JPH07501528A - 性ステロイド活性阻害剤 - Google Patents

性ステロイド活性阻害剤

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JPH07501528A JP5509666A JP50966693A JPH07501528A JP H07501528 A JPH07501528 A JP H07501528A JP 5509666 A JP5509666 A JP 5509666A JP 50966693 A JP50966693 A JP 50966693A JP H07501528 A JPH07501528 A JP H07501528A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 性ステロイド活性阻害剤 発明の背景 この発明は効果的なアンタゴニスト能力を有するが、実質的にアゴニスト効果を 欠く、抗エストロゲン化合物のような性ステロイド活性の新規の阻害剤に関する 。より特定的に、この発明のある好ましい実施例はエストロゲン受容体に対し高 い親和性を有するか、そのような受容体を活性化しない、および／または性ステ ロイドまたはそれらの先駆物質の生成を阻害する、あるエストラジオールおよび ジフェニルエチレン類似体に関する。
ある性ステロイド依存性疾患の治療に際して、ある性ステロイドにより誘導され た影響を大幅に低減する、または可能であれば排除することは重要である。この 目的のために、性ステロイドによって刺激された受容体部位を遮断することも、 またそれらの部位で作用することができる性ステロイドの量を低減することもま た望ましい。たとえば、抗エストロゲンの投与に代わるまたはそれと同時に行な う治療は、受容体部位を活性化するのにあまり利用されないようにエストロゲン の生成を遮断する試み（たとえば卵巣摘出による）を含み得る。しかしながら、 エストロゲン生成を遮断するための先行技術の方法はエストロゲンにより誘導さ れる機能を十分に阻害しない。実際、性ステロイドが全くない場合でも、いくつ かの受容体が活性化され得る。ＳｉｍａｒｄおよびＬａｂｒｉｅの「ケオキシフ エンは下垂体性腺刺激細胞において純粋の抗エストロゲン活性を示す（にｅｏｘ 　ｉ　ｆｅｎｅ　ｓｈｏｗｓ　ｐｕｒｅ　ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ　ａｃ ｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｓ）　Ｊ　、 Ｍｏ１．Ｃｅ１１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、３９：１４１−１４４、（１９８５ ）、特に頁１４４を参照されたい。
したかって、性ステロイドのアンタゴニストは単に性ステロイド生成を阻害する にすぎない治療より大きな治療効果を生じ得る。しかしながら、先行技術のアン タゴニストはしばしば受容体に対して不十分な親和性を有し、いくつかは受容体 を結合できるにもかかわらず、それ自身がアゴニストとして作用し、活性化させ ないようにしている正にその受容体を望ましくないことに活性化してしまうかも しれない。
したかって、アゴニスト効果が最小の状態で、またはない状態で効果的にエスト ロゲン受容体を遮断することが抗エストロゲンに対し、当該技術分野においてめ られている。ＷａｋｅｌｉｎｇおよびＢｏｗｌｅｒの「ステロイド純粋抗エスト ロゲン（Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　Ｐｕｒｅ　Ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ　）　 Ｊ　、　Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｆ、　１１２：Ｒ７−ＲＩＯ（１９８７）にお いて、ステロイド誘導体は抗エストロゲンとして作用するが、あるエストロゲン 活性を示すといわれている。化合物の正味の効果はそのアゴニスト（望ましくな い）およびアンタゴニスト（望ましい）活性の双方によってもたらされる。
米国特許第４．０９４．９９４号では、ある抗エストロゲンの使用かあるヒトの 胸の腫瘍細胞を抑制し得ることか開示される。
Ｈ，Ｍｏｕｒｉｄｓｅｎ他のＣａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍ、Ｒｅｖ、５：１３１ −１４１（１９７８）は、抗エストロゲンであるタモキシフェンが処置を施され た女性の患者の約３０パーセントで進行した乳癌の緩解に効果的であることを開 示している。
抗エストロゲンであるタモキシフェンと黄体形成ホルモン解放ホルモンアゴニス トであるプセレリン（Ｂｕｓｅｒｅ　Ｉ　ｉ　ｎ）とを組合わせて使用すること もまた、乳癌の治療で知られている。たとえはＫｌ　ｉ　ｉｎ他のＪ、５ｔｅｒ ｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、４２０：ｎｏ、６Ｂ、　１３８１（１９８４）を参照 されたい。しかしながら、このような癌の他覚的な緩解は容認できないほどに低 いままである。
エストラジオールのある７α−置換誘導体、たとえば７α−（ＣＨ２）、。ＣＯ ＮＭｅＢｕ置換体は抗エストロゲン活性を有することか発見されている（Ｂｏｗ ｌｅｒ他、１９８５．欧州特許出願０１３８０５４＋ＷａｋｅｌｉｎｇおよびＢ ｏｗｌｅｒ、　Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３０：１４１−１４７（ １９８８）。米国特許第４．６５９．５１６号も参照されたい。置換基ＣＣＨ２ ）、ＳＯＣ，Ｈ，ＦＳもまたある化合物に対して使用されてきた（Ｗａｋｅｌｉ ｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、５１：３８６７−３８７３．１９９１）。
ある−（ＣＨ２）＋ｏＣＯＮＭｅＢｕ置換化合物もまた米国特許第４．７３２． ９１２号において論しられる（たとえば実施例５および１６を参照されたい）。
ＥＰ特許Ｎ［Ｌ１６６　５０９、ＥＰ特許Ｎα１２４　３６９、ＥＰ特許Ｎα１ ６０５０８、ＥＰ特許Ｎ（１１６３４１６、米国特許第４．７６０．６０１号、 米国特許第４．７５１．２４０号およびＷａｋｅｌｉｎｇ　Ａ、Ｅ、およびＢｏ ｗｌｅｒ、Ｊｏ、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１１２二Ｒ７−ＲＩＯ（１９８７ ）も参照されたい。
７α−位置にカルボキシアルキル置換基を持つエストラジオール誘導体は、エス トロゲン受容体のアフィニティクロマトグラフィ精製のためにそのカルボキシ基 を介してアガロースまたはポリアクリルアミド樹脂に結合された場合、エストロ ゲン受容体に対するその親和力を維持した（　Ｂｕｃ。
ｕｒｔ他、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５３：８２２１　、１９７８）。
１６−メチレンエストラジオールおよび１６−メチレンエストロンのようないく つかのステロイド誘導体は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活 性の阻害剤として説明されてきた（　Ｔｈｏｍａｓ他、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｎ ＋、　２５８：１１５００．１９８３）。
抗アンドロゲン効果を有すると述べられているある非ステロイド化合物はＦｕｒ ｒ他、Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１１３：Ｒ７−Ｒ９（１９８７）によって 説明されている。
米国特許第４．６５９．６９５号は、その栗丸のホルモン分泌が外科的または化 学的手段、たとえばＬＨＲＨアゴニスト、たとえば［Ｄ−Ｔｒｐ＠、ｄｅｓ−Ｇ ｌｙ−ＮＨ２”］　ＬＨＲＨエチルアミドの使用によって遮断される、ヒトを含 む敏感な雄の動物の前立腺癌の治療の方法に関するものである。この治療は抗エ ストロゲン、たとえばフルタミドを、性ステロイド生合成の少なくとも１つの阻 害剤、たとえばアミノグルテチミドおよび／またはケトコナゾールとともに投与 することを含む。ホルモン依存性癌を治療するための組合わせ治療に関するＰＣ Ｔ／Ｕ、　Ｓ、８５１０１４５４（国際公開番号ＷＯ８６１０１１０５）も参照 されたい。
米国特許第４．４７２．３８２号は抗エストロゲンとＬＨＲＨアゴニストとの組 合わせを使用する前立腺癌の治療の方法に関するものである。
米国特許第４．３８６．０８０号は新しいアミド誘導体に関し、より特定的には 抗アンドロゲン特性を有する新規のアシルアニリドに関するものである。
フランス特許２５２８４３４ならびにＪｏｒｄａｎおよびＫｏｃｈの［エストラ ジオールおよびエストロンのエストロゲンおよび抗エストロゲン誘導体による生 体外プロラクチン合成の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｌａｃｔｉ ｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｂｙ　ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ　ａ ｎｄ　ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　ｅｓｔ ｒａｄｉｏｌ　ａｎｄ　Ｅｓｔｒｏｎｅ）　Ｊ　、　ＥｎｄＯＣｒｉｎＯＩＯｇ Ｙ　１２４（４）：１７１７−１７２５（１９８９）において、あるＩｆβ−置 換エストラジオール誘導体に対する抗エストロゲン効果が述べられている。
米国特許第３．９９５．０６０号、米国特許第４．１６１．５４０号および米国 特許第４．１３９．６３８号において、ある４′−置換および３’−，４’−二 置換アニリドは抗アンドロゲン特性を存することが開示されている。
何年にもわたって、研究音速は健康な組織に副作用を起こすことなくアンドロゲ ンおよび／またはエストロゲン形成を効率的に阻害し得る化合物を開発しようと してきた。
より特定的には、テストステロン、アンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジ オールおよびエストラジオールの生合成に含まれる１７β−ヒドロキシステロイ ドデヒドロゲナーゼの阻害について何人かの研究者が研究してきた。ヒトの胎盤 のエストラジオール１７β−デヒドロゲナーゼに対するいくつかのアフィニティ ラヘル阻害剤について説明されている（Ｃ，Ｃ，ＣｈｉｎおよびＪ、　Ｃ，Ｗａ ｒｒｅｎ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５０　ニア６８２−７６８６． 　Ｉ　９７５　：　Ｙ、　Ｍ、　Ｂｈａｔｎａｇａｒ他、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ ｈｅｍ、　２５３：８１１−８１５．１９７８；Ｃ，Ｃ，Ｃｈｉｎ他、Ｊ、　Ｂ ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５５　：３６６０−３６６４゜＋９８０：Ｊ、　Ｌ、 　ＴｈｏｍａｓおよびＲ，Ｃ，５ｔｒｉｃｋｌｅｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ ｅｍ、　２５８：１５８７−１５９０．１９８３）。
Ｂ、　Ｔｏｂｉａｓ他、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５７＋　２７８３−２７８ ６（１９８２）ならびにＲ，Ｊ、　Ａｕｃｈｕｓおよびり、Ｆ、Ｃｏｖｅｙ　Ｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２５；　７２９５−７３００（＋９８６）は、１７ β−エストラジオールデヒドロゲナーゼの阻害剤として、Ｉ７β−プロピニル− 置換プロゲスチンおよびプロピニル−置換３−ヒドロキシ−１４，１５−セコエ ストラ−１，３，５（１０）−）リエンー１７−オンの使用をそれぞれ開示して いる。
Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ、Ｌ、他、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５８：１１５００（ １９８３）は、１６−メチレンエストラジオールおよび１６−メチレンエストロ ンか１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害剤であると説明 した。
先行技術の方法は望ましくない副作用を回避するか性ステロイド合成を阻害する のに十分に効果的であるわけではなかった。
Ｖａｎ　Ａｎｇｅｒｅｒ他は、［新規の純粋エストロゲンアンタゴニストとして の１−（アミノアルキル）−２−フェニルインドール（１−（ａｍｉｎｏａｌｋ ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｐｕｒｅ　Ｅｓ ｔｒｏｇｅｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　）　Ｊ　、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　 １９９０：３３：２６３５−２６４０で他の抗エストロゲンについて論じている 。米国特許第４．０９４．９９４号では、ある抗エストロゲンの使用があるヒト の胸の腫瘍細胞を阻害することが述べられている。
ＤＥ３８２１１４８もまた参照されたい。
Ａ、　５ａｅｅｄ他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３３：　３２１０−３２１６．１ ９９０；Ａ、Ｐ、Ｓｈａｒｍａ他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３３：３２１６− ３２２２および３２２２−３２２９（１９９０）は、以下の分子構造を有する抗 エストロゲンとして、２゜３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾビラン類似体の合 成および生物活性を説明した。
Ｎ、　Ｄｕｒａｎ　ｉ他、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３２：　１７００−１ ７０７（１９８９）は抗エストロゲンとしてのベンゾフランおよびトリアリール フラン類似体の合成および生物活性を説明している。
優先権出願０７／３７７、０１０およびｏ７／２６５．１５０の対応欧州出願は 、欧州出願Ｎα０３６７５７６として１９９０年５月９日に公開された。これに 対する欧州サーチレポートは以下の刊行物を示した。
欧州特許Ｎα３０５２４２のＮ１ｑｕｅ他は薬剤としての１７−アジルステロイ トの合成および使用に関するものである。サーチレボ−１・は７頁の化合物ＶＣ を強調した。
欧州特許Ｎα２８０６１８のＮ１ｑｕｅ他は薬剤としての７−置換１９−ツルー ステロイドに関するものである。サーチレポートは頁２２．２３の実施例２．３ およびクレームを強調した。
Ｄ、Ｅ、特許Ｎα３２４２８９４　ＡｔのＮｅｅｆ他はプロゲステロン生合成の 阻害および受精能の制御のための１７α−置換エキレニンに関するものである。
米国特許第２．８７５．１９９号ては、Ｃｅ１ｌａ、　Ｊ、　Ａ、はコレステロ ールの血清濃度を下げるための１７−カルボキシル化エストラジオールについて 論じている。
Ｂｌ　１ｃｋｅｎｓｔａｆｆ他（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｖｏｌ、４６　、Ｎｏ、４ 　ｅｔ　５　、頁８８９−９０２　）はビンブラスチン種に結合するのに適した １６および１７−置換エストラジオールの合成を説明した。
他のサーチレポート引例はここで前に論じられたものである。
発明の目的 この発明の目的は性ステロイド活性を阻害する方法を提供することである。この ような方法は性ステロイド関連疾患の治療に有用である。
この発明の他の目的は治療に使用するための純粋の抗エストロゲンを提供するこ とである。
この発明の他の目的は性ステロイド合成、特にエストロゲン合成を阻害すること が可能な組成物を提供することである。
他の目的はエストロゲン受容体に対してより親和性を有するが、これらの受容体 に関して望ましくないアゴニスト活性を実質的に欠き、かつホルモン活性を実質 的に欠く抗エストロゲンを提供することである。
この発明の他の目的は、エストロゲン関連疾患の治療に有用な治療用抗エストロ ゲン組成物を提供することである。
これらの疾患は乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮線維腫、性的早熟およ び良性の前立腺過形成を含むが、これらに制限されない。
この発明の他の目的は、エストロゲン関連疾患およびアンドロゲン関連疾患の双 方の治療に有用な性ステロイド活性の阻害剤を提供することである。アンドロゲ ン関連疾患は前立腺癌、尋常性ざ瘉、多毛症、性的早熟、良性の前立腺過形成、 脂漏症、アンドロゲン脱毛症および性的逸脱を含むが、これらに限定されない。
アンドロゲン活性の制御はまた男性の避妊にも有用であるかもしれない。
発明の概要 この発明に従って、治療的に効果的な量のここに特定されるジフェニルエチレン 誘導体を含む製薬組成物が提供される。ジフ二ニルエチルフレームワークの一実 施例は以下に例示され、 ここで点線はＺまたはＥ立体配置における任意に取捨選択可能な二重結合を表わ す。ある好ましい置換基は以下のものを含むが、それに限定されない。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１２は水素、ヒト′ロキツル、ハロゲン、低級アルギ ル、低級アルコキシ、アルキルスルホニル低級アルコキン、アリールスルホニル 低級アルコキシ、低級アルギルソリル、アミン、二１・口、ニトリルおよびニト ロソからなるグループから好ましくは独立して選択される。
Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，、およびＲ１□は水素、ヒｉ・ロキシル、ハロゲン、低級アル ギル、低級アルコキシ、アルキルスルホニル低級アルコキン、アリールスルホニ ル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、二）・リル、二；・口、ニト ロソ、アジド゛、（Ｃ，−Ｃ７）アルカノイルツルクリル（ｍｅｒｃｕｒｙｌ） 　、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ＡＸＲｌ、、Ｙ７−Ａ’　［ Ｙ−Ａｌｌ］。−Ｘ　Ｒ２１およびＡ’　［Ｙ−Ａ”］　、−ＸＲ，，からなる グループから好ましくは独立して選択され、 Ａは直鎖または分岐鎖（Ｃ，−Ｃ，。）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ，、）アルケニ レン、（Ｃ２−Ｃ，、）アルキニレンまたは前述のもののフルオロ置換類似体で あり、Ｕは０から５の整数であり、Ｙ７は存在しないかまたはカルボニルおよび カルボキシルからなるグループから選択され、Ａ’およびＡ　Ｉ＋は、同してあ っても異なっていてもよく、かつ独立して、存在しないか、もしくは直鎖または 分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルキニレン、直鎖または分岐鎖アルケニ レン、フェニレンおよび前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから 選択され、Ａ１およびＡ１１はともに合計で３から２０の炭素原子を有し、Ｙは 一〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−３Ｏ−１−ＳＯ□−１−ＣＯ−１−ＮＲ２□−１ Ｓ　ｉ　Ｒ２２Ｒ２２−１ＣＲ２２０Ｒ２２−１−ＮＲ２□Ｃ０−１−ＮＲ２□ Ｃ８−１−ＣＯＮＲ，２−１−ＣＯｏ−１−ＣＯＳ−１−ＳＣＯ−１−ＣＳＳ− １−ＳＣＳ−１−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ２２は水素または低級アルキル である）からなるグループから選択され、Ｒ２１は水素、直鎖または分枝鎖低級 アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル、（Ｃ，−Ｃ，）シクロアルキ ル、ハロゲノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコ キシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃｍ　Ｃ１゜）アリール、（Ｃ６−Ｃ１゜ ）アリールアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルおよび前述の もののフルオロ置換類似体からなるグループから選択され、ＸはＣＯＮ　Ｒ２！ −１−Ｃ３ＮＲ１！−１−ＮＲ１４ｃｏ−１−ＮＲ□Ｃ３−１Ｎ　Ｒ２４ＣＯＮ 　Ｒ！　５−１−ＮＲｔ、−Ｃ（ＮＲ□）　ＮＲ２２、Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ＊＊− １−ＣＯ−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−０−１Ｎ　Ｒ＊　ｓ−１（Ｎｏ）Ｒｔ ｓ−１−（ＰＯ）Ｒ２，−１−ＮＲ１４ＣＯＯ−１Ｎ　Ｒ２４Ｓ　Ｏ２−ｌ−５ −１−３Ｏ−および−３Ｏ２（Ｒ１２は水素、低級アルキル、少なくとも１つの 窒素原子、およびある実施例では酸素、硫黄、シリコン、セレニウムおよび窒素 からなるグループから選択される少なくとも１つの他のへテロ原子を有する飽和 または不飽和複素環をＲ２１とともに形成する種から選択され、Ｒ２４は水素ま たは低級アルキルであり、Ｒ□は水素、ニトリルまたはニトロである）からなる グループから選択される。ある好ましい実施例において、ＸＲ２１はテトラゾー ル環、ＣＯＮｍＣ，Ｈ□、Ｃ８Ｎ：ＣヨＨ３８または−Ｎ：Ｃ，Ｈｆｆｉ、（Ｘ は４−６の整数である）を形成する。
Ｒ２およびＲ１゜は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ，−Ｃ２゜）アルカ ノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ２゜）アルケノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキ ノイルオキシ、（Ｃ７−Ｃ０）アロイルオキシおよびアルキルシリルオキシから なるグループから好ましくは独立して選択される。
ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、ニトリル、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル 、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アル ケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 少なくとも１つのへテロ原子（酸素、硫黄、シリコン、セレニウム、窒素から選 択される）を有する置換された５−７員複素環、　ＣＨ＊　）−Ｗ　（Ｗはニト リル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、 ハロゲン、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、Ｓは１から６ の整数である）、および次式の部分からなるグループから独立して選択され、Ｆ は存在しないか、またはアルキル、カルボニルまたはカルボキシルからなるグル ープから選択され、フェニル環はハロゲン化されてもよく、Ｒｏは水素、ヒドロ キシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル 、ニトロ、ニトロソまたはＸ＠　（ＣＨ２’）。
Ｙ、（Ｘ、は−０−１−Ｓ−１−３ｅ−１−３Ｏ−１−８０２−および−ＣＯ− からなるグループから選択され、Ｙ、はヒドロキシル、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、ジメチルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グアニジン 、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−モルホリノお よびアルコキシからなるグループから選択され、ｎは１から６の整数、好ましく は３である）てあり、 Ｒ＠およびＲ７はさらにＡ　Ｘ　Ｒ＊　＋、Ｙ、−Ａ’−［Ｙ−Ａ”］　、−Ｘ Ｒ，，およびＡ’　［Ｙ　Ａ”］　、ＸＲｓ＋からなるグループから好ましくは 独立して選択され、Ａは直鎖または分岐鎖（Ｃ，−Ｃ，。）アルキレン、（Ｃ、 −Ｃ，、）アルケニレン、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキニレンおよび前述のもののフ ルオロ置換類似体からなるグループから選択され、Ｕは０から５の整数てあり、 Ｙ７は存在しないか、またはカルボニル、カルボキシル、−ＣＨ２Ｓ−および− ＣＨ２０−からなるグループから選択され、Ａ１およびＡ　Ｉ　＋は同しても異 なってもよく、かつ存在しなくてもよく、または、直鎖または分岐鎖アルキレン 、直鎖または分岐鎖アルキニレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、フェニレン および前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから選択されてもよく 、Ａ１およびＡ”はともに合計て２から３０の炭素原子を有し、Ｙは一〇−１− Ｓ−１−５ｅ−１−８Ｏ−１−ＳＯ□−１−ＣＯ−１−ＮＲ，２−１Ｓ　ｊ　Ｒ ２！Ｒ２ｔ−１ＣＲｔｔＯＲ＊＊　；　ＮＲ２２Ｃ３−１−ＮＲ２２Ｃ３−１Ｃ ０ＮＲｘｘ−１−Ｃ３ＮＲ２２−１−Ｃ００−１−ＣＯＳ−１−ＳＣＯ−１−Ｃ ＳＳ−１−ＳＣＳ−１−〇ＣＯ−およびフェニレン（Ｒ２，は水素または低級ア ルキルである）からなるグループから選択され、Ｒ２１は水素、直鎖または分岐 鎖の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ２−ｃｖ　）シクロ アルキル、ハロゲノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級） アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ，−Ｃ３゜）アリール、（Ｃ，− Ｃ，、）アリールアルキル、ジ（低フルオロ置換類似体からなるグループから選 択され、Ｘは−ＣＯＮ　Ｒｔ　２−１−　ＣＳ　Ｎ　Ｒｔ　３−１−　Ｎ　Ｒｌ 　４　Ｃ０−１−ＮＲ２，Ｃ３−１Ｎ　Ｒ２ｓ　ＣＯＮ　Ｒ２２−１ＮＲｔ４　 Ｃ（ＮＲｚ−）　−Ｎ　Ｒｔ−−１−３Ｏ２ＮＲ２，−１−ＣＯ−１−ＣＳＳ− １−ＳＣＳ−１−〇−１Ｎ　Ｒｔ　ｓ−１（Ｎ　Ｏ）　Ｒｘ　５−１−　（ＰＯ ）Ｒ２ｊ−１Ｎ　Ｒ２４ＣＯＯ−１Ｎ　Ｒ２４Ｓ　Ｏｘ−１−Ｓ−１−ＳＯ−お よび−３Ｏ＊　−（Ｒｔｓは、水素、低級アルキル、および少なくとも１つの窒 素原子、およびある好ましい実施例では酸素、硫黄、シリコン、セレニウムおよ び窒素からなるグループから選択される少なくとも１つの他のへテロ原子を有す る飽和または不飽和複素環をＲ１１とともに形成する種、ならびに前述したもの のフルオロ置換類似体からなるグループから選択され、Ｒ９４は水素または低級 アルキルであり、Ｒ□は水素、ニトリルまたはニトロである）からなるグループ から選択される。ある好まし実施例において、ＸＲ，、はテトラゾール環を形成 する。
Ｒ６およびＲ７は、一般分子式■の別の置換基と組合わせて、−ＣＨ，−１−Ｃ ＨＸ−１−ｃｘ＊　−（Ｘはハロゲン、カルボキシルまたはアルコキシカルボニ ルである）、−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１＞Ｎ−ＣＮ、＞ＮＲＩ＠および＞ＮＣ ０ｔ　Ｒｔｍ　（Ｒｔｓはヒドロキシまたは低級アルキルである）、低級アルキ レン、−（ＣＨ，）、Ｏ（ＣＨＩ　’）、−１（ＣＨＩ　）、Ｓ　（ＣＨＩ　） 　、−１−（ＣＨｔ　）。
Ｓ　ｅ　（ＣＨｔ　）　、−１−（ＣＨＩ　）、Ｓｏ　（ＣＨＩ　）、−１−（ ＣＨ２）、Ｓｏ、（ＣＨ，）、−１（ＣＨ，’）、Ｃ０（ＣＨ，）　、　−１（ ＣＨｔ　）　、ＮＲｔｔ　（ＣＨｔ　）　−−１（ＣＨｙ　）　、Ｓ　ｉ　Ｒ２ ｔＲｔｔ　（ＣＨｔ　）　ｒ−または　−（ＣＨｔ　）、ＣＲ２２（ＣＨＩ　） 、−（Ｒ，、は水素または低級アルキルであり、ｒおよびＳは０から３の独立し た整数である）からなるグループから選択される部分、または次式の部分を形成 する種であってもよく、式中、Ａ’　、Ｙ、Ａ”、ｕ、ＸおよびＲｔｌは上に規 定されたとおりであり、Ｚは存在しないか、または低級アルキレン、ハロゲノ低 級アルキレン、−（ＣＨｔ’）、０−１−（ＣＨ，）、Ｓ−１（ＣＨｔ）、５ｅ −１−（ＣＨＩ　）や５Ｏ−１−（ＣＨ，）、Ｓｏ、　−１−（ＣＨｔ　）、Ｃ ０−１−（ＣＨ２）、ＮＲ，、−１−（ＣＨ２）　、　Ｓ　ｉＲｔ！Ｒ２２−お よび−（ＣＨ２）　−ＣＲ＊　ｔ　ＯＲｘ　２−からなるグループから選択され 、Ｒ１２は上に規定されたとおりであり、ｎはＯから３の整数であり、Ｒｔｌは 水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アル キルシリルからなるグループから選択され、また、Ｒ１およびＲ７は、式Ｉの他 の置換基とともに以下の式の部分を形成する種であってもよい。
＞Ｎ−Ａ’　［Ｙ、−Ａ”］　、−ＸＲ２１１Ｖ式中、Ｎは窒素原子であり、Ａ 　Ｉ　、ｙ、　Ａ　Ｉ　ｌ、ｕ、ＸおよびＲ２１は上に規定されたとおりである 。
好ましい実施例において、−膜構造■からのＲ基の組合わせである部分は、Ｒ１ およびＲ７の組合わせ、Ｒ１のＲ１またはＲ１２との組合わせ、またはＲ７のＲ ５もしくはＲ８との組合わせである。
この発明はさらにその分子構造の一部として一般式Ｖの飽和または不飽和エスト ロゲン核を有する性ステロイド活性阻害剤を提供し、 式中、ＲｓおよびＲ・は水素、低級アル；１−ル、アルコキシカルボニル、（Ｃ ，−Ｃ，。）アルカノイル、（Ｃ，−Ｃ１゜）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ，。） アルキノイル、（Ｃ。
−Ｃ，、）アロイルおよびアルキルシリルであり、点線は任意に取捨選択可能な π結合である。いくつかの実施例において、任意に取捨選択可能なπ結合は芳香 族性がそのような同時のｒｒ在から生じる場合には同時には存在せず、Ｒｌｓは ｅから５番の炭素への直接結合か、もしくは５番炭素へのメチレンまたはエチレ ン結合、または低級アルキル置換基であり、ｅは炭素、硫黄および窒素からなる グループから選択され、ｑは存在しないかまたは二価メチルまたはエチル部分で あり、前記阻害剤はさらに式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ’　−］　、Ｌ−Ｇの側鎖を有し 、前記側鎖の少なくとも１つは炭素２、炭素４、炭素５、炭素１０、炭素１１、 炭素１３、ｑおよびｅ原子からなるグループから構成される装置で置換され、 Ｘは０から６の整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つはその置換点から少な くとも３つの介在原子だけ離れた極性部であり、 Ｒ１およびＲ２は独立して存在しないが、もしくは直鎖または分岐鎖アルキレン 、直鎖または分岐鎖アルキニレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、フェニレン および前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから選択され、Ｂは存 在しないか、または−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−８Ｏ−１Ｓ　Ｏｔ−１−ＮＲ ’−１−３ｉＲ”、−１−ＣＲ’　ＯＲ’−１−ＮＲ３ＣＯ−１−ＮＲ’　Ｃ５ −１−ＣＯＮＲ’−１−Ｃ３ＮＲ’−１−ＣＯＯ−１−ＣＯＳ−１−ＳＣＯ−１ −ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−〇ＣＯ−およびフェニレン（Ｒ’は水素または低級 アルキルである）からなるグループから選択され、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部分である か、または低級アルキル、−Ｃ０ＮＲ’−１−Ｃ３ＮＲ’−１−ＮＲ’　Ｃ０− １−ＮＲ’　Ｃ８−１−ＮＲ’　Ｃ０ＮＲ’−１−ＮＲ’　Ｃ（ＮＲ’　）−Ｎ Ｒ’−１−３Ｏ，ＮＲ’−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−（ＮＯ）Ｒ’−１−（ ＰＯ）Ｒ’−１−ＮＲ’　ＣＯＯ−１−ＮＲ５ＳＯｘ　−１−〇−１−ＮＲ’− １−Ｓ−１−ＳＯ−および−３Ｏ，−（Ｒ’およびＲ５は水素および低級アルキ ルからなるグループから独立して選択され、Ｒ１は水素、ニトリルおよびニトロ からなるグループから選択される）からなるグループから選択され、さらにＧは 少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成する部分であるか、 または水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ，−Ｃ，） シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ （低級）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボ キシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ ，−Ｃ，。）アリール、（Ｃｔ−Ｃ，、）アリールアルキル、ジ（低級）アルキ ルアミノ（低級）アルキル、前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループ から選択される。
