JPH0432821B2 - - Google Patents
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- JPH0432821B2 JPH0432821B2 JP59164170A JP16417084A JPH0432821B2 JP H0432821 B2 JPH0432821 B2 JP H0432821B2 JP 59164170 A JP59164170 A JP 59164170A JP 16417084 A JP16417084 A JP 16417084A JP H0432821 B2 JPH0432821 B2 JP H0432821B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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Description
本発明は、治療学上有用な新規ピペリジン誘導
体に関する。 さらに詳しくは、一般式 ［式中、R1はチエニル基、または場合により
ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルキル基で置換されていてもよいフエニル基を意
味し、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を意味し、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルチ
オ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基または
炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を意味
するか、あるいは式：
体に関する。 さらに詳しくは、一般式 ［式中、R1はチエニル基、または場合により
ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルキル基で置換されていてもよいフエニル基を意
味し、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を意味し、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルチ
オ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基または
炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を意味
するか、あるいは式：
【式】で表される基
を意味し、ここにR4およびR5は、同一または異
なつて、それぞれ水素原子または低級アルキル基
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基、ヒドロキシメル基、カルボキシ基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｗはカルボニル基（すなわち
なつて、それぞれ水素原子または低級アルキル基
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基、ヒドロキシメル基、カルボキシ基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｗはカルボニル基（すなわち
【式】）またはヒ
ドロキシメチレン基（すなわち−CH（OH）−）
を意味する。］ で表されるピペリジン誘導体およびその薬学的に
許容される塩類（例えば酸付加塩）並びにそれら
を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。 本明細書において、アルキルチオ基、アルキル
基、アルコキシ基等に用いる「低級」とは、これ
らの基が最大６個（好ましくは４個未満）の炭素
原子を含むことを意味する。R6で表されるシク
ロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れる。ハロゲン原子としては、フツ素原子および
塩素原子が好ましい。 本発明の化合物のうちで好ましいものは、式
においてR1がチエニル基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基であり、R2が
水素原子またはハロゲン原子であり、R3がシク
ロヘキシル基または低級アルキル基（さらに好ま
しくはイソプロピル基またはtert−ブチル基）で
あるピペリジン誘導体である。R3が式で表さ
れる基であるとき、R4およびR5がそれぞれメチ
ル基であり、R6がカルボキシ基である化合物が
好ましい。 好ましい化合物の具体例としては、次の化合物
が挙げられる。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert
−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン、 ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−tert−ブ
チルフエニル）−１−ピペリジンブタノール、 ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン、 ４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン、 ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロヘ
キシルフエニル）−１−ピペリジンブタノール、 および ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イソ
プロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジン 本発明の化合物の製造方法について以下に説明
する。 (a)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基またはカルボキシ基を意味する）で
表される基以外の原子または基であるピペリジン
誘導体、すなわち一般式 （式中、R1，R2およびＷは前掲に同じものを
意味し、R3′は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基または炭素原子数５ないし６のシクロアルキル
基を意味するか、あるいは前記式で表される基
を意味し、ここにR4およびR5は前掲に同じもの
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基または低級アルコキシカルボニル基を
意味する。） で表されるピペリジン誘導体は、一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。） で表されるハロゲン化物と一般化 （式中、R3′およびＷは前掲に同じものを意味
する。） で表されるＮ−置換−４−ヒドロキシピペリジン
類とを反応させることによつて製造することがで
きる。 本反応は好ましくは、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのような不活性な有機溶媒中
で、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリのような酸結
合剤の存在下に80℃〜140℃で行われる。 出発物質である式のハロゲン化物は、それ自
体公知の方法、例えば式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表されるヒドロキシ化合物と、塩化リン、臭化
リン、塩化チオニルまたは臭化チオニルとを不活
性有機溶媒中で反応させることによつて得ること
ができる。 もう一方の出発物質である式のＮ−置換−４
−ヒドロキシピペリジン類は、４−ヒドロキシピ
ペリンジンと一般式 （式中、R3′，ＷおよびＸは前掲に同じものを
意味する。） で表されるハロゲン化物とを、トルエン、ジオキ
サン、キシレン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶
媒中で、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリのような
酸結合剤の存在下に80℃〜140℃で反応させるこ
とにより、好適に製造される。 (b)法： 前記式のピペリジン誘導体はまた、一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表されるフエニルメトキシピペリジン誘導体と
前記式のハロゲン化物とを反応させることによ
つても製造することができる。 本反応は、(a)法の部分で述べた４−ヒドロキシ
ピペリンジンと式のハロゲン化物との反応の場
合と同様の条件下に好適に行われる。 出発物質である式のフエニルメトキシピペリ
ジン誘導体は、前記式のハロゲン化物と１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンと
を、(a)法における式の化合物と式の化合物と
の反応の場合と同様の条件下に縮合させることに
よつて下記一般式の中間生成物を得、次いで該
生成物をエタノール、イゾプロピルアルコールの
ような有機溶媒中で、還流温度下に水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムで加水分解することに
よつて得られる。 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） (c)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はカルボ
キシ基を意味する）で表される基であるピペリジ
ン誘導体、すなわち一般式Ｘ （式中、R1，R2，R4，R5およびＷは前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物は、一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびＷは前掲に同
じものを意味し、R7は低級アルキル基を意味す
る。）で表される対応アルキルエステルを加水分
解することによつて製造することができる。 本加水分解反応は、メタノール、エタノールの
ような不活性有機溶媒あるいは水中で、水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウムまたは塩酸もし
くは硫酸を用いて20℃ないし還流温度下に行われ
る。 出発物質である式の化合物は、式の化合
物と、式においてR3′が式：
を意味する。］ で表されるピペリジン誘導体およびその薬学的に
許容される塩類（例えば酸付加塩）並びにそれら
を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。 本明細書において、アルキルチオ基、アルキル
基、アルコキシ基等に用いる「低級」とは、これ
らの基が最大６個（好ましくは４個未満）の炭素
原子を含むことを意味する。R6で表されるシク
ロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れる。ハロゲン原子としては、フツ素原子および
塩素原子が好ましい。 本発明の化合物のうちで好ましいものは、式
においてR1がチエニル基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基であり、R2が
水素原子またはハロゲン原子であり、R3がシク
ロヘキシル基または低級アルキル基（さらに好ま
しくはイソプロピル基またはtert−ブチル基）で
あるピペリジン誘導体である。R3が式で表さ
れる基であるとき、R4およびR5がそれぞれメチ
ル基であり、R6がカルボキシ基である化合物が
好ましい。 好ましい化合物の具体例としては、次の化合物
が挙げられる。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert
−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン、 ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−tert−ブ
