JPH07501816A

JPH07501816A - Ｈｉｖに対する医薬組成物

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Publication number: JPH07501816A
Application number: JP5510745A
Authority: JP
Inventors: ブリッジャー，ゲイリー　ジェームス; パドマナバン，スリーニベイサン; スカールジ，レナト　トニー; ソーントン，デビッド　マイケル
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1991-12-16
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2018-02-10
Also published as: ZA929632B; MY110897A; NL300425I1; NO2010001I2; US5583131A; NO2010001I1; HUT67544A; CZ118894A3; PL173643B1; DK0619813T3; WO1993012096A1; HK1049328A1; NO305984B1; NO942254D0; KR100286235B1; HU9401786D0; EP0619813A1; EP0619813B1; FI942849A7; IL103984A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化学化合物における改良本発明は、化学化合物における改良に関し、さらに特に、化合物及び医薬組成物に関する。特に、本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染細胞に対するインビトロ・テストにおいて活性をもつ化合物及び組成物に関する。

旧■による感染により引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる疾患は、感染患者に対するその疾患の効果及びより広い区画の集団にその疾患か拡がる危険を原因として、広範な研究努力をひきつけてきた。一般的には、様々な化学療法の治療が提唱され、そして幾つかの化合物が治療のための能力のある基礎として現れてきたか、未だ、変更の必要性か在る。特に、最良の治療剤、例えば、ＡＺＴとして知られる化合物は、細胞に高い毒性をもち、そしてより低い毒性の化合物を見つけることが望ましいてあろう。

ヒトにおいては、ＡＺＴに対する抵抗性の発展か追加の臨床的問題として同定されてきた。

我々は、旧Ｖ−１及び／又はＨＩＶ−２により挑戦された細胞のインヒ、トロにおけるスクリーンにおいて保護的な性質を示し、そしてそれ故、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連合併症の治療並びに他のウィルス及び特にレトロウィルス感染に有用な一群の化合物を発見した。したかって、本発明は、旧■感染患者の治療のための医薬組成物における、以下に定める化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、ＨＩＶ感染患者の治療のための、医薬として許容される希釈剤又は賦形剤との組み合わせ又は会合において上記化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。

また、本発明は、ＨＩＶ感染患者の治療のだめの医薬の製造のための上記化合物の使用として定められることもできる。本発明は、さらに、医薬として許容される希釈剤又は賦形剤との以下に定める化合物との組み合わせを含んで成る旧■感染患者の治療のための医薬組成物の製造方法、及びその組成物をその患者への投与に好適な形態に配合する方法を、提供する。また、本発明は、上記化合物の有効投与量を上記患者に投与することを含んで成る、ＨＩＶ感染患者の治療方法を、提供する。治療が観察される保護的な性質の視点において、危険な状態にある患者の予防的な治療を含んでいることを、理解すべきである。本化合物の使用は、ＨＩＶの増殖を防ぎ又は調節するための旧■感染又は旧Ｖ挑戦ヒト細胞の治療方法であってその化合物の有効投与量をその細胞に投与することを含んで成る方法としても述へられることができる。本記載は、特に、旧■との戦いに向けられているけれとも、本発明は、例えば、微生物感染を含む他の疾患が治療されることができるような他の態様を含む。

シフラムの２，２−ダイ７−（２，２−ｄｉｍｅｒ　ｏｆ　ｃｙｃｌａｍ）は、シフラム（１，４，８，１１−テトラアザ−シクロテトラデカン）の合成における２％の副生成物として単離されたとして報告されている（Ｂａｒｅｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ　ＣＳ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍ　（１９８１）、　３０２）　、この化合物は、水に不溶であると述へられている。我々は、この不溶性２．２−ビシクラムは、２Ｒ１２“Ｒ及び２Ｓ、２°Ｓエナンチオマーの混合物であると信じており；我々は、可溶性ダイマーを特徴付けしており、これを、我々はそのメソ２Ｒ。

２°Ｓ異性体であると信している。その６，６゛−ビシクラム異性体は、Ｆａｂｂｒｉｚｚｉ　ｅｔ　ａｌ、［ｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　２５．２６７１　（１９８６）により報告されている。あるＮ、Ｎ−結合２環化合物が、Ｃｉａｍｐｏｌｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、　［ｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　２６．３５２７　（１９８７）により報告されている。このような化合物については、生物学的活性は全く示唆されていない。