この発明はさらに製薬的に許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な 量の前述の性ステロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提供する。
この阻害剤は少なくとも３または１２の位置で好ましくはヒドロキシ置換され、 ７の位置でＣｔ　Ｃ４アルキルと好ましくは置換される。上述の式■の化合物は 、許容可能な希釈剤または担体を含む好ましくは製薬組成物の一部として使用さ れ、性ステロイド活性を阻害することによって性ステロイド依存性疾患を治療す る。
別の実施例において、この発明は製薬的に許容可能な希釈剤または担体、および 分子構造の一部として、以下の式のエストロゲン核を有する治療的に効果的な量 の性ステロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提供し、前記性ステロイド活性阻 害剤は、その分子構造の一部として、前記エストロゲン核の環炭素上に置換され た式Ｒ１（Ｂ−Ｒ’　）、ＬＧの側鎖を含み、次式：を形成し、Ｘは０から６の 整数であり、少なくともしおよびＧのうちの１つは少なくとも３つの介在原子だ け前記環炭素から離れた極性部であり、 Ｒ１およびＲ２は独立して存在しないか、または、直鎖または分岐鎖アルキレン 、直鎖または分岐鎖アルキニレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、フェニレン および前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから選択され、Ｂは存 在しないか、または−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−８Ｏ−１−ＳＯ，−１Ｎ　Ｒ ３＋１−１−３１Ｒ２１１，−１−ＣＲ２６０Ｒ２０−１−ＮＲ’　Ｃ０−１− ＮＲ”Ｃ５−１−ＣＯＮＲ”−１−Ｃ３ＮＲ”−１−ＣＯＯ−１−ＣＯＳ−１− ＳＣＯ−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３０は水 素または低級アルキルである）からなるグループから選択され、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部分である か、または低級アルキル、−ＣＯＮＲ’−１−Ｃ３ＮＲ’−１−ＮＲ’　Ｃ０− １−ＮＲ’　Ｃ５−１−ＮＲ’　Ｃ０ＮＲ’−１−ＮＲ’　Ｃ（ＮＲ”）ＮＲ４ −１−３ｏ！ＮＲ’−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−（ＮＯ）Ｒ’−１−（ＰＯ ）Ｒ’−１−ＮＲ’　ＣＯＯ−１−ＮＲ’　ＣＯＯ−１−ＮＲ″ＳＯ，−１−〇 −１−ＮＲ’−１−Ｓ−１−３Ｏ−および−３Ｏ２−（Ｒ’およびＲ６は水素お よび低級アルキルからなるグループから独立して選択され、Ｒ６０は水素、ニト リルおよびニトロからなるグループから選択される）からなるグループから選択 され、Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成する部分 であるか、または水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ ，−Ｃ，）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル 、フルオロ（低級）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキ ル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アル キル、（Ｃ，−Ｃ，。）アリール、（Ｃ，−Ｃ，、）アリールアルキル、ジ（低 級）アルキルアミノ（低級）アルキル、および前述のもののフルオロ置換類似体 からなるグループから選択され、 Ｚは低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−（ＣＨ２）、ｏ−１−（ＣＨ ，）、５−１−　（ＣＨ２）、５ｅ−１−（ＣＨ２）、５Ｏ−１−（ＣＨＩ＞、 Ｓｏ、−１−（ＣＨ，）、Ｃ０−１−（ＣＨ２）　−Ｎ　Ｒ２！−１−（ＣＨ２ ）　−Ｓ　ｉ　Ｒ２２Ｒ２！−および−（ＣＨ！　）　、　ＣＲ＊　＊　ＯＲ！ ＊（Ｒ，□は水素または低級アルキルであり、ｎは０から３の整数である）から なるグループから選択され、Ｒ３およびＲ”は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ ル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルカノイルオキシ、（Ｃ，−ｃ２゜）アルケノイルオキ シ、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ，、）アロイルオキシア ルキルシリルオキシ、ＯＲ’　、　、またはＯＲ’＋。（Ｒ’ｓお、、ｉ、びＲ ’　、ｏは水素、アルキル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃｔｏ） Ｔル’ｒ／イル、（Ｃｓ　Ｃｏｏ）Ｔ）Ｌｔキノイルまたは（Ｃｖ−Ｃ，、）ア ロイルである）からなるグループから独立して選択され、さらに Ｒ＠は水素、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルからなるグル ープから選択され、ＬおよびＧがともに窒素へテロ環であるとき、このような環 は好ましくｌ；を−Ｎ：ｃ、Ｈｚ、またｌ；ｔ　Ｎ　：Ｃ−ＩＨ＊　−−２０（ ｘは４から６の整数）である。
Ｒ６は好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
エチニルまたはエチニルのような不飽和類似体もまた使用され得る。いくつかの 実施例において、ＡおよびＤ環のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルまたは 生体内でヒドロキシルに転換される部分（たとえば位置３および１０の水素、ア セトキシ、ベンゾイルオキシ、アカノイルオキシ、アルケノイルオキシおよびア ロイルオキシ）と置換される。
たとえば、Ｒ２および／またはＲ１６はヒドロキシルであってもよい。閉環部、 Ｚ、は好ましくは一〇−１−Ｓ−１−ＮＨ−または−ＣＨ，−であり、いくつか の実施例においては、炭素、硫黄または窒素を含む二価部分である。好ましい側 鎖（たとえばＲ’　（Ｂ−Ｒ″）、ＬＧ）はこの詳細な説明および実施例で論し られる。
他の実施例において、ニステロゲン核はその上に側鎖が置換される環窒素を含ん でもよい。このように、この発明は製薬的に受容可能な担体または希釈剤および 治療的に効果的な量の以下の式の化合物を含む製薬組成物を提供し、点線は任意 に取捨選択可能な二重結合を示し、Ｒ６およびＲ１は独立して水素、ヒドロキシ 、または生体内でヒドロキシに変換される部分であり、ＲＩ０’は４−１０の介 在原子だけＢ環からＬを離す二価部てあり、 Ｌは−Ｃ〇−１−ＳＯ−１−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜および−３ＯＮ＜からなるグルー プから選択される二価または三価の極性部であり、 Ｇ１は存在しないか、または水素、Ｃ３〜Ｃ６炭化水素、飽和または不飽和Ｃ６ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｇ’およびＬを結合して５−ないし７−員複素環を形成 する二価部、および前述のもののハロ置換誘導体からなるグループから選択され 、 Ｇ２は存在しないか、または水素、０１〜Ｃ６の炭化水素、Ｇ１およびＬを結合 して５−ないし７−員複素環を形成する飽和または不飽和二価部、および前述の もののハロ置換誘導体からなるグループから選択される。
別の実施例において、この発明は製薬的に受容可能な担体または希釈剤および以 下の式を存する治療的に効果的な量のエストロゲン活性阻害剤を含む製薬組成物 を提供し、点線は任意に取捨選択可能な二重結合であり、Ｒ６およびＲ１は独立 して水素、ヒドロキシル、または生体内でヒドロキシルに変換される部分であり 、Ｚは二価の閉環部であり、 Ｒ１００は４−１Ｏの介在原子だけＢ環からＬを離す二価の部分であり、 Ｌ　ｉｔ　−Ｃ０−１−５Ｏ−１−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜および−３ＯＮ＜からなる グループから選択される二価または三価の極性部であり、 Ｇ′は存在しないか、または水素、０１〜Ｃ６の炭化水素、飽和または不飽和Ｃ ６〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｇ″およびＬを結合して５−ないし７−員複素環を 形成する二価部、および前述のもののハロ置換誘導体からなるグループから選択 され、 Ｇ２は存在しないか、または水素、Ｃ６〜Ｃ６の炭化水素、置換または非置換Ｃ ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｇ’およびＬを結合して５−ないし７−員複素環を 形成する二価部、および前述のもののハロ置換誘導体からなるグループから選択 される。
一実施例において、Ｚは炭素、硫黄および窒素原子を含む。別の実施例において 、Ｚは−ＣＨ，−１−ＮＨ−１−８−または−Ｏ−である。
側鎖 において、Ｇ１およびＧ２のうちの少なくとも１つは少なくとも２つの炭素原子 を有することが好ましい。Ｇ１およびＧ２は、いくつかの実施例において、独立 して存在しないか、または水素、Ｃ８〜Ｃ６の炭化水素、置換または非ｉａｃ、 〜Ｃ７のシクロアルキルおよび前述のもののハロ置換誘導体からなるグループか ら選択される。ＲＩＯＩＩは、いくつかの実施例において、Ｂ環から４−１０の 介在原子だけしを離す直鎖または分岐鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキ ニレンである。Ｒ１００の不飽和はたとえばフェニレンまたはアルキニレンを含 んでもよい。Ｒ１００に対する好ましい部分は上述の側鎖Ｒ’　（Ｂ−Ｒ”　） 、ＬＧからのＲ’　（Ｂ−Ｒ”）、、または上述の側鎖Ａ’　−（Ｙ−Ａ“）、 ＸＲ，ＩからのＡ”　−（Ｙ−Ａ’　）、を含むが、それらに限定されない。好 ましい側鎖は−（ＣＨ！　）、。Ｃ０ＮＣＨ，Ｃ，Ｈ，、−（ＣＨ，）。ＳＯＣ ，Ｈ，Ｆ、、−（ＣＨｉ　）ｓ　ＮＣｓ　Ｈｌ。および−φ−０（ＣＨ２）　！ 　Ｎ　Ｃ，Ｈｌ。を含むが、それらに限定されない。Ｇ’　、Ｇ’およびＬが組 合わさって窒素含有複素環部を形成するとき、このような部分は好ましくは−Ｎ ：ｃ、Ｈ□または−Ｎ：Ｃｘ−Ｉ　Ｈ２□−７０（Ｘは５−７の整数）であるが 、それに限定されない。
ここで使用されるように、「性ステロイド活性阻害剤」という言葉は、たとえば 性ステロイド合成の阻害または性ステロイド受容体のアンタゴニスト遮断を含む いずれのメカニズムによっても性ステロイドの活性を抑制するいずれの化合物を も含む。「アンドロゲン活性阻害剤」および「エストロゲン活性阻害剤」はそれ ぞれアンドロゲンおよびエストロゲンの活性を阻害することか可能な性ステロイ ド阻害剤である。たとえば、エストロゲン活性阻害剤はエストロゲン受容体を遮 断し、それによってそうでなければそれらの受容体を活性化し得るエストロゲン 化合物に利用できないようにする抗エストロゲンを含むか、それに限定されない 。性ステロイド活性阻害剤はまた天然の性ステロイド（たとえば１７β−エスト ラジオール）生成の阻害剤、または天然の性ステロイド先駆物質の生成の阻害剤 なとの、性ステロイド受容体を活性化することが可能な化合物の形成を阻害する 化合物をも含む。これらの性ステロイド生成阻害剤か動作し得る１つのメカニズ ムは、天然の性ステロイドまたはその先駆物質の生成に触媒作用を及はす酵素を 遮断することによるものである（たとえばアロマターゼ、１７β−ヒドロキシス テロイドデヒドロゲナーゼ、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなど のような酵素の阻害剤）。
ここで使用されるように、「エストロゲン核」という言葉は、ここに特定された 側鎖置換基が存在しない場合に、卵巣を摘出されたネズミの対照グループに対し て、課題の化合物で処置（体重１００グラム当たり０．５ｍｇを１日に２回）さ れた卵巣を摘出されたネズミの子宮が７日間の期間にわたって少なくとも１００ ％重量が増加することによって決定されるようにエストロゲンとして作用するこ とができるいずれの化合物をも含む。処置は去勢の日に始めるべきである。厳密 なテストは、この段落で述べられたパラメータ以外はＳｉｍａｒｄ他、Ｍｏ１． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　２：　７７５−７８４（１９８８）で報告されるもの である。
以下の取決めがここに示される構造式に当てはまる。そうではないと特に指定さ れない限り、置換基はα立体化学を有してもよいし、β立体化学を有してもよく 、原子価が許す場合にはα位置てＩっの置換基を表わし、β位置で別の置換基を 表してもよい。任意に取捨選択可能なπ結合の存在はお互いから独立している。
すべての構造物はその塩を含む。それに対して置換基がなにも示されてないまた は説明されていないエストロゲン核の原子は、そのような置換が核がここに規定 される「エストロゲン核」として機能するのを妨げない限り、任意に置換されて もよいし置換されなくてもよい。規定された置換基を有する原子は、その原子価 がそのようなさらなる置換を許す場合には他の置換基によって任意にさらに置換 されてもよい。ここで使用されるように、「低級Ｊという言葉は、化学成分を説 明する場合には、８またはそれより少ない原子を有する部分を意味する。たとえ ば、「低級アルキル」は０１〜Ｃ８のアルキルを意味する。２つより多い原子を 有する部分であれば何ても、そうでないと特定されない限り、直鎖であってもよ いし分枝鎖であってもよい。
図面の簡単な説明 図１はネズミの子宮サイドシル受容体（Ａｓｓｅｌｉｎ他、１９７８：Ｊ、５ｔ ｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、９：　１０７９−１０８２　）に対するエストラ ジオール、ジエチルスチルベストロール、ＩＣ１１６４３８４（Ｗａｋｅｌｉｎ ｇ、Ａ、Ｅ、およびＢｏｗｌｅｒ、　Ｊ、　、　１９８７：Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒ ｉｎ。
１、　＋１２：Ｒ７−ＲＩＩＯ）およびＥＭ−１４２（非ステロイド核を有しこ の実施例１て合成される抗エストロゲン）の親和性の競合結合検定を示す。
図２は１７β−エストラジオール（０，０１ｔｔｇ、ｂ。
ｉ、ｄ、）で同時治療をした場合またはしない場合の、４゜５０間治療された成 体のメスの卵巣を摘出されたＢａ１ｂ／Ｃマウスの子宮の重量（ｍｇ）に対する 、１日に２回注射された（ｂ、ｉ、ｄ、）ＥＭ−１４２の示された投与量の効果 を示す。
図３は成体の卵巣を摘出されたマウスの子宮の重量（ｍｇ）に対するＥＭ１３９ の投与の効果を例示する。この化合物は皮下経路を介して１７β−エストラジオ ール（０゜０１βｇ、ｂ、ｉ、ｄ、）の存在下またはそれが存在しない場合の、 ４．５日間示された投与量で１日に２回（ｂ。
ｉ、ｄ、）投与された。
図４は図３の主題である抗エストロゲンもまた性ステロイド合成のよい阻害剤で あることを示すグラフである。
図５は１７β−エストラジオールによって刺激されたヒトの乳癌ＺＲ−７５−１ 細胞の成長に関する、ＥＭ３４３（・−・）およびＥＭ３１２　（ｏ−ｏ）の増 加する濃度に対する比較阻害活性を例示する。それぞれのＩＣ，。値はＥＭ３４ ３に対して２．５５ＸｌＯ−ＩＯＭて、およびＥＭ３１２に対して８．４３Ｘ１ ０−”Ｍで計算され、ＥＭ３４３に対して３倍の高さの活性を示す。
好ましい実施例の詳細な説明 この発明のある好ましい実施例において、上述の構造Ｉの核の上のＲ２およびＲ ，、ａ換基は、ヒドロキシル、（Ｃ１−０２゜）アルカノイルオキシ（Ｃ，−Ｃ ，。）アルケノイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ２゜）アルキノイルオキシ、（Ｃ７−Ｃ ＋ｏ）アロイルオキシであり、および／またはＲ７置換基はＡ’　［Ｙ　Ａ”］ 　−−Ｘ　Ｒｆｆｉｔである。Ｒ７置換基は７と２０との間の炭素原子を有する こともまた好ましい。
チル、または（ＣＨ！　）、Ｗであることもまた好ましく、Ｗはハロゲンまたは 低級アルコキシであり、不飽和低級アルケニルまたはアルキニル基もまた使用さ れ得る。ある実施例では、製薬組成物は式■によって示される１つ以上の化合物 を含み得る。好ましくは、少なくとも１つの抗エストロゲン化合物は以下の式に よって示され、この式において、Ａ’　、Ａ”、Ｙ、ｕＳＸおよびＲ１１は式■ でＲ６およびＲ１に対して前に規定されたように規定され、二重結合はトランス 配置であり、Ｒ′、およびＲ’ｌ。は水素、アルキル、（ＣＩ　−Ｃ，。）アル カノイル（Ｃ＝　Ｃｔ。）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ。
。）アルキノイルまたは（Ｃ７−Ｃ，、）アロイルであり、Ｒ６は水素、二１・ 口、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキ ル、ハロゲノ低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、（酸素、硫黄、シリコン、セレニウム、窒素から選択され た）少なくとも１つのへテロ原子を有する置換された５〜７員複素環、−（ＣＨ ２”）。
Ｗ（Ｗはニトリル、ヒドロキシル、アジド、二１−ロソ、アルコキシ、ニトロ、 チオニトリル、ハロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルであり、Ｓ は１がら６の整数である）からなるグループから好ましくは選択されるか、また は以下の式を存し、 Ｆは存在するか、またはアルキル、カルボニルもしくはカルボキシルからなるグ ループから選択され、フェニル環はハロゲン化されてもよく、Ｒ１１は水素、ヒ ドロキシル、ハロゲン、低級アルギル、低級アルケニル、低級アルキニル、ニト リル、二Ｉ・口、ニトロソまたはＸｓ　（ＣＨ＊　）−Ｙ、てあり、Ｘ、は−０ −１−Ｓ−１−Ｓｅ−１−８Ｏ−１Ｓ　Ｏｔ−および−〇〇−からなるグループ から選択され、Ｙ、はヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ジメチルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グアニジノ、Ｎ−ピロリジノ 、Ｎ−ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−モルホリノおよびアルコキシか らなるグループから選択され、ｎは１から６の整数、好ましくは３である。
Ｒ１およびＲ＋＋は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジド、低 級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ＡＸＲｔ、およびＡ’　［Ｙ−Ａ” ］　、−Ｘ−Ｒ２，からなるグループから好ましくは独立して選択され、Δ、Δ ｌ、Ａｌｌ、Ｙ、Ｘ、Ｒ２＋およびＵはＲ６およびＲ７から前に規定されたとお りである。
全身に投与された場合、この発明の製剤は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症 、子宮線維症、性的早熟および良性の前立腺過形成の治療て使用され得る。
性ステロイド′活性阻害剤がこの発明に従って投与された場合、それらは好まし くは５０ｋｇの体重当たり１日当たり約１ｍｇから約２０００ｍｇの活性処方（ たとえば性ステロイド活性阻害剤）の投与量で、最も好ましくは５０ｋｇの体東 当たり目」当たり約１０ｍｇから約１００ｍｇの投！ｉにて投Ｌｊされる。
製薬組成物はここに論しられた（抗エストロゲンを含む）治療的に効果的な量の １つ以上の性ステロイド活性阻害剤を含み、製薬的に許容される希釈剤または担 体が活性化合物とともに含まれる。希釈剤または担体は製薬組成物か投与される へき態様に依存して既知の技術に従って変わる。
経［１投与に適した組成物は好ましくは少なくとも１つの性ステロイ１活性の阻 害剤を含み、前記製薬組成物におけるそのような阻害剤のすへての総濃度は（重 量て）組成物の約１９６から約９５９６であり、好ましくは約５９６から約２０ ９６である。この組成物は好ましくは製薬的に受容可能な希釈剤、たとえばテト ラジンを含むまたは含まないデンプンまたはラクトースをさらに含む。
非経口注射用に調製された場合、性ステロイド′活性の阻害剤は好ましくは約１ ｍｇ／ｍｌと約１００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは約２ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ ｍｌ）との間の濃度で、塩水、水、エタノール水、ジメチルスルホキシド水およ び油からなるグループから好ましくは選択される担体に加えられる。
非経口投与に適する組成物は、好ましくは１日当たり５０ｋｇの体重当たり、約 Ｊｍｇから約１０００　（好ましくは５から５０）ｍｇの抗エストロゲンを導入 するのに十分な濃度で、この発明に従う抗エストロゲンおよび担体を含む。この 容量フローはもちろん製薬組成物か投与されつつある濃度とともに変わる。
処理の初期の間、ときとき血液試料をとり、活性化合物総量の血清濃度を約０． ２μｇ／ｍｌないしＩＯμｇ　／　ｍＩに維持するために必要に応じて投薬量を 変えることが好ましい。
ある特定の代替実施例では、本発明の薬剤組成物を既知の方法に従って持続的放 出のために製剤してもよい。これらの放出か持続される製剤は好ましくは経口、 筋向または皮下投与のために適切な態様で調製される。
他の好ましい代替実施例は、治療上効果的な量の次式の化合物を含む薬剤組成物 を含み、 ここで、点線は任意に選択可能なπ結合を表わし、Ｒ１，、Ｒ’　＋６、Ａ’　 、Ｙ、Ａ”、Ｘ、ＲｔｉおよびＵは、式Ｖｌにおいて上で規定したとおりであり 、特にＡ’−［Ｙ−Ａ”］　ｗ−Ｋｌ□は、−Ｃｏ−ｐ−Ｃ，Ｈ，−０−（ＣＨ ，’）。
Ｃ０ＮＲ２、Ｒ１２であり、ここでＲｔｉおよびＲ１２は、式■においてＲ６ま たはＲ７に関して上で規定したとおりであり、ｎは１ないし１５の整数である。
また、薬剤組成物は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、式中、特にトラ ンス配置において、点線は任意に選択可能な二重結合を表わし、Ｒ’　、＋　Ｒ ’　、。、およびＲ１は上で規定したとおりてあり、Ｒ２，は水素、直鎖または 分枝鎖低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニル、（Ｃ，−Ｃ，） シクロアルキル、ハロゲノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（ 低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，。）アリール、（ Ｃ，−Ｃ，、）アリールアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル 、および上述のもののフルオロ置換された類似体からなる群から選択され、Ｘは 、−ＣＯＮＨ２，−１ＣＳ　Ｎ　Ｒ２２−１−ＮＲ，４ＣＯ−１−Ｎ　Ｒｔ　４ 　ＣＳ　−１−ＮＲ＊、Ｃ０ＮＲ２２−１−ＮＲ，、Ｃ（ＮＲ□）ＮＲｔｓ−１ Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ２２−１−ＣＯ−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−０−１−Ｎ　Ｒ ｚ　５−１−　（ＮＯ）Ｒ＊５−１−（ＰＯ）Ｒ＊コク−−ＮＲ，、ＣＯＯ−１ Ｎ　Ｒｔ　４　Ｓ　Ｏ＊−１−Ｓ−１−８〇−１または一８Ｏ１−であり、ここ でＲｏは、水素、低級アルキル、および、Ｒｔｉとともに少なくとも１個の窒素 原子を有する飽和または不飽和複素環を形成する種、ならびに上述のもののフル オロ置換された類似体からなる群から選択され、Ｒ２４は水素または低級アルキ ルであり、Ｒｔｉは水素、ニトリルまたはニトロであり、またはＸＲ＊＋はテト ラゾール環を形成する。また、薬剤組成物は、治療上効果的な量の次式の化合物 を含み、 式中、点線は任意に選択可能なπ結合を表わし、Ｒ’３、Ｒ，、Ｒ’＋ｏ、ＡＩ 、Ａｌｌ、Ｙ、Ｘ、Ｒ２，およびＵは上で規定したとおりである。また、薬剤組 成物は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、 式中、トランス配置においては特に、点線は任意に選択可能なπ結合を表わし、 Ｒ’２、Ｒ’ｌ。、Ｒ，、Ａ’　、ＡＩ、Ｙ、Ｘ、Ｒ２１およびＵは上で規定し たとおりであり、Ｒ７は好ましくは水素、ハロゲン、低級アルキル、アミン、ニ トロ、ニトロソ、ニトリル、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルギルアミノ からなる群から選Ｕくされる。また、薬剤組成物は、治療上効果的な量の次式の 化合物を含み、式中、点線は任意に選択可能な二重結合を表わし、Ｒ’ｌ、Ｒ’ 　ｔｏ、ＡＩ、Ａｌｌ、ＹＳＸ、Ｒ，、およびＵは式１およびＶｌに関して上で 規定したとおりであり、α配置においてはＡ’　［Ｙ　Ａ”］　−ＸＲ＊＋が好 ましく、Ｚは存在しないかまたは低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、− （ＣＨ２）、０−１−　（ＣＨｔ　）、Ｓ−１−（ＣＨ，）。
５ｅ−１−（ＣＨ２）、５ｏ−１−（ＣＨ，）、ＳＯｌ　−１−（ＣＨ２）、Ｃ ０−１−（ＣＨ，）、ＮＲ，−１−（ＣＨ２）　、　Ｓ　ｉ　Ｒ２１Ｒ２２−１ もしくは−（ＣＨｔ　）、ＣＲｔ＊０Ｒ２２−からなる群から選択される（ここ でＲ２，は上で規定したとおりであり、ｎは０ないし３の整数である）。
性ステロイドに関連した疾患、特にエストロゲンに関連した疾患の好ましい治療 方法およびエストロゲン受容体をブロックするための好ましい方法は、そのよう な治療が必要なときに治療上効果的な量（上述）の上で規定したような性ステロ イド活性阻害剤を患者に投与することを含む。
本発明に従った、−Ｒ’　［−Ｂ−Ｒ”　］　、Ｌ−Ｇと置換するのに適切な好 ましいエストロゲン核は、文献においてエストロゲン活性を存すると報告された 化合物、すなわちエストラジオール等の天然のエストロゲン、そのエストロゲン 誘導体、およびエストロゲン核を規定するものとして上て述へた、卵巣切除した ラットの子宮の重量のしきい値を増加させる他の核を含むが、それらに制限され ない（シマード（Ｓｉｍａｒｄ）他、Ｍｏ１．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　２＋ ７７５−７８４．１９８８）。
いくつかの好ましいエストロゲン核は以下のものを含むが、それに制限されない 。
ここでＸはハロゲンであり、好ましくは塩素またはヨウ素であり、Ｒ２およびＲ ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ，。）、ア ルカノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキノイルお よび（Ｃｆｆ−Ｃ，、）アロイル、アルキルシリル、ｌ−アルキルオキシ−アル キル、ならびにｌ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立 して選択され、または、 ここでＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−ｃ＊ 。）、アルカノイル、（Ｃａ　Ｃｔ。）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキ ノイルおよび（Ｃ。
−Ｃ，、）アロイル、アルキルシリル、ｌ−アルキルオキシ−アルキル、ならび にＩ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、または、 ここでＲ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ， 。）、アルカノイル、（Ｃｓ　−ＣＩ。）アルケノイル、（Ｃ＝　ＣＩ。）アル キノイルおよび（Ｃ。
−Ｃ，、）アロイル、アルキルシリル、ｌ−アルキルオキシ−アルキルならびに ｌ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、または ここでＲ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ２， ）　、アルカノイル、（Ｃ，−Ｃ，、）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルキ ノイルおよび（Ｃ７−Ｃ１１）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ −アルキルならびにＩ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群から選択され 、または、 ここてＲ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ，。
）、アルカノイル、（Ｃ３Ｃ−０）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）、アルキノ イルおよび（Ｃ。
−Ｃ，、）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキソ−アルキル、ならび にｌ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、または、 ここで点線は任意に選択可能な二重結合てあり、Ｒ５およびＲ６は、水素、低級 アルキル、低級アルコキシカルボニル、（ＣＩ　Ｃ２ｏ）、アルカノイル、（Ｃ ８−０２ｏ）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ２，）アルケノイル、（Ｃ、−Ｃ２，） アルキノイルおよび（Ｃ，−Ｃ，、）アロイル、アルキルシリル、ｌ−アルキル オキシ−アルキル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキルからなる群から それぞれ独立して選択され、または、 点線は任意に選択可能な二重結合であり、Ｒ６およびＲ６は、水素、低級アルキ ル、低級アルコキシカルボニル、（ＣＩ　−Ｃｚｏ）　、アルカノイル、（Ｃ２ −０２゜）アルケノイル、（Ｃ２Ｃ２ｏ）アルキノイルおよび（Ｃ，−Ｃ，、） アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキソ−アルキル、ならびにｌ−アル キルオキソシクロアルキルからなる８１からそれぞれ独立して選択され、または 、ここて点線は任意に選ＩＲ可能な二重結合であり、Ｒ５およびＲｏは、水素、 低級アルキル、低級アルコキノカルボニル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ）　、アルカノイル 、（Ｃ２−Ｃ１゜）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ２゜）アルキノイルおよび（Ｃｖ 　Ｃ＋＋）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−アルキル、ならび に１−アルキルオキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され 、または、ここで点線は任意に選択可能な二重結合であり、Ｒ６およびＲ１は、 水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−ｃｚ。）、アルカノ イル、（Ｃ３−Ｃ７゜）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃｔ。）アルキノイルおよび（ Ｃ７−Ｃ，υアロイル、アルキルシリル、１〜アルキルオキシ−アルキル、なら びにｌ−アルキルオキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択さ れ、または、ここでｑは存在しないか、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ６お よびＲ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ，、 ）アロイル、アルキルシリル、Ｉ−アルキルオキシ−アルキル、および１−アル キルオキシシクロアルキルからなる１ｊｔからそれぞれ独立して選Ｕくさここて Ｚは、低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−（ＣＨ，）、ｏ−１−（Ｃ Ｈ，）、５−１−　（ＣＨ，、）、Ｓｅ−、−（ＣＨ，＞　、ｓｏ−、−（ＣＨ Ｉ　〕　、５Ｏｔ−１−（ＣＨ，）、Ｃ０−１−（ＣＨ２）、ＮＲ□−１−（Ｃ Ｈ２）、Ｓ　ｆ　Ｒ＊＊Ｒｔ２−または＝（ＣＨ−）、ＣＲ１！０　Ｒ２−から なる群から選択され（ここでＲ２１は上で規定したとおりであり、ｎは０ないし ３の整数である）、Ｒ３およびＲ３゜は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、Ｏ Ｒ，’、ＯＲ＋。′、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボニルオキシ、カルボキシル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルカノイルオキシ、（ Ｃ２Ｃ２゜）アルケノイルオキシ（Ｃ，−Ｃ，。）アルキノイルオキシ、（Ｃ、 −Ｃ，、）アロイルオキシおよびアルキルシリルオキシからなる群からそれぞれ 独立して選択され、ここてＲ’３およびＲ’ｌ。は、水素、アルキル、（Ｃ。