チルフエニル）−１−ピペリジンブタノール、 ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン、 ４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン、 ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロヘ
キシルフエニル）−１−ピペリジンブタノール、 および ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イソ
プロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジン 本発明の化合物の製造方法について以下に説明
する。 (a)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基またはカルボキシ基を意味する）で
表される基以外の原子または基であるピペリジン
誘導体、すなわち一般式 （式中、R1，R2およびＷは前掲に同じものを
意味し、R3′は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基または炭素原子数５ないし６のシクロアルキル
基を意味するか、あるいは前記式で表される基
を意味し、ここにR4およびR5は前掲に同じもの
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基または低級アルコキシカルボニル基を
意味する。） で表されるピペリジン誘導体は、一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。） で表されるハロゲン化物と一般化 （式中、R3′およびＷは前掲に同じものを意味
する。） で表されるＮ−置換−４−ヒドロキシピペリジン
類とを反応させることによつて製造することがで
きる。 本反応は好ましくは、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのような不活性な有機溶媒中
で、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリのような酸結
合剤の存在下に80℃〜140℃で行われる。 出発物質である式のハロゲン化物は、それ自
体公知の方法、例えば式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表されるヒドロキシ化合物と、塩化リン、臭化
リン、塩化チオニルまたは臭化チオニルとを不活
性有機溶媒中で反応させることによつて得ること
ができる。 もう一方の出発物質である式のＮ−置換−４
−ヒドロキシピペリジン類は、４−ヒドロキシピ
ペリンジンと一般式 （式中、R3′，ＷおよびＸは前掲に同じものを
意味する。） で表されるハロゲン化物とを、トルエン、ジオキ
サン、キシレン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶
媒中で、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリのような
酸結合剤の存在下に80℃〜140℃で反応させるこ
とにより、好適に製造される。 (b)法： 前記式のピペリジン誘導体はまた、一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） で表されるフエニルメトキシピペリジン誘導体と
前記式のハロゲン化物とを反応させることによ
つても製造することができる。 本反応は、(a)法の部分で述べた４−ヒドロキシ
ピペリンジンと式のハロゲン化物との反応の場
合と同様の条件下に好適に行われる。 出発物質である式のフエニルメトキシピペリ
ジン誘導体は、前記式のハロゲン化物と１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンと
を、(a)法における式の化合物と式の化合物と
の反応の場合と同様の条件下に縮合させることに
よつて下記一般式の中間生成物を得、次いで該
生成物をエタノール、イゾプロピルアルコールの
ような有機溶媒中で、還流温度下に水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムで加水分解することに
よつて得られる。 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
する。） (c)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はカルボ
キシ基を意味する）で表される基であるピペリジ
ン誘導体、すなわち一般式Ｘ （式中、R1，R2，R4，R5およびＷは前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物は、一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびＷは前掲に同
じものを意味し、R7は低級アルキル基を意味す
る。）で表される対応アルキルエステルを加水分
解することによつて製造することができる。 本加水分解反応は、メタノール、エタノールの
ような不活性有機溶媒あるいは水中で、水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウムまたは塩酸もし
くは硫酸を用いて20℃ないし還流温度下に行われ
る。 出発物質である式の化合物は、式の化合
物と、式においてR3′が式：
【式】（式中、R4，R5およびR7は前
掲に同じものを意味する）
で表される基である化合物とを反応させることに
よつて得ることができる。 (d)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基を意味する）で表される基であり、
Ｗがカルボニル基であるピペリジン誘導体、すな
わち一般式 （式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物は、一般式 ［式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味し、R8は水素原子またはアルキル基
（好ましくは低級アクキル基）を意味する。］ で表される化合物を還元して、一般式 （式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味する。） で表されるヒドロキシメチル誘導体を得、次いで
この化合物を酸加水分解に付すことにより製造す
ることができる。 式の化合物から式の化合物への還元反
応は、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウ
ムを用いて、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな不活性有機溶媒中20℃〜80℃で好適に行われ
る。 式の化合物の酸加水分解は、水、メタノー
ルあるいはエタノール中、塩酸または硫酸を用い
て20℃ないし還流温度下に好適に行われる。 (e)法： 式において、R3が前記式で表される基以
外の原子または基であり、Ｗがカルボニル基であ
るピペリジン誘導体、すなわち一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
し、R3″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たは炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を
意味する。） で表される化合物は、一般式 （式中、R1，R2およびR3″は前掲に同じものを
意味する。） で表される化合物を酸加水分解に付すことによ
り、製造することができる。加水分解条件は、(d)
法の部分で述べた式の化合物の加水分解の場
合と同様である。 (f)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基を意味する）で表される基であり、
Ｗがヒドロキシメチレン基であるピペリジン誘導
体は、一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびR8は前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物の−COOR8を還元してヒドロ
キシメチル基に変換するか、あるいは一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびR8は前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物の−COOR8とカルボニル基と
を還元して、それぞれヒドロキシメチル基とヒド
ロキシメチレン基に変換することによつて製造す
ることができる。 この還元反応は、(d)法の部分で述べた式の
化合物の還元の場合と同様の手段および条件を用
いて行うことができる。 (g)法： 式においてＷがヒドロキシメチレン基である
化合物は、対応する式においてＷがカルボニル
基である化合物を還元することによつて製造する
ことができる。この還元反応は、水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて、メタノール、エタノールのよ
うな不活性有機溶媒中、20℃ないし還流温度下に
行われる。 式のピペリジン誘導体は、それ自体公知の方
法によつて酸付加塩に変換することができる。た
とえば、アルコール類、エーテル類、塩素化炭化
水素のような適当な溶媒中で酸と反応させること
によつて行われる。好ましい酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩およびフマル酸
塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のような有
機酸塩が挙げられる。 式において、R3が前記式（ここにR6はカ
ルボキシ基を意味する）で表される基であるピペ
リジン誘導体はまた、薬学的に許容されるアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成するこ
とができる。この塩形成は、水、メタノールある
いはエタノール中で、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または水酸化物と20℃〜80℃
で反応させることにより行われる。 式のピペリジン誘導体は、強力で選択的なヒ
スタミンH1受容体遮断作用およびカルシウム拮
抗作用を有し、種々の呼吸器系疾患、アレルギー
性疾患および心血管系疾患の治療に用いることが
できる。 たとえば、本発明の化合物は、in vitroおよび
in vivoで気管支および血管の平滑筋を弛緩させ、
ノルアドレナリン、カリウムイオンや他のアゴニ
ストの収縮作用を抑制する。本発明の化合物はま
た、ヒスタミン、アセチルコリンや塩化バリウム
等に対する腸管および気管標本の反応を抑制し、
ヒスタミン吸入によつて惹起されるモルモツトの
気管支収縮に対しては、経口投与で１mg／Kg以下
の用量で完全に抑える。本発明の化合物はさらに
ラツトにおいて抗アナフイラキシー作用を有し、
種々のアナフイラキシーを惹起するメデイエータ
ー（たとえばヒスタミン、５−ヒドロキシトリプ
タミン、ブラジキニン、LCD4等）による皮膚障
害を抑制するし、感作されたモルモツトにおいて
Schultz−Dale反応に拮抗する。 式のピペリジン誘導体は、大部分の試験にお
いて、シンナリジン（cinnarizine）およびテル
フエナジン（terfenadine）よりも効力が強く、
かつ持続時間の長い効果を生じ、非経口投与並び
に経口投与で有効である。本発明の化合物は、中
枢神経系に対する鎮静作用や他の作用を示さず、
しかもマウスにおける経口投与での急性50％致死
量（LD50）は１ｇ／Kg以上であつて良好な耐容
性を有している。 以下に示す本発明の代表的化合物について薬理
試験を行った。
よつて得ることができる。 (d)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基を意味する）で表される基であり、
Ｗがカルボニル基であるピペリジン誘導体、すな
わち一般式 （式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物は、一般式 ［式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味し、R8は水素原子またはアルキル基
（好ましくは低級アクキル基）を意味する。］ で表される化合物を還元して、一般式 （式中、R1，R2，R4およびR5は前掲に同じも