米国特許第４．１５６．６８３号は、単環及び２環の大環状化合物について開示しており、これらは、哺乳類においてナトリウム、カリウム及びカルシウムのレベルを調節における生物学的活性をもっと言われている。さらに、特定群のＮ− アルキル化単環化合物は、ヒヨコ繊維芽組織に対する修正ＨｅｒｍａｎｎテストにおけるＡ２インフルエンザ・ウィルスに対する活性を有していると言われている。より大きな安定性の錯体を形成する好ましい化合物は、２環化合物を融合している橋頭堡の窒素原子間に３つの架橋鎖をもつものである。

ＥＰ−Ａ−０２９６５２２は、“シフラム“とじて知られているものを含む特定の機能的に修飾された環状ポリアミンであってロジウムと錯体を形成し、そして抗体又は抗体断片に結合されることができるものについて、開示している。本発明の対象を形成する芳香族結合環状ポリアミンは、開示されていないし、いかなる抗−ウィルス活性もない。

ＥＰ−Ａ−０３０５３２０も、幾つかの修飾された環状ポリアミンについて開示しているが、−緒に結合した同一環状ポリアミンについて開示していない。

ＷＯ−Ａ−９１０５７６２は、それらの多点キレート活性に有用であるポリアミンについて開示しているが、結合環状ポリアミンについては開示していない。

ＷＯ−Ａ−９２１６４９４は、本出願人と同一名称であり、そしてＨＩＶに対する活性剤として、環状ポリアミンに場合により結合した、長鎖ポリアミンについて開示している。芳香族リンカ−を通して結合した２つの環状ポリアミンをもつ分子は、この従来技術中には全く開示されていない。

我々のＵＳＰ　５．０２１．４０９（ＥＰ−Ａ−０４３４３８５と等価）は、インビトロ・テストにおける旧Ｖ−１及びＨ［Ｖ−２に対して活性のあるものとして結合環状化合物について記載している。我々は、今般、これらの結合環状化合物の特定ものが旧■に対してかなり改良された活性を示すことを発見した。それ故、本発明は、上記ＵＳＰ中に教示された化合物の選ばれた群であって上記ＵＳＰ中でテストされた化合物よりも少なくとも１オーダーより大きな活性をもつものに関する。

本発明は、活性化合物として以下の一般式（１）：％式％（１）［式中、Ｚ及びＹが、９から２０までの環メンバーを、そして互いに２以上の炭素原子により隔てられた環内の３から６までのアミン窒素をもつ同一の環状ポリアミン部分てあり、Ａが、キノリン以外の芳香族又は複素芳香族であり、そして、Ｒ及びＲ゛が、それぞれ、そのアミン窒素が他の状態に置換されずに、Ｚ中及びＹ中のアミン窒素原子に結合しているメチレンである。

１により表される結合環状化合物を、提供する。また、本発明は、式（［）の化合物の酸添加塩及び金属錯体をも包含する。

上記の式中、その環状ポリアミン部分は、置換又は非置換であることができ、そして好適な置換基は、アルキル及び／又はアリール基、例えば、１０炭素原子までを有するもの、並びにその化合物の活性又は毒性に実質的に逆効果を与えないいずれかの他の原子又は基である。

好ましい部分は、１０〜１５員環のものであり、そして好ましくは３又は４のアミン窒素原子が在る。

芳香族又は複素芳香族部分Ａは、連結基Ｒ及びＲ゛を通してＹ及びＺをつなぎ留めている。部分Ａは、フェニル又は融合芳香族、例えば、ナフチル、複素環、例えば、ピリジル又はチオフェニル、融合複素環又は連結芳香族及び／又は連結複素芳香族、例えば、それぞれ、ビフェニル又はビピリジであることができる。この部分Ａは、単数又は複数の非結合位において電子供与基、例えば、アルキル１、チオ、チオアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ及びそれらの誘導体、又は電子吸引基又は原子、例えば、窒素、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホン酸及びそれらの誘導体により、置換されることもてきる。

また、本発明は、”プロドラッグといわれることができるものであって本結合環状化合物の保護形態であり患者への投与後にその化合物を放出するものをも含む。例えば、この化合物は、体液、例えば、血流中ての加水分解により分けられそれ故に活性化合物を放出する保護基を担持することができる。プロドラッグについての討議は、　”Ｓｍ１ｔｈ　ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ’　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆＤｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ”、　ＨＪ　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｗｒｉｇｈｔ、　２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｌｏｎｄｏｎ　１９８８中に見られることができる。