−Ｃ２゜）アルカノイル、（Ｃ，−Ｃ，。）アルケノイル、（Ｃ，−、Ｃ，、） アルキノイルまたは（Ｃｔ−Ｃ，、）アロイルであり、 Ｒ６は、好ましくは、水素、二１・口、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低 級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルケニ ル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、少な くとも１個のへテロ原子（酸素、硫黄、ケイ素、セレン、および窒素から選択さ れる）を有する置換された５ないし７員複素環、ならびに−（ＣＨ□）、Ｗ（こ こでＷはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、アルコキシ、ニトロ、チ オニトリル、ハロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルてあり、Ｓは １ないし６の整数である）からなるＩｆｆから選択されるか、または次式を有す るもの。
Ｆは存在しないか、またはアルキル、カルボニルもしくはカルボキシルからなる 群から選Ｕくされ、ここでフェニル環はハロゲン化されてもよく、Ｒｏは水素、 ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルギル、低級アルケニル、低級アルキニル、ニ トリル、ニトロ、ニトロソまたはＸ、（Ｃ１（、）、Ｙ、てあり、ここでＸ６は 、−〇−１−Ｓ−１−３ｅ−１−ＳＯ−１Ｓ　Ｏ２−１および一〇〇−からなる Ｉｆｆから選択され、Ｙ６はヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、ジメチルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グアニジノ、Ｎ−ピロ リジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−モルホリノおよびアルコ キシからなる群から選択され、ｎは１ないし６の整数であり、好ましくは３であ る。
好ましい性ステロイド活性阻害剤は、上述の例において述へたようなエストロゲ ン核を、上述の側鎖（たとえば、−Ｒ’　−［−Ｂ−Ｒ２−コＸＬＧ）を含むこ こで述べた好ましい置換基で置換することにより得られる。本発明に従った好ま しい性ステロイド活性阻害剤は以下のものを含むか、それらに制限されるわけて はない。
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’（Ｚ−ブロモ−３’、１７’β− ジヒドロキシーエストラード、３’、５’　（１０’）−１−リエンー７′α− イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭＩ０５Ｊ　”）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（ＩＧ’α−ブロモ−３’、＋７’α−ジ ヒトロキシーエストラード、３’、５’　（１０’）４リエンー７′α−イル） ウンデカンアミド（ｒＥＭＩ７１Ｊ　）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロロ−３’、＋７’β−ジ ヒドロキシーエストラービ、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（ｒＥＭ１３９Ｊ　）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１Ｇ’ａ−クロロ−３’、＋７’α−ジ ヒドロキシーエストラード、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（ｒＥＭｌ　７０Ｊ　）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１（ｉ’α−ヨード−３’、＋７’　β −ジヒドロキソーエストラード、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α− イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭＩ５６Ｊ　）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’−ヒドロキシ−１７’−オキソーエ ストラービ、３’、５’　（１０’）、＋５’　−テトラエン−７′α−イル） ウンデカンアミ　ド　（ｒＥＭＩＩ２Ｊ）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒドロキシ−１７′ α−エチニル−エストラ−１′。
３’、５’　（１０’）、１５’　−テＩ・ラエンー７′α−イル）ウンデカン アミド（ｒＥＭＩ２３」）：Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’、１７ ’β−ジヒドロキシ−１７’α−エチニルーエストラービ。
３’、５’　（１０’）、１４’　−テ１−ラエンー７′α−イル）ウンデカン アミド（ｒＥＭＩ４０］）：Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’、１７ ’β−ジヒドロキシ−１５’β、１６′β−メチレン−エストラ−１’、３’、 ５’　（１０’）、１５’−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥ ＭＩ３６」）：Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒド ロギシ−１７’　α−エチニル−エストラ−１５′β、Ｉ６′β−メチレン−エ ストラ−１’、３’、５’（１０’）−１−リエンー７′α−イル）ウンデカン アミド（ｒＥＭＩ３８Ｊ）： Ｎ−ｎ−フ゛チル−Ｎ−メチ／レ−１１−（”４’　−１７’　／１Ｎ−ｎ−ブ チル−Ｎ−メチル−１１−（３’−ヒドロキシ−１５′β、１６′β−メチレン −１７’−オギソーエストラービ、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α −イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭＩ３７Ｊ　）：Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル −１１−（３’−ヒドロキシ−１６′−メチレン−１７′−オキソ−エストラ− １／。
３’、５’　（１０’）−１−リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥ Ｍ１７５Ｊ　’）： ｋｌ　−ｎ−ゴー＃−＋１．　ｋｌ　Ｊ≦Ｉ１．　Ｉ　＋　、、、／すＩ　雷り ｔｓ−−−−＋ｔ−＋１ｍ１ｔｔｖｌ＋（ｔ）＋ｌ１ｐ−ジベンゾイルー１４′ β、１５′β−エボギンーエス］・ラード、３’　、５’　（１０’　）−Ｉ− ’）エン−７’　ａ−イージヒドロキシーエストラービ、３’、５’　（１０’ ）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭＩＮ−ｎ−ブチル−Ｎ −メチル−１４−（３’、１７’β−ジヒドロキシ−エストラ−１’、３’、５ ’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）１３−テトラデノンアミト（ｒＥＭ １９５Ｊ　）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−（３’、＋７’β−ジヒドロキシ−エストラ −１’、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）７−オクチンアミ Ｉ・（ｒＥＭＩ５７Ｊ）： Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（６’−ヒドロキシ−２’　−（４“−ヒ ドロキシフェニル）−３′エチル−）。
（Ｃ’２）１゜Ｃ０Ｎ（ＣＨ，）Ｃ４Ｈ１Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１− （６’−ヒドロキシ−２’−（４″−ヒドロキシフェニル）−３’、４’−ジヒ ドロナフタレン−３′−イル）ウンデカンアミドＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル− １１−［４，４’　−（１゜２−ジメチル−１，２−エタニジル）ビス−フェノ ール−３−イル）］ウンデカンアミド（ＥＭ４０６）：６−ヒドロキシ−２−（ ４’−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（６“−ピペリジノ）へキンル ー３．４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４７３） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（６’−ヒドロキシ−２’−（４″−ヒド ロキシフェニル）−１′−メチル−３’、４’−ジヒドロナフタレン−３′−イ ル）ウンデカンアミＩ・（ＥＭ６９０） ６−ヒドロキシ−２−（４’−ヒＩ・ロキシフェニル）−１−メチル−３−ペン タフルオロペンチルスルフィニルノニル−３，４−ジヒト°ロナフタレン（ＥＭ ７３２）２−　（４’−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４“　（２ ′−ピペリジノエトキシ）フェニル］−３，４−ジしドロナフタレン（ＥＭ７６ ５） ２−　（４’−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４″−（２”−ピペ リジノエトキシ）ベンジル］−３゜４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４３１）Ｎ− ピロリジニル−１１−（７’　−ヒドロキシ−３′−（４“−ヒドロキシフェニ ル）−４′−メチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２′−イル）ウンデカンアミド （ＥＭ９７−ヒト゛ロキシー３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル− ２−［３’　−（２”−ピペリジノ）エトキン］プロピニルー２Ｈ−ベンゾビラ ン（ＥＭ５５５）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（７’−ヒドロキシ−３ ’−（４”−ヒドロキシフェニル）−４′−メチル−２８−ベンゾビラン−２− イル）ウンデカンアミド（ＥＭ４６７） ７−ヒトロキシー３−　（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（６ ”−ピペリジノ）へキシル−２Ｈ−ベンゾビラン（ＥＭ７２１） 性ステロイド核か側鎖Ｒ’　［−Ｂ−Ｒ”−］　Ｘ　Ｌ−Ｇで置換される場合、 側鎖は約７ないし３０個の炭素原子を有し、かつＬが少なくとも３つ、好ましく は６つの介在原子によって核から分離されていることが好ましい。いくつかの実 施例においては、極性部分（ＧＳＬまたはその両方）は、好ましくは、少なくと も８個の介在原子によって核から分離される。
次式、 のさらなる阻害剤は以下のものを含むが、それらに制限されない。
本発明の以下の化合物、 を合成し、そのＺＲ−７５−１ヒト肺ガン細胞株の成長阻害能力に関してテスト した。その結果は、図５に示されており、以下により詳細に議論する。
合成はスキームＡ（ここでは７１頁）およびスキーム３３（ここでは２０１頁） に記載されている。化合物２３の合成はスキームＡに記載されており、出発原料 および試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ　ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ、　）　（ライスコンシン州ミルウオー キ−（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　）　）から購入した。このようにして、酸塩化物＋ 　（２０，０ｇ：０．１ｍｏｌ）を室温で攪拌しながらメタノール（６０ｍｌ） に−滴ずつ添加した。この溶液を１時間還流した。減圧下で溶媒を取除き、その 結果得られた油を酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を重炭酸すトリウム飽和水 溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、溶媒を減圧下で取 除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；　Ｉ　： 　９）にかけることにより精製し、化合物２（スキームＡ）（１８，０ｇ；９２ ％）を生成した。
上述のエステル２　（２１，２ｇ；０、Ｉ０８ｍｏｌ）およびニトリル３（ライ スコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　）のアルドリッチ・ケミカ ル・カンパニーｔｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉ ｎｃ、　）から入手可能）をベンゼン（７５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を 還流し、ディーンスターク（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）装置を用いていくらかのベ ンゼン（ｌｏＯｍｌ）を取除いた。この溶液を放置して冷却し、その後ナトリウ ムエトキシド（９，２ｇ；０．１３５ｍ。
Ｉ）を添加した。その結果得られた混合物を１８時間還流し、それをＩＮ塩酸水 溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、減圧下で溶媒を取 除いた。シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル・ヘキサン；Ｉ：４）にかけ ることにより残渣を精製し、化合物４（２３ｇ；６９％）を生成した。（δＮＭ Ｒ；　３００ＭＨｚ　；溶媒＝ＣＤＣＩ、；スタンダード：ＴＭＳ）３．７８　 （３Ｈ；　ｓ　；０ｋｉｅ）３．８４　（３Ｈ＋　ｓ　；ＯＭｅ）３．９５　（ ３Ｈ；ｓ　；ＯＭｅ）５．８４　（ＩＨ；　ｓ　；０＝Ｃ−ＣＨ−ＣＮ）６．４ ３　（ＩＨ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６゜５４　（ＩＨ；ｄｄ；Ｊ２ ．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６８９および７．３５　（２Ｈ；Ａ Ｂ系、Ｊ８゜５Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．７９　（ＩＨ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；Ｃ Ｈフェニル） 酢酸（４００ｍｌ）中のケトン４　（３７，ｓｇ；ｏ、１２ｍｏｌ）と濃塩酸水 溶液（２００ｍｌ）との溶液を、３時間９０°Ｃに維持した。反応混合物を濃水 酸化ナトリウム水溶液で中和し、それを酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物 を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、溶媒を減圧下で取除いた。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；　Ｉ　：　９）にかけることによって精 製し、化合物５（１７，０ｇ　；　４９９６）および６　（６，６ｇ；２０％） を生成した。
トリフエノール２３ ケトン５　（１７，０ｇ；５９．４ｍｍｏｌ）と６（６゜６ｇ　；　２４．３ｍ ｍｏ　Ｉ）との混合物に、ピリジン塩酸塩（９０ｇ）を添加した。この混合物を ２２０℃で２０分間加熱した。ＩＮ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、その結 果得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で取除いた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢 酸エチル：ヘキサン：　３　：　７）にかけることによって精製され、化合物２ ３（１４，１ｇ；６９％）を生成した。
ＥＭ３４３の合成の続きは、スキーム３３（２０１頁）を参照して以下に記載す る。
ジエーテル２４ ３．４−ジヒドロ−２８−ピラン（２００ｍｌ）中のトリフエノール２３　（１ ４，１ｇ；５７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０°Ｃで勢いよく攪拌しなからｐ− トルエンスルホン酸−水和物（２，０ｇ）を注意深く添加した。反応混合物をＯ ｏＣでさらに１時間攪拌した。エーテル（３０ｏｍｌ）を添加し、溶液をＩＮ水 酸化すトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、溶媒 を減圧下で取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサ ン；Ｉ：９）にかけることによって精製し、化合物２４　（２３，４ｇ：９８％ ）を生成した。（δＮＭＲ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤＣ１，；スタンダード： ＴＭＳ）　１．　５　２．　ｌ　（１２Ｈ；ｍ　；　ＯＣＨＣＨＩ　−ＣＨ２− ＣＨ２−ＣＨＩ　−ＯＴＨＰ）３．５５−３．（３５（２Ｈ；ｍ　；　０−ＣＨ −ＣＨｔ　−ＣＨｔ　−ＣＨＩ　−ＣＨ２０ＴＨＰ）　３．　７５　３．　９５ 　（２Ｈ；ｍ；ＯＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＩ　ＣＨ２０ＴＨＰ）４゜１６　（２Ｈ ；ｓ　；Ｐｈ　ＣＨＩ　Ｃ＝Ｏ）５．４０　（ＩＨ；ｔ：Ｊ３Ｈ２；ＯＣＨＣＨ ｔ　ＣＨ２ＣＨＩ−ＣＨｔ　−ＯＴＨＰ）５．４９　（ＩＨ；　ｔ　；Ｊ３Ｈｚ ；０−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＯＴＨＰ）６．５５　（ＩＨ； ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．６１　（ＩＨ；ｄ＋ Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．０３および７．１７　（２Ｈ；ＡＢ系：Ｊｓ 。
５Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．７７　（ＩＩ−Ｉ’ｄ　；Ｊｓ、５Ｈｚ；ＣＨフェ ール）１２．６０　（ＩＨ；ｓ　；Ｐｈ−０Ｈ）クロマン−４−オン２５（Ｒ＝ Ｈ）およびカルコン２６（Ｒ＝Ｈ） 乾燥ベンセン（７５０ｍｌ）中のアルデヒド（ＯＨＣＣ＊Ｈ４０Ｈ）（７，６ｇ ；６２．１８ｍｍｏｌ）とジエーテル２４　（２４，４ｇ；５９．２ｍｍｏｌ） との混合物に、ピペリジン（５００μｍ）を添加した。この溶液を４８時間還流 し、ディーンスターク（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）装置を用いて絶えず水を取除い た。減圧下で溶媒を取除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル： ヘキサン；１：９）にかけることにより精製し、化合物２５（Ｒ＝Ｈ）（１４， ３ｇ　；　４７９６）および２６　（Ｒ＝Ｈ）　（８，４ｇ；２７％）を生成し た。この最終化合物は、メタノール中の酢酸すトリウムとともに加熱することに より化合物２５　（Ｒ＝Ｈ）に変換できる。
クロマン−４−オン２５（Ｒ＝Ｈ） （δＮＭＲ；　３００ＭＨｚ　；溶媒：ＣＤＣｌ３；スタンダード：ＴＭＳ） １．５　２．１　（１２Ｈ；ｍ；ＯＣＨＣＨ２ＣＨ、−ＣＨ，−ＣＨ２−０ＴＨ Ｐ）３．４５−３．６５（２Ｈ；ｍ　；　０−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− ＣＨ２−０ＴＨＰ）３．８−３．９５　（２Ｈ；ｍ；０−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ， −ＣＨ，−ＣＨ２−ＯＴＨＰ）４．０５−４．］　（］ＩＨ；ｍ：０−ＣＨ−Ｃ Ｈ−Ｃ＝Ｏ５，２５−５，３５（ＩＨ；ｍ；０−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）５．３５ 　５．５５　（２Ｈ；ｍ；ＯＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，−ＣＨ２−０ＴＨＰ）６． ６−７、ｌ　（ＩＯＨ：ｍ　：　ＣＨ７エ＝ル）７．８５−７．９５　（ＩＨ： ｍ；ＣＨフェニル） スキームＡ ＥＭ３４　３ 化合物２５　（Ｒ＝Ｈ）（１，９０ｇ；　３，８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ エチル）塩酸ピペリジンＣＩ（ＣＨ，）＊　ＮＣｓ　Ｈ＋ｏの混合物。アセ］・ ン（１００ｍｌ）中のＨＣｌ　（１，１８ｇ；６．５ｍｍｏｌ）および炭酸すト リウム（０，９７ｇ；９．Ｉｍｍｏｌ）を４８時冊環流下で攪拌して維持した。
沈澱物を濾過して取り除き、アセトンて完全に洗浄した。溶媒を減圧下で取り除 き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン；７：３＋ｌ・リ エチルアミン数滴）にかけることによって精製し、化合物２５　（Ｒ＝　（ＣＨ ２）２　ＮＣＩ　Ｈ，。）（１，５７ｇ；６６％）を生成した。エーテル（３０ ｍｌ）中の化合物２５（Ｒ＝　（ＣＨｚ　）２　ＮＣｓ　Ｈ＋ｏ）（９０ｍｇ　 ；　Ｉ　４３μｍｏ１）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３ ．０Ｍ溶液；　１．２ｍｌ　；３．６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで攪拌しなから添加し た。混合物を室温でさらに３時間攪拌し、その後塩化アンモニウム飽和溶液で洗 浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、溶媒を減圧下で取り除いた。
残渣をシリカゲルを介して素早（濾過すると（酢酸エチＩし、アセトン；１．１ ）、次の反応において直接用いられる化合物２７　（Ｒ＝　（ＣＨ２）２　ＮＣ ６Ｈ，、、Ｒｃ＝ＣＨｓ　）（９０ｍｇ　；　９７％）が得られた。
酢酸（６０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合物中の化合物２７　（Ｒ＝　（ＣＨ， ’）　、　Ｎｃｓ　）ｔｏｏ、ＲＣ＝ＣＨ２）　（９０ｍｇ　；　Ｉ　３９ｚｚ ｍｏ　Ｉ）の溶液を、１００°Ｃて１０分間維持した。溶媒を減圧下で取り除き 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：アセトン；　３　：　２） にかけることによって精製し、化合物２８（ＥＭ３４３、Ｒ＝（ＣＨ２）ｔ　Ｎ Ｃｓ　Ｈ＋。、ＲＣ＝ＣＨ３）（４０ｍｇ　；　６２％）を生成した。（δＮＭ Ｒ；　３００ＭＨｚ　；溶媒：ＣＤ、ＯＤ、スタンダード：　ＴＭＳ）、１．４ ６　（２Ｈ；ｍニジクローＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）１． ６０　（４Ｈ；ｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨｔ　−ＣＨｔ− ）２．０２　（３１１；　ｓ　；ＣＨ。
−Ｃ＝Ｃ）２．５６　（４Ｈ；ｍ；シフ０−Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ ２−ＣＨ，−）２．７６　（２Ｈ；　ｔ　；　’Ｊ５Ｈｚ、０−ＣＨ，−ＣＨ， −Ｎ）４．０６　（２Ｈ；ｔ　；Ｊ５Ｈｚ　；０−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ）５．７ ７　（ＩＨ；　ｓ　；０−ＣＨ−Ｐｈ）　６．　１２　（ＩＨ；ｄ　；Ｊ２．　 ５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．３５　（ＩＨ；ｄｄ：Ｊ２．５Ｈｚ、８Ｈｚ；ＣＨ フェニル＞６．７０　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８゜５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．７７　（ ２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９８　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ ；ＣＨフェニル）７．１２　（ＩＨ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ＋ＣＨフェニル）７．１９　 （２Ｈ；ｄ：Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフエニｌし）質量分析：Ｍ＋４５９ その後生成物ＥＭ３４３を、ＺＲ−７５−１ヒト肺ガン細胞株を用いた効力テス トのために調製した。
ストック細胞培養物の維持 ＺＲ−７５−１細胞（８３番目の継代）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コ レクション（Ａｍｅｒｉｃａ口Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏ ｎ）　（メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖ　ｉ　Ｉ　ｌｅ）から入手し、 １ｎＭのＥ、、２ｍＭのし一グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１５ ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、 ＋００１０ペニシリン／ｍ】、１００μｇストレプトマイシン／ｍｌおよび１０ ％（Ｖ／Ｖ）子ウシ血清（ユタ州ローガン（Ｌｏｇａｎ）ハイクロン（Ｈｙｃｌ ｏｎｅ））で補足されたフェノール−レッドを含まないＲＰＭ１１６４０におい て、空気９５９６、Ｃ０ｔ５９６の加湿雰囲気下、３７°Ｃて通常通り培養した 。培地および培地補足物はすべてシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入した。０．０２ ％のＥＤＴＡ　（Ｗ／Ｖ）を含むパンクレアチン溶液で処理することによって細 胞を毎週二次培養した。ここに記載した実験に用いた細胞培養物は、継代８９な いし９４てあった。
細胞増殖の測定 対数増殖期の細胞を採取し、短時間遠心分離処理を行ない、ＲＰＭＩ１６４０に おいて再懸濁した。その後細胞をＬＩＭＢＲＯ２４−ウェルプラスチック培養プ レート（２ｃｍ２／ウエル）において３倍に培養した。培養密度はＺＲ−７５− １細胞成長へのホルモンの効果に影響を及はすため、細胞をＩ×ＩＯ’細胞／ウ ェルの密度で培養した。
７２時間後、培地を、図５のＸ軸に沿って示したステロイドおよび／または阻害 剤（たとえばＥＭ３１２またはＥＭ３４３）の濃度をさらに含む同じ組成物の新 しい培地と取り替えた。コントロール培地はエタノール媒質のみを受け取った。
その後２日ごとに培地（同じ組成物）を変えながら細胞を１０日間３７°Ｃで成 長させた。阻害剤がない場合、０．１ｎＭエストラジオール（Ｅ、）を含む培地 において、ＺＲ−７５１細胞の倍加時間は約４８時間である。
Ｅ２および／または抗エストロゲン処理の後、酵素作用を妨げるために、３７° Ｃて５〜ｌＯ分間パンクレアチン溶液（ノブ７　（Ｓｉｇｍａ））　０．　５ｍ 　ｌを添加し、その後５％のデキストランでコーティングされたチャコ−ルー子 ウシ血清を含むＲＰＭＩＩ６４０　０．５ｍｌを添加することにより、細胞を採 取した。細胞数（０，１０−ｍ１アリコート）は、上述のようにＤＮＡ含有量を 測定することにより決定される（シマード（Ｓｉｍａｒｄ）他、内分連字（Ｅｎ ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１２６：３２２３−３２３１．１９９０）。
図５かられかるように、ＥＭ３４３は低濃度で細胞成長をかなり阻害する。最大 の半分の効果は、２．５５ＸＩＯ−”Ｍの濃度で生じる。理論に縛られることな く、本発明のある特定の好ましい実施例において用いられるＢ環アルキル置換（ たとえば、ＥＭ３４３のメチル置換）は、そのような置換かない化合物に関して 効果を高めると考えられている。たとえば、サイート（５ａｅｅｄ）他（Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。
３３：３２１０−３２１６．１９９０）およびシャルマ（Ｓｈａｒｍａ）他（Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３３：３２１６−３２２２　および３２２２−３２ ２９．１９９０）によって報告された次に示す本発明の別の種は、ヒトのＺＲ− ７５−１肺ガン細胞の成長に関して本出願人の研究所において行なわれたＥＭ３ ４３との比較テストて抗エストロゲン活性を有し、ＥＭ−３１２のＩＣ，、値は ８゜４３ＸＩＯ−１０Ｍで３倍高い（図５）。
以下に示すのは、本発明に従ったある特定の好ましい抗エストロゲンに関する多 数の好ましい合成スキームの幾つかのフローチャー１・の説明および図である。
以下に示すステップは例示的なものである。当業者は、代替的な合成経路、なら びに本発明に従った種々の抗エストロゲンおよび他の性ステロイド活性阻害剤を 生成できる変形例を容易に認識できるであろう。
性ステロイド活性の好ましい阻害剤の合成側装置類 パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）　１３１０分光光度計でＩＲ スペクトルを測定した。プロトンＮＭＲスペクトルを、パリアン（Ｖａｒｉａｎ ）　ＥＭ　−１６０Ａ　（特定した場合、６０ＭＨｚ）またはパリアン（Ｖａｒ ｉａｎ）　Ｘ　Ｌ　−２００（ＭＨｚ）装置に記録した。以下の略語を用いてい る：Ｓ、−重積：ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ１三重項；ｑ、四重項 ；およびｍ、多重項。化学シフトは、内部標品としてのテトラメチルシラン（Ｔ ＭＳ）に関してｐｐｍのδ値で報告される。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｖ、Ｇ 。
マイクロマス１６Ｆ装置で得られた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、０． ２５ｍｍのキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ＋）６０Ｆ２５４プレート（ドイツ 連邦共和国ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、Ｅ、メルク（Ｅ、　Ｍｅ ｒｃｋ）　）で行なった。フラッシュクロマトグラフィに関しては、メルクーキ ーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ−ＫｉｅｓｅＬｇｅｌ）　６０　（２３０−４００メツ シュＡ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、’）を用いた。クロマトグラフィにおいて用いたすべての 溶媒を蒸留した。特に述べていない限り、出発原料および反応物は市販により入 手し、それだけで、まは標準的な手段によって精製して用いた。精製しかつ乾燥 させた溶媒および反応物をすべてアルゴン下で保存した。組立られかつアルゴン で冷却される装置において、不活性雰囲気下で無水反応を行なった。有機溶液を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で回転式エバポレーターで蒸発させた。以 下の方法で無水溶媒を調製した。