のを意味する。） で表されるヒドロキシメチル誘導体を得、次いで
この化合物を酸加水分解に付すことにより製造す
ることができる。 式の化合物から式の化合物への還元反
応は、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウ
ムを用いて、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな不活性有機溶媒中20℃〜80℃で好適に行われ
る。 式の化合物の酸加水分解は、水、メタノー
ルあるいはエタノール中、塩酸または硫酸を用い
て20℃ないし還流温度下に好適に行われる。 (e)法： 式において、R3が前記式で表される基以
外の原子または基であり、Ｗがカルボニル基であ
るピペリジン誘導体、すなわち一般式 （式中、R1およびR2は前掲に同じものを意味
し、R3″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たは炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を
意味する。） で表される化合物は、一般式 （式中、R1，R2およびR3″は前掲に同じものを
意味する。） で表される化合物を酸加水分解に付すことによ
り、製造することができる。加水分解条件は、(d)
法の部分で述べた式の化合物の加水分解の場
合と同様である。 (f)法： 式において、R3が前記式（ここに、R4お
よびR5は前掲に同じものを意味し、R6はヒドロ
キシメチル基を意味する）で表される基であり、
Ｗがヒドロキシメチレン基であるピペリジン誘導
体は、一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびR8は前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物の−COOR8を還元してヒドロ
キシメチル基に変換するか、あるいは一般式 （式中、R1，R2，R4，R5およびR8は前掲に同
じものを意味する。） で表される化合物の−COOR8とカルボニル基と
を還元して、それぞれヒドロキシメチル基とヒド
ロキシメチレン基に変換することによつて製造す
ることができる。 この還元反応は、(d)法の部分で述べた式の
化合物の還元の場合と同様の手段および条件を用
いて行うことができる。 (g)法： 式においてＷがヒドロキシメチレン基である
化合物は、対応する式においてＷがカルボニル
基である化合物を還元することによつて製造する
ことができる。この還元反応は、水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて、メタノール、エタノールのよ
うな不活性有機溶媒中、20℃ないし還流温度下に
行われる。 式のピペリジン誘導体は、それ自体公知の方
法によつて酸付加塩に変換することができる。た
とえば、アルコール類、エーテル類、塩素化炭化
水素のような適当な溶媒中で酸と反応させること
によつて行われる。好ましい酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩およびフマル酸
塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のような有
機酸塩が挙げられる。 式において、R3が前記式（ここにR6はカ
ルボキシ基を意味する）で表される基であるピペ
リジン誘導体はまた、薬学的に許容されるアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成するこ
とができる。この塩形成は、水、メタノールある
いはエタノール中で、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または水酸化物と20℃〜80℃
で反応させることにより行われる。 式のピペリジン誘導体は、強力で選択的なヒ
スタミンH1受容体遮断作用およびカルシウム拮
抗作用を有し、種々の呼吸器系疾患、アレルギー
性疾患および心血管系疾患の治療に用いることが
できる。 たとえば、本発明の化合物は、in vitroおよび
in vivoで気管支および血管の平滑筋を弛緩させ、
ノルアドレナリン、カリウムイオンや他のアゴニ
ストの収縮作用を抑制する。本発明の化合物はま
た、ヒスタミン、アセチルコリンや塩化バリウム
等に対する腸管および気管標本の反応を抑制し、
ヒスタミン吸入によつて惹起されるモルモツトの
気管支収縮に対しては、経口投与で１mg／Kg以下
の用量で完全に抑える。本発明の化合物はさらに
ラツトにおいて抗アナフイラキシー作用を有し、
種々のアナフイラキシーを惹起するメデイエータ
ー（たとえばヒスタミン、５−ヒドロキシトリプ
タミン、ブラジキニン、LCD4等）による皮膚障
害を抑制するし、感作されたモルモツトにおいて
Schultz−Dale反応に拮抗する。 式のピペリジン誘導体は、大部分の試験にお
いて、シンナリジン（cinnarizine）およびテル
フエナジン（terfenadine）よりも効力が強く、
かつ持続時間の長い効果を生じ、非経口投与並び
に経口投与で有効である。本発明の化合物は、中
枢神経系に対する鎮静作用や他の作用を示さず、
しかもマウスにおける経口投与での急性50％致死
量（LD50）は１ｇ／Kg以上であつて良好な耐容
性を有している。 以下に示す本発明の代表的化合物について薬理
試験を行った。
【化合物１】４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン
【化合物２】４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−イソプロピルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン
−（４−イソプロピルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン
【化合物３】４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−エチルベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン
−（４−エチルベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン
【化合物４】４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−シクロプロピルメチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン
−（４−シクロプロピルメチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン
【化合物５】４−［α−（２−チエニル）ベンジル
オキシ］−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン
オキシ］−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン
【化合物６】４−ジフエニルメトキシ−α−［４
−シクロヘキシルフエニル）−１−ピペリジン
ブタノール
−シクロヘキシルフエニル）−１−ピペリジン
ブタノール
【化合物７】４−ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン
メトキシ−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン
【化合物８】４−ジフエニルメトキシ−α−［４
−tert−ブチルフエニル）−１−ピペリジンブ
タノール 比較のための対照薬物として次の２化合物を用
いた。 ・ シンナリジン（化学名：N1−ベンズヒドリ
ル−N4−シンナミルピペラジン） ・ テルフエナジン（化学名：α−［４−（１，１
−ジメチルエチル）フエニル］−４−（ヒドロキ
シジフエニルメチル）−１−ピペリジンブタノ
ール） 試験Ａ ラツトの後肢灌流標本 ラツト後肢定速灌流標本において高K+
（80mM）クレブス溶液を流し灌流圧を変化させ
た。試験化合物（10-7Ｍ）を含むクレブス溶液を
20分間灌流させた後、試験化合物を含まないクレ
ブス溶液を40分間灌流させた。結果を、試験化合
物によつて生じた最大抑制率（％）と通常のクレ
ブス溶液灌流１時間後の反応の回復率（％）とし
て示す。 試験Ｂ 麻酔ラツトにおける抗ヒスタミン作用 ラツトをペントバルビタールで麻酔し、ヒスタ
ミンに対して一定の最大下の血圧低下作用が得ら
れた後、試験化合物を0.3mg／Kgの割合で静脈内
投与した。結果をヒスタミン反応の抑制率（％）
として示す。 ＋ ：10〜25％抑制 ：25〜50％抑制 ：50〜75％抑制 ：75〜100％抑制 試験Ｃ ヒスタミン吸入試験 １群５匹のモルモツトを用いた。試験化合物を
0.3mg／Kgの割合で経口投与し、１時間後に霧状
のヒスタミンを５分間吸入させて試験した時に保
護されるモルモツトの数を調べた。結果を保護率
（％）で示す。 ＋ ：10〜25％保護 ：25〜50％保護 ：50％以上の保護 試験Ｄ 致死量のアドレナリンに対する保護 １群10匹の雄性スイス系マウス（体重25±３
ｇ）を使用した。カルボキシメチルセルロースに
懸濁した試験化合物を100mg／Kgの割合で経口投
与した後、１時間後にアドレナリン２mg／Kgを静
脈内投与した。１時間後にアドレナリン２mg／Kg
を静脈内投与した。15分後に生存動物数を調べ、
結果を生存率（％）で示した。 試験Ｅ 急性毒性 １群３匹のマウスを使用した。１％カルボキシ
メチルセルロースに懸濁した試験化合物を30，
100，300，1000mg／Kgの割合で経口投与した。48
時間以内に死亡した動物数を調べ、おおよその
LD50を求めた。 試験Ａないし試験Ｅの結果を表１に示す。
−tert−ブチルフエニル）−１−ピペリジンブ
タノール 比較のための対照薬物として次の２化合物を用
いた。 ・ シンナリジン（化学名：N1−ベンズヒドリ
ル−N4−シンナミルピペラジン） ・ テルフエナジン（化学名：α−［４−（１，１
−ジメチルエチル）フエニル］−４−（ヒドロキ
シジフエニルメチル）−１−ピペリジンブタノ
ール） 試験Ａ ラツトの後肢灌流標本 ラツト後肢定速灌流標本において高K+
（80mM）クレブス溶液を流し灌流圧を変化させ
た。試験化合物（10-7Ｍ）を含むクレブス溶液を
20分間灌流させた後、試験化合物を含まないクレ
ブス溶液を40分間灌流させた。結果を、試験化合
物によつて生じた最大抑制率（％）と通常のクレ
ブス溶液灌流１時間後の反応の回復率（％）とし
て示す。 試験Ｂ 麻酔ラツトにおける抗ヒスタミン作用 ラツトをペントバルビタールで麻酔し、ヒスタ
ミンに対して一定の最大下の血圧低下作用が得ら
れた後、試験化合物を0.3mg／Kgの割合で静脈内
投与した。結果をヒスタミン反応の抑制率（％）
として示す。 ＋ ：10〜25％抑制 ：25〜50％抑制 ：50〜75％抑制 ：75〜100％抑制 試験Ｃ ヒスタミン吸入試験 １群５匹のモルモツトを用いた。試験化合物を
0.3mg／Kgの割合で経口投与し、１時間後に霧状
のヒスタミンを５分間吸入させて試験した時に保
護されるモルモツトの数を調べた。結果を保護率
（％）で示す。 ＋ ：10〜25％保護 ：25〜50％保護 ：50％以上の保護 試験Ｄ 致死量のアドレナリンに対する保護 １群10匹の雄性スイス系マウス（体重25±３
ｇ）を使用した。カルボキシメチルセルロースに
懸濁した試験化合物を100mg／Kgの割合で経口投
与した後、１時間後にアドレナリン２mg／Kgを静
脈内投与した。１時間後にアドレナリン２mg／Kg
を静脈内投与した。15分後に生存動物数を調べ、
結果を生存率（％）で示した。 試験Ｅ 急性毒性 １群３匹のマウスを使用した。１％カルボキシ
メチルセルロースに懸濁した試験化合物を30，
100，300，1000mg／Kgの割合で経口投与した。48
時間以内に死亡した動物数を調べ、おおよその
LD50を求めた。 試験Ａないし試験Ｅの結果を表１に示す。
【表】
表１にまとめた試験結果から明らかなように、
式のピペリジン誘導体は、in vitroの試験、ラ
ツト後肢灌流試験で、テルフエナジンやシンナリ
ジンに比べかなり持続時間の長い血管収縮抑制作
用を示した。特筆すべきは化合物１，５，４，
３，７である。化合物１においては、強力で直接
に作用する血管収縮抑制作用が、極めて強いヒス
タミンH1受容体拮抗作用と一緒になつて、ラツ
トでの静脈内投与試験およびモルモツトのヒスタ
ミン吸入に対する経口投与試験の両方で効果を生