本発明に記載の活性化合物のほとんどは、公知てない（Ｉｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　２６　（１９８７）、　ｐ　３５２７−３５３３及びＪ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ、’　（１９９１）、２０６、２０７を参照のこと。）。

したがって、式（１）の化合物のあるものは、新規である。

したかって、本発明は、以下の式（［ａ）：％式％（）［式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ及びＲ゛か先に定義したものと同してあり、Ｒ及びＲ゛かＺ及びＹ中で窒素原子に結合しており、そして、Ａｏかキノリ〉以外の、非置換又は置換の芳香族又は複素芳香族部分てあり、但し、２及びＹが１４員環のテトラアザであるとき、Ａｏが非置換フェニレンてはない。］により表される新規の結合環状ポリアミン化合物並びにそれらの酸添加塩及び金属錯体を提供する。

本発明は、さらに、式（ｌａ）の化合物の製造方法てあって、以下の式（１１）：％式％（［式中、Ｒ、Ｒ’及びＡｏが先に定義したものと同じであり、そしてそれぞれのＸがポリアミンＺ′及びＹ゛の非保護アミン窒素により置き換えられることができる活性置換基であり、そして好ましくは、Ｂｒ、　ＣＩ、　Ｉ　、メタンスルホネート、４−トリルスルホネート及びトリフルオロメタン・スルホネートから選ばれている。１により表される化合物を、単一の非保護環アミン窒素をそれぞれにもつ環状ポリアミンＺ′及びＹ゛により、他の環アミン窒素のすべてを保護しながら、求核攻撃し、そしてその後、その環アミン窒素を脱保護することを、含んで成る方法を、提供する。

環状ポリアミンのアミン窒素を保護することは、十分に、化学合成の熟練者の能力及び知識の範囲内に在り、そしてメタンスルホニル及び／又は４−トリルスルホニル及び／又はジエチルホスホリルによる置換を使用することか好ましい。式（Ｉ＋）の化合物は公知である。

反応は、好ましくは、保護されたポリアミンの２当量を、溶媒、例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、そして塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在中で、式（ｌ［）の化合物と、反応させることにより、行われる。この反応は、一般的に、室温〜昇温において容易に起こり、保護アミン窒素原子をもつ結合分子を与える。一般的には、生成物の混合物か得られるであろうし、そして我々はシリカ・ゲル上のクロマトグラフィーが特に便利な分離方法であることを発見した。

脱保護の段階は、水性ＨＢｒと酢酸との混合液中又はジエチルホスホリルの場合にはＴＨＦ又はジオキサン中の塩化水素（ガス）の存在中で、その保護分子を還流することにより好適に行われる。

本化合物は、ウィルス感染、特にレトロウィルス感染及び特に旧■感染のために示されており、そして式（１）の化合物は、医薬組成物、その製造方法及び先に述へた治療方法のための活性化合物として考慮されるへきである。本発明のこれらの態様においては、式（１）の化合物のメソ形態、エナンシオマー及び分割した光学活性形態が含まれると理解されるへきである。また、式（［）の化合物が非毒性又は他の活性物質により希釈されることも本発明の範囲内であえると考えるべきである。

式（１）の化合物の酸添加塩、例えば、塩化水素、及び非毒性の不安定な金属錯体も、本発明に係る活性化合物である。本文中の非毒性は、治療されない感染患者についての予後を参照して考慮されなければならない。銅及び亜鉛錯体か好ましいが、他の金属、例えば、ニッケルを考慮してもよい、しかしながら、不安定でない金属原子、例えば、コバルト及びロジウムは、より低い選択性があるようなので、あまり好ましくない。

本発明を、これから、以下の合成例により説明する。

実施例１ａ）　２．３．５．６−テトラフルオロ−ｐ−キシレン−Ｃｘ：、　Ｌ：／−’ −ジオール乾燥アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のペルフルオロテレフタール酸（１，０ｇ、　４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ポラン（Ｂｏｒａｎｅ）ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０当量、４２ｍ１）を１ｇ４ずつ添加し、そしてその混合液を室温において一夜攪拌した。その溶液を、減圧上蒸発させ、無色油を得て、そして過剰のポランを無水メタノール（４０ｍｌ）の添加により破壊し、そして蒸発させた（３回繰り返した）。この残渣を、５％塩化水素水溶液により処理し、そして次にその混合物のｐＨを、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ９に調整し、ジクロロメタンにより抽出した（３　Ｘ　５０ｍ１）。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ。