略語リスト Ｂｚ　ベンジル ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＥＤＴＡ　エチレンジアミン四酢酸 ＨＭＰＡ　ヘキサメチルホスホルアミドＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィ ＬＤＡ　リチウムジイソプロピルアミンｍＣＰＢＡ　メタ−クロロ過安息香酸 Ｍ　ＯＭ　メチルオキシメチル ＮＡＤ　ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤＨニコチンアミドアデニ ンジヌクレオチド還元形 ＰＴＳＡ　パラ−トルエンスルホン酸 ＰＴＳＣｌ　パラ−トルエンスルホニルクロリドＴＢＤＭＳ　ｔ−ブチルジメチ ルシリルＴＨＦ　テトラヒドロフラン ＴＨＰ　テトラヒドロピラニル ＴＭＳ　テトラメチルシリル 例１ 装置の使用 ＩＲスペクトルは、パーキン−エル？　−（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）分光光 度計１３１Ｏにおいて得られた。ＵＶスペクトルをメタノール中でベックマン（ Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｄ　Ｕ　−６分光光度計に記録した。Ｈ−ＮＭＲスペクトル は、２００ＭＨ２でパリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｘ　Ｌ　−２００スペクトロメ ーターで得られた。化学シフトは、テトラメチルシランを内部標品としてｐｐｍ 単位で報告される。質量スペクトルはマイクロマス１６Ｆスペクトロメーターで 得られた。
（ＥＭ−１４２、ｘ＝１０の化合物５）この化合物の合成は、スキーム１（以下 ）において説明し、ここでｘ＝ＩＯである。
ＴＨＦ　（ｌ　０ｍ１）中の４′−メトキシ−２〜エチル。
２−（４−メトキシフェニル）アセトフェノン（２）　（７１０ｍｇ、２．５ｍ ｍｏＬ既知の方法によってデソキシアニソイン、臭化エチルおよびＬＤＡから調 製される）を、アルゴン下で、ＩＩ−プロモーテトラヒドロピラニルウンデカノ ール ム（０．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ　（Ｉ　Ｏｍｌ）から調製され るグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬に添加した。その混合物を１８時間撹 拌１、、そのｒ＆ＩＮＨｃＩで酸性化し、エーテルで３回抽出した。有機相を水 で洗浄しく３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけた（キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ 　）　、６　０　Ｆ　２　５　４、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、０．０６３−０．２ ００ｍｍ，１００ｇ）。
ヘキサン−酢酸エチル（９　：　１　ｖ／ｖ）の混合物で溶離することにより、 ジアステレオ異性体の混合物として１２。
１３−ビス−（４−メトキシフェニル）−テトラヒドロピラニルペンタデカン− １．１２−ジオール（９９１ｍｇ。
７６％）が得られた：無電池、ＩＲＶ．、、にー１）３４８０、１　６　０　０ 　ｃｍ−’　；　’　Ｈ−ＮＭＲ　（δ、ＣＤＣ　ｌ　。
）；　０．６　２　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨｔ　ＣＨ。
）、２．７３　（ＩＨ，２ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，−ＣＨＣＨｚＣＨｓ）、３．２ ５−４．００（４Ｈ．ｍ．　−Ｃｌ−１。
０ＣＨＯＣＨ．−）、３．７６および３．　７９　（６Ｈ，　２ｓ．　ＯＣＨｓ 　）　、４．５７　（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝１．Ｉｆ（ｚ。
Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ　ＭＳｍ／ｅ＝５　２　３　（Ｍ”　−ＨｔＯ） メタノール（３０ｍｌ）および５Ｎ　ＨＣＩ　（５ｍｌ）中に溶解した上述のジ アステレオ異性体（９２０ｍｇ，１。
８ｍｍｏｌ）を１時間還流し、その後集めて、エーテルで３回抽出した。有機層 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、最後に シリカゲルクロマ１へグラフィにかけた（キーセルゲル（ＫｉｅｓｅｌｇｅＪ　 ）、６０Ｆ２５４、０．０６３−０．２００ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ　）、１ ００ｇ）、ヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／Ｖ）で溶離することにより、１２ ．１３−ビス（４−メトキシフェニル）−１１−ベンタデセノール（３）　（７ 　＋　。
ｍｇ、６５％、化合物２から）が得られた。無電池、ＩＲＶ−ａｍ　にニート） 、３３４０、　１６００、　ＩＯ３０ｃｍ−’；ＵＶ７，．．．（ｌｏｇε）＝ ２３　１　（４．２　７）ｎｒｒ＋；　’　Ｈ−ＮＭＲ　（δ，ＣＤＣＩｓ　） 、ｏ．ａｓ　（３Ｈ。
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝＝５．６Ｈｚ，　ＣＨ２　０Ｈ）　、３．７　６および３．　 ７８　（６Ｈ，　２ｓ，　ＯＣＨｓ　）　、５．　５　１（ＩＨ，ｔ，　Ｊ＝ｓ ．８Ｈｚ，Ｉ−Ｃ＝ＣＨ−）および６。
６３−７．１０　８８．ｍ．Ｈ−Ａｒ）　ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｅ＝４３８（Ｍつ。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル、１２．１３−ヒス（４−メトキシフェニル）−１１− ペンタデセンアミド（４）アセトン（１７ｍｌ）中のアルコール３（７１０ｍｇ 、１、５　６ｍｍｏ　？）の冷却溶液に、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（８Ｎ −クロム酸溶液、０、７７ｍｌ）を添加した。３０分後、イソプロパツール（５ ｍｌ）を添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水 で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発乾固した。粗１２、１３−ビス （４−メトキシフェニル）−１１−パンタデセノン酸を精製せずに次の工程にお いて用いた。無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のその溶液に一ｌＯ°Ｃで攪拌しな からトリイソブチルアミン（４７０μｌ　１．９６ｍｍｏ１）およびクロロギ酸 イソブチル（２８０μＩ、２．　１ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、Ｎ−メチ ルブチルアミン（１．５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。
塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加した。有機溶液をＩＮ　ＨＣＩ、重炭酸ナトリ ウム飽和溶液および水で洗浄しく３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発乾固 した。
残渣をシリカゲルによる［フラッシュクロマトグラフィ」により精製した（キー セルゲル６０、メルク、０．０６３ｍｍ未満、５０ｇ）。ヘキサン−酢酸エチル （４：Ｉｖ／〜ｒ）の混合物て溶離することにより、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル− １２．１３−ヒス（４−メトキシフェニル）−１１−ペンタデセンアミド（４） （５４９ｍｇ，６８％）か得られた。無電池；　Ｉ　Ｒ　ｖ−ａ、（ニート）、 １６４０、１６００ｃｍ−’；ＵＶ７．．．　（ｌｏｇε）＝２３０、　（４． ３９）ｎｍ　；　’　Ｈ−ＮＭＲ　（δ．ＣＤＣ　Ｌ　）　、０．　８　５−０ 、９８　（６Ｈ．ｍ，　２−ＣＨ，ＣＨ．）　、２．　２７　（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝ ７．１　Ｈｚ，ＣＨｔ　ＣＯＮ）　、２．９　１および２．　９６　（３Ｈ，　 ２ｓ．　ＮＣＨｚ　、３．　２５　３．　３６　（３Ｈ，ｍ，−ＮＣＨ．および ＣＨ．ＣＨ，ＣＨ−）、３、７７および３．　７　８　（６）（、２　ｓ．　Ｏ ＣＨｓ　）　、５。
５０　（ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｃ＝ＣＨ−）ならびに６。
６９−７．０　１　（８Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｅ＝５２１（Ｍ’ ″）。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１２．１３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１２ −ペンタデセンアミド（ＥＭ−　１　４　２、ｘ＝ＩＯの化合物５）Ｃ　Ｈ　２ Ｃ　Ｉ　２　（　Ｉ　ｍ　］　）中の上述のジメトキシアミド４（Ｉ　］　７ｍ ｇ，０．２２ｍｍｏ　Ｉ）に、アルゴン下で０°Ｃて１．０Ｍ三臭化ホウ素（６ ７５μｌ）を添加した。溶液を１時間攪拌し、その浸水に注ぎ、エーテルで抽出 したく３回）。有機溶液を水で洗浄し、＠酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固 した。残渣をシリカゲルによる「フラッシュクロマトグラフィ」により精製した （キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　）　６　０、メルク（Ｍｅｒｃｋ　）、 ０．０６３ｍｍ未満、３０ｇ）、ヘキサン−酢酸エチル（４　：　１　ｖ／ｖ） の混合物で溶離することにより、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１２．１３−ヒス（ ４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（ＥＭ−１４２、ｘ＝１ ０の化合物５）（３４ｍｇ、３１％）が得られた。無色部、ＩＲｖ、。
、　に−ト）、３３００．１６００　Ｃｍ−’　；　［ＪＶ７．、。
（ｌｏｇと）＝２３５　（４，２５）ｎｍ；’　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＬ　） 　、　０．　７６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．　３Ｈ２，−ＣＨＩ　ＣＨｓ　）　、 ０．９６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ２）２　ＣＨ２＞、２．０５ −２．２０　（４Ｈ，ｍ、ＣＨｔ　−Ｃ＝Ｃ−ＣＨｔ　−）　、２．３５　（２ Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２、−ＣＨＩ　Ｃ０Ｎ−）、２．９７および３．００　（３Ｈ ，ｓ、ＮＣＨｓ　）　、３．　２９および３゜４１　（２Ｈ，２ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、Ｎ　ＣＨ２）および６．５９−７．０９　（８Ｈ，ｍ、Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ ；ＭＳｍ／ｅ＝４９３　（Ｍ”　）。
（Ｖ人上酔） スキーム１ 例２ 例１において合成された抗エストロゲンの効果アセリン（Ａｓｓｅｌｉｎ）他（ １９７６）の手順に従って、例ＩのＥＭ−Ｊ　４２を、ラット子宮の細胞質ゾル エストロゲン受容体において［３Ｈ］エストラジオールを用いた競合的結合によ ってテストした。図１は、ＥＭ−＋　４２の結合親和性を、エストラジオール、 ジエチルスチルベストロールおよび夏Ｃ１１６４３８４（ウェイクリング（Ｗａ ｋｅｌｉｎｇ）およびバウラー（Ｂｏｗｌ　ｅｒ）、１９８７）と比較して示し ている。（インキュベーションは２５°Ｃで３時間行なわれた。）ＥＭ−１４２ は、１７β−エストラジオール１１本よりも３分の１弱いだけてあり、かっ抗エ ストロゲンＩＣ１１６４３８４よりも強力である。
ＥＭ−１４２の抗エストロゲン活性は、卵巣切開から５日後に検体とされた成長 雌の卵巣切開されたＢａ１ｂ／ｃマウス（体重＝１９−２０ｇ）の子宮重量への エストラジオールにより誘発される刺激を抑制することによりインビボで測定し た。エタノール中に含まれるＥＭ−１４２および／またはエストラジオールは、 ０，９％（Ｗ／Ｖ）塩化ナトリウムと１９６（ｗ／ｖ）ゼラチンとの溶液中０． ２ｍ１において異なる濃度のＥＭ−１４２で適切なグループに１日２回、卵巣切 開の日から始めて全部で９回皮下注射した。エストラジオールは０．２ｍｌ中０ ．０１μｇの量で、１日２回、卵巣切開の翌朝から始めて全部で８回注射した。
検体とされた後、子宮を素早く取り除き、脂肪および結合組織を取り除いて、重 量を測った。図２に示す結果は９−１０匹のマウスのグループの平均±ＳＥＭで ある。０゜３μｇという非常に少ない量でもＣ２により誘発される子宮の成長へ のかなりの阻害効果があり、量をより多くするとＣ２の効果は完全に反転するこ とがわかる。実際に最大の半分の阻害効果は約３μｇで観察され、用いられた量 において、２０βｇで、エストロゲン作用の完全な反転が生じる。ＥＭ−１４２ では、子宮の重量に対するエストロゲンの効果かなく、したがってその強力な抗 エストロゲン活性を示すことに注目されたい。
（ｙＪ−”？勉） 例３ （蕗１キｂ） 例４ スキーム３ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−５−［４−［（２−［４−ヒドロキソフェニル］ベン ゾチオフェン−３−イル）ホルミル］フェノキシ］ヘキサンアミド（１２）例５ 例６ スキーム５ Ｎ−ブチル、Ｎ−メーｆ−ルー（６′−ヒドロキ、７．２′−（４＃−ヒドロキ シフェニル）−３′−メーｆ−ルーインド−例７ スキーム６ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−［４，４’　−（１，２−ジエチル−１，２− エタニジル）ビス−フェノール−３−イル〕ウンデカノンアミド（２８） 例９ 例８ ”：　ｌ；’　（Ｇ　！Ｊ　ａ　）、ｔ、送ｆｎ＋　１．ナー−２Ｋ　Ｑ　ｈ　 ｆ−ｍｍ４　ｎ　”ｌ”’Ｆ　六Ｑ　１．−出発化合物である、Ｎ−Ｎ−ブチル 、Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ− １’、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ ９）の合成 （スキーム８、下記）） ドライエライト（ｄｒｉｅｒｉｔｅ）乾燥管を付与された装置において、無水酢 酸（２００ｍｌ）中１９−ツルーテストステロン（１０）（１００ｇ、０．３６ ５モル）、ピリジン（３２ｍｌ）および塩化アセチル（３２０ｍｌ）の溶液を、 磁石攪拌下で還流させなから３時間加熱した後、真空下で濃縮させて乾燥させた 。乾燥した残留物は無水エタノール中で粉砕され、濾過されて、かつ少量の無水 エタノールで洗浄された。乾燥後に、１９−ツルー酢酸テストステロン３−酢酸 エノールが、融点＋７６−１７７℃の白い粉末（１２１，４ｇ、収率９３％）と して得られた。この構造については分光手段によっても確認した。
ＤＭＦ　（３３０ｍ　ｌ）と水（７，２ｍ１）の混合物中酢酸エノール（１２１ ｇ、０．３３７モル）の０°Ｃの冷却懸濁液に、窒素下で１時間にわたってＮ− プロモスクシンイ０．５時間攪拌した。それから炭酸リチウム（６０，８ｇ）と 臭化リチウム（３０，４ｇ）を添加した。混合液を３時間９５°Ｃて加熱してか ら、氷酢酸１６５ｍ１を含む氷冷水１．７リツトル内に注ぎ込んだ。１５時間攪 拌した後、未精製の１７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ノニン−３−オン （３）を濾過し、水で洗浄し、乾燥装置内で乾燥させ、イソプロピルエーテルか ら二度再結晶させた（７２ｇ、収率６８９６、融点１１０″Ｃ）。この構造につ いては分光手段によって確認した。
１１−ブロモウンデカノールテトラヒドロビラニルエーテル １１−プロモーウンデカノール（１００ｇ、３９８ｍｍｏ１）を無水エーテル（ ７６８ｍｌ）に溶かし、この溶液を氷／Ｈ２０浴て０°Ｃまで冷却した。この溶 液にＨＣＩガス（２，１３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、２６ｍ１のＨＣＩ／エーテル ）を添加した。
この混合液に、無水エーテル（２１８ｍ１）中で新しく蒸留した３、４−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン（３９，９ｇ。
４３．３ｍ１）の溶液を９０分間にわたって添加した。この溶液を室温で１６時 間にわたって攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウムをこの混合液に添加した。
残留物を濾過して、溶剤を真空下に蒸発させた。
得られた物質を、さらに溶媒（ｌ１２ｇ、８１％）として石油エーテル（３０− ６０）を用いて、塩基性アルミナ（２５０ｇ、ウエルム（Ｗｏｅ　１ｍ）、グレ ードＩＩ）を通して濾過した。
Ｂ、グリニヤール試薬 乾いた三つロフラスコ（１０００ｍｌ）において、乾燥アルゴン下で、マグネシ ウム（１２，０ｇ、４９４ｍｍ。
ｌ）を入れ、ヨウ素て活性化させた。マグネシウムを炎で加熱してヨウ素を取り 除き、装置を乾燥させた。その後この系を一２０°Ｃまで冷却し、無水ＴＨＦ　 （４２０ｍ１）中１１−プロモーウンデカノールテトラヒＦロビラニルエーテル （７３，８ｇ、２１１ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を滴下して加えた。この混合液を１日 中−２０°Ｃて乾燥アルコ゛ン下に攪拌した。
この混合液をドライアイス／ＣＣ１，／アセトン浴で一３５°Ｃ（±２℃）まで 冷却した。無水塩化鋼（Ｉ）（１゜１８ｇ、１２ｍｍｏ　］）を添加し、この混 合物を０．５時間にわたって攪拌した。
Ｃ，グリニヤール試薬の添加 ０．５時間の後、上記と同じ装置を用いて（Ａｒ、−３５°Ｃ）、無水ＴＨＦ　 （３００ｍ　ｌ）中Ｉ７β−アセトキシエストラ−４，６−ノニン−３−オン（ ３）（３２，０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液をグリニヤール試薬に６時間かけて 滴下して加えた（赤い色が現われて消えた）。この混合物をさらに１時間攪拌し 、冷却浴を除去した後、酢酸（４０ｍｌ）で酸性にしく約Ｏ″Ｃ）、水で希釈し かつエーテル（３ｘ）で抽出した。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム 溶液と水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で有機層を乾かしかつ減圧下に蒸 発させて乾燥させた。
残留物をＭｅＯＨ（６６０ｍ１）および５ＮＨＣ１（１８０ｍｌ）中に溶かし、 １時間４５分環流させた後減圧下で濃縮して水浴中で冷却した。この混合物を濾 過して白い沈澱物を取り除いた。この溶液を水で希釈し塩化メチレン（３ｘ）で 抽出した後、この有機層を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥させて減圧下で蒸発さ せて乾燥させた。最終的に、生成物（５５，９ｇ、茶色の油）についてシリカゲ ル上でクロマトグラフィを行なった。（キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６ ０Ｆ２５４、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、０．０６３−０．２００ｍｍ、１５００ｇ ）。塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（４：ｌからｌ：２ｖ／ｖ）で溶出した 後純酢酸エチルで溶出したところ粗７α−（ｌビーヒドロキシ−ウンデシル）− １７β−ヒ］・ロキシエストラー４−エンー３−オン（３４，８ｇ）か得られ、 これを無水ピリジン（２００ｍ１）および無水酢酸（２００ｍｌ）に溶かし、室 温で１７時間攪拌した後、氷水に注いだ。得られた物質を塩化メチレン（３Ｘ） で抽出し、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（３Ｘ）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させた後、７α−お よび７β−ジアセトキシエノン混合物（３５ｇ）とグリニヤール試薬の分解生成 物とを、ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物（２：３ｖ／ｖ）で展開した シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、Ｍｅｒｃｋ　、２３０メッシ、ＡＳＴ Ｍ、２゜０ｋｇ）上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した。溶出した 第１の生成物は純粋なアモルファス７α−（１１’−アセトキシウンデシル）１ ７β−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（４）（２０，８ｇ、３９゜ ４ｍｍｏｌ、ジェノンからの収率は３９．０％）であった。
さらに溶出を行なって７β−異性体（５）（５，４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１０ ％）を得た。これらの構造については分光手段によって確認した。
７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−１゜３．５　（１０）− トリエン−３′　１７β−ジオール（６ａ） 乾燥アルゴン下て、無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）中７α−（ｌビーアセト キシウンデシル）１７β−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（４）　 （１７，０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温かいアセトニトリル（７５ｍｌ ）中具化第二銅（１４，８ｇ、６６．２ｍｍ。
１）および臭化リチウム（２，８９ｇ、３３．６ｍｍ。
１）の懸濁液に急速に添加した。この混合物を３０分間にわたって加熱して環流 させ、激しく攪拌した後、室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液 （５０ｍｌ）を添加した後酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で存機化合物を抽出し た。この有機物の層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しか つ真空下に蒸発させて乾燥させた。残留物についてシリカゲル（にｉｅｓｅｌｇ ｅｌ　６０　Ｆ　２５４　Ｍｅｒｃｋ　０．０６３−０．２００ｍｍ；１０１０ ０Ｏ上でクロマトグラフィを行なった。ヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ） で溶出したところ７ａ−（１１’−アセトキシ−ウンデシル）エストラ−１’、 ３’、５’　（ｔ。
′）−トリエン−３，１７β−ジオール、１７β−アセテート（６ｂ）（８，５ １ｇ、５０．３％）および出発生成物（１，３３ｇ、１５９６）が得られた。
上記のジアセテートフェノール（８，５１ｇ５１６．２ｍｍｏｌ）をメタノール （９０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３０％　（ｗ／ｖ）（９ｍｌ）に溶かした 。この混合物を無水窒素下で９０分間環流させた。得られた溶液を真空下に濃縮 し、塩酸（１０９６，ｖ／ｖ）で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（４ｘ１ ５０ｍｌ）で溶出し、この酢酸エチル溶出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥して、濾過し、真空下で蒸発させた。この蒸発によって黄色い泡状の ７α−（１ビーヒドロキンウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７β−ジオール（６ａ）（６，９９ｇ、９８９６ｂｒｕｔ）か得られ 、その構造について分光手段によって確認した。
上記のトリオール（６，９９ｇ、１５．８ｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）およ び水酸化ナトリウムの水溶液（ｌＮ、１９．１ｍ１）に溶解させた。混合物を氷 ／水浴でＯｏＣまで冷却した。塩化ベンゾイル（２，２２ｍ１．１９゜１ｍｍｏ ｌ）を滴下して加えた。この混合物を０°Ｃで４０分間攪拌した汲水て希釈した 。この溶液を酢酸エチル（３Ｘ）を用いて抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム の飽和水溶液でまず洗浄し、最後に水で洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ真空下て蒸発させて乾燥させた。その 後、残留物について直ちにシリカゲル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ！　６０　Ｆ　２５４ ．０．０６３−０．２００ｍｍ、５００　ｇ）上でクロマトグラフィを行なった 。このクロマトグラフィは、まず溶媒として塩化メチレン（約１リツトル）を使 用し、次に純粋な３−ベンゾイルオキシ７α−（１１′−ヒドロキシウンデシル ）エトスラー１．３．５　（１０）−１−クエン−１フβ−オール（７）を、塩 化メチレン−酢酸エチル（５：ｌ約１リツトル、および４　：　ｌ　；　ｖ／ｖ ）を用いて無色のオイル（６゜５０ｇ、７５％）として溶出した。この構造につ いては分光手段によって確認した。
１ｌ−（３−ベンゾイルオキシ−１７’−才キソ一二ストアセトン（１００ｍｌ ）中３−ベンゾイルオキシ−７α−（１１’−ヒドロキシウンデシル）エストラ −１，３゜５　（１０）−）クエン−１フβ−オール（７）（４，３ｇ）の冷却 溶液に、ジョーンズ試薬（８Ｎ−クロム酸溶液６．７ｍ１）を滴下して加えた。
３０分後、イソプロパツール（４０ｍｌ）を添加し、この混合物を真空下に濃縮 させた。水を加えて、この混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を塩水て ２度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗な１１ −　（３’−ベンゾイルオキシ−１フ’−オキソーエストラービ、３′。
５’　（１０’）−）リエンー７′α−イル）ウンデカノン酸（８）（３，９４ ｇ）を次のステップでは精製を行なわずに使用した。
一一以下余白一一 スキーム８ Ｎ−ｎ−ブチル、ｎ−メチル−１１−（３’−ヒドロキシ無水ＣＨ２Ｃｌ、（１ ００ｍｌ）中に溶かしかツー１０°Ｃて冷却した、ＩＩ−（３’−ベンゾイルオ キシ−１７’−オキソーエストラ−１’、３’、５’　（１０’）−）リエンー ７′α−イル）ウンデカン酸（８）　（３，９４ｇ１７．２２ｍｍｏ　１）に、 トリブチルアミン（２，１８ｍ１９．１５ｍｍｏ　］）とクロ’ａギ酸イソブチ ル（１，３０ｍ１．１０．０ｍｍｏ　Ｉ）とを添加した。この溶液を３５分間攪 拌し、Ｎ−メチルブチルアミン（１３ｍｌ、１０９゜７ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を室温まて温めて１時間攪拌した。その後、ＣＨ＝Ｃ１ｚを添加して 、有機相をｌＮＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および最後に水で洗浄 して、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させて、溶媒を減圧下で取り除いた。この残 留物をシリカゲル上てクロマトグラフィにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （１゜５　：　８．５　ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ、無色のオイルて、 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ− エストラ−１’、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）ウンデカ ンアミド（９ａ）（４，２５ｇ、９６％）が生じ、ＩＲｖ（ｎｅａｔ）１７５０ ．１７２５および１６４０ｃｍ”であった。
上記のベンゾイルオキシアミド（３４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール （１０ｍｌ）に溶かし０°Ｃて冷却した。これに続いて、２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ ）を添加し、この混合物を０°Ｃて６０分間攪拌した。この溶液をｌＮＨＣｌで 中和し、ＣＨ，ＣＩ２で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を 減圧下で取り除いた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した 。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ニアｖ／ｖ）の四合物て溶出したところ、Ｎ−ブチ ル、Ｎ−メチル−１１−（３’　−ヒドロキシ−１７′−才キソ、エストラービ 、３’、４’　（１０）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（９ｂ） （２８４ｍｇ、９７％）が無色のオイルとして得られた。
’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＊　）　０．　９１　（ｓ、３Ｈ，ｌ　８’　−Ｃ Ｈａ　）、２．７６ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、ＡＢＸ系の部分、 ６’−Ｈ）２．９６および２．９８　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨ２）　、３．　２ ７および３．３８（２ｔ、、、、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｎ　ＣＨ２）＋　６６ ３　（ｂｒｏａｄ　ｄ、ＩＨ，４’　−Ｈ）、６．７０　（ｂｒｏａｄ　ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２’　−Ｈ）、７゜１２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ 、　１’　−Ｈ）　；　ＩＲｖ、、。
、（ｎｅａｔ）３２７０，１７３０．１６１５ｃｍ−’；ＭＳ　ｍ／ｅ　５２３ （Ｍ”、１００％）、５０８（Ｍ”−ＣＨ３，３２％）　、ｌ　４２　（Ｃ２Ｈ ４Ｃ０Ｎ　（ＣＨ２）　Ｃ４Ｈ９′″、４７９６）。
１６−バローエストラジオールウンデカンアミド（スキーム９） ケトンアミド９ｂ（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏ　Ｉ）を酢酸イソプレニル（ｔ ｏｍｌ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ）を添加して、この溶 液を７時間かけて元の容積の約３分の２まで蒸留した後、攪拌して１２時間還流 させた。その後、溶液を氷水浴で冷却して、５０ｍ１の冷却エーテルで抽出した 。エーテルを、冷却した飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機相は無水 ＭｇＳＯ４て乾燥させ、溶媒を減圧下て取り除いた。残留物を、溶出液としてベ ンゼン−ジエチルエーテル（３ニアｖ／Ｖ）の混合物を用いて、アルミナ（＋　 ５ｍｍＸ５０ｍｍアルミナＷｏｅｈ１ｍ中性、活性■）を通して濾過した。溶媒 を減圧下で取り除き、残留物をシリカゲル上でフラツシュクロマトグラフイにか け精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ 、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジアセトキシ−エスト ラ−１’、３’、５’　（１０’）、１６’−テトラエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（１０）（２４４ｍｇ、８０％）か無色の油で生じた。’　Ｈ−Ｎ ＭＲδ（ＣＤＣＩ２）、０．９２および０．９５　（２ｔ、３Ｈ−３’　、Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨｓ　）２　ＣＨ３）、２．　１８　（ｓ、３Ｈ，１７’ 　０ＣＯＣＨｓ　）　、２．２８　（ｓ。