じており、しかもマウスにおける経口毒性は比較
的弱かった。本発明の化合物は高用量においてさ
え抗コリン作用、鎮静作用および他の中枢神経系
副作用を示さない。 本発明の化合物は、鎮静作用のない抗ヒスタミ
ン剤や、アレルギー反応の間に肥満細胞などから
遊離されるケミカルメデイエーターの放出およ
び／またはそれに対する終末器官の反応を抑制す
る化合物が処方されるところのアレルギー、鼻
炎、喘息等の症例に一般に使用される。本発明の
化合物はまた、その強力な血管作用の故に、脳ま
たは末梢血管不全、ある種の偏頭痛やめまいの治
療にも有用である。 本発明の別の特徴によれば、少なくとも１種の
式のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩を有効成分とする抗アレルギー剤が提供
される。本発明の抗アレルギー剤は、少なくとも
１種の式のピペリジン誘導体またはその薬学的
に許容される塩と、薬学的に許容される担体また
は希釈剤と組み合わせて調製した薬学的組成物の
形で用いられる。本発明の組成物は好ましくは経
口、直腸内、非経口投与に適した形に調製され
る。 本発明の組成物を調製するために使用する担体
または希釈剤はそれ自体公知であり、投与方法等
に応じて適宜選択される。 本発明の組成物は、経口投与に適したものが好
ましい。経口投与用組成物は、錠剤、カプセル
剤、沸騰錠、顆粒剤または液剤（例：エリキシル
剤、シロツプ剤、懸濁剤）の形をとり得る。これ
らの製剤は当業界に公知の方法で製造しうる。 本発明の組成物の調製に使用しうる希釈剤とし
ては、有効成分並びに必要ならば着色剤や香料と
反応しない液体および固体の希釈剤が挙げられ
る。錠剤またはカプセル剤は、式のピペリジン
誘導体を１〜100mg、好ましくは５〜50mg、また
はその薬学的に許容される塩の当量を含みうる。
本発明の化合物はまた、徐放特性を得るために、
当業界に公知の適当な天然または合成ポリマーで
被膜を施したペレツトに入れてもよいし、あるい
は同じ特性を得るためにポリマーと共に錠剤に入
れてもよい。 経口投与に適した液体組成物は溶液または懸濁
液の形であつてもよい。溶液としては、シヨ糖、
ソルビトール等と混合してシロツプ剤を形成する
式のピペリジン誘導体の酸付加塩の不溶液であ
つてもよい。懸濁液は、式のピペリジン誘導体
を水または薬学的に許容される他の液体媒質並び
に懸濁化剤または香料と混合して調製した不溶性
形態またはマイクロカプセル化形態のものであつ
てもよい。 注射用組成物は、式のピペリジン誘導体の可
溶性酸付加塩から調製しうるが、凍結乾燥しても
しなくてもよいし、また水あるいは適当な注射用
液体に溶かしてもよい。 ヒトの治療における式の化合物の投与量は、
所望の効果および治療期間により異なるが、一般
に成人の投与量は１日当たり２〜75mgである。通
常、医師が患者の年齢および体重を考慮して投与
量を決定する。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 １ (a) メチルイソブチルケトン（１）に４−ヒド
ロキシピペリジン（40.4ｇ；0.4モル）、ｐ−
tert−ブチル−ω−クロロブチロフエノン
（105ｇ；0.44モル）、重炭酸ナトリウム（67.2
ｇ；0.8モル）およびヨウ化カリウム結晶を加
えた混合物を24時間加熱還流した。冷却後、反
応混合物を水洗し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を減圧で留去した。残渣をアセトンとエタノー
ルの混液中で化学量論量のフマル酸と処理して
フマル酸塩となし、１−［３−（４−tert−ブチ
ルベンゾイル）プロピル］−４−ヒドロキシピ
ペリジン・フマル酸塩（148ｇ）を得た。m.
p.163〜165℃ この化合物を遊離塩基に変換し、ジエチルエ
ーテルと石油エーテル（b.p.50〜70℃）の混液
から再結晶して、１−［３−（４−tert−ブチル
ベンゾイル）プロピル］−４−ヒドロキシピペ
リジン102ｇ（収率84％）を得た。m.p.63〜65
℃ (b) メチルイソブチルケトン（500ml）に１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］−
４−ヒドロキシピペリジン（60.68ｇ；0.2モ
ル）と炭酸ナトリウム（42.4ｇ；0.4モル）を
加えた混合物を還流するまで加熱し、これに臭
化ジフエニルメチル（49.42ｇ；0.2モル）のメ
チルイソブチルケトン（75ml）溶液を1.5時間
かけてゆつくりと加えた。反応混合物を12時間
加熱還流した後、再び臭化ジフエニルメチル
（24.71ｇ；0.1モル）のメチルイゾブチルケト
ン（50ml）溶液を加え、12時間加熱還流した。
さらに、同量の臭化ジフエニルメチルのメチル
イソブチルケトン溶液を加えた後、12時間加熱
還流した。反応混合物を冷却し、水洗し、乾燥
（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去した。 残渣をエタノール中で化学量論量のフマル酸
と処理してフマル酸塩となし、４−ジフエニル
メトキシ−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン・フマル酸塩の結
晶を得た。エタノールから再結晶して純品のフ
マル酸塩（88ｇ；収率75％）を得た。m.p.197
〜198℃ 出発物質として、適当な式の化合物と式の
化合物を用い、上記(b)と同様の方法で次の化合物
を得た。 ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−［４−tert−
ブチルフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.129〜131℃ ・ ４−（α−フエニル−４−クロロベンジルオ
キシ）−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイ
ル）プロピル］ピペラジン・フマル酸塩 m.p.202〜204℃(d) ・ ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.214〜216℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.155〜157℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−エ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.145〜147℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フ
マル酸塩 m.p.159〜161℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロヘキシルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−（３−ベンゾ
イルプロピル）ピペリジン・フマル酸塩 m.
p.171〜173℃ ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃（ｄ） ・ ビス［４−ジフエニルメトキシ−α−（４−
イソピロプルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ノール］フマル酸塩 m.p.169〜171℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.
p.91〜93℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−ブ
ロモベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.
p.96〜98℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−ブロモ
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.109〜111℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロプロピルメチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン・フマル酸塩 m.p.127〜129℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−メ
トキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン
m.p.80〜82℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.
p.93〜95℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルチオベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン・フマル酸塩 m.p.151〜153℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−１−［３−（４−tert−ブ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.189〜191℃ ・４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.179〜181℃（ｄ） ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１−ピペ
リジンブタノール m.p.118〜120℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−α−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.108〜111℃ 実施例 ２ (a) イソプロピルアルコール（600ml）に１−エ
トキシカルボニル−４−ジフエニルメトキシピ
ペリジン（60ｇ；0.176モル）と85％水酸化カ
リウム（116ｇ；1.76モル）を加えた溶液を６
時間加熱還流した。冷却後、濃塩酸を加えてPH
２に調整し、溶媒を減圧で留去した。残渣を少
量の水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄し、
炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（Na2
SO4）し、溶媒を減圧で留去した。残渣の油状
物をエタノール性塩化水素で処理して、４−ジ
フエニルメトキシピペリジン塩酸塩（38ｇ；収
率71％）を得た。 (b) メチルイソブチルケトン（500ml）に４−ジ
フエニルメトキシピペリジン（44.5ｇ；0.166
モル）、Ｐ−tert−ブチル−ω−クロロブチロ
フエノン（46ｇ；0.195モル）と炭酸ナトリウ
ム（20.6ｇ；0.195モル）を加えた混合物を48
時間加熱還流した。冷却後、反応液を水洗し、
乾燥（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣の油状物をエタノールに溶かし、化学
量論量のフマル酸で処理してフマル酸塩とな
し、エタノールから再結晶して、純品の４−ジ
フエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−ブチ
ルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマル
酸塩（75ｇ；収率77％）を得た。 m.p.197〜198℃ 出発物質として式および式の適当な化合物
を用い、上記(b)と同様の方法で次の化合物を得
た。 ・ ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.214〜
216℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フ
マル酸塩 m.p.159〜161℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.155〜157℃ ・ ４−（α−フエニル−４−クロロベンジルオ
キシ）−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイ
ル）プロピル］ピペリジン・フルマ酸塩 m.