）そして蒸発させ、２．３．５．６−テトラ−フルオロ−ｐ−キシレン−■。

σ′−ジオール（０，７５ｇ、　８６％）を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。

ｂ）　２．３．５．６−テトラフルオロ−ｐ−キシレン−Ｃｘ−、（Ｘ’−ジオール・ジメシレートトリエチルアミン（１，２ｍｌ、　２．５当量）を含むジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２．３．５．６−チトラフルオローｐ−キシレンーヴ、■゛−ジオール０．７２ｇ、　３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニル・クロライド（０，５８ｍ１、２．２当量）をＯ″Ｃにおいて１滴ずつ添加し、そしてその混合物を室温まで一夜で温めに供した。この溶液を、飽和の２炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ　２０ｍ１）及びブライン（２ｘ　２０ｍ１）により洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳ０４　）そして減圧上蒸発させた。その残渣を、エーテル中に懸濁させ、そして濾過し、２．３．５．６−テトラフルオロ−ｐ−キシレン−σ、つ°−ジオール・ジメシレー）　（０，９ｇ、　７２％）を白色固体として得た。

Ｃ）　１．１−［２，３□５．６−テトラフルオロ−１，４−フエニレンビス− （メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（２０ｍ　ｌ　）中の、２．３．５．６−テトラフルオロ− ｐ−キシレン−ＱＣ，Ｏ（’−ジオール・ジメシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）　、ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−）トラアザシクロテトラデカン・モノヒドレーｈ　（８２６ｍｇ、　１．２ｍｍｏ１．３．０当量）及び炭酸カリウム（２５２ｍｇ、　３．０当量）を、そのすへてのジメシレート出発物質が消費されるまで、４８時間、アルゴン下、攪拌しながら還流まで加熱し；　ＴＬＣ（シリカ・ゲル、溶出液としてジクロロメタン中の２％メタノール）により確認した。この混合液を、減圧上蒸発させ、そしてその残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解し、そして飽和の２炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ　２０ｍ１）及びブライン（２ｘ　２０ｍ１）により洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧上蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールによる溶出するシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、白色の泡を得て、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより、１．１ −［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フエニレンビス−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンとして同定した。

Ｃ７゜Ｈ、、Ｎ　、　０．２Ｓ　＠Ｆ　、計算Ｃ１５６，０５＋Ｈ，，５，７８：Ｎ、７．４７；実測Ｃ，５５゜８１　：Ｈ，５，７３；Ｎ、　７．３６゜ｄ）１．１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フエニレンビス−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，Ｉｆ−テトラアザシクロテトラデカン１、１ −［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フエニレンビス＝（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（２００ｍｇ、　０．１３ｍｍｏｌ）を、約３２の容量比における酢酸と臭化水素酸（４８％）との混合液（］００ｍ１中に溶解させ、そして２４時間、１００°Ｃまて加熱し、この間、白色固体か沈殿した。この混合物を、冷却し、そしてその固体を、濾別し、そして酢酸及びエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥させ、’　ＨＮ）ＪＲ、ＦＡＢ−ＭＳ及び元素分析により同定される白色固体を、Ｉ、　１’　−［２，３，５，６−テトラフルオロー１゜４−）ユニしンビス−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロ−テトラデカン・オクタヒトロブミド・ジヒドレート（６５ｍｇ、　４０％）として得た。

Ｃ２１Ｈ＠２Ｎ　＊　０２　Ｂｒｓ　Ｆ　４計算Ｃ，２６，７３；Ｈ，、４，９６；Ｎ、　ａ、　９０；実測Ｃ９２６，８４；Ｈ，５，０５；Ｎ、８．２１　。

以下の化合物を、段階ｂ）−ｄ）中に先に記載したような類似の方法を使用して合成した：５−ニトロ−１１１−キシレン−（Ｘ、０１：’−ジオールは、１．１−［５− ニトロ−１，３−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８゜１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ジヒドルートを、与えた。

Ｃ２Ｊ　ｓｓＮ　ｓ　０４　Ｂｒ＊計算Ｃ，２７，３１：Ｈ，、５，３１：Ｎ、　１０．２４　、実測Ｃ，２７，４９＋）１．５．２６：Ｎ、　９．７５゜２゜４．５．６−テトラクロロ−ｍ−キシレン−ｏｃ、ｏｃ’−ジオールは、ｌ、１゛−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フエニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１゜４．８．１１−テトラアザ−シクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ジヒトレートを、与えた。