３Ｈ’−０ＣＯＣＨ，）　、２．７６ａｐｐ　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、 ＡＢＸ系の部分、６’−Ｈ）、２．９０および２．　９６　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　 ＣＨｓ　）　、３．　２６および３．３５　（２ｔ、、、、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ、Ｎ−ＣＨ２）、５．５２　（ｍ、ＩＨ，１６’　Ｈ）、６．８０（ｂｒｏａ ｄ　ｓ、ｌＨ，４’−Ｈ）、６．８５　（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ、＝９．ＩＨｚおよびＪ２＝３．ＯＨｚ、２’　−Ｈ）、７．２７　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、ビーＨ）；　ＩＲｖ、、、（ｎｅａｔ）１７５０ ．　１６３５．　１２００ｃｍ’　＋ＭＳ　ｍ／ｅ６０７　（Ｍ”、２９６）５ 　（Ｍ”　−ＣＯＣＨ２，ｔｏｏ％）　、５５０　（Ｍ”　−ＣＯＣＨ２−ＣＨ ２，１３９６）、５２３　（Ｍ”−２ＣＯＣＲ２，４５％）、１４２　（Ｃ２Ｈ ，ＣＯＮ　（ＣＨ２）Ｃ４Ｈａ　’、５５％）、１２９　（Ｃ，Ｈ，（ＣＨｉ　 ）ＮＣＯＣＨ，″、３８％）、＋１４　（Ｃ４Ｈａ　（ＣＨ２）ＮＧＯ”、６０ ％）、８６（Ｃ，Ｈ，（ＣＨ，）Ｎ’、２５％）；正味質量計算値Ｃ２ｓ　Ｈｓ □０５Ｎ６０７．４２３９、実測値６０７．４２３４゜アセトン５ｍｌに溶かし たジアセテートアミドＩＯに、酢酸中酢酸ナトリウム（２，６当量）と水の溶液 （１：　１１．３ｖ／ｖ）を添加した後、ｔ−ブタノール（４ｍｌ）およびジャ ベル水（ジャペックス（Ｊａｖｅｘ　）　６．　１％、５０ｍ１）から調製した 次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｅｑ、）で処理した。得られた透明な溶液を５ ５°Ｃまで温めて１時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて乾燥させた。
残留物をエーテル（１００ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）を添加した。有機相 を水で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留 物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ニアｖ／ｖ）の混合物で行なったシリカゲルク ロマトグラフィにより精製し、無色の油として、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１ −（１６’　α−クロロ−３′−アセトキシー＋７’−オキソ−エストラ−１’ 、３’、４’　（１０’）４リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド１１．Ｘ ＝ＣＩ）（１１５ｍｇ、８９％）か得られた。
’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩＩ　ｏ、９２および０．９５（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）ｓ　ＣＨｘ　）、０．９６　（ｓ、３Ｈ，ｌ　８’　 ＣＨ３）、２．２８　（ｓ。
３Ｈ，３’　−０ＣＯＣＨｓ　）　、２．８０ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ。
Ｊ＝Ｉ６，６Ｈｚ、ＡＢＸ系の部分、６’−Ｈ）、２．　９０および２．　９６ 　（２ｓ、３Ｈ１Ｎ　ＣＨ２）　、３．２４および３．３５　（２ｔ、、ｐ、２ Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、−ＮＣＲ２）　、４．４６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ 、１６′β−Ｈ）、６．８２　（ｂｒｏａｄｓ、ＩＨ，４’　−Ｈ）、６．８６ 　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１ＨｚおよびＪ。
＝　２　、　Ｏｆ−１ｚ　、　２　’　−ト１）　、７．　２９　（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝９゜ｌＨｚ、Ｉ　’−Ｈ）；　ＩＲｖ、、、（ｎｅａ　ｔ　１７５０．　 １６４０、　１２０５ｃｍ”；ＭＳ　ｍ／ｅ　６０１，５９９ＣＭ’　、２４９ ６．　６８９６＞、１４２　（Ｃａ　Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）　Ｃａ　Ｈｅ　 ”　、１００％）、ｔ　＋　４　（Ｃ，Ｈｅ　（ＣＨ２）ＮＧＯ’　、９３９６ ）。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロロ−３’、＋７’　α−ンヒ トロギシーエストラービ、３’、５’（１０’）−トリエン−７′α−イル）ウ ンデカンアミド（’ＥＭＩ　３９“）および（“ＥＭ１７０”）アルボンドて無 水テトうしドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）中ハロケトンアミド パツール／トライアイス浴て一７０℃まで深冷した。水素化アルミニウムリチウ ム１，ＯＭの溶液（２ｅｑ）を滴下して加えた。３０分１麦、反応物を５分間て ０°Ｃに徐々に戻し、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ　（５ｍｌ）（１　：　Ｉｖ／ｖ）の 混合物を滴下により加えてクエンチし、（１０％）ＨＣＩでｐ　Ｈ　４まで酸性 にした。この混合物を室温で５分間攪拌した後ＥｔＯΔＣで抽出を行なった。有 機相を水で洗浄し、無水Ｎａｔ　ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。
残留物を、溶出液としてＥｔＯＡＣ／ヘキサン（４　６ｖ／ｖ）の１昆合物を用 いて、シリカゲルクロマトグラフィを行なった。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロロ−３’，１７’α−ジヒド ロキシ−エストラ−１’．３’，５’　（１０’）−１−リエンー７′αーイル ）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ７０”） が無色の油で得られ（１５ｍｇ．２９％）、分析サンプルはＨＰＬＣＩｉ＃製に より得られた。’　Ｈ−ＮＭＲ６　（ＣＤＣ１、、４００ＭＨｚ）０．７９　（ ｓ，３Ｈ．１８’　−ＣＨ２）、０．９３および０．　９６　（２ｔ．　３Ｈ． 　Ｊ＝７．　３Ｈｚ．　Ｎ（ＣＨｉ２　ＣＨり、　２．　８０　（２Ｈ．　ＪＬ ＠＝Ｉ７．ＩＨｚおよびＪｓ．ｔ　＝４．　５Ｈｚ，Δδ＝２４。
３４（Ｈｚ、系ＡＢＸ，６’　−Ｈ）　、２．９４および２。
９　９　（２Ｓ，３Ｈ＠　Ｎ−ＣＨ２　）、３．　２６　（ｄｄ．　Ｊ。
＝７．６ＨｚおよびＪ．＝７．４Ｈｚ）および３．３２−３、４３　（ｍ）　［ ２Ｈ．　Ｎ　ＣＨｘ　］、３．７１（ｄ，Ｉ　Ｈ．Ｊ＝４．５Ｈｚ．１　７’β −Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，ＩＨ，Ｊ＋＊．＋ｉ　＝１　０．２Ｈｚ，Ｊ＋ｓ． ＋ｔ　＝４。
５ＨｚおよびＪ＋ｇ．＋ｓ　＝３．　９Ｈｚ．　Ｉ　６’β−Ｈ）、６。
５０　（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝２４Ｈｚ，３’−ＯＨ）、６．６０（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝２ ．５Ｈｚ．４’−Ｈ）、６．６６　（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ，＝８．４ＨｚおよびＪｘ 　＝２．　５Ｈｚ．　２’　Ｈ）、７．１４　（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝８．５Ｈｚ．ｌ ’　−Ｈ）；　ＩＲｖ，、、、（ｎｅａｔ）３３００，１６１５．１４９５ｃｍ ’　；ＭＳ　ｍ／ｅ　５６１，５５９　（Ｍ”、４０％．　１　００％）、５２ ３　（Ｍ”　−ＨＣＩ，　２０％）、１４２　（Ｃ２　Ｈ４　ＣＯＮ　（ＣＨ２ 　）Ｃ４　Ｎ９　”　、４　４９６’）　、１１４　（Ｃ４　ＨＱ　（ＣＨ２　 ）ＣＮＯ”、３７％）；Ｃ２４Ｈ６４０、Ｎ”Ｃ　Ｉの正味質量計算値５５９． ３７８５、実測値５５９、３８２＋。
また か無色の油として得られ（２５ｍｇ，５５％）、分析サンプルはＨＰＬＣ精製に より得られた。ＩＨ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１．、４００ＭＨｚ）、ｏ．８１　（Ｓ ，３Ｈ，１８’−ＣＨ．）、０．９３および０．　９６　（２ｔ，　３Ｈ．　Ｊ ＝７、３Ｈｚ．　（ＣＨ２　）　３ＣＨｓ　）、２．７８　２Ｈ，Ｊｓ．ｅ　” ’　１　６．　２ＨｚおよびＪＧ．７　＝４．　５Ｈｚ，Δ５＝２４、３４Ｈｚ 、系ＡＢＸ，６’−Ｈ）、２．９４および２、９９　（２ｓ，３Ｈ，Ｎ＝ＣＨ． ）、３．２７　（ｄｄ。
Ｊ＋　７．６ＨｚおよびＪ２　７．５Ｈｚ）および３，３１　３、４５　（ｍ， ２Ｈ，　Ｎ　ＣＨ２）、３．８６　（ｄｄ．　Ｉ　Ｈ，　Ｊ　＋ｉＩー．ーｏｎ ＝　３　、４　Ｈ　ＺおよびＪ　１７１６＝　５　。
９Ｈｚ，１７’α−Ｈ）、および４．　ＩＩ　（ｄｄｄ，　ＩＨ。
Ｊ＋＠．＋ｓ　＝ＩＯ．　８ＺＪ１６−１７　＝５．　９ｚおよびＪ１６．１６ ＝２．５Ｈｚ，＋６’β−Ｈ）、６．　５６　（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝１　９、　 ７Ｈｚ，　３’−ＯＨ）、６．　６１　（ｄ，　ＩＨ．Ｊ＝２．　５Ｈｚ，　４ ’　Ｈ）　、６．　６６　（ｄｄ，　ＩＨ，Ｊ＋＝８．４ＨｚおよびＪ２＝２． ６Ｈｚ，２’　−Ｈ）　、７。
＋　３　（ｄ，　ＩＨ．Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１’−Ｈ）；　ＩＲｖ，。
、（ｎｅａｔ）３３２０．１６１５．１４９０ｃｍ’　；ＭＳ　ｍ／ｅ　５６１ ．５５９　（Ｍ”、３８％，１００％）、５２３　（Ｍ’　、ＨＣＩ，　１　６ ％）、１４２　（Ｃ．Ｈ．Ｃ。
Ｎ　（　Ｃ　Ｈ　ｓ）　Ｃ　４　Ｈ　＊“、８０％）、　１１４−（Ｃ，ｆ−４ 。
（ＣＨ，）ＮＧＯ”、７６％）　；　Ｃ，、Ｈｓ．Ｏ．　Ｎ２′Ｃ　Ｉの正味質 量バ１算値５５９．３７８５、実測値５５９．３８２５。
−−　ム・メＦ　釆か　−一 スキー１．９ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（＋６’（Ｚ−ブロモ酢酸１０ｍ１に溶か した上記のジアセテートｌＯ（２４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏ　］）に、室温て１ ０分間攪拌を行ないながら、５０ｍｇ　（０，６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、 １．６ｍｌの酢酸、０．０４ｍ１の水と６３．９ｍ１（０，０２ｍｌ、ｏ、４０ ｍｍｏ　１）の臭素とからなる臭素化溶液を滴下に添加した。この反応の途中に 、赤い色が現われて消えた。この溶液に、５０ｍ１のエーテルを加えて、有機相 をまず水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ ５０ｍｌ）で洗浄し、最後に水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた相を無水 硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。
残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なった。（Ｋｉｅｓｅｌｇ ｅｌ　、６０　Ｆ　２５４、Ｍｅｒｃｋ、０．０６３−０．２００ｍｍ）。ヘキ サン−酢酸エチルの混合物（４：Ｉｖ／ｖ）で溶出を行なったところ、無色の油 として、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｉｆ−（１６’α−ブロモ−３′−アセトキ シ−１７′−オキソーエストラービ、３′。
５’　（１０’）、）リエンー７′α−イル）ウンデカンアミｌ”　（１１，Ｘ ＝Ｂｒ）（２０１ｍｇ、７８％）が得られた。’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌｚ　 ）、０．９４　（ｓ、３Ｈ。
１８’−ＣＨ，）、２．　２８　（ｓ、３Ｈ，３’　−０ＣＯＣＨａ）、２．　 ２８ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　４Ｈｚ。
ＡＢＸ系の部分、６’−Ｈ）、２．９０および２．９６（２ｓ、３Ｈ，ＨＣＨ２ ）　、３．　２４および３．３５（２ｔ、、、、２Ｈ，Ｊ＝７．　７Ｈｚ、　Ｎ 　ＣＨｔ　）ｄ。
４、　５８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝３．　６Ｈｚ、１６β−Ｈ）、６゜８２　（ｂｒ ｏａｄ　ｓ、ＩＨ，４’　−Ｈ）、６．８８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚおよ び、Ｌ　＝４．０Ｈｚ、２’−Ｈ）　、７．２９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、 ビーＨ）。
６．８８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０ＨｚおよびＪｔ＝４゜０Ｈｚ、２’　−Ｈ ）　、７．　２９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ。
１’　−Ｈ）　；ＭＳ　ｍ／ｅ　６４４　（Ｍ”、７％）、５６５　（Ｍ′″　 −Ｂｒ、７７％）　、５２２　（Ｍ”　−Ｂｒ−ＣＯＣＨ，，５５％）、Ｉ　４ ２　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）Ｃ４Ｈ，”、６７％）、Ｉ　ｌ　４　（Ｃ ，Ｈ＠　（ＣＨ，）ＮＣＯ”　。
６６９６）、　８８　（１００％）。
アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（ＩＯｍｌ）中ブロモケトンアミド＋　 １　（Ｘ＝Ｂｒ）（２９５ｍｇ、０゜４６ｍｍｏｌ）の溶液を一７０°Ｃまて深 冷させ、エーテル（０，９’２ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ（７）水素 化アルミニウムリチウム溶液を高速マグネチック攪拌で滴下して加えた。３０分 後、反応を、ＴＨＦ−酢酸エチル（１：　Ｉｖ／ｖ）の混合物を滴下して加える ことによりクエンチし、かつ１０％塩酸で酸性にした。この混合物を室温で５分 間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸すトリウ ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマト グラフィによって精製した。ヘキサン−酢酸エチル（７：３ｖ／Ｖ）の混合物て 溶出したところ、以下のものか得られた。
無色の油（６３ｍｇ、２１％）　。’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＣＤｌ、４００ＭＨｚ ）０．８１　（ｓ、３Ｈ，１８’　−ＣＨｚ）、０．９３および０．　９６　（ ２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７゜３Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）３　ＣＨ，）、２．７９　（２Ｈ ，Ｊ。
ｇ　＝１６．６Ｈ２，ＪＬ７　＝４．７Ｈｚ、＝Δδ＝２４゜３４Ｈｚ、系ＡＢ Ｘ、６’−Ｈ）、２．９４および２．９９　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨ２）　、３ ．２７　（ｄｄ、２ＨＪ、＝７．７Ｈｚおよび＋２　＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨｔ　 ）。
３、　３１　３．　４４　（ｍ、２Ｈ，Ｎ　ＣＨｚ　）、３゜６６　（ｄｄ、Ｉ Ｈ，ＪＩ７□７　＝１．　４Ｈ２，＋１７．＋６　＝４゜３Ｈｚ、１７’　β− Ｈ）、４．６８　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＋ｓ、＋７　＝４．　３Ｈｚ、ｍ、Ｊｌｇ、 ＋ｓ　＝９．　７Ｈｚ、１６’　β−Ｈ）、６．　６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２． 　４Ｈｚ、４’−Ｈ）。
６．６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５ＨｚおよびＪｔ＝２゜５Ｈｚ、２’　−Ｈ ）　、７．　１４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　５Ｈｚ、Ｉ’　−Ｈ）　：　ＩＲｖ 、、（ｎｅａｔ）３３００．　Ｉ　６１５、　１４９５ｃｍ−’；ＭＳ　ｍ／ｅ 　６０５．　６０３（Ｍ”、１７％）　、５２３　（Ｍ”　−ＨＢｒ、８１％） 、１４２　（Ｃ，Ｈ２Ｃ０Ｎ（ＣＨ２）Ｃ，ＨＩ”、１００％）、１１４　（Ｃ ４Ｈｌ　（ＣＨｉ　）ＮＣＯ”、９７％）；Ｃ，４Ｈｓｓｏｉ　Ｎ”Ｂｒの正味 質量計算値６０３．８２８９、実測値６０３．３３０４゜ 無色の油（１７０ｍｇ、５０％）。分析サンプルはＨＰＬＣ精製によって得られ た。’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、。
４００ＭＨ２）、０．８０　（Ｓ、３Ｈ，１８，ＣＨａ）。
０９３および０．　９６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．　３Ｈｚ。
Ｎ　（ＣＨ２）　３ＣＨ３：）、２．８０　（２Ｈ，Ｊ＠、＠　＝１６゜４、Ｊ ６□＝４．　６Ｈｚ、Δδ＝２４．３４Ｈｚ、系ＡＢＸ、６’−Ｈ）、２．９４ および２．　９９　（２ｓ、３Ｈ。
Ｎ　ＣＨ２）　、３．　２７　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＋　＝７．　７８ｚおよび、Ｌ 　＝７．５Ｈｚ、−Ｎ−ＣＨ２−：）＋　３．３１−３、　４５　（ｍ、２Ｈ， Ｎ　ＣＨ２）、４．　０２　（ｄｄ。
ＩＨ，ＪＩ７．１７　＝３．　７Ｈｚ、およびＪ＋７．ｌ−＝６．　１Ｈｚ、１ ７’　α−Ｈ）、４．　１５　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊｌｇ、＋５＝ｌＯ，２Ｈ２， Ｊｌｇ、＋７　＝６．１ＨｚおよびＪｌｇ、Ｉ＄＝２、　９Ｈｚ、１６’　β− Ｈ）、６．　６１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２、　５Ｈｚ、４’−Ｈ）、６．　６６　 （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８゜４Ｈｚおよび、Ｌ　＝２．　５Ｈｚ、２’　−Ｈ）　、 ７．　１２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　４Ｈｚ、Ｉ’−Ｈ）；　ＩＲｖ、、。
（ｎｅａｔ）３３２０．　１６１０．　１４９０ｃｍ−’；ＭＳｍ／ｅ　６０５ ．　６０３　（Ｍ”、２９％）、５２３（Ｍ”　−ＨＢｒ、１００％）、　ｌ　 ４２　（Ｃ，Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨｓ）Ｃ４Ｈｅ　”、７ｏ％）、ｌ　１４　（Ｃ ，Ｈ，（ＣＨ２）ＮＧＯ”、６０％）：　Ｃ２４Ｈｓ＜Ｏｘ　Ｎ”Ｂｒの正味質 量計算値６０３．３２８９、実測値６０３．３２８９゜アルゴン雰囲気下で、新 しいエチルメチルケトン（２５ｍｌ）中１６α−ブロモジオールＥＭＩ　Ｏ５（ ５５ｍｇ、０．０９　Ｉｍｍｏ　Ｉ）と無水ヨウ化ナトリウム（１３６ｍｇ、０ ．９　Ｉｍｍｏ　ｌ）の混合物を暗所で１２時間還流させた。その後、溶媒を蒸 発させて、水を加え、得られた物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を５９６チ オ硫酸ナトリウムで洗浄しかつ水で洗浄して、無水硫酸すトリウム上で乾かし、 減圧下で濃縮乾燥させた。残留物をクロマトグラフィで精製した。ヘキサン−酢 酸エチル（１：Ｌｖ／Ｖ）の混合物で溶出したところ、出発材料とヨード化合物 の混合物（５２：４８）が得られ、そのＨＰＬＣ分離により、無色の油として、 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１゜（１６′−α−ヨード−３’、１７’　β−ジ ヒドロキシ−エストラ−１’、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イ ル）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ５６”）（２１ｍｇ、３６％）か得られた。’ 　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ２゜４００ＭＨｚ）０．７８　（ｓ、３Ｈ，１８’、 −ＣＨｌ。
０．９３および０．　９６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ。
Ｎ　（ＣＨ２）Ｑ　ＣＨ２）、２．　７９　（２Ｈ，ｔＪ＠、ａ　＝１５゜５Ｈ ｚ、Ｊｇ□＝４．４Ｈｚ、Δδ＝２４．３４Ｈｚ、系ＡＢＸ、６’−Ｈ）、２． ９４および２．　９９　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）、３．２７　（ｄｄ、２Ｈ ，Ｊ、−７，６Ｈｚおよび＋２−７．５Ｈｚ、　−Ｎ−ＣＨ２）３．３２−３． ４４　（ｍ、２ＨＮ　ＣＨ２）、４．０９　４．１７（ｍ、２Ｈ，Ｉ　６’βＨ および！７α−Ｈ）、６．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、４’−Ｈ）、６． ６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび＋２−２．４Ｈｚ、２’−Ｈ）、７ ．１３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｌ’　−Ｈ）：　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ） ３３１０．１６１０．１４９０ｃｍ−’；ＭＳ　ｍ／ｅ　６５１　（Ｍ”、８％ ）、５２３（Ｍ”　−Ｈｌ、１００％）、５０８（Ｍ”　ＨＩ　−ＣＨ５゜３８ ％）、１４２（Ｃ２Ｈ４Ｃ０Ｎ（ＣＨ２）Ｃ，Ｈ，”。
５４９６）、１１４　（Ｃ４Ｈ８（ＣＨ２）ＮＣＯ”、４９％）　；　Ｃ２，Ｈ ｓ、Ｏｆｆ　ＨＩ　−ＨＩの正味質量計算値５２３゜４０２８、実１１値５２３ ．４０２８゜例９に従い合成した抗エストロゲンの有効性上記スキーム９に示さ れる化合物ｒＥＭＩ３９」はエストロゲン活性阻害剤である。ｒＥＭ１３９Ｊは 、エストロゲン受容体を遮断することによって実質的に受容体の活性なしに作用 する抗エストロゲンとしての作用の有効性（図３参照）、ならびにアンドロゲン およびエストロゲン両方の合成に関わりがある反応を触媒する酵素である、１７ β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（図４参照）（以後１７β−Ｈ３Ｄ と呼ぶ）を阻害する作用においての有効性の両方についてテストされた。
ｒＥＭＩ３９」の抗エストロゲン活性は、卵巣を摘出され卵巣を摘出後５日目に 献体された成体メスのＢａｊｂ／Ｃマウス（体重＝１９−２０ｇ）において、エ ストラジオール誘因の刺激による子宮重量の増加を阻害する能力として測定され た。ｒＥＭｌ　３９Ｊおよび／またはエタノール中に溶かしてエストラジオール を、０．９９６　（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと１％（Ｗ／Ｖ）ゼラチンの溶液て 、ｒＥＭ１３９Ｊの濃度を変えて、適当なグループに分けて皮下注射した（図３ のＸ軸に沿って示す）。０．２ｍｌの上記調剤を卵巣摘出の口から始めて１日２ 回、合計９回注射した。
エストラジオールは、卵巣摘出の朝から始めて日に２回、０．２ｍｌ中０．０１ μｇの投与量で合計８回注射された。
献体後、子宮を素早く取り出し、脂肪と結合組織を除去して重さを測定した。図 ３に示される結果は、９から１０匹のマウスのグループの平均±ＳＥＭを示した ものである。
図３かられかるように、ＥＭＩ３９はエストラジオールが原因の子宮重量の増加 を低減するうえでかなり有効であった。
性ステロイド形成の阻害に関するｒＥＭ１３９Ｊの有効性をテストするため、１ ７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼで触媒した、エストラジオールか らエストロンへの変換に対する影響を観察した。この反応の後、ＮＡＤＨの形成 をモニタした（３４０ｎｍで）。補酵素ＮＡＤがＮＡＤＨに変換される率は、エ ストラジオールがエストロンに変換される率に従って直接的に変化している。「 ＥＭｌ　３９Ｊかエストロンの生成を阻害する能力はエストロゲン形成逆反応を 阻害する能力を表わす。というのもこれらの反応は両方とも１７β−ヒドロキシ ステロイドデヒドロゲナーゼによる触媒反応だからである（Ｔｈｏｍａｓ　ｅｔ 　ａｔ、。
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５８　＋　１１５００−１１５０４．１９８ ３年）。１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−Ｈ３Ｄ）を ヒトの胎盤から精製して均質化した。トリーＨＣＩ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ　（ ２ｍＭ）　、ＮａＮ５　（５ｍＭ）の混合液１．０ｍｌ中、１ｇｇ１７β−Ｈ３ Ｄ、５ｍＭＮＡＤ、２０βＭ＋７β−エストラジオール、および所定濃度のテス ト化合物（図４のＸ軸に沿って示す）を含む反応容器を準備した。ｐＨは７．５ にした。反応は２５°Ｃて１５分間続けられた。ＮＡＤＨの形成は３４０ｎｍで 測定された。図４に示されるとおり、ＥＭ１３９の濃度を上げると反応はかなり 阻害された。
例ｌ０ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジヒドロキシ−１７ ’　α〜エチニルーエストラ−（１′。
３’、５’−（１０’）、１５’　−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（ｒＥＭ１２３Ｊ）（スキーム１Ｏ） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’−ベンゾイルオキシ−１７’α−エ チレンジオキシ　エストラ−１ｒ。
３’、５’　（１０’）−、）リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（Ｉ２ ） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’−ベンゾイルオキシ−１７’−オキ ソ　エストラ−１’、３’、５’（１０′）−）リエンー７′α−イル）ウンデ カンアミド（９ａ）（３，６３ｇ）　、エチレングリコール（２１５ｍ１）、ｐ −１ルエンスルホン酸（５３０ｍｇ）および無水ベンセン（２５０ｍｌ）の混合 物をディーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて２４時間還流さ せた。冷却した後、この混合物を水に注ぎ、エーテルて３回抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液て洗浄した後、塩水（３Ｘ）で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾かして、蒸発乾燥させた。残留物についてシリカゲル（Ｋ ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、Ｍｅｒｃｋ　、２３０メツシュＡｓＴＭ、３００ｇ） 上てフラッシュクロマトグラフィを行ない精製した。ヘキサン−酢酸エチル（６ ：４ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ、オイルで、純粋なＮ−ブチル、Ｎ−メ チル−１１−（３’−ベンゾイルオキシ−＋７’−エチレンジオキシ　エストラ −１，３’　５’　（１０’）、ｌ−リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド （３，５８ｇ、９２％）が得られ、その構造については分光手段によって確認し た。
Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’−ベンゾイルオキシ−１６’α−ブ ロモ−１７’−エチレンジオキシ−０°Ｃに冷却された無水テトラヒドロフラン （１０ｍｌ）中上記エチレンジオキシアミド１２　（３７０ｍｇ、０．５５ｍｍ ｏｌ）に、アルゴン下で同し溶媒７ミリリツトル中ピリジニウムブロミトペルブ ロミド（４０６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。０°Ｃて １．５時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、得られた溶液 を２５分ｎ攪拌した。その後、チオ硫酸ナトリウム（１０％、ｙ／ｖ、１０ｍ１ ）およびピリジン（０゜５ｍ１）の溶液を添加して、得られた混合物をさらに４ 時間攪拌した復水に注いてエーテルで３回抽出した。有機層をそれぞれＩＮ塩酸 、水、飽和炭酸水素溶液および水（３Ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾か し、蒸発させて乾燥させた。残留物についてシリカゲル（５０ｇ）上でクロマト グラフィを行なった。ヘキサン−酢酸エチル（４：ｌｖ／ｖ）の混合物で溶出し たところ、Ｎ−ｎ−ブチル。
Ｎ−メチル−１１（３’−ベンゾイルオキシ−１６′α−ブロモー１７’−エチ レンジオキシ−エストラ−１′、３’、５’　（１０’）、トリエン−７′α− イル）ウンデカンアミド（１３）（３１３ｍｇ、７６％）が無色の油で得られた 。ｌＲｖ□、（ｎｅａｔ）１７３０，１６３０．１５９５および１２５５ｃｍ− ’；　ＩＨ−ＮＭＲ，０，９３（３Ｈ，ｓ、ｌ　８’　ＣＨ２）　、２．２８　 （２Ｈ，ｔｄ。
Ｊ＝７．５および２．６Ｈｚ、−ＣＨｔ　Ｃ０Ｎ−）　、２゜９０および２．　 ９５　（３Ｈ，２ｓ、Ｎ　ＣＨ２）、３゜２４および３．　３５　（２Ｈ，２ｔ 、　Ｊ＝７．　３Ｈｚ、　−Ｎ−ＣＨ，−）、３．８５および４．　３５　（４ Ｈ，ｍ、　−ＯＣＨ，Ｃｈ２０−）、４．５６　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−Ｃ，１６’） 、６．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，４’）＋　６．　９８　（ ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．　４および２．２Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，２’　）、７．３２　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，Ｉ’　）、７．４９　（２Ｈ，ｔ、、、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，３’およびＨ−Ｃ９５“）、７．　６３　（ＩＨ，ｔ 、ｔｓ、　Ｊ＝７．　０Ｈｚ　Ｈ−Ｃ，４”および８．　１７　（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝７．　０Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，２“およびＨ−Ｃ，６“）　、ＭＳ　ｍ／ｅ、６ ７１　（Ｍ”　−Ｂｒ、Ｉ　１％）、１１４　（Ｃａ　Ｈｓ　（ＣＨａ　）ＮＣ Ｏ’　、１３％）、１０５　（Ｃｓ　Ｈｓ　”　ＣＯ＋、１００％）　、　８６ 　ＣＣａ　Ｈａ（ＣＨ２）Ｎ”、ｔｏ％）、７７（ＣａＨｓ”、２５％）。
Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’−ヒドロキシ７３°Ｃに温めた無水 ジメチルスルホキシＦ中ブロモケタール（１３）（５１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏ ｌ）の溶液に、アルゴン下でカリウム−ｔ−ブトキシド（１，５５ｇ、１３．８ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で５時間攪拌した後冷却し、氷水に注 ぎ、ＩＮ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水（３Ｘ）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発乾燥させた。残留物をアセトン（３ ０ｍｌ：Ｌ水（７ｍｌ）に溶かし、ｐ−１−ルエンスルホン酸（６０ｍｇ）を添 加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌した後、水に注いだ。有機化合物をエ ーテルで３回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄しかつ水（３Ｘ）で洗 浄して、硫酸マグネシウム上て乾がし、蒸発乾燥させた。残留物は「フラッシュ クロマトグラフィ」によって精製した（１００ｇ）。ヘキサン−酢酸エチル（１ ：１ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ純粋のＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１− （３’−ヒドロキシ−１７’−オキソ−エストラ−１’、３’、５’　（１０’ ）、１５′−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミドｒＥＭ１１２Ｊ　（ １７８ｍｇ、４９％）が無色の油として得られた。ＩＲｖ＋−ａｍ　（ｎｅａ　 ｔ）　、３２９０，１６９５．ｌ　６２０および１６００ｃｍ−’；’　ＨＮＭ Ｒ，０，９２および０．９５　（３Ｈ，２ｔ、Ｊ＝７．３および７．０Ｈｚ。