p.202〜204℃(d) ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロヘキシルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−（３−ベンゾ
イルプロピル）ピペリジン・フマル酸塩 m.p.171〜173℃（ｄ） ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−エ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.145〜147℃ ・４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.179〜181℃(d) ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロプロピルメチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン・フマル酸塩 m.p.127−129℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−tert−
ブチルフエニル）−１−ピペリジンブタノール
m.p.129〜131℃ ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−ブ
ロモベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.p.96〜98℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−メ
トキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.p.80〜82℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.91〜93℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルチオベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン・フマル酸塩 m.p.151〜153℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃(d) ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−１−［３−（４−tert−ブ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フタ
ル酸塩 m.p.189〜191℃ 実施例 ３ エタノール（80ml）に４−ジフエニルメトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン（4.7ｇ；0.01モル）を加えた
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.4ｇ；
0.0105モル）を加え、この混合物を1.5時間加熱
還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶かした。得られた溶媒を水洗し、乾燥
（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去した。残
渣の油状物を石油エーテル（b.p. 50〜70℃）で
処理して結晶化させ、４−ジフエニルメトキシ−
α−（４−tert−ブチルフエニル）−１−ピペリジ
ンブタノール（3.8ｇ；収率80.6％）を得た。m.
p.129〜131℃ 対応する出発物質を用い、上記と同様の方法で
次の化合物を得た。 ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.93〜95℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−ブロモ
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.109〜111℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.91〜93℃ ・ ビス［４−ジフエニルメトキ−α−（４−
イソプロピルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ノール］フマル酸塩 m.p.169〜171℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃(d) ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−α−（４−tert−ブチルフエニル（−１−ピ
ペリジンブタノール m.p.118〜120℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−α−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.108〜110℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−エチル
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.103〜105℃ 実施例 ４ 実施例２と同様にして製造した４−ジフエニル
メトキシ−１−［３−［２−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プ
ロピル］ピペリジン（10.3ｇ；0.02モル）を2N塩
酸（50ml）とエタノール（50ml）の混液に加え、
室温で24時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にした。エタノールを減圧で留去
後、不溶性固体を濾取し、乾燥し、ジエチルエー
テルから再結晶して、４−ジフエニルメトキシ−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン（8.2ｇ；収率87.3％）を得た。
m.p.84〜86℃ 出発物質として４−ビス（４−フロオロフエニ
ル）メトキシ−１−［３−［２−（４−tert−ブチ
ルフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
プロピル］ピペリジン（フマル酸塩のm.p.227−
229℃(d)）を用い、上記の方法と同様にして、４
−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ−１−
［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン・フマル酸塩（m.p.214〜216℃）を得
た。 実施例 ５ (a) メチルイソブチルケトン（100ml）に４−［４
−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブ
チリル］−α，α−ジメチルフエニル酢酸エチ
ルエステル（18ｇ；0.05モル）と炭酸ナトリウ
ム（10.6ｇ；0.1モル）を加えた混合物に、臭
化ジフエニルメチル（12ｇ；0.05モル）のメチ
ルイソブチルケトン（50ml）溶液をゆつくりと
加えた後、12時間加熱還流した。反応混合物に
臭化ジフエニルメチル（６ｇ；0.025モル）の
メチルイソブチルケトン（15ml）溶液を加え、
さらに24時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、水洗した後、溶媒を減圧で留去した。残渣
を化学量論量のフマル酸のエタノール溶液で処
理し、得られた固体をメチルエチルケトンとエ
タノールから再結晶して、m.p168〜170℃の４
−［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジン−
１−イル）ブチリル］−α，α−ジメチルフエ
ニル酢酸エチルエステル・フマル酸塩（5.6
ｇ；収率17.4％）を得た。 (b) ４−［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジ
ン−１−イル）ブチリル］−α，α−ジメチル
フエニル酢酸エチルエステル（5.4ｇ；0.0102
モル）、1N水酸化ナトリウム水溶液（15ml）お
よびエタノール（15ml）から成る混合物を４時
間加熱還流した。エタノールを減圧で留去し、
得られる水溶液を水で希釈した後1N塩酸で中
和した。触媒を減圧で留去し、残渣を無水エタ
ノールで処理し、不溶の塩化ナトリウムを濾去
した。溶液を濃縮乾固し、塩化ナトウムを除去
するための処理を繰り返した後、油状物３ｇを
得た。この油状物をジイソプロピルエーテルで
処理して固化させて、４−［４−（４−ジフエニ
ルメトキシピペリジン−１−イル）ブチリル］
−α，α−ジメチルフエニル酢酸（収率58.9
％）を得た。m.p93〜95℃ 実施例 ６ 実施例５(a)に記載の方法に従つて製造した４−
［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジン−１−
イル）ブチリル］−α，α−ジメチルフエニル酢
酸エチルエステル（5.2ｇ；0.01モル）を無水ジ
エチルエーテル（15ml）に加えた溶液を、水素化
アルミニウムリチウム（1.52ｇ；0.04モル）の無
水ジエチルエーテル（60ml）懸濁液にゆつくりと
加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、冷却
後、水（1.5ml）、4N水酸化ナトリウム水溶液
（1.5ml）および水（4.5ml）を順次加えた。白色
沈殿物を濾去し、濾液を乾燥（Na2SO4）したの
ち溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトンに溶か
し、シリカゲル−60［メルク社、ダームシユタツ
ト（Darmstadt）］を用いてカラムクロマトグラ
フイーで精製して、純品の４−ジフエニルメトキ
シ−α−［４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）フエニル］−１−ピペリジンブタノー
ル（収率52.4％）を得た。m.p122〜124℃ 実施例 ７ １ビン当たり４−ジフエニルメトキシ−１−
［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン750mgの溶液を含有する1000本のビン
（容量150ml）を以下のごとく調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……750ｇ 乳酸 ……6250ｇ グリセリン ……4500ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ……3000ｇ パラオキシ安息香酸メチル・ナトリウム 240ｇ パラオキシ安息香酸プロピル・ナトリウム 60ｇ サツカリンナトリウム ……300ｇ 香料 ……適量 水酸化ナトリウム ……適量蒸留水 ……適量 150ml ［操作法］ 上記成分のうちパラオキシ安息香酸メチル・ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸プロピル・ナトリ
ウムおよびサツカリンナトリウムを蒸留水30に
溶かし、これに乳酸とポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油を含むグリセリン水溶液を加えた。撹拌
後、４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−
tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
を加え、完全に溶けるまで撹拌を続けた。次に、
厳しく撹拌しながら香料を加え、水酸化ナトリウ
ムでPH４に調整し、さらに蒸留水を加えて全量
150とした。 得られた溶液を各ビンに150mlずつ充填した。 実施例 ８ １カプセル当たり４−ジフエニルメトキシ−１
−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン50mgを含むカプセル50000個を以
下のごとく調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……2500ｇ ステアリン酸マグネシウム ……5000ｇ スプレードライ乳糖 ……11175ｇ プルロニツク Ｆ−68（商標） ……2000ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ……1750ｇ ［操作法］ ステアリン酸マグネシウム以外の上記各成分を
混合し、ふるい（目の開き0.6mm）にかけた。次
にステアリン酸マグネシウムを加えた後、得られ
る混合物を適当な大きさのゼラチンカプセル
50000個に等量ずつ充填した。 実施例 ９ １錠当たり４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン25mgを含む錠剤100000錠を以下のごとく
調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……2500ｇ 結晶セルロース ……1650ｇ スプレードライ乳糖 ……9620ｇ カルボキシメチルデンプン ……570ｇ フマル酸ステアリルナトリウム ……80ｇ コロイド状酸化ケイ素 ……80ｇ ［操作法］ 上記全成分をふるい（目の開き0.6mm）にかけ
た後、適当なミキサー中で30分間混合した。６mm
円盤型平滑打錠機を用いて圧縮成形して１錠145
mgの錠剤100000錠を得た。この錠剤の崩壊時間は
約60秒であつた。 実施例 10 １個当たり４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン80mgを含む座剤10000個を以下のごとく
調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……800ｇ カカオ脂 ……19200ｇ ［操作法］ カカオ脂を融解させ、これに活性成分を懸濁さ
せた。得られた混合物を適当な座剤型に注いで１
個2.0ｇの座剤10000個を調製した。
式のピペリジン誘導体は、in vitroの試験、ラ
ツト後肢灌流試験で、テルフエナジンやシンナリ
ジンに比べかなり持続時間の長い血管収縮抑制作
用を示した。特筆すべきは化合物１，５，４，
３，７である。化合物１においては、強力で直接
に作用する血管収縮抑制作用が、極めて強いヒス
タミンH1受容体拮抗作用と一緒になつて、ラツ
トでの静脈内投与試験およびモルモツトのヒスタ
ミン吸入に対する経口投与試験の両方で効果を生
じており、しかもマウスにおける経口毒性は比較
的弱かった。本発明の化合物は高用量においてさ
え抗コリン作用、鎮静作用および他の中枢神経系
副作用を示さない。 本発明の化合物は、鎮静作用のない抗ヒスタミ
ン剤や、アレルギー反応の間に肥満細胞などから
遊離されるケミカルメデイエーターの放出およ
び／またはそれに対する終末器官の反応を抑制す
る化合物が処方されるところのアレルギー、鼻
炎、喘息等の症例に一般に使用される。本発明の
化合物はまた、その強力な血管作用の故に、脳ま
たは末梢血管不全、ある種の偏頭痛やめまいの治
療にも有用である。 本発明の別の特徴によれば、少なくとも１種の
式のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩を有効成分とする抗アレルギー剤が提供
される。本発明の抗アレルギー剤は、少なくとも
１種の式のピペリジン誘導体またはその薬学的
に許容される塩と、薬学的に許容される担体また
は希釈剤と組み合わせて調製した薬学的組成物の
形で用いられる。本発明の組成物は好ましくは経
口、直腸内、非経口投与に適した形に調製され
る。 本発明の組成物を調製するために使用する担体
または希釈剤はそれ自体公知であり、投与方法等
に応じて適宜選択される。 本発明の組成物は、経口投与に適したものが好
ましい。経口投与用組成物は、錠剤、カプセル
剤、沸騰錠、顆粒剤または液剤（例：エリキシル
剤、シロツプ剤、懸濁剤）の形をとり得る。これ
らの製剤は当業界に公知の方法で製造しうる。 本発明の組成物の調製に使用しうる希釈剤とし
ては、有効成分並びに必要ならば着色剤や香料と
反応しない液体および固体の希釈剤が挙げられ
る。錠剤またはカプセル剤は、式のピペリジン
誘導体を１〜100mg、好ましくは５〜50mg、また
はその薬学的に許容される塩の当量を含みうる。
本発明の化合物はまた、徐放特性を得るために、
当業界に公知の適当な天然または合成ポリマーで
被膜を施したペレツトに入れてもよいし、あるい
は同じ特性を得るためにポリマーと共に錠剤に入
れてもよい。 経口投与に適した液体組成物は溶液または懸濁
液の形であつてもよい。溶液としては、シヨ糖、
ソルビトール等と混合してシロツプ剤を形成する
式のピペリジン誘導体の酸付加塩の不溶液であ
つてもよい。懸濁液は、式のピペリジン誘導体
を水または薬学的に許容される他の液体媒質並び
に懸濁化剤または香料と混合して調製した不溶性
形態またはマイクロカプセル化形態のものであつ
てもよい。 注射用組成物は、式のピペリジン誘導体の可
溶性酸付加塩から調製しうるが、凍結乾燥しても
しなくてもよいし、また水あるいは適当な注射用
液体に溶かしてもよい。 ヒトの治療における式の化合物の投与量は、
所望の効果および治療期間により異なるが、一般
に成人の投与量は１日当たり２〜75mgである。通
常、医師が患者の年齢および体重を考慮して投与
量を決定する。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 １ (a) メチルイソブチルケトン（１）に４−ヒド
ロキシピペリジン（40.4ｇ；0.4モル）、ｐ−
tert−ブチル−ω−クロロブチロフエノン
（105ｇ；0.44モル）、重炭酸ナトリウム（67.2
ｇ；0.8モル）およびヨウ化カリウム結晶を加
えた混合物を24時間加熱還流した。冷却後、反
応混合物を水洗し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を減圧で留去した。残渣をアセトンとエタノー
ルの混液中で化学量論量のフマル酸と処理して
フマル酸塩となし、１−［３−（４−tert−ブチ
ルベンゾイル）プロピル］−４−ヒドロキシピ
ペリジン・フマル酸塩（148ｇ）を得た。m.
p.163〜165℃ この化合物を遊離塩基に変換し、ジエチルエ
ーテルと石油エーテル（b.p.50〜70℃）の混液
から再結晶して、１−［３−（４−tert−ブチル
ベンゾイル）プロピル］−４−ヒドロキシピペ
リジン102ｇ（収率84％）を得た。m.p.63〜65
℃ (b) メチルイソブチルケトン（500ml）に１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］−
４−ヒドロキシピペリジン（60.68ｇ；0.2モ
ル）と炭酸ナトリウム（42.4ｇ；0.4モル）を
加えた混合物を還流するまで加熱し、これに臭
化ジフエニルメチル（49.42ｇ；0.2モル）のメ
チルイソブチルケトン（75ml）溶液を1.5時間
かけてゆつくりと加えた。反応混合物を12時間
加熱還流した後、再び臭化ジフエニルメチル
（24.71ｇ；0.1モル）のメチルイゾブチルケト
ン（50ml）溶液を加え、12時間加熱還流した。
さらに、同量の臭化ジフエニルメチルのメチル
イソブチルケトン溶液を加えた後、12時間加熱
還流した。反応混合物を冷却し、水洗し、乾燥
（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去した。 残渣をエタノール中で化学量論量のフマル酸
と処理してフマル酸塩となし、４−ジフエニル
メトキシ−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾ
イル）プロピル］ピペリジン・フマル酸塩の結
晶を得た。エタノールから再結晶して純品のフ
マル酸塩（88ｇ；収率75％）を得た。m.p.197
〜198℃ 出発物質として、適当な式の化合物と式の
化合物を用い、上記(b)と同様の方法で次の化合物
を得た。 ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−［４−tert−
ブチルフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.129〜131℃ ・ ４−（α−フエニル−４−クロロベンジルオ
キシ）−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイ
ル）プロピル］ピペラジン・フマル酸塩 m.p.202〜204℃(d) ・ ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.214〜216℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.155〜157℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−エ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.145〜147℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フ
マル酸塩 m.p.159〜161℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロヘキシルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−（３−ベンゾ
イルプロピル）ピペリジン・フマル酸塩 m.
p.171〜173℃ ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃（ｄ） ・ ビス［４−ジフエニルメトキシ−α−（４−
イソピロプルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ノール］フマル酸塩 m.p.169〜171℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.
p.91〜93℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−ブ
ロモベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.
p.96〜98℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−ブロモ
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.109〜111℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロプロピルメチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン・フマル酸塩 m.p.127〜129℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−メ
トキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン
m.p.80〜82℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.