−Ｎ−（ＣＨ，）２　ＣＨ２）、１．１１　（３Ｈ，ｄ、、１８’　−ＣＨ２） 、２．３２　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝２．５および７、　０Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，２）、 ２．　９４および２．９９（３Ｈ，２ｓ、　Ｎ　ＣＨｓ　）　、３．　２７およ び３．３８　（２Ｈ。
２ｔ、Ｊ＝７．７および７．　３Ｈｚ、Ｎ　ＣＨｘ　）。
６、ｌ　Ｉ　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．　２および３．　３Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１ ５’　）　、６．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ。
Ｈ−Ｃ，４’　）、６．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４および２．６Ｈｚ、　 Ｈ−Ｃ，２’）、　７．１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，Ｉ’） 、７．６０　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝６．２および１．５Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１６’）および７゜７０　（ＩＨ，ｂｒ ｏａｄ　Ｓ、Ｗｌ／２　＝１６Ｈｚ、ＯＨ）　、　ＭＳ　ｍ／ｅ、５２１　（Ｍ ”　、５３％）、５０７（Ｍ”−ＣＨ，，９％）、５０６　（Ｍ”−ＣＨ，，７ ％）、ｆ　４２　（Ｃ，Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨ３）Ｃ，Ｈ，″、２５％）、１１４ 　（Ｃ，Ｈ，（ＣＨ３）ＮＣＯ″″、６０％）および８６　（Ｃ４Ｈａ　（ＣＨ ａ　）Ｎ”　、２２％、４４　（１００％）。
Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒドロキシ−１７’ −α−エチニル−エストラ−１′。
３’、５’−（１０’）、＋５’　−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（ｒＥＭ−１２３」）０°Ｃて冷却したベキサン（１ｍｌ）に対して、トリ メチルンリルアセチレン（０，ｌＩ２ｍ１）、ヘキサン（０゜２５ｍ１）中ｎ− ブチルリチウム１．６Ｍ、無水ＴＨＦ数滴を加えかつ最後に無水ＴＨＦ　（１， ２ｍ１）中エノンアミドＥＭＩ　１２　（５７ｍｇ）の溶液を添加した。この混 合物を０°Ｃで３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、こ の混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。メタノールに この残留物（６１ｍｇ）を溶解したものに、５Ｎ水酸化カリウム溶液（０，１７ ７ｍ１）を加え、混合したものを５０分間還流した。冷却し、飽和塩化アンモニ ウム溶液を加えた後、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。有機溶媒を減圧下で 除去した。残留物についてシリカゲル（５ｇ）上でクロマトグラフィを行なった 。
ヘキサンと酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところＮ−ブチル、 Ｎ−メチル−１１−（３’、Ｉ７’β−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−エ ストラ−１ｒ。
３’、５’−（１０’）、１５’　−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（ｒＥＭ−１２３Ｊ　）（３４ｍｇ。
６３９６）が得られた。ＩＲｖ、、、（ｎｅａｔ）、３２９０゜２１５０．１６ ２０および１６００ｃｍ−’；’　ＨＮＭＲ。
０．９２および０．　９５　（３Ｈ，２ｔ、　Ｊ＝７．　３および７．０Ｈｚ、 Ｎ−（ＣＨｓ　）ｓ　ＣＨｓ　）、０．９５　（３Ｈ。
ｓ、１８’　ＣＨ２）　、２．　３２　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝７゜０および２Ｈｚ 、ＣＨ２ＣＯＮ　）　、　２．６６　（ＩＨ。
ｓ、−ＣＨ）、２．９３および２．　９８　（３Ｈ，２ｓ、　Ｎ−ＣＨ５）、３ ．２７および３．　３８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７゜０Ｈｚ、　Ｎ　ＣＨａ　）、 ５．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９および３．３Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１５′）、 　６．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９および１．５Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１６’　） 、６．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−Ｃ。
４’　）、６．６７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４および２．６Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ， ２’　）および７．　１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８゜４Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，Ｉ’）ｐ Ｉ）ｍ；ＭＳ　ｍ／ｅ　５４７（Ｍ”、１２％）、Ｉ　４２　（Ｃ，Ｈ４ＣＯＮ 　（ＣＨｚ　）Ｃ４Ｈ＠”、２１％）、ｔ　Ｉ　４　（Ｃ，Ｈ，（ＣＨ，）ＮＣ Ｏ４，５０％）、８８　（１００％）および８６（Ｃ，Ｈａ（ＣＨ３）Ｎ”、３ ４％）。
例１１ １６β−シクロプロピル誘導体 （スキーム１１） ３′ヒドロキシ−１５’β、１６′β−メチレンーエスト無水ピリジン（１５ｍ ｌ）と無水酢酸（ｌｏｍｌ）に溶かしたフェノール−エノンＥＭ−１１２（１０ １ｍｇ１０゜１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。この混合物を氷 水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。有機層をＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナト リウムおよび水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かして、蒸発乾燥さ せた。
残留物をシリカゲル（２０ｇ）上の［フラッシュクロマトグラフィ」により精製 した。ヘキサン−酢酸エチルの混合物（７：３ｖ／ｖ）で溶出を行なったところ 、Ｎ−ブチル。
Ｎ−メチル−１１−（１７’−オキソ−３′アセトキシ−エストラ−１’、３’ 、５’　（１０’）、＋５’　−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド が得られた。
この物質とエーテル（２５ｍｌ）中酢酸パラジウム（Ｉｆ）（Ｉｌｍｇ）に対し 、エーテル含有ジアゾメタン溶液（ジアザルド１ｇから調製）を、１０分間攪拌 を続けながらＯ″Ｃて滴下した。蒸発させた後、残留物をメタノール（５０ｍｌ ）に溶解させて、０°Ｃまて冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を 添加して、７５分間攪拌した後この混合物をＩＮ塩酸で中和し、エーテルで３回 抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かして蒸発乾燥させ た。残留物をＨＰＬＣで精製して無色の油である、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１ １−（１７’−オキソ−３′ヒドロキシ−１５’　β、１６′β−メチレンーエ ストラ−１’、３’、５’　（１０’）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン アミド（１４）（７９ｍｇ、７６％）を得た。ＩＲｖ−、＊　（ｎｅａｔ）３２ ６０．１７０５゜１６１Ｏおよび１５７０ｃｍ”；’　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ）ｏ、９３および０．　９６　（３Ｈ，２ｔ、　Ｊ＝７．　３Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ２ ）２　ＣＨＩ）、０．９９　（３Ｈ，８，１８’　−ＣＨ２）、１．９８　（Ｉ Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝８．３および３．９６Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１６’　）、　２．８０ 　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｈβ−Ｃ，６’）、２．９４および２゜９８　（３Ｈ，２ｓ 、Ｎ　ＣＨｓ　）　、３．２７　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝７．５８および６．６６Ｈｚ）および３．　３８　（ＩＨ。
ｍ）（双方ともに−Ｎ−ＣＨ，−）、６．６４　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，４’　）、６．６６　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝８．２および２．６Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，３’　）および７゜１０　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１’）　ｐｐｍ；ＭＳ　ｍ／ｅ　５３５　（Ｍ”、 ７４％）、５２２（Ｍ”−ＣＨ２，４９％）、ｌ　２９　（Ｃ４Ｈｌ　（ＣＨＩ 　）　ＮＣＯＣＨ２”、３７％）、１１４　（Ｃ，Ｈｅ　（ＣＨ，）ＮＣＯ′″ 、６７％および８８　（１００％）。
ジヒドロキシ−１５’　β、１６′β−メチレンーエストラメタノール（８ｍｌ ）に溶かしてシクロプロピルケトン１４　（１０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）に対 し、ホウ水素化ナトリウム（１，５ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で１８ 時間攪拌した。水を加えた後、この混合物を減圧下で濃縮させた。残留物を水で 希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水て洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥させて濾過した。有機溶媒を減圧下に除去して、残留物をシリカゲル（ ５ｇ）上て「フラッシュクロマトグラフィＪにより精製した。ヘキサンと酢酸エ チル（５：５ｖ／Ｖ）の混合物で溶出したところ無色の油で、Ｎ−ブチル、Ｎ− メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒドロキシ−１５′β、１６′β−シクロ プロピル−エストラ−１′、３’、５’　（１０’）−１−リエンー７′α−イ ル）ウンデカンアミｌ’　（ｒＥＭ−＋　３６Ｊ　）が得られた。ＩＲｖ、、。
（ｎｅａｔ）３３００，１６１５．１５８０および１４５０ｃｍ−１；’　ＨＮ ＭＲ（４００ＭＨｚ）、０．３１　（］Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１４．０および７．　８ Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１＃）、０．８３　（３８，ｓ、＋８’　ＣＨ３）、０．９３ および０．　９６　（３Ｈ，２ｔ、　Ｊ＝７．　３Ｈｚ、　Ｎ　（ＣＨ、）２　 ＣＨ，）、２．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｉ７．ＩＨｚ。
Ｈβ−Ｃ９６’）、２．９４および２．　９８　（３Ｈ，２ｓ。
Ｎ−ＣＨ２）、３．２７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．７および７．５Ｈｚ）および ３．　３９　（ＩＨ，ｍ）双方ともに−Ｎ−ＣＨ２−）、４．　０９　（ＩＨ， ｂｒｏａｄ　ｓ、ｗ＝１０Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，Ｉ　７’　）、６．　６４　（２Ｈ， ｍ、Ｈ−Ｃ。
４′およびＨ−Ｃ，２’）および７．　ｌ　Ｉ　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ 、　Ｈ−Ｃ，ビ）ｐｐｍ；ＭＳ　ｍ／ｅ　５３７　（Ｍ“、　１８％）、５１９ 　（Ｍ”　Ｈ２０，５６％）、５０４　（Ｍ”　Ｈ２０ＣＨ２、１００％）、１ ４２（Ｃ、Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨ３）Ｃ４Ｈｅ″″、７０％）、１１４（Ｃ，Ｈｌ 　（ＣＨｉ　）ＮＣＯ’″、５０％）および８６（Ｃ、Ｈ，（ＣＨ２）Ｎ”、３ ３％）。
Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−リエンー７′α−イ ル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ−１３８」） ０°Ｃて冷却したベキサン（５００μｌ）に対し、トリメチルシリルアセチレン （５４，６μｍ）、ヘキサン（１２０，４μｌ）中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム 、無水ＴＨＦ数滴を加え、最後に無水ＴＨＦ（３５０μｍ）中シクロプロピルケ トン１４　（２５，８ｍｇ）の溶液をゆっくりと加えた。この混合物をＯ″Ｃで ７５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えた後、この混合 物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ濾過した。溶媒を減圧下て取り除いた。メタノール（９００μｌ）に残 留物を溶解させたものに、水酸化カリウム溶液（７０μｌ）を添加して、３０分 間還流した。冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を添加した後、混合 物を酢酸エチルで３回抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。打機溶媒を 減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（５ｇ）上て「フラッシュクロマトグラ フィ」によって精製した。ヘキサンと酢酸エチル（５：５ｖ／ｖ）の混合物で溶 出したところＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジヒドロキ シ−１７’　α−エチニル−１５’　β、１６′β−シクロプロビルーエストラ ービ。
３’、５’　（１０’）−）リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭ −１３８Ｊ　）（１２ｍｇ、４４％）か無色の油として得られた。ＩＲＶ、、− Ｗ　（ｎｅａ　ｔ）３５９０．１６２０．１６００および１４５０ｃｍ−’；’ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、０．３９　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１４６および７． 　９Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１’　）、０．　９３および０．　９６　（３Ｈ，２ｔ、 　Ｊ＝７．４および７．　３Ｈｚ。
−Ｎ（ＣＨ２）ｚ−ＣＨ２）、０．９６　（３Ｈ，ｓ、１８’　ＣＨａ）、２． ７０　（ＩＨ，ｓ、　ＣＣＨ）、２．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｉ６．５Ｈｚ、Ｈ ｓ−Ｃ，６’）、２゜９４および２．　９８　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ　ＣＨ３）、３ ．　２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．７および７．６Ｈｚ）および３゜３８　（ＩＨ ，ｍ）（双方ともに−Ｎ−ＣＨ２−）、６．４２　（ＩＨ，ｍ、　ＯＨ）　、　 ６．６５　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−Ｃ，４′およびＨ−Ｃ，２’）および７．　１２ 　（ＩＩ、ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，Ｉ’）Ｉ）ｐｍ；ＭＳ　ｍ／ｅ　５ ６１（Ｍ”、１５％）、ｌ　４２　（Ｃ，Ｈ，ＣＯＮ　（ＣＨ，）Ｃ４Ｈｓ　” 　、６６９６）、Ｉ　１４　（Ｃ，Ｈ，（ＣＨ２）Ｃ０’、５３％）、８８　（ １００％）および８６　（Ｃ４Ｈ−（ＣＨコ　＞　Ｎｏ　、　３５　％）　。
−一以下余白一一 スキーム１１ ｌ７　ＥＩＪＩＩ２ ＦＪＪ　１３６　ＥＭ　１３Ｂ 例１２ １７α−アルキニルアミドエストラジオールエステルの形成に関する一般的な経 路（スキーム１２）無水条件下、アルゴン雰囲気下で、ブロモ酸（１７ｍｍｏ１ ）が無水ＣＨｔ　ｃ　ｌｔ　（ａ　ｏ　ｍ　１　）に溶かされ、塩化間攪拌した 。その後無水ベンゼンを混合物に加えて、溶媒を減圧下で蒸発させて（２ｘ）、 真空下で乾燥させた。この未精製の物質を無水ＣＨ２Ｃ１ｔ　（１０ｍｌ）に溶 かし、０℃で、３−メチル３−オキセタンメタノール（１７ｍｍｏ　１）　、Ｃ Ｈ２ＣＩ　２　（７ｍ　ｌ）およびピリジン（１，４ｍ１）の溶液に加えた。反 応はこの温度で４−８時間続けられた。その後、混合物をｃＨｔｃ＋ｔで希釈し 、ＮａＨＣＯｚ　（ｔｏ％、ｖ／ｗ）で洗浄し、有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で 乾燥させた。溶媒を取り除いた後、残留物をクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸 エチル−トリエチルアミン／８０　：　２０　：　１　、　ｖ／ｖ／ｖ）で精製 してブロモエステルを得た。
明るい黄色の液体（収率９１％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａ　ｔ）２９３０．２８６ ０．＋７２５　１４５０．１３７０，１１６０ｃ＋ｆｆ−’；ＮＭＲ−６０δ（ ＣＤＣＩｓ　）１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．Ｉ−２，１（ｍ、６Ｈ）、２．３６ （ｔ、Ｊ＝６．　０Ｈｚ、２Ｈ）、３．　３６　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４ ．１３　（ｓ、２Ｈ）、４．４１　（ＡＢ系Δｖ−＝８．　３．Ｊ＝６Ｈｚ、４ Ｈ）。
無色の液体（収率８６％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９２０、　２８４０．　 １？２５　１４５０．　１３７０．　１１５０ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−６０δ　 （ＣＤＣ１＊　）１．　３１　（ｓ、ＩＩＨ）、１．　２−２．　２　（ｍ、４ Ｈ）、２．　４０　（ｔ、Ｊ＝６．　０Ｈｚ、２Ｈ）、３．　４５　（ｔ、Ｊ＝ ６．　０Ｈｚ。
２Ｈ）、４．　２０　（ｓ、２Ｈ）、４．２０　（ｓ、２Ｈ）。
４．４８（ＡＢ系Δｖ＝８．２．Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）。
無色の液体（収率８５％）；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣ１ｚ）１．　３３　（ｓ、 １５Ｈ）、１．０−２．　０　（ｍ、４Ｈ）、２．　３０　（ｔ、Ｊ＝６．　０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．　３５（ｔ、Ｊ＝６．　０Ｈｚ、２Ｈ）、４．　１２　（ｓ 、２Ｈ）。
４．４０　（ＡＢ系Δｖ−８，２，Ｊ＝６．０Ｈｚ、　４Ｈ）　。
無色の液体（８６％収率）：　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９１０、　２８４０．　 １７２０　１４５０．　１３７０．　１１５５ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−６０δ　 （ＣＤＣｌ２　）１．　３０　（８，１７Ｈ）、１．　１−２．　０　（ｍ、４ Ｈ）、２．　３０　（ｔ、Ｊ＝６゜　ＯＨｚ、２Ｈ）、３．　３３　（ｔ、Ｊ− ６，０Ｈｚ。
２Ｈ）、４．１１　（ｓ、２Ｈ）、４．４０　（ＡＢ系ΔＶ＝８、　０．　Ｊ− ６，０Ｈｚ、４Ｈ） オルトエステル形成に関する一般的な経路（スキーム１０°Ｃの無水ＣＨ２Ｃ１ ｔ　（１０４０ｍ１）中ブロモエステル（３，４−１４，２ｍｍｏｌ）の溶液に 対し、蒸留された三フッ化硼素エテレート（０，８５−３，５５ｍｍｏｆ）を攪 拌しながら加えた。０°Ｃて４時間おいた後、反応混合物をトリエチルアミン（ ３，４−１４，２ｍｏｌ）を加えてクエンチし、ジエチルエーテルて希釈して、 濾過しアミン−ＢＦ、錯体を取り除いた。濾液を蒸発させて残留物をクロマトグ ラフィ（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン／８０　：　２０　＋　Ｉ　 、ｖ／ｖ／ｖ）によって精製し、ブロモオルトエステルを得た。
無色のオイル（収率６８％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９４０．２９１５．２ ８５５　１４５０，１３９０，１０５０．９８０ｃｍ−１；ＮＭＲ−６０６（Ｃ ＤＣ１，＞０．７９　（ｓ、３Ｈ）、１．２−２．０　（ｍ、８Ｈ）、３．３５ （ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強 度）２８０（Ｍ”、０．２）、２７８（Ｍ”、０．２）、２５０　（８，１）、 ２４８　（８，５）。
１９７　（７，２）、１９５　（７，７）、１７９　（５８）。
１７７　（６１）、７２　（５４）、６９　（１００）。
１−（８’−ブロモオクタニル）−４−メチル−２，６゜７−ドリオキサビシク ロ［２，２，２］オクタン（２０）非晶質の白い固体（収率６９％）；　ＩＲｖ 　（ＫＢｒ）２９４０．２９００，２８４０　１４５０．＋３９０．１０４５． ９８５．９５０ｃｍ−’：ＮＭＲ−ｅｏδ（ＣＤＣＩ、）０．８０　（ｓ、３Ｈ ）、１．３３　（ｓ、８Ｈ）、１゜０−２．１　（ｍ、６Ｈ）、３．４０　（ｔ 、Ｊ＝６．０Ｈｚ。
２Ｈ）、３．９３　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度）３２３（Ｍ″″、 ２．１）、３２１　（Ｍ”、２．０）、２９２　（４，４）、２９０　（５，１ ）、２３９　（８，６）、２３７　（７，１）、２２１　（４３）、２１９　（ ３３）、６９（７１）、５５　（＋００）。
７−ドリオキサビシクロ［２，２，２］オクタン（２１）白い固体（収率７４％ ）；ｍ、ｐ、５１−５３°ＣＨＩＲｖ（ＫＢｒ）２９４０，２９００．２８５０ 　２８３０゜＋４５５．１３９０．１０５５，９８５，９５５ｃｍ−’；ＮＭＲ −６０６（ＣＤＣＩｓ　）０．８０　（ｓ、３Ｈ）　、１゜２７　（ｓ、Ｉ　２ Ｈ）１．Ｉ−２，Ｉ　（ｍ、６Ｈ）、３．３９　（ｔＪ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．８７　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）３５０　（Ｍ”、１．２）、 ３４８（Ｍ”、１．　１）、３２１　（３，０）、３１９　（７，６）。
２６９．（７，５）、２４８　（９７）、＋４４　（３７）、５白い固体（収率 ７６％）：ｍ、ｐ、４７．５，４８．５’　Ｃ：　ＩＲｖ　（ＫＢｒ）２９００ ．　２８３５．　１４６０゜１０４５、　９７５ｃｍ−’；ＮＭＲ−６０６　（ ＣＤＣ１，）０、　７９　（ｓ、３Ｈ）、１．　２５　（ｓ、１４Ｈ）、１．　 １−２．　１　（ｍ、６Ｈ）、３．　３７　（ｔ、Ｊ＝６．　０Ｈｚ。
２Ｈ）、３．８５　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度）３６４（Ｍ”、３ ．　５）、３６２　（Ｍ”、３．　４）、３３４　（１３）、３３２　（＋３） 、２８３　（１５）、２６３（８５）、２６１　（９７）、＋４４　（５１）、 ５５　（１００）。
４、Ｉ７α−アルキニルアミドエストラジオールの調製（スキーム＋３） 結合反応に関する一般的な経路（スキーム１３）アルゴン雰囲気下に、炎で乾燥 させたフラスコで、市販のエチニルエストラジオールとジヒドロピランから合成 した３、１７β−ビステトラヒドロピラニルエチニルエストラジオール２３　（ １，５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ　（４０ｍ１）とＨＭＰＡ　（６，０ｍｍｏ　 Ｉ）に溶かした。この溶液を一７８℃で冷却し、ｎ−ＢｕＬ　ｉ　（３，０ｍｍ ｏ　１）を添加した。２時間後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中適当なブロモオルト エステル１９−２２　（６，０ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃて添加した。この混合物 をゆっくりと室温に戻し、この温度で１晩置いた。その後、塩水を加えて、反応 混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥させ、溶媒 を減圧下に除去した。この未精製の物質をクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エ チル−トリエチルアミン／９６：４：ｌから５０：５０：１、ｖ　／　ｖ　／　 ｖ　）で精製して、結合物質２４−２７、未反応のステロイド２３（６１，６２ ，５７％）および少量の未同定の物質か得られた。
無色油（収率１５％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９２０゜２８５５．２２３０ ．ｗ、１６００．１４８５ｃｍ−’；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣＩｓ　）０．７５ 　（ｓ、３Ｈ）　、０゜８８　（ｓ、３Ｈ）、２．８０　（ｎ、２Ｈ）、３．２ −４゜１　（ｍ、４Ｈ）、３．８０　（ｓ、６Ｈ）、４．９−５．３（ｍ、ＩＨ ）、５．３４　（ｓ、ＩＨ）、６．７５　（ｍ、２Ｈ）、７．１９　（ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳｍ／Ｅ（相対強度）５７９　（Ｍ”−ＤＨＰ、４．０ ）、５６４（１，ｌ）、４９４　（＋２）、４７７　（１２）、３７４（１３） 、８５　（１０００゜ 無色油（収率１５％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９１５゜２８５０．２２１０ 　ｗ、１６００．１４８５ｃｍす；ＮＭＲ−２００δ　（ＣＤＣ＋３　）０．　 ７９　（ｓ、３Ｈ）　、　０゜９０　（Ｓ、３Ｈ）、２．　２４　（ｔ、Ｊ＝６ ．　６Ｈｚ、２Ｈ）、２．　８３　（ｍ、２Ｈ）、３．　５５　（ｍ、２Ｈ）、 ３゜８９　（ｓ、６Ｈ）、３．９５　（ｍ、２Ｈ）、４．９８および５．１９　 （２ｓ、ＩＨ）、　５．３９　（ｓ、ＩＨ）、　６゜７８　（ｄ、Ｊ＝２．　６ Ｈｚ、ＩＨ）６．　８４　（ｄｄ、　Ｊ＋＝２．６ＨｚおよびＪｖ　＝８．４Ｈ ｚ、ＩＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４ｈＺ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度 ）６２０　（Ｍ’　−ＤＨＰ、４．　８）、５３５　（１３）、５１８　（８， ９）、８５　（＋００）。
−メチル−２’、６’、７’　（）リオクキビシクロ［２′。
無色粘性油（収率４２９６）　；　ＩＲｖ　（ｎｅａ　ｔ）　２９２０．２８５ ０．２２１０　ｖｗ、１６００．１４８５ｃｍ−’　、ＮＭＲ−２００６（ＣＤ ＣＩ　ｓ　）　０．　７９　（ｓ、３Ｈ）、０．９０　（ｓ、３Ｈ）、２．２５ 　（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３　（ｍ、２Ｈ）、３．５５　（ｍ、 ２Ｈ）、３．８９　（ｓ、６Ｈ）、３．９５　（ｍ、２Ｈ）、５０および５．　 ２　（２ｓ、ＩＨ）、　５．３９　（ｓ、ＩＨ）。
６．７８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）６．８４　（ｄｄ。
Ｊ＋　＝２．６およびＪｔ　＝　８．４　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、７．２１（ｄ、　 Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度）６４９　（Ｍ”−ＤＨＰ、 ６．Ｉ）、６３４　（０，７）、５６４　（２２）、５４７　（１６）、８５　 （１００）。
無色粘性油（収率３５％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）２９１５．２８５０，２２ ９０　ｖｗ、１６００．１４９０ｃｍ−’；　ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩｚ　 ）０．８０　（ｓ、３Ｈ）、０．　９０　（０，３８）、２．　２５　（ｔ、Ｊ ＝６．　６Ｈｚ、２Ｈ）、２．　８３　（ｍ、２Ｈ）、３．　５３　（ｍ、２Ｈ ）、３．８９　（ｓ、６Ｈ）、３．　９５　（ｍ、２Ｈ）、５０および５．２　 （２ｓ、ＩＨ）、５．３９　（ｓ、ＩＨ）。
６、７８　（ｄ、Ｊ＝２．　２Ｈｚ、ＩＨ）６．　８４　（ｄｄ。
Ｊ＋　＝２．６およびＪ＊　＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．　 ４Ｈｚ、ＩＨ）。
オルトエステルとジーＴＨＰ加水分解に関する一般的な経路 オルトエステルとジーＴＨＰ基（０，２２−０，６３ｍｍｏｌ）を有する物質を ＭｅＯＨ（８０−１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸（０，１７− ０，２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２から３時間攪拌した。その 後、水を添加し、ＭｅＯＨを減圧下で取り除いて、残留物を酢酸エチルで抽出し た。溶媒を蒸発させた後、この未精製の物質をカラムクロマトグラフィ（ヘキサ ン−酢酸エチル１５　：　５　ｖ／ｖ）によって精製し、遊離水酸基を有するエ ステル化合物を得た。
無色粘性油（収率７０％）；ＩＲｖ（フィルム）３３４０．２９１０．２８５０ ，１７１０，１６００．１４８５ｃｍ”；ＮＭＲ−２００δ　（ＣＤＣＩｓ　） ０．　８３　（ｓ。
３Ｈ）、０．　８６　（ｓ、３Ｈ）、２．　２７　（ｔ、Ｊ＝６゜４Ｈｚ、２Ｈ ）、２．　３８　（ｔ、Ｊ＝７．　１Ｈｚ、２Ｈ）。
２、　８１　（ｍ、２Ｈ）、３．　５４　（ｓ　ｂｒｏａｄ、４Ｈ）、４．　１ ７　（ｓ、２Ｈ）、４．　８７　（ｓ、ＩＨ）、６゜５６　（ｄ、Ｊ＝２．　６ Ｈｚ、ＩＨ）、６．　６３　（ｄｄ、Ｊ、＝２．６ＨｚおよびＪ＊　＝８．４Ｈ ２Ｉ　ＩＨ）　、７．１７　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ　（相 対強度）５１２　（Ｍ”、１４）、４９４　（９７）、４７９　（１７）、４６ ６　（１１）、２７０　（４８）、１５９　（１００）。
無色粘性油（収率６１％）；　ＩＲｖ　（ｎｅａｔ）３３６０、　２９１０．　 ２８４０．　２２１０　ｖｗ、１７１０．　１６００、　１４８５ｃｍ−Ｉ；Ｎ ＭＲ−２００（ＣＤＣ１＊　）６０、　８４　（ｓ、３Ｈ）、０．　８６　（ｓ 、３Ｈ）、２．　２４　（ｔ、Ｊ＝７．　０Ｈｚ、４Ｈ）、２．　７９　（ｍ、 ２Ｈ）。