p.93〜95℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルチオベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン・フマル酸塩 m.p.151〜153℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−１−［３−（４−tert−ブ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.189〜191℃ ・４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.179〜181℃（ｄ） ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１−ピペ
リジンブタノール m.p.118〜120℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−α−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.108〜111℃ 実施例 ２ (a) イソプロピルアルコール（600ml）に１−エ
トキシカルボニル−４−ジフエニルメトキシピ
ペリジン（60ｇ；0.176モル）と85％水酸化カ
リウム（116ｇ；1.76モル）を加えた溶液を６
時間加熱還流した。冷却後、濃塩酸を加えてPH
２に調整し、溶媒を減圧で留去した。残渣を少
量の水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄し、
炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（Na2
SO4）し、溶媒を減圧で留去した。残渣の油状
物をエタノール性塩化水素で処理して、４−ジ
フエニルメトキシピペリジン塩酸塩（38ｇ；収
率71％）を得た。 (b) メチルイソブチルケトン（500ml）に４−ジ
フエニルメトキシピペリジン（44.5ｇ；0.166
モル）、Ｐ−tert−ブチル−ω−クロロブチロ
フエノン（46ｇ；0.195モル）と炭酸ナトリウ
ム（20.6ｇ；0.195モル）を加えた混合物を48
時間加熱還流した。冷却後、反応液を水洗し、
乾燥（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣の油状物をエタノールに溶かし、化学
量論量のフマル酸で処理してフマル酸塩とな
し、エタノールから再結晶して、純品の４−ジ
フエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−ブチ
ルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマル
酸塩（75ｇ；収率77％）を得た。 m.p.197〜198℃ 出発物質として式および式の適当な化合物
を用い、上記(b)と同様の方法で次の化合物を得
た。 ・ ４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.214〜
216℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フ
マル酸塩 m.p.159〜161℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.155〜157℃ ・ ４−（α−フエニル−４−クロロベンジルオ
キシ）−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイ
ル）プロピル］ピペリジン・フルマ酸塩 m.
p.202〜204℃(d) ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロヘキシルベンゾイル）プロピル］ピペリジ
ン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−（３−ベンゾ
イルプロピル）ピペリジン・フマル酸塩 m.p.171〜173℃（ｄ） ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−エ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フマ
ル酸塩 m.p.145〜147℃ ・４−［α−（２−チエニル）ベンジルオキシ］−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.179〜181℃(d) ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−シ
クロプロピルメチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン・フマル酸塩 m.p.127−129℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−tert−
ブチルフエニル）−１−ピペリジンブタノール
m.p.129〜131℃ ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−ブ
ロモベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.p.96〜98℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−メ
トキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン m.p.80〜82℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.91〜93℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イ
ソプロピルチオベンゾイル）プロピル］ピペリ
ジン・フマル酸塩 m.p.151〜153℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プ
ロピル］ピペリジン・フマル酸塩 m.p.184〜186℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃(d) ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−１−［３−（４−tert−ブ
チルベンゾイル）プロピル］ピペリジン・フタ
ル酸塩 m.p.189〜191℃ 実施例 ３ エタノール（80ml）に４−ジフエニルメトキシ
−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロ
ピル］ピペリジン（4.7ｇ；0.01モル）を加えた
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.4ｇ；
0.0105モル）を加え、この混合物を1.5時間加熱
還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶かした。得られた溶媒を水洗し、乾燥
（Na2SO4）したのち溶媒を減圧で留去した。残
渣の油状物を石油エーテル（b.p. 50〜70℃）で
処理して結晶化させ、４−ジフエニルメトキシ−
α−（４−tert−ブチルフエニル）−１−ピペリジ
ンブタノール（3.8ｇ；収率80.6％）を得た。m.
p.129〜131℃ 対応する出発物質を用い、上記と同様の方法で
次の化合物を得た。 ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロ
ヘキシルフエニル）−１−ピペリジンブタノー
ル m.p.106〜108℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−フエニル−１
−ピペリジンブタノール m.p.105〜107℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.93〜95℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−ブロモ
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.109〜111℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.91〜93℃ ・ ビス［４−ジフエニルメトキ−α−（４−
イソプロピルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ノール］フマル酸塩 m.p.169〜171℃ ・ ビス［４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−α−（４−tert−ブチルフエニル）−１
−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.201〜203℃(d) ・ ビス［４−（α−フエニル−４−クロロベン
ジルオキシ）−α−（４−tert−ブチルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタノール］フマル酸塩 m.p.185〜187℃ ・ ４−ビス（４−メトキシフエニル）メトキシ
−α−（４−tert−ブチルフエニル（−１−ピ
ペリジンブタノール m.p.118〜120℃ ・ ４−［α−（３−メチルフエニル）−２−メチ
ルベンジルオキシ］−α−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.108〜110℃ ・ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−エチル
フエニル）−１−ピペリジンブタノール m.p.103〜105℃ 実施例 ４ 実施例２と同様にして製造した４−ジフエニル
メトキシ−１−［３−［２−（４−tert−ブチルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プ
ロピル］ピペリジン（10.3ｇ；0.02モル）を2N塩
酸（50ml）とエタノール（50ml）の混液に加え、
室温で24時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にした。エタノールを減圧で留去
後、不溶性固体を濾取し、乾燥し、ジエチルエー
テルから再結晶して、４−ジフエニルメトキシ−
１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン（8.2ｇ；収率87.3％）を得た。
m.p.84〜86℃ 出発物質として４−ビス（４−フロオロフエニ
ル）メトキシ−１−［３−［２−（４−tert−ブチ
ルフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
プロピル］ピペリジン（フマル酸塩のm.p.227−
229℃(d)）を用い、上記の方法と同様にして、４
−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ−１−
［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン・フマル酸塩（m.p.214〜216℃）を得
た。 実施例 ５ (a) メチルイソブチルケトン（100ml）に４−［４
−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブ
チリル］−α，α−ジメチルフエニル酢酸エチ
ルエステル（18ｇ；0.05モル）と炭酸ナトリウ
ム（10.6ｇ；0.1モル）を加えた混合物に、臭
化ジフエニルメチル（12ｇ；0.05モル）のメチ
ルイソブチルケトン（50ml）溶液をゆつくりと
加えた後、12時間加熱還流した。反応混合物に
臭化ジフエニルメチル（６ｇ；0.025モル）の
メチルイソブチルケトン（15ml）溶液を加え、
さらに24時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、水洗した後、溶媒を減圧で留去した。残渣
を化学量論量のフマル酸のエタノール溶液で処
理し、得られた固体をメチルエチルケトンとエ
タノールから再結晶して、m.p168〜170℃の４
−［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジン−
１−イル）ブチリル］−α，α−ジメチルフエ
ニル酢酸エチルエステル・フマル酸塩（5.6
ｇ；収率17.4％）を得た。 (b) ４−［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジ
ン−１−イル）ブチリル］−α，α−ジメチル
フエニル酢酸エチルエステル（5.4ｇ；0.0102
モル）、1N水酸化ナトリウム水溶液（15ml）お
よびエタノール（15ml）から成る混合物を４時
間加熱還流した。エタノールを減圧で留去し、
得られる水溶液を水で希釈した後1N塩酸で中
和した。触媒を減圧で留去し、残渣を無水エタ
ノールで処理し、不溶の塩化ナトリウムを濾去
した。溶液を濃縮乾固し、塩化ナトウムを除去
するための処理を繰り返した後、油状物３ｇを
得た。この油状物をジイソプロピルエーテルで
処理して固化させて、４−［４−（４−ジフエニ
ルメトキシピペリジン−１−イル）ブチリル］
−α，α−ジメチルフエニル酢酸（収率58.9
％）を得た。m.p93〜95℃ 実施例 ６ 実施例５(a)に記載の方法に従つて製造した４−
［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジン−１−
イル）ブチリル］−α，α−ジメチルフエニル酢
酸エチルエステル（5.2ｇ；0.01モル）を無水ジ
エチルエーテル（15ml）に加えた溶液を、水素化
アルミニウムリチウム（1.52ｇ；0.04モル）の無
水ジエチルエーテル（60ml）懸濁液にゆつくりと
加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、冷却
後、水（1.5ml）、4N水酸化ナトリウム水溶液
（1.5ml）および水（4.5ml）を順次加えた。白色
沈殿物を濾去し、濾液を乾燥（Na2SO4）したの
ち溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトンに溶か
し、シリカゲル−60［メルク社、ダームシユタツ
ト（Darmstadt）］を用いてカラムクロマトグラ
フイーで精製して、純品の４−ジフエニルメトキ
シ−α−［４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル）フエニル］−１−ピペリジンブタノー
ル（収率52.4％）を得た。m.p122〜124℃ 実施例 ７ １ビン当たり４−ジフエニルメトキシ−１−
［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジン750mgの溶液を含有する1000本のビン
（容量150ml）を以下のごとく調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……750ｇ 乳酸 ……6250ｇ グリセリン ……4500ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ……3000ｇ パラオキシ安息香酸メチル・ナトリウム 240ｇ パラオキシ安息香酸プロピル・ナトリウム 60ｇ サツカリンナトリウム ……300ｇ 香料 ……適量 水酸化ナトリウム ……適量蒸留水 ……適量 150ml ［操作法］ 上記成分のうちパラオキシ安息香酸メチル・ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸プロピル・ナトリ
ウムおよびサツカリンナトリウムを蒸留水30に
溶かし、これに乳酸とポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油を含むグリセリン水溶液を加えた。撹拌
後、４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−
tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
を加え、完全に溶けるまで撹拌を続けた。次に、
厳しく撹拌しながら香料を加え、水酸化ナトリウ
ムでPH４に調整し、さらに蒸留水を加えて全量
150とした。 得られた溶液を各ビンに150mlずつ充填した。 実施例 ８ １カプセル当たり４−ジフエニルメトキシ−１
−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン50mgを含むカプセル50000個を以
下のごとく調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……2500ｇ ステアリン酸マグネシウム ……5000ｇ スプレードライ乳糖 ……11175ｇ プルロニツク Ｆ−68（商標） ……2000ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ……1750ｇ ［操作法］ ステアリン酸マグネシウム以外の上記各成分を
混合し、ふるい（目の開き0.6mm）にかけた。次
にステアリン酸マグネシウムを加えた後、得られ
る混合物を適当な大きさのゼラチンカプセル
50000個に等量ずつ充填した。 実施例 ９ １錠当たり４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン25mgを含む錠剤100000錠を以下のごとく
調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……2500ｇ 結晶セルロース ……1650ｇ スプレードライ乳糖 ……9620ｇ カルボキシメチルデンプン ……570ｇ フマル酸ステアリルナトリウム ……80ｇ コロイド状酸化ケイ素 ……80ｇ ［操作法］ 上記全成分をふるい（目の開き0.6mm）にかけ
た後、適当なミキサー中で30分間混合した。６mm
円盤型平滑打錠機を用いて圧縮成形して１錠145
mgの錠剤100000錠を得た。この錠剤の崩壊時間は
約60秒であつた。 実施例 10 １個当たり４−ジフエニルメトキシ−１−［３
−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピ
ペリジン80mgを含む座剤10000個を以下のごとく
調製した。 ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
……800ｇ カカオ脂 ……19200ｇ ［操作法］ カカオ脂を融解させ、これに活性成分を懸濁さ
せた。得られた混合物を適当な座剤型に注いで１
個2.0ｇの座剤10000個を調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はチエニル基、または場合により
ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルキル基で置換されていてもよいフエニル基を意
味し、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を意味し、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルチ
オ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基または
炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を意味
するか、あるいは式：【式】で表される基 を意味し、ここにR4およびR5は、同一または異
なつて、それぞれ水素原子または低級アルキル基
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基
または低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｗはカルボニル基（すなわち【式】）またはヒ ドロキシメチレン基（すなわち−CH（OH）−）
を意味する。］ で表されるピペリジン誘導体およびその薬学的に
許容される塩類。 ２ R1がフエニル基、フルオロフエニル基、メ
チルフエニル基、メトキシフエニル基またはチエ
ニル基である特許請求の範囲第１項記載のピペリ
ジン誘導体およびその薬学的に許容される塩類。 ３ R2が水素原子、フツ素原子、塩素原子、メ
チル基またはメトキシ基である特許請求の範囲第
１項または第２項記載のピペリジン誘導体および
その薬学的に許容される塩類。 ４ R3が水素原子、フツ素原子、臭素原子、エ
チル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、メト
キシ基またはシクロヘキシル基である特許請求の
範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のピペ
リジン誘導体およびその薬学的に許容される塩
類。 ５ R3が式：【式】で表される基であり、 ここにR4およびR5が水素原子またはメチル基で
あり、R6がシクロプロピル基、エトキシカルボ
ニル基、カルボキシ基またはヒドロキシメチル基
である特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れかに記載のピペリジン誘導体およびその薬学的
に許容される塩類。 ６ フマル酸との酸付加塩の形にした特許請求の
範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載のピペ
リジン誘導体およびその薬学的に許容される塩
類。 ７ ４−ジフエニルメトキシ−α−（４−tert−
ブチルフエニル）−１−ピペリジンブタノール，
４−ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ−１
−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピ
ル］ピペリジン，４−［α−（２−チエニル）ベン
ジルオキシ］−１−［３−（４−tert−ブチルベン
ゾイル）プロピル］ピペリジン，４−ジフエニル
メトキシ−α−（４−シクロヘキシルフエニル）−
１−ピペリジンブタノールまたは４−ジフエニル
メトキシ−１−［３−（４−イソプロピルベンゾイ
ル）プロピル］ピペリジンおよびその酸付加塩で
ある特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導
体およびその薬学的に許容される塩類。 ８ ４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−
tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン
およびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載のピペリジン誘導体およびその薬学的に許容
される塩類。 ９ ４−［４−（４−ジフエニルメトキシピペリジ
ン−１−イル）ブチリル］−α，α−ジメチルフ
エニル酢酸である特許請求の範囲第１項記載のピ
ペリジン誘導体。 １０ 一般式 ［式中、R1はチエニル基、または場合により
ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルキル基で置換されていてもよいフエニル基を意
味し、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基または低級アルキル基を意味し、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルチ
オ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基または
炭素原子数５ないし６のシクロアルキル基を意味
するか、あるいは式：【式】で表される基 を意味し、ここにR4およびR5は、同一または異
なつて、それぞれ水素原子または低級アルキル基
を意味し、R6は炭素原子数３ないし６のシクロ
アルキル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基
または低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｗはカルボニル基、（すなわち【式】）または ヒドロキシメチレン基（すなわち−CH（OH）−）
を意味する。］ で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 １１ R1がフエニル基、フルオロフエニル基、
メチルフエニル基、メトキシフエニル基またはチ
エニル基である特許請求の範囲第１０項記載の抗
アレルギー剤。 １２ R2が水素原子、フツ素原子、塩素原子、
メチル基またはメトキシ基である特許請求の範囲
第１０項または第１１項記載の抗アレルギー剤。 １３ R3は水素原子、フツ素原子、臭素原子、
エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、メ
トキシ基またはシクロヘキシル基である特許請求
の範囲第１０項ないし第１２項のいずれかに記載
の抗アレルギー剤。 １４ R3が式：【式】で表される基であ り、ここにR4およびR5が水素原子またはメチル
基であり、R6がシクロプロピル基、エトキシカ
ルボニル基、カルボキシ基またはヒドロキシメチ
ル基である特許請求の範囲第１０項ないし第１２
項のいずれかに記載の抗アレルギー剤。 １５ フマル酸との酸付加塩の形にした特許請求
の範囲第１０項ないし第１４項のいずれかに記載
の抗アレルギー剤。 １６ 有効成分が４−ジフエニルメトキシ−α−
（４−tert−ブチルフエニル）−１−ピペリジンブ
タノール，４−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ−１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイ
ル）プロピル］ピペリジン，４−［α−（２−チエ
ニル）ベンジルオキシ］−１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン，４−
ジフエニルメトキシ−α−（４−シクロヘキシル
フエニル）−１−ピペリジンブタノールもしくは
４−ジフエニルメトキシ−１−［３−（４−イソプ
ロピルベンゾイル）プロピル］ピペリジンまたは
その酸付加塩である特許請求の範囲第１０項記載
の抗アレルギー剤。 １７ 有効成分が４−ジフエニルメトキシ−１−
［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］
ピペリジンまたはその酸付加塩である特許請求の
範囲第１０項記載の抗アレルギー剤。 １８ 有効成分が４−［４−（４−ジフエニルメト
キシピペリジン−１−イル）ブチリル］−α，α
−ジメチルフエニル酢酸である特許請求の範囲第
１０項記載の抗アレルギー剤。
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|---|---|---|---|
| GB8321157 | 1983-08-05 | ||
| GB838321157A GB8321157D0 (en) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | Piperidine derivatives |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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