３、　３４　（ｓ　ｂｒｏａｄ、２Ｈ）、３．　５６　（ｓ　ｂｒｏａｄ、４Ｈ ）、４．　１　３　（ｓ、２Ｈ）、６．　５７　（ｓａ。
ｐ＋　ＩＨ）、６．６３　（ｄｄ、Ｊ、＝２．６ＨｚおよびＪ２　＝８．　４Ｈ ｚ、ＩＨ）、７．　１４　（ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ。
ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度）５５４　（Ｍ”、５．０）。
５３６　（５７）、５２０　（１０）、５０７　（７，６）４３５　（１４）、 ４１９　（２０）、２７０　（３９）、１６０（８５）、１３３　（１００）。
２’、２’−ジヒドロギソメチルブロパノールの１３−（３’、＋７’　β−ジ ヒドロキシェストラービ、３′。
５’　（１０’）−）リエンー１７’　α−イル）−１２４リゾジノエートエス テル（３０） 無色粘性油（収率７８％）；ＩＲｖ（フィルム）３３６０．２９１５．２８４０ ，１７１０，１６００．１４９０ｃｍ”’　；　ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩ＊ 　）０．８３　（ｓ。
６Ｈ）、２．２５　（ｍ、４Ｈ）、２．７８　（ｍ、２Ｈ）。
３．５３　（ｓ　ｂｒｏａｄ、４Ｈ）、４．０９　（ｓ、２Ｈ）、６．６　（ｍ 、２Ｈ）、７．Ｉ　Ｏ（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ　（相対強度 ）５８２　（Ｍ”、１゜０）、５６３　（３８）、５４８　（５，７）、５３５ 　（３゜５）、４６３　（５，７）、４４６　（１３）、２７０　（４４）、１ ６０　（５７）、１３３　（５８）、５５　（＋００）。
５’　（１０’）−トリエン−１７′α−イル）−１３−テトラゾジノエートエ ステル 無色粘性油（収率８３％）；ＩＲｖ（フィルム）３３６０．２９１０，２８４０ ．２２２０　ｖｗ、１７１０．１６０５、　１４９０ｃｍ−’；ＮＭＲ−２００ ６（ＣＤＣ１２）０．８５　（ｓ、３Ｈ）、０．８７　（ｓ、３Ｈ）、２゜２５ 　（ｔ、Ｊ＝６．　６Ｈｚ、２Ｈ）、２．　３３　（ｔ、Ｊ＝７、　１Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）、２．９　（ｍ。
２Ｈ）、３．　５８　（ｓ　ｂｒｏａｄ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、５． 　７２　（ｓ、ＩＨ）、６．　５６　（ｄ、Ｊ＝２．　６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　 ６．　６２　（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．　６Ｈ２および、Ｌ　＝８．４Ｈｚ、ＩＨ） 、７．１５　（ｄ、　Ｊ＝８、　８Ｈｚ、ＩＨ）。
アミド形成に続くエステルの加水分解の一般的手順ＭｅＯＨ（１２−５０ｍ１） 中のエステル（０，１４−０，４９ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、ＫＯＨＩＯ％ｗ／ｖ 水溶液（６−２５ｍｌ）が加えられ、混合物が２４時間アルゴン雰囲気下で還流 された。その後、水か加えられ、Ｍ　ｅ　ＯＨか減圧下で蒸発された。その結果 としてできた溶液はＨＣｌで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機相が水 、塩水で洗浄され、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥された。精製することなく、粗カル ボン酸（ＩＲ酢酸収帯１７００および２４００−３６００　ｃｍ−’）が、乾燥 ＣＨｔＣＩｔ　（２０７０ｍ１）およびトリブチルアミン（０，５８−２，０４ ｍｍｏ１）中で溶解された。混合物は−ＩＯ°Ｃて冷却し、クロロギ酸イソブチ ル（０，６８−２，４１ｍｍｏ　ｌ）を加えて、３０分間反応させた。このとき 、過剰のＮ−メチルブチルアミン（４，２−１６，０ｍｍｏ　ｌ）が加えられ、 冷却浴が除去された。２時間後、ＣＨ，Ｃ１，か加えられ、有機相はＨＣＩ（Ｉ Ｎ）で洗浄され、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥された。溶媒は除去され、粗アミドは カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／７：３、Ｖ　／　Ｖ　）によ り精製された。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−８−［３’−（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ） −１７’β−ヒトロキシエストう無電池（収率７９％）；ＩＲｖ（−一ト）３３ ８０．２９２０．２８５０．１７４５．１６２０　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−２０ ０６（ＣＤＣＬ　）０．８７　（ｓ、３Ｈ）、０．９１および０．９４　（２ｔ 、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．　００　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２． ８５（ｍ、２Ｈ）、２．８９および２．９１（２ｓ、３Ｈ）、３．２２および３ ．３３　（２ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）　、４．０２　（ｄ。
Ｊ＝７゜ＯＨｚ、２Ｈ）　、６．８８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）　、６． ９３　（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．６ＨｚおよびＪ、＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．２９ 　（ｄＳＪ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　（相対強度）５７９（Ｍ”、 １２）、５６１　（２６）、５４６　（１１）、４６１　（６，７）、４４７　 （３，７）、２７０　（８４）、５７（１００）。Ｃ３゜Ｈ＝３０５Ｎについて 計算されたＥＭＳ　Ｍ＋　：５７９．３９２３：実測値、５７９．３９７０゜ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−［３’　−（ｉ−ブチル無電池（収率６７％） ；　ＩＲｖ　（−−））３３７０．２９１０．２８４０．１７４５、Ｉ　６２０ 　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−２００６（ＣＤＣＩｓ　）０．８７　（ｓ、３Ｈ）　 、０．９２および０．９５　（２ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、ｉ、。
Ｏ（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６　（ｍ、２Ｈ）、２．９０および２ ．９４　（２ｓ、３Ｈ）、３．２４および３．３５　（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．０３　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ１２Ｈ）　、６．８８　（ｄ、Ｊ＝２ ．６Ｈｚ。
ＩＨ）　、６．９３　（ｄｄ、Ｊ、＝２．６ＨｚおよびＪｔ”８．８Ｈｚ、ＩＨ ）、７．３０　（ｄ、Ｊ＝８．１ＨｚＳ　ＩＨ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　（相対強度） ６２１　（Ｍ”、２．１）、６０６　（２，４）、６０２　（６，２）、２１２ 　（４３）、１５９（６９）、１４２（６８）、１１４（１００）。
無電池（収率８９％）；ＩＲｖ（−一ト）３３７０．２９２０．２８４０．１７ ４５．１６２０　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣ１，）０．８７　（ ｓ、３Ｈ）、０．９２および０．９５　（２ｔＳＪ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１． 　００　（ｄＳ　Ｊ＝７．　０Ｈｚ、６Ｈ）　、２．　８６　（ｍ、２Ｈ）、２ ．９０および２．９６（２ｓ、３Ｈ）、３．２５および３、　３５　（２ｔ、Ｊ ＝７．　４Ｈｚ、２Ｈ）、４．　０２　（ｄ、Ｊ＝６．　６Ｈｚ、２Ｈ）、６、 ８８　（ｄ、Ｊ＝２．　２Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３　（ｄｄ、Ｊ、＝２．６Ｈｚ およびＪ、＝８、　４Ｈ２、ＩＨ）、７．　３０　（ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ、Ｉ Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　（相対強度）６４９（Ｍ”、２０）、６３３　（１５）、 ６３１　（１８Ｌ　６］６　（８，２）、５３１　（１５）、５１６　（５，６ ）、２７０　（８５）、５７（１００）；　Ｃ＜＋Ｈ＠２０ａ　Ｎについて計算 されたＥＭＳＭ”　：６４９．４７０６．実測値：６４９．４６４３゜Ｎ−ブチ ル、Ｎ−メチル−１４−［３’（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−１７’ 　β−ヒドロキシエストラ無無電（収率８３９６）　；　ＩＲｖ　（−一ト）３ ３８０．２９１０．２８４０、ｌ７５０．１６２５　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ−２ ００６（ＣＤＣＩ３　）０．８７　（ｓ、３Ｈ）、０．９２および０．９５　（ ２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２ ．８５　（ｍ、２Ｈ）、２．９１および２．９６（２ｓ、３Ｈ）、３．２５およ び３．３６　（２ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ ｚ、２Ｈ）　、６．８８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）　、６．９３　（ｄｄ 、Ｊ、＝２．９ＨｚおよびＪ、＝８、　４Ｈｚ、ＩＨ）、７．　３０　（ｄ、Ｊ ＝８．　８Ｈｚ、ＩＨ）。
カーボネートの加水分解 カーボネート化合物３２−３５の加水分解は以下のように行なわれた。カーボネ ート誘導体はメタノール（１０ｍ１）中で溶解された。メタノール水溶液（２５ ニア５、Ｖ／ｖ）（１０ｍｌ）中のに、ＣＣＬ（１％：　ｐ／ｖ）が加えられ、 結果としてできた溶液は３時間室温で攪拌された。
反応混合物はＨＣＩ　（ＩＮ）で酸性化され、Ｍ　ｅ　ＯＨは真空下で蒸発され た。残渣は酢酸エチルで抽出され、有機相は乾燥され、蒸発され、カラムクロマ トグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル６．５：３．５、ｖ／ｖ）により精製された 。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−８−［３’、＋７’　β−ジヒドロキシエストラ−１ ’、３’、５’　（１０’）−）リエンー１７’　α−イル］−７−オクチンア ミド（ｒＥＭＩ５７」） カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／４：６、Ｖ　／　Ｖ　）によ り精製された。アモルファス白色固体（収率８８％）＋ＩＲｖ（フィルム）３２ ８０．２９１０．２８４０、＋　６１０ｃｍ−’；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩ 、）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１および０．９４（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ３Ｈ）　、２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、２゜９０および２．９２　（２ｓ、３Ｈ ）、３．２２および３゜３４　（２ｔ、Ｊ＝７．　３Ｈｚ、３Ｈ，）　、５．２ ２　（ｓ、ＩＨ）、６．５７　（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．６４（ｄｄ 、Ｊ＋　＝２．６ＨｚおよびＪ！　＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．　１６　（ｄＳ 　Ｊ＝８．４ＨｚＳ　ＩＨ）：ＭＳ　ｍ／ｅ（相対強度）４７９（Ｍ″″、ＩＩ ）、４６２　（１８）、４６０（３８）、４４６　（１８Ｌ　２７０　（３０） 、１１４　（５６）、ａ８　（６７）、４４　（１００）　；　Ｃｓ１Ｈ４ｓＯ ！Ｎについて計算されたＥＭＳ　Ｍ”　：４７９．３３９’１；実測値４７９． ３３６９゜ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−［３’、１７′β−シカラムクロマトグラフィ （ヘキサン−酢酸エチル／４：６、Ｖ　／　Ｖ　）により精製された。アモルフ ァス白色固体（収率８３％）；　ＩＲｖ　（ＫＢｒ）３３００．２９１０．２８ ４０．１６１０ｃｍ−’；ＮＭＲ−２００６（ＣＤＣ１ｓ）０．８７（ｓ、３Ｈ ）、０．９３および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）　、２．８０　（ ｍ、２Ｈ）　、２゜９１および２．９４　（２ｓ１３Ｈ）、３．２３および３゜ ３５　（２ｔ、Ｊ＝７．３）１ｚ、２Ｈ）、５．３０　（ｓ、ＩＨ）　、６．５ ７　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ、＝２．６Ｈｚおよび Ｊ、＝８．４ＨｚＳ１Ｈ）、７．１６　（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨｚＳ　ＩＨ）；ＭＳ 　ｍ／ｅ（相対強度）５２１　（Ｍ”、４．４）、５０５　（１０）、５０２　 （２６）、４８９　（７，７）、４８７　（８゜７）、２７０（２０）、１１４ 　（５５）、８８　（４２）、４４（１００）。
Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１３−［３’　、１７’β−ジヒドロキシエストラー ビ、３’、５’　（１０’）−）リカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エ チル／７：３、Ｖ　／　Ｖ　）により精製された。アモルファス白色固体（収率 ９８９６）　；　ＩＲｖ　（フィルム＞３３００．２９１Ｏ１２８４０，１６１ ０ｃｍ”’；ＮＭＲ−２００６（ＣＤＣ］３　）０．８８　（ｓ、３Ｈ）、０． ９３および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ） 、２゜９３および２．９７　（２ｓ、３Ｈ）、３．２５および３゜３８　（２ｔ 、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）　、６． ６９　（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．６Ｈ２およびＪ２　＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．８ ７　（ｓ、　ＩＨ）、７．１４　（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　ｍ／ｅ （相対強度’）５４９　（Ｍ”、８．７）、５３２　（１７）、５３０　（２３ ）、５１６　（１２）、２７０　（３０）、１１４（３５）、８８　（４５）、 ４４　（１００）；Ｃ１５ＨｓｓｏｓＮについて計算されたＥＭＳ　Ｍ”　：５ ４９．４１８２、実測値：５４９．４２７１゜ カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／６：４、Ｖ／Ｖ）により精製 された。アモルファス白色固体（収率９３９６）　；　ＩＲＶ　（フィルム）３ ２８０．２９１５．２８４０、ｌ　６１５ｃｍ”；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩ ｓ　）０．８８　（ｓ、３Ｈ）　、０．９４および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７．ｏ ｉ−ｔｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２゜９５および２．９８　（２ｓ、 ３Ｈ）、３．２６および３゜３９　（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１ 　（ｄ１Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＩＨ）　、６．７０　（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．６Ｈ２お よびＪ２　＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）　、７．Ｉ　３　（ｍ、２Ｈ：芳香族およびフ ェノール水素）。
（以下余白） スキーム１２ ｉｎ−５１，ＩＯ，ＩＩｌ　ｌｎＪ、＠、１０．１１１スキーム１３ 例！３ スキーム１４ Ｎ−ｎブチル、Ｎ−メチル−３（３’−１７’　β−ジヒドロキシ−ｌビβ−メ トキシエストラビ、３’、５’（１０’）−）リエン７′α−イル）ウンデカン アミド（ｒＥＭｌ　１　Ｎ　）およびその１７α−エチニル誘導体（ｒＥＭＩ　 ２　Ｎ　） 例Ｉ４ スキーム１５ １１β−クロロメチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル、　（１１β−クロロメチル−３’、１７’β−ジ ヒドロキシーエストラービ、３′。
５’　（１０’）−）リエン７′α−イル）ウンデカンアミド（５６）およびそ の１７α−エチニル誘導体（５８）（Ｌ寿Ｔ像色） ７Ｓａ 例１５ １γβ位に脂肪族側鎖を有する化合物 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル、１ｌ−（１７’　β−ヒドロキシ−３′−メトキ シエストラ−１’、３’、５’　（１０’）−１−クエン−１フα′α−イル） ウンデカンアミド（ｒＥＭｌ　０３Ｊ　） ｇ３　４糺）　飼 例１６ スキーム１７ １７α−シクロプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（１７′α−シクロプロピル−３’、１７β−ジ ヒドロキシエストラービ、３′。
５’　（１０”）−）リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（６８）および その１７′α−クロロシクロプロピルおよび１７′α−フルオロシクロプロピル 誘導体（６９）例１７ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（１７′α−シクロプロピル−３’、１７β−ジ ヒドロキソ１１’　β−メトキシエストラｌ’、３’、５’　（１０’）−１− リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（７０Ｘ＝Ｈ）およびその１７’α− クロロシクロプロピルおよび１７’　α−フルオロシクロプロピル誘導体（７０ 、Ｘ＝Ｆ、ＣＩ）出発原料として化合物４９を用いる例１６と同じ側倒１８ スキーム１８ １７α−シアノビニル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１７’ａ−シクロプロピル−３’、Ｉ７ β−ジヒｌｊｏキシｌビβ−メトキシエストラビ、３’、５’　（１０’　）− １・’）：ｒ−ンー７′α−イル）ウンデカンアミド（７３）Ｈ 例１９ スキーム１９ １５α位に脂肪族側鎖を有する化合物 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒドロキシ１７′α −エチニルエストラビ、３′。
５’　（１０”）−）リエンー１５’　α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭｌ 　０８Ｊ　） 例２０ スキーム２０ １７α−チオエチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジヒドロキシ１７’ α−チオエチルエストラ−１′、３’、５’　（１０）−）リエンー７′α−イ ル）ウンデカンアミド（８２）およびその二亜硫酸エチル誘導体（８３）例２１ スキーム２１ １７α−チオプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’β−ジヒドロキシ＋７’α −チオブロピルエストラービ。
３’、５’　（１０’）−）−リエンー７′−α−イル）ウンデカンアミド（８ ４）およびその二亜硫酸エチル誘導体例２２ スキーム２２ １１β−エチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジヒドロキシ１７’ α−エチニル−１１β−エチルエストラビ、３’　、５’　（Ｉ　Ｏ’　）　ｌ −’Ｊ工：ｚ−７’　ａ−イ／Ｌ／）ウンデカンアミド（９７） 例２３ スキーム２３ １４．１５工ポキシド誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｉｔ−（３’、１７’β−ジベンゾイル−１４’ 、１５’　−エボキシーエストうＩ’、３’、５’　（ｔｏ’）−）リエンー７ ′α−イル）ウンデカンアミド（ｒＥＭｌ　８０Ｊ　）および（ｒＥＭ１８１例 ２４ 例２５ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（Ｇ’　−ヒドロキシ−２’　−（４’− ヒドロキシフェニル）−３′−エチル−インドール−Ｎ、−イル）ウンデカンア ミド（１０１１）出発原料＋０１は、フォノ・アンゲルＩ−（Ｖｏｎ　Ａｎｇｅ ｒｅｄ）らによる、Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣＩ＋ｅｍ、　２７：　１４３り−１４− １７，１９８−１ニ説明されるように合成された。
＋　ａ３　１０４ 例２６ （スキーム２６） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（６’　−ヒドロキシ−２’　−（４”− ヒドロキシフェニル）−１’、２’　−デヒドロナフタレン−３′−イル）ウン デカンアミド（１この発明に従う他の性ステロイド活性阻害剤は、当該好例２７ スキーム２７ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−ＩＩ−［４，４′−口−２−ジエチル−１，２− エタニジル）ビス−フェノール−３−イル）ウンデカンアミド（１１５）士しい 油ＩＩ鎖は一牛に議論ｊ７−援宝１ｊ、−ｆ？ｌ　ｒＲ−Ｒ”　−１野では既知 である方法、ここで説明したものと類似した方法によって、当該分野では既知で ある襲様でここで述べた合成を変更することによって、合成することかできる。
理論に縛られることなく、ここで議論したジフェニルエチレンおよびジフェニル エチレン核は、エストロゲン受容体の親和性を高めると考えられる。任意に選択 可能な二重結合の存在を伴ったエテニレンが好ましく、その側部にエチニル二重 結合およびフェニル基の側部の１つを含む閉じた第３環も好ましい。閉じた第３ 環は、たとえば次式ＸＸおよびＸＸＩのｒＢｒ環に例示される。
拮抗または阻害特性を与える一助となると考えられる好Ｌ−ＧおよびＡ’　［Ｙ 　Ａ’　］　、ＸＲ２＋側鎖を含む。核に対する好ましい付加的な置換基は、そ の存在が合成を促進し、あるいは化合物の安定性を高め、あるいは受容体に対す る親和性を著しく妨げることなくその代謝半減期を向上させるものである。ハロ ゲンまたはＣ，−Ｃ２アルキルもしくはアルキレン基等のより小さい置換基が用 いられ得る。
式ＸＸのＲ６置換基（式ＸＸＩの６３置換基）は、好ましくは水素またはメチル 、エチルもしくはプロピル等のＣ１−Ｃ７炭化水素である。一般に、この置換位 置（たとえば式ＸＸＩの６３または式ＸＸのＲ＠を受入れる原子）は、（Ａ）Ａ 環から１原子離れており、かつ（Ｂ）それが存在するときに任意に選択可能な二 重結合を受入れる２つの原子のうちの１っである原子である。対照的に、好まし い側鎖（たとえば式ＸＸのＲ’　（Ｂ−Ｒ’　）ＬＧおよび式ＸＸ■のＲｔｏｏ 　ｌ、　Ｑ　＋　Ｑ２　）は、好ましくは、式ＸＸおよびＸＸＩに示されるよう に、（Ａ）任意のπ結合から１原子離れており、かつ（Ｂ）Ｚから１原子離れて いる原子において置換される。式ＸＸのＲ１位（弐ＸＸＴの対応するＧ３または 式■のＲ＠位）での低級炭化水素置換は、阻害剤の効率を実質的に高めると考え られる。
ＡおよびＤ環の両方とも置換されなくてもよいが、ある実施例は、ＡおよびＤ環 のうちの１つまたはその両方での（特に式ＸＸＩの３および／または１２位、ま たは式ＸＸの３および／または１０位で）ヒドロキシ置換を含む。ＡおよびＤ環 に対する他の好ましい置換基は、薬剤が患者に投与された後、インビボでヒドロ キシに転換されるものを含む。このような置換基は、たとえばメトキシ、エトキ シまたはエステルを含む。
（以下余白） 以下は、次の構造に対応するこの発明の薬剤組成物において使用されるいくつか の好ましい化合物である。
以下は、代表的な阻害剤の合成の非制限的な例である。
例２８ スキーム２８ β−メトキシテトラロンＩ　（０，２５４ｇ、５ｍｌのＴＨＦ中で１．４ｍｍｏ ｌ）が、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３８ｍｇ）および（Ｍｅ ｎ）２　Ｃｏ　（２゜８ｍｍｏｌ）の還流された混合物に加えられた。混合物は 一晩還流下で加熱され、冷却され、水（２５ｍｌ）が加えられて、５％ＨＣＬで 中和され、エーテルで抽出された。
エーテルは、冷却された飽和重炭酸すトリウムおよび水で洗浄された。有機相か 無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａて乾燥され、溶媒か減圧下で除去された。ＴＨＦ　（５ｍ ｌ）中の残渣が、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨＭＰＡ　（１，７ｍｍｏ　］）に おけるＲｃ　Ｔ　（ＣＨ，Ｉ、８．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２１ ｍｇ１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えられた。混合物は一晩攪拌され、水（２ ５ｍｌ）か加えられて、５９６　ＨＣＬで中和され、エーテルて抽出された。エ ーテルは、冷却された飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄された。有機相は無 水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４て乾燥され、溶媒か減圧下で除去され、化合物２　（Ｒｃ　 ＝　ＣＨｓ）が８０％の収率て得られた。ＬＤＡ（−２５°Ｃて３０分間にわた って、１．　６Ｍブチルリチウム（０，６ｍ１）および０．１３ｍ１ジイソプロ ピルアミンから調製されたりチウムジイソプロピルアミン）の存在下での化合物 ２　（Ｒｃ＝ＣＨｓ）（５ｍｌのＴＨＦにおいて２００ｍｇ）におけるＭｅＯＣ ＯＣＮ（０，１ｍｌ、−７８°Ｃて１０分間）の作用により、８３％の化合物３ 　（Ｒｅ＝ＣＨ３）を生成した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のこの化合物（２９０ｍ ｇ）に、３５％水素化カリウム（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）１８−クラウ ン−６（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が加えられ、この混合物が２５°Ｃて８ 時間攪拌され、ソノ後１　（ＣＨｌ　）、　ＯＴＢＤＭＳ　（６５７ｍｇ、１． ９ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が還流下で６時間加熱された。酢酸エチルでの 抽出により化合物４　（ｎ＝８、Ｒｅ＝ＣＨ２）を生成した（９８％）。ピリジ ン中における臭化リチウムでのデカルボアルコキシル化により化合物５　（ｎ＝ ８、Ｒｃ＝ＣＨ，）を生成し、それは、３−ブロモアニソールのグリニヤール試 薬により処理され、その後酸性処理された。結果として生じる化合物６　（ｎ＝ ８、Ｒｃ＝ＣＨｓ　）は、アミド７（ｎ＝８、Ｒ，＝ＣＨ５、Ｒｂ＝Ｃ４Ｈｅ　 、Ｒｅ＝ＣＨ２）に転換された。アセトン（１７ｍｌ）中の冷却された化合物６ 　（ｎ＝８、Ｒｅ　＝ＣＨ５）（７０ｏｍｇ）溶液に、ジョーンズ試薬（８Ｎ− クロム酸溶液、０．７７ｍ１）か加えられた。３０分後、イソプロパツール（５ ｍｌ）が加えられ、混合物が水に注がれ、酢酸エチルで３回抽出された。
有機層か、塩水で２度洗浄され、硫酸マグネシウムにおいて乾燥され、蒸発乾固 された。次のステップにおいて、精製することなく粗酸か使用された。−１０″ Ｃの無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のこの溶液に、攪拌しながらトリイソブチル アミン（４７０μｌ、１．９６ｍｍｏ　］）およびクロロギ酸イソブチル（２８ ０μ＋、２．１ｍｍｏｌ）が加えられた。４０分後、Ｎ−メチルブチルアミン（ １，５ｍ１）が加えられ、混合物が１時間にわたって室温で攪拌された。塩化メ チレン（５０ｍｌ）が加えられた。この有機溶液は、ＩＮ　ＨＣＩ、飽和重炭酸 ナトリウム溶液および水（３Ｘ）で洗浄され、硫化マグネシウムにおいて乾燥さ れて、蒸発乾固された。残渣は、シリカゲル（キーゼルゲル６０、メルク、０． ０６３ｍｍ以下、５０ｇ）において［フラッシュクロマトグラフィ」により精製 された。ヘキサン−酢酸エチルの混合物での溶離により、アミド７（ｎ＝８、Ｒ ，＝ＣＨｘ　、Ｒ−＝Ｃ４Ｈｅ、、Ｒｅ＝ＣＨ２）（６３％）が得られた。化合 物８（ＥＭ７３６、ｎ＝７、Ｒ−＝ＣＨ５、Ｒ−＝Ｃ４Ｈｓ　、Ｒｅ＝ＣＨ３） への脱保護か、ピリジン−ＨＣｌを用いて行なわれた。
（以下余白） 表Ｉ 例２９ スキーム２９ ＴＢＤＭＳ：　ｔ−ブ柚レジ′）ｔ＋ルシリｌしＭＯＭ・　メ今＋ｙＴキｙｙ、 ＋ＩＬ／化合物６　（ｎ＝９、Ｒｅ＝ＣＨ５）がピリジン−ＨＣｌで脱保護され 、フェノール官能基が、ピリジンにおけるＣＨ，０ＣＨ１ＣＩでの処理によりＭ ＯＭ誘導体として選択的に保護される。ピリジンにおけるＰＴＳＣＩでのアルコ ールのエステル化により化合物９　（ｎ＝９、Ｒｅ＝ＣＨ３）が得られ、それは 、水素化ナトリウムおよびＲ，ＳＨで硫化物１０（ｎ＝９、Ｒ１＝Ｃ，Ｈ，Ｆａ 　、Ｒｅ＝ＣＨ２）に転換される。ｍＣＰＢＡでの酸化およびｉ性加水分解によ り、スルホキシドＩＩ（ＥＭ７３２、ｎ＝９、Ｒ１＝Ｃ，Ｈ，ＦＳ　、Ｒｅ＝Ｃ Ｈ３）が得られる。
（以下余白） 表２ 例３０ スキーム３０ β−テトラロンは、還流下でＴＨＦ中において水素化ナトリウムおよび（Ｍｅｎ ）、Ｃｏでアルキル化され、次いでＨＭＰＡおよびＴＨＦにおけるＲ１　（ＣＨ ，Ｉ）および水素化ナトリウムの反応か続いた。ＬＤＡの存在下てのＭｅＯｃＯ ｃＮの作用により、化合物１２　（Ｒｅ＝ＣＨ２）が生成され、これはＨＭＰＡ およびＴＨＦ中における水素化ナトリウムの存在下てＩＣ，Ｈ，０ＴＨＰにより 化合物１３　（Ｒｃ＝ＣＨ，）にアルキル化される。ピリジン中における臭化リ チウムでのデカルボアルコキシル化、それに続くフェノール官能基の変更（酸性 加水分解およびＫｔＣＯ２の存在下てのＣＩ　（ＣＨ２）２　ＮＣ，Ｈ，ｏとの 反応）により、ケトンＩ　４　（Ｒ，Ｒ，＝Ｃｓ　Ｈ，、）か得られ、これはエ ーテル中におけるＢｒ　Ｃｍ　Ｈ４０ＴＭＳのグリニヤール試薬での反応により 化合物Ｉ５　（Ｒ，Ｒ，＝Ｃ６Ｈｌ。）に転換される。酸性加水分解により、化 合物１６（ＥＭ４３１、Ｒ，Ｒゎ＝Ｃ，Ｈ，。）か得られる。
表３ 例３１ （η（Ｔ化色） 化合物１７（ｎ＝６、Ｒ，Ｒ−＝　Ｃｓ　Ｈ＋ｏ−１Ｒｃ＝ＣＨ２）は、化合物 ９に対するＨＮＲ，Ｒ，および水素化すトリウムの反応により得られる。酸性加 水分解は、化合物＋８（ＥＭ４７３、ｎ＝６、Ｒ，Ｒ，＝−Ｃｈ　Ｈ，、、Ｒｃ ＝ＣＨ２）をもたらす。
表４ 例３２ スキーム３２ ｏ−トルアルデヒドと、ＢｒＣＨｚ　Ｃａ　Ｈ４０Ｒ，＋　（Ｒ、＝ＴＨＰ）の グリニヤール試薬との反応およびその結果もたらされるアルコールのＦＣＣ（ク ロロクロム酸ピリジニウム）による酸化は、化合物１９をもたらした。水素化ナ トリウムの存在下０ＨＣＣｓ　Ｈ４０（ＣＨｔ　）２　ＮＣａＨ８゜を用いた反 応と、それに続く光の存在下ＣＣｌ４中Ｎ−プロモスクシミドを用いた臭素化は 、エノン２０（Ｒ。
Ｒ＝　”　Ｃｓ　Ｉ’Ｌｏ　）をもたらした。生成物２１　（Ｒ，Ｒｂ＝−Ｃ， Ｈ，、−）は（Ｌ−Ｂｕ）＝　ＳｎＨおよびＡＩＢＮ　（２’　−２’−アゾビ スイソブチロニトリル）を用いた環化、ならびにそれに続くホウ水素化ナトリウ ムを用いたケトンの還元および保護基とアルコール官能基との酸性除去によって 得られる。化合物２２（ＥＭ７３５、Ｒ，Ｒ。
＝−Ｃ，Ｈ，、−１Ｒｃ＝ＣＨｚ　）はＬＤＡを用いた環化とそれに続く臭化ア ルキルを用いたグリニヤール反応および保護基の酸性除去によって得られた。
表５ 例３３ スキーム３３ Ｍ３４９ 化合物２６　（Ｒ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｈ）はエタノール中ホウ水素化ナトリウムを用い て還元され、その結果得られた化合物（３００ｍｇ　：　０．６ｍｍｏ　ｌ）　 、４−　（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（２６７ｍｇ；１．４ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ　；　３．Ｏｍｍｏ　１）、およびヨウ 化カリウム（ｌ　ＯＯｍｇ　；　０．６ｍｍｏ　Ｉ）は、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（１０ｍｌ）において１時間のｒＪＩＷ＆拌されなから９０’Ｃに保 たれた。水か加えられ、その結果得られた混合物はエーテルおよび酢酸エチル（ １：　１）の混合物で数回抽出された。乾燥（ＭｇＳＯ，）および溶媒の除去に より、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；３ニア＋数 滴のトリエチルアミン）により精製してワックス状物質が得られ、化合物２７の 脱水された誘導体（Ｒ＝ＣＨｔ　）、ＮＣ，Ｈ，０、Ｒｃ＝Ｈ）（１５３ｍｇ　 ；　４１％）がもたらされた。
酢酸（６０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合物中の上記化合物（１５３ｍｇ：２４ ９μｍｏｌ）の溶液が、１０分の間１００°Ｃに保たれた。溶媒は減圧下で取り 除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：アセトン；３・ｌ） によってｔｆｌ’Ｅｌされ、化合物２Ｂ（ＥＭ−３４９、Ｒ−（ＣＨ２）２　Ｎ Ｃ，Ｈ，Ｏ１Ｒｃ＝Ｈ）（１００ｍ３９９０％）をもたらした。（δＮＭＲ；　 ３００ＭＨｚ　；溶媒：　ＣＤ　ｚ　ＯＤ　；　ス９　ンダード：ＴＭＳ）２． ５４　（４Ｈ；　ｔ　；　Ｊ４．５Ｈｚ　；　シクロ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨｔ　− ０−ＣＨ２−ＣＨ２−）２．７３　（２Ｈ；　ｔ　、Ｊ５．５Ｈｚ、０−ＣＨ， −ＣＨｔ−Ｎ）３．６６　（４Ｈ；　ｔ　；Ｊ４゜５Ｈｚ　；　シクロ−Ｎ−Ｃ Ｈ，−ＣＨ，−０−ＣＨ，−ＣＨｔ−）４．０４　（２Ｈ；　ｔ　；Ｊ５．５Ｈ ｚ　；０−ＣＨｔ　−ＣＨｘ　−Ｎ＞　６．１１　（１１−１ａｄ：Ｊ２．５Ｈ ２；ＣＨ〕ｘ−−ル）　６．　１２　（ＩＨ：　ｓ　；０−ＣＨ−Ｐｈ）　６． 　２９（ＩＨ；ｄｄ　；Ｊ２．５Ｈｚ、８Ｈｚ　；ＣＨ７エ：／１ｚ）ａ。
６９　（２Ｈ；　ｄ　；　Ｊ８．５Ｈｚ　；　ＣＨ７エ＝ル）６．７８（２Ｈ； ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル＞　６．　９４　（ＩＨａｄ　；Ｊ８Ｈｚ　； ＣＨフェール）６．９５　（ＩＨ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）７．２５　（２Ｈ；ｄ　；Ｊ ８，５Ｈｚ　：ＣＨ７エ＝ル）７．３１　（２）（：ｄ　；Ｊ８．５Ｈｚ　：Ｃ Ｈ７エ＝ル）。
（以下余白） 表６ 例３４ スキーム３３における例３３と同じ合成であるが、化合物２３は２′、４−ジヒ ドロキシフェニルアセトフェノンによって置換されている。
表７ 例３５ スキーム３３における例３３と同し合成であるが、化合物２３は２′−ヒドロギ ンフェニルアセトフェノンて置換されている。
表８ 例３６ スキーム３３で説明された合成 このようにして化合物２　７　（Ｒ＝Ｈ１Ｒｅ＝Ｈ）はエタノール中ホウ水素化 ナトリウムを用いて還元され、その結果得られた化合物（３　００ｍｇ　；　０ ．’６ｍｍｏ　ｌ）ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＮＯｍり中りロロ 酢酸、ピペリジルアミド（２４２ｍｇ；Ｉ、５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（ ９７８ｍｇ；３、Ｏｍｍｏｌ）の混合物は攪拌されなから１時間９０°Ｃに保た れた。水が加えられ、その結果得られた混合物はエーテルて数回抽出された。乾 燥（ＭｇＳＯ．　）および減圧下での溶媒の除去によりガム状残清か得られ、そ れはシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；　ｌ　：　１）によ って精製され、化合物２７　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＮＣ８　Ｈ，。、Ｒｃ＝Ｈ）（１ ２７ｍｇ；３４９６）をもたらした。
酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中、上記の化合物（１２７ｍｇ；２ ０３μｍｏｌ）の溶液は、１０分間１００″Ｃに保たれた。溶媒は減圧下で取り 除かれ、残清かシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；１：Ｉ） によって精製されて化合物２８（ＥＭ３５０、Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＮＣ５Ｈｌｏｑ　 Ｒｅ＝Ｈ）（４　３ｍｇ　；　４　６９６）をもたらした。（δＮＭＲ　；　３ 　０　０ＭＨｚ　；溶媒：ＣＤ．ＯＤ；スタンダード　ＴＭＳ）１．４−１．７ 　（６Ｈａｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨＩ　−Ｃｉ−ｔ＊　−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨＩ −）３．４０　（２Ｈ；　ｔ　；Ｊ５．５Ｈｚ　；シクロ−Ｎ−ＣＨＩ　−ｃＨ ｔ　−ＣＨｔ　−ＣＨＩ　−ＣＨｌ−’）３．４９　（２Ｈ；　ｔ　；Ｊ５．５ Ｈｚ　；シクロ−Ｎ−ＣＨＩ　−ＣＨＩ　−ＣＨｔ　−ＣＨｔ　−ＣＨｔ−）４ ．　６７　（２Ｈ；　ｓ　；０−ＣＨ２Ｃｏ　Ｎ）６．　１　１　（ＩＨ；ｄ　 ；Ｊ２Ｈｚ　；ＣＨフェニル）　６．　１３　（ＩＨ；　ｓ　；０−ＣＨ−Ｐｈ ）　６゜２９　（ＩＨ；ｄｄ　；Ｊ２Ｈｚ、８Ｈｚ　；ＣＨフェニル）６゜６９ 　（２Ｈ；ｄ　；Ｊ８．５Ｈｚ　；ＣＨフェニル）６．７９（２Ｈ；ｄ；Ｊ８． ５Ｈｚ；ＣＨフェニル）　６．　９４　（ＩＨ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；ＣＨフェニル） 　６．　９５　（ＩＨ；ｓ　；ＨＣ＝Ｃ）７．２５　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ ；ＣＨフェニル）７．３２　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフエニｌし）。質 量分析：Ｍ＋４５７ ２８　（Ｒ＝　（ＣＨＩ　）ｎｃＯＮＭｅＢｕ、Ｒｃ＝Ｈ）これらの化合物はす べて以下の手順によって調製された。
しかしながら、ｎが１よりも大きかった場合、結合反応の間にヨウ化カリウムが 反応混合物に加えられた。
典型的手順２８（ＥＭ３５７、ｎ＝１）次いて、化合物２６　（Ｒ＝Ｈ，Ｒｃ＝ Ｈ）はエタノール中てホウ水素化ナトリウムを用いて還元され、結果として得ら れた化合物（４１８ｍｇ　；　０．８４ｍｍｏ　ｌ）　、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中Ｎ−メチル、Ｎ−ブチルクロロアセト アミド（３４２ｍｇ；２．０９ｍｍｏ１）および炭酸セシウム（１，３６ｇ；４ ．１８ｍｍ。
ｌ）は、攪拌されながら１２時間９０℃に保たれた。水が加えられ、その結果得 られた混合物はエーテルで数回抽出された。乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏｓ　）および減 圧下での溶媒の除去によりガム状残渣が得られ、シリカゲルクロマトグラフィ（ ヘキサン：酢酸エチル；　ｌ　：　１）によって精製され、化合物２７　（Ｒ＝ ＣＨ，ＣＯＮＭｅＢｕ、Ｒｃ＝Ｈ）（２７６ｍｇ　；　５３％）がもたらされた 。
酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中の上記化合物（１３８ｍｇ；２２ ０μｍｏｌ）の溶液は、１０分間室温に保たれた。溶媒は減圧下で取り除かれ、 残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；ｌ：１）によって 精製されて、化合物２８（ＥＭ３５７、Ｒ＝ＣＨｓ　ＣＯＮＭｅＢｕ、Ｒｃ＝Ｈ ）（３８ｍｇ　；　３７％）がもたらされた。（δＮＭＲ，３００ＭＨ２：溶媒 ：ＣＤ、○Ｄニスタンダート：ＴＭＳ）ｏ、８５−１．０　（３Ｈ；ｍ；Ｎ−Ｃ Ｈ２−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，）１．２−１．３５　（２Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨ，− ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ５）１．４−１．６５　（２Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨｚ　−ＣＨ ｔ　−ＣＨ２ＣＨｓ　）２．８７および２．９６　（３Ｈ；　２ｓ　；Ｎ−ＣＨ ２）３．２５−３．４　（２Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨＩ　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２’ ）４．６６および４．６８（２Ｈ；　２ｓ　；ＯＣＨｓ　Ｃｏ　Ｎ）　６．　１ ２　（ＩＨ；ｄ　；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）　６．　１３　（ＩＨ；ｓ　 ；Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ）６．　２９　（ＩＨ；ｄｄ；Ｊ２．　５Ｈｚ、８Ｈｚ；ＣＨ フェニル）６．７０　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．７８およ び６．７９　（２Ｈ；２ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル’）６．９４　（ＩＨ ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９５　（ＩＨ；ｓ　；ＨＣ＝Ｃ）７゜２５ 　（２Ｈ；ｄ　；Ｊ８．５Ｈｚ　；ＣＨフェニル）７．３２（２Ｈ；ｄ；Ｊ８． ５Ｈｚ；ＣＨフェニル）。質量分析二Ｍ＋４５９ （以下余白） 表９ 例３７ スキーム３４ ＥＭ３４５ スキーム３４中で説明された合成 化合物２４　（２，５２ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）、アルデヒド２９（ｎ＝７、Ｒ ，＝Ｍｅ、Ｒｈ＝Ｂｕ）（１，００ｇ：４，０８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１ ７０ｍｌ）中ピペリジン（５００１，Ｌｌ）の混合物が、ディーンースターク（ ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置によって４８時間、還流された。溶媒は減圧下で取 り除かれ、得られた油はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル； 　７　：　３）によって精製され、カルコン３０（ｎ＝７、Ｒ、＝　Ｍ　ｅ　、 　Ｒｈ　＝　Ｂ　ＩＡ）（６２０ｍｇ；７７％補正収率）および未反応の出発原 料２４　（２，００ｇ）がもたらされた。
エタノール中のカルコン３０（ｎ＝７、Ｒ，＝Ｍｅ、Ｒｈ　＝Ｂｕ）　（４６９ ｍｇ　；　０．　７３ｍｍｏ　］）の溶液に室温で攪拌しなからホウ水素化ナト リウム（３４ｍｇ　；　０゜８９ｍｏ　Ｉ）かゆっくりと加えられた。反応混合 物は室温でさらに１２時間攪拌された。溶媒は減圧下で取り除かれた。油状残渣 は酢酸エチル中に取り込まれ、飽和塩化アンモニウム水で数回洗浄された。有機 抽出物は乾燥され（ＭｇＳ０４）、溶媒は減圧下で取り除かれた。残渣はシリカ ゲルクロマＩ・グラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；４：Ｉ）によって精製され、 クロメン３１（ｎ＝７、Ｒ，＝Ｍｅ、Ｒ，＝Ｂｕ、Ｒｅ＝Ｈ）（３００ｍｇ　； 　６６％）がもたら酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）との混合物中の化合 物３１（ｎ＝７、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒｈ二Ｂｕ、Ｒｃ＝Ｈ）（３００ｍｇ；４８２μ ｍｏｌ）の溶液は３０分間１００°Ｃに保たれた。溶媒は減圧下で取り除かれ、 残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；ｌ：４）によって 精製され、化合物３２（ＥＭ３４５、ｎ＝７、Ｒ，＝ＭｅＳＲ，＝Ｂｕ、Ｒｃ＝ Ｈ）（１０４ｍｇ　＋　４８％）をもたらした。（δＮＭＲ；　３００ＭＨｚ　 ；溶媒：ＣＤＣ１，；スタンダード・ＴＭＳ）０．８５−１．０　（３Ｈ；ｍ　 ；Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ５）。１．　１５−１．９　（１６Ｈ；ｍ ；Ｎ−ＣＨｔ　−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２および０−ＣＨ−（ＣＨ，）、−ＣＨ ，−ＣＯ−Ｎ）２．３　２．４　（２Ｈ；ｍ；ＣＨｔ　ｃｏ　Ｎ）２゜９６およ び３．　ＯＯ（３Ｈ；　２　ｓ　；Ｎ　ＣＨ２）　３．２８および３．　４０　 （２Ｈ；　２ｍ　；Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，）５．１５　（ＩＨ； ｄｄ　；Ｊ２Ｈｚ、Ｉ　ＣＨ乙；ＯＣＨＣＨｔ　）６．４４　（ＩＨ；ｄｄ　； Ｊ２Ｈｚ。
８Ｈｚ＋ＣＨフエニル）６．５４　（ＩＨ；ｄ；Ｊ２Ｈｚ；ＣＨフェニル）６． ６０　（ＩＨ；　ｓ　；ＨＣ＝Ｃ）６．８４（２Ｈ；ｄ：Ｊ８，５Ｈｚ：ＣＨフ ェニル）６．９２（ＩＨａｄ　；Ｊ８Ｈｚ　；ＣＨフェニル）７．３１　（２Ｈ ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）。質量分析　Ｍ＋４５１表１０ 例３８ 化合物３４　（ＥＭ３７１．ｎ＝１０、Ｒ−＝Ｍｅ、Ｒｈ＝Ｂｕ、Ｒｃ＝Ｈ）の ための典型的手順スキーム３４で説明された合成 テトラヒドロフラン（ＩＯｍｌ）中のアミド３１（ｎ＝ＩＯ１Ｒ，＝Ｍｅ、Ｒｈ 　＝Ｂｕ、Ｒｃ＝Ｈ）（１００ｍ１；　ｏ、Ｉ　５ｍｍｏ　Ｉ）を還流上攪拌し ながら、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ；０．４２ｍ 　Ｉ　；　０．４２ｍｍｏ　Ｉ）の溶液が加えられた。得られた混合物はさらに ４８時間還流された。水酸化ナトリウム水溶液が反応混合物に加えられ、水層は 酢酸エチルで数回抽出された。結合された有機抽出物は乾燥され（ＭｇＳＯ４） 、溶媒は減圧下で取り除かれた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン ：アセトン；　１　：　１）で精製され、アミン３３（ｎ＝１０、Ｒ，＝Ｍｅ、 Ｒｈ　＝Ｂｕ、Ｒ、＝Ｈ）（６０ｍｇ；６２％）をもたらした。
メタノール（ＩＯｍｌ）中の上記化合物（６０ｍｇ　；　９３μｍｏ　Ｉ）およ びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４６ｍｇ　；　Ｉ　８５μｍｏ　Ｉ ）の溶液カ月２時間還流された。虐媒は減圧下で取り除かれ、残渣はシリカゲル クロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン；　３　：　２）によって精製され、ク ロメン３４　（ＥＭ３７１．ｎ＝１０、Ｒ，＝Ｍｅ、Ｒ，＝Ｂｕ、Ｒｃ＝Ｈ）（ ３０ｍｇ　；　６７％）をもたスタンダード：ＴＭＳ）ｏ、９３　（３Ｈ，ｔ　 ；Ｊ７．５Ｈ２；Ｎ−ＣＨＩ　−ＣＨ２−ＣＨＩ　−ＣＨＩ　”）。１．１５− １、　８５　（２４Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨｔ−ＣＨ，−ＣＨｔ　−ＣＨ２および０− ＣＨ−（ＣＨＩ　）、。−ＣＨ，−Ｎ）２．２４　（３Ｈ：　ｓ　；Ｎ　ＣＨＩ 　）２．３５−２．４５　（４Ｈ；ｍ；ＣＨｔ　−Ｎ−ＣＨｔ　）５．１９　（ ｌＨ，ｄｄ　；Ｊ２゜５Ｈｚ、１０Ｉ（ｚ　；０−ＣＨ−ＣＨＩ　）６．　２６ 　（ＩＨ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル”）６．３３　（ＩＨ；ｄｄ；Ｊ２ ．５Ｈｚ、８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．５９（ＩＨ；ｓ　：ＨＣ＝Ｃ）６． ７８　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．　５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．８８　（ＩＨ；ｄ；Ｊ ８Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．３０　（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル） 。
（以下余白） 表１１ （秩王徹色） 例３９ 化合物２９を除いてスキーム３４で説明されたのと同じ合成かＯＨＣ（ＣＨ，） ｎｓＯＲａｌ：よッテ置換され、還元のステップが除かれた。
表１２ 例４０ スキーム３５ 市販のデスオキシアニソイン（２５０ｇ）から調製された４′ヒドロキシ−２− （４−ペンゾイルオキシフエニＩし）アセトフェノン３５（メトキシル基を２２ ０°Ｃでピリジン−ＨＣｌで加水分解した後、２４時間の間に２１の塩化メチレ ン中で１２０ｍ１の塩化ベンゾイルおよび２０ｇのジメチルアミノピリジンで処 理する）か、通常の態様で室温において酢酸中の臭素を用いて臭素化され、残渣 は精製されずに一晩の間０°Ｃて２１の塩化メチレン中のジヒドロピラン（１５ ０ｍｌ）およびｐ−トリエンスルホン酸（１０ｇ）で処理された。ブロモ化合物 ３６は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにおいて０１１％のトリエ チルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて単離される。この化合物 は室温で１０分間メタノール中のナトリウムメチラートで処理された後、２−メ ルカプトベンジルトリフェニルホスホニウム塩３７（還元された市販のチオサリ チル酸およびＩ・リフェニルホスフィンから得られる）で処理される。得られた 混合物は還流下で３時間メタノール中のすトリウムメチラ−１・と共に加熱され 、化合物３８（９５ｇ）はエーテル抽出およびシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィにおいて０．１％のトリエタノールアミンを含む酢酸エチル／ヘキサ ン混合物を用いて単離される。ベンジル保護基は室温でメタノール水溶液中の炭 酸ナトリウムによって加水分解され、その結果得られた化合物、Ｎ、Ｎ、ジエチ ルクロロエチルアミンＨＣＩおよびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）中の炭酸セシウムの混合物は攪拌されながら１２時間９０°Ｃに保たれ、エー テルで数回抽出される。乾燥（ＭｇＳＯ３）および減圧下での溶媒の除去によっ て得られたガム状残渣は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル ；Ｉ：１）によって生成された。その結果得られた化合物は、メタノール（２Ｉ ）中でｐ−）ルエンスルホン酸（５ｇ）と共に３時間、還流下て加熱される。エ ーテルによる抽出およびシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ ン：酢酸エチル）は、その構造が分光手段によって定められる化合物３９　（Ｅ Ｍ５４７）（６８ｇ）をもたらす。
（以下余白） 表１３ （坂千体は） 例４１ 出発化合物３５がＨＯＣ，Ｈ，Ｃｏ　（ＣＨｔ　）ｎｃＯＮＲ，Ｒ，であること を除けばスキーム３５で説明された合成と同じ合成である。
表１４ 例４２ スキーム３６ 市販のｍ−アニシノンのアシル化およびメチル化によって得られた化合物４０が 、４−塩化メトキシフェニルアセトイル４１およびΔＩＣ１，と共にフＩＪ−デ ルークラフッ反応において処理される。得られた化合物４２、アルデヒド４３　 （Ｒ＝ＴＨＰ）およびベンゼン中ピペリジンの混合物が、ディーンースターク装 置によって４８時間、還流される。溶媒は試用下て取り除かれ、？ＩＩられた油 はシリカゲルクロマトダラフィによって精製される。縮合化合物４４はアルカリ 処理（メタノール中のＫ　ＯＨ）によって化合物４５に変換され、保護Ｊ１５Ｒ は例３３て説明した方法によって（ＣＨ２’）２　ＮＣｓ　Ｈｌ。と置換される 。その結果得られた化合物４５はＴＨＦ中のヨウ化メチルマグネシウムによって 処理された後ピリジン−ＨＣｌ処理され、化合物４６（ＥＭ８２１．Ｒ，Ｒ，＝ Ｃｓ　）Ｉ＋ｏ、Ｒｃ＝ＣＨ２）　をもたらす。
（以下余白） 表１５ （仄Ｔ東６） 例４３ スキーム３７ ２Ｓ３ ４−メトキシフェニルグリシン４７（市販の４−ヒドロキシフェニルグリシンか ら調製される）か、（ＣＯＣＩ）、で処理される。その結果得られた酸塩化物４ ８は塩化アルミニウムを触媒として１１匹＼た３−メトキンベンジルアルコール ４９に対するフリーデル−クラフッ反応において用いられる。結合された化合物 ５０はＴＨＦ中でヨウ化メチルマグネシウムによって処理された後、ピリジン、 ＣＨ。
ＣＬ、およびジメチルアミノピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドて処 理される。得られた化合物５１はＬｉＡ］Ｈ，と共に加熱かつ還元され、化合物 ５２になる。
ＤＭＦ中のＮａＨおよびＢｒ　（ＣＨｔ　）ＩＯｃＯＮｃ：４　Ｈａてのアルキ ル化は、化合物５３（ＥＭ８７７、Ｒ６Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，）をもたらす。
（以下余白） 表１６ 例４４ スキーム３７て説明された合成と同じ合成である。化合物５３はＴＨＦ中ＬｉＡ ＩＨ，で還元される。
表１７ ここで用いられる用語および説明は、説明のためにのみ述べられた好ましい実施 例であって、当業者が請求の範囲によって規定される本発明の実施において可能 であると認識する多くの変形に対する制限としては意図されない。
ＦＩＧ、　１ Δ−Δ　ＥＭ−１４２ μＧ／ＩＮＪ ＦＩＧ、　２ μＧ／ＩＮＪ ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、　４ −１１　−１０　−９　−８　−７　。
ＦＩＧ、　５ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ９４５４−４Ｃ３１／４４５　９４５４−４Ｃ ３１／４７　９４５４−４Ｃ ３１１５６５９４５４−４Ｃ ３１１５７９４５４−４Ｃ Ｃ０７Ｃ２３５／４０　７１０６−４Ｈ／／　ＣＯ７Ｄ　２０９１０８　９２８ ４−４Ｃ２１５／２０　７０１９−４Ｃ ２９５１０８Ｚ　８２１７−４Ｃ ３３５１０６９４５５−４Ｃ ＣＯ７Ｊ　４１１００　９０５１−４Ｃ５３１００９０５１−４Ｃ ７１１００９０５１−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ。
ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、 Ｒ○、ＲＵ、ＳＤＩ （７２）発明者　メロン、イブ カナダ、シイ・トダブリュ　３・エ付 　ケベック州、プラス・モシトリュー・ステーフオワ、３１０１

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．製薬的に許容される担体または希釈剤と治療上効果的な最の次式の化合物と を含む、薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣ２Ｈ７である。
  2. ２．製薬的に許容される担体または希釈剤と治療上効果的な量の次式の化合物と を含む、薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、点線は任意に選択可能な二重結合を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立 して水素、ヒドロキシル、またはインビボでヒドロキシルに変換される部分であ り、Ｒ１００はＬをＢ環から４〜１０個の介在原子によって引き離す２価の部分 であり、 Ｌは−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜、および−ＳＯＮ＜からなる群よ り選択される、２価または３価の極性部分であり、 Ｇ１は不在であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、置換されたもしくは置 換されていないＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｇ２とＬとを結合して５〜７員複素 環リングを形成する２価部分、および上記のもののハロ置換された誘導体からな る群より選択されるかのいずれかであり、Ｇ２は不在であるか、または水素、Ｃ １〜Ｃ５炭化水素、Ｇ１としとを結合して５〜７員複素環リングを形成する置換 されたもしくは置換されていない２価部分、および上記のもののハロ置換された 誘導体からなる群より選択されるかのいずれかである。
  3. ３．環において、Ａ環に隣接しておりかつ前記任意に選択可能な二重結合を受入 れるべく位置づけられた炭素が、低級炭化水素で置換される、請求項２に記載の 薬剤組成物。
  4. ４．製薬的に許容される担体または希釈剤と治療上効果的な量の次式のエストロ ゲン活性阻害剤とを含む、薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、点線は任意に選択可能な二重結合であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立 して水素、ヒドロキシル、またはインビボでヒドロキシルに変換される部分であ り、Ｚは２価の環を閉じる部分であり、 Ｒ１００はＬをＢ環から４〜１０個の介在原子によって引き離す２価の部分であ り、 Ｌは−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜、および−ＳＯＮ＜からなる群よ り選択される２価または３価の極性部分であり、 Ｇ１は不在であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、飽和もしくは不飽和Ｃ ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｇ２とＬとを結合して５〜７員複素環リングを形成す る２価の部分、および上記のもののハロ置換された誘導体からなる群より選択さ れるかのいずれかであり、 Ｇ２は不在であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、置換されたもしくは置 換されていないＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｇ１とＬとを結合して５〜７員複素 環リングを形成する２価の部分、および上記のもののハロ置換された誘導体から なる群より選択されるかのいずれかであり、Ｇ３は低級炭化水素である。
  5. ５．Ｇ３はメチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択される、請求項 ４に記載の薬剤組成物。
  6. ６．製薬的に許容される担体または希釈剤と、エストロゲン核をその分子構造の 一部として有する治療上効果的な量の次式の性ステロイド活性阻害剤とを含む、 薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、点線は任意に選択可能なπ結合であり、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、 または−ＣＨ２−であり、前記阻害剤はさらに、その分子構造の別の部分として 、Ａ環に隣接しておりかつ前記任意に選択可能なπ結合を受入れることができる 炭素における低級炭化水素置換基と、任意に選択可能な二重結合から原子を１つ 取り除かれているとともにＡ環から原子を２つ取り除かれている炭素における側 鎖置換基とを含み、 前記側鎖は−（ＣＨ２）１０ＣＯＮＣＨ３Ｃ４Ｈ９、−（ＣＨ２）６ＮＣ５Ｈ１ ０、−（ＣＨ２）９ＳＯＣ５Ｈ６Ｆ５、およびφ−Ｏ−（ＣＨ２）２ＮＣ５Ｈ１ ０からなる群より選択される。
  7. ７．前記阻害剤のＡ環およびＤ環はヒドロキシル化され、前記阻害剤は次式の分 子構造を有する、請求項９１に記載の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、エテニル、またはエチニルである。
  8. ８．製薬的に許容される希釈剤または担体と治療上効果的な量の置換されていな い以下のものからなる群より選択される性ステロイド活性阻害剤とを含む薬剤組 成物。 ６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（６′ ′−ピペリジノ）ヘキシル−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４７３） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（６′−ヒドロキシ−２′−（４′′−ヒ ドロキシフェニル）−１′−メチル−３′，４′−ジヒドロナフタレン−３′− イル）ウンデカンアミド（ＥＭ６９０） ▲数式、化学式、表等があります▼ ６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−ペンタ フルオロペンチルスルフィニルノニル−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ７３ ２）▲数式、化学式、表等があります▼
  9. ９．製薬的に許容される希釈剤または担体と治療上効果的な量の置換されていな い以下のものからなる群より選択される性ステロイド活性阻害剤とを含む、薬剤 組成物。 ２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（４′′−（２′′′− ピペリジノエトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ７６５） ▲数式、化学式、表等があります▼ ２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（４′′−（２′′′− ピペリジノエトキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４３１） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ピロリジニル−１１−（７′−ヒドロキシ−３′−（４′′−ヒドロキシフ ェニル）−４′−メチル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２′−イル）ウンデカンア ミド（ＥＭ▲数式、化学式、表等があります▼
  10. １０．製薬的に許容される希釈剤または担体と治療上効果的な量の置換されてい ない以下のものからなる群より選択される性ステロイド活性阻害剤とを含む、薬 剤組成物。 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（７′−ヒドロキシ−３′−（４′′−ヒ ドロキシフェニル）−４′−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）ウンデカ ンアミド（ＥＭ４６７） ▲数式、化学式、表等があります▼ ７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（６′ ′−ピペリジノヘキシル）−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ７２１） ▲数式、化学式、表等があります▼
  11. １１．製薬的に許容される希釈剤または担体と治療上効果的な量の置換されてい ない性ステロイド活性阻害剤７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシフェニル ）−４−メチル−２−（４′′−（２′′′−ピペリジノエトキシ）フェニル） −２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ３４３）とを含む、薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  12. １２．Ｌ、Ｇ１、およびＧ２が合わせて▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼の整数）である、請求項４に記載の薬剤組 成物。
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