Ｃ２１Ｈｇ□Ｎ　ｓ　０２　ＣＩ４　Ｂｒ＊計算Ｃ，２５，４０；Ｈ，、４，７＋　、Ｎ、　８．４６；実測Ｃ１２５、７２：Ｈ，４，７６：Ｎ、　ｓ、　０５゜実施例２３）Ｌｙ−、ｃｉ’−ジブロモ−１，４−ジメチルナフタレン四塩化炭素（２０ｍｌ）中の１．４−ジメチルナフタレン（０，５ｇ、　３．２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０，０８当量、　６２ｍｇ）の溶液に、Ｎ−プロモスクシンイミト（１，１４ｇ、　２．０当量）を添加し、そしてその混合物を、２４時間、還流まで加熱し、この間、白色固体が沈殿した。この混合物を、熱いまま濾別し、（そのスクシンイミド副生成物を除去し）、そして次に数時間にわたり冷却し、この間、白色結晶性固体が沈殿した。

この固体を濾別し、そして乾燥させ、１．４−ジメチルナフタレンーヴ。

■′−ジプロミド（４７３ｍｇ、　５０％）を得た。

以下の化合物を、実施例１の段階Ｃ）及びｄ）に類似した方法を使用して合成した：１．４−ジメチルナフタレン−０１：、ＣＸ：’−ジプロミドは、１．１’　− ［１，４−ネフチレンｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−１，４，８，１１− テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・テトラヒトレートを与えた。

Ｃ２Ｊ　７□Ｎ＊　０４　Ｂｒｓ計算Ｃ，３０，２０；Ｈ，，５，６９；Ｎ、８．８１＋実測Ｃ，３０，２８；Ｈ，５，５２：Ｎ、　ｓ、　６６゜実施例３ａ）　１−ベンジル−５，１３−ｄｉ−（ｐ−トルエンスルホニル）−９−メタンスルホニル−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカンアルゴン下、乾燥ＤＭＦ（８００ｍｌ）中のＮ、　Ｎ−ｂｉｓ−［３−（ｐ−）ルエンスルホニルアミドブロピル）１−ベンジルアミン・ヒドロクロリド（２５ｇ）　（ＮＬ特許６６０３６５５）に、３時間にわたり少量ずつ水酸化ナトリウム（１０当量）を添加した。添加終了後、この溶液を１時間の間６０°Ｃにおいて加熱し、次に冷却し、そして過剰の水酸化ナトリウムをアルゴン下の濾過により除去した。

濾液を他の乾燥フラスコに移し、そしてその溶液を次に１００−１１０°Ｃまて加熱し、そしてＤＭＦ（５００ｍｌ）中のｂｉｓ−プロパノールアミンートリメタンスルホネー）　［Ｐ　Ｍｏｏｒｅ、　Ｊ　Ｃｈｅｍ　５ｏｃＤａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ　１９８５　（７）　１３６１−１３６４］（１，０当量）を、素早く攪拌しながら８時間にわたり１滴ずつ添加した。温度を、さらに１６時間にわたり１００−１１０°Ｃにおいて維持し、冷却し、次にその混合物を、氷水（１５００ｍｌ）中に注ぎ、そして得られた形成したわるい白色沈殿を濾過により回収した。この固体を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を水（５ｘ　５０ｍ１）により洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳ０４）、そして減圧上蒸発させ、黄色の油を得た。エタノール（２０００１１）による粉砕は、白色結晶性固体を与え、これを濾別し、少量のエタノール次いでエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、ｌ−ベンジル−５，−１３−ｄｉ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−９−メタンスルホニル１．５．９．−１３テトラアザシクロ−ヘキサデカン（４５％）を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍｓにより同定した。

ｂ）　１．９−ｄｉ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メタンスルホニル−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン蟻酸（２０ｍｌ）中の１−ベンジル５．１３−ｄｉ−（ｐ−）ルエンースルホニル）−９−メタンスルホニルー１．５．９．１３−テトラアザシクロヘキサデカンに炭素上水酸化バラアジラム（Ｐｅａｒｌｍａｎｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ、４．０ｇ）を添加し、そして得られた懸濁液を、攪拌しながら７２時間還流まで加熱した。

この混合液を、冷却し、次にセライトを通して濾過し、そしてその濾液を、減圧下で蒸発させた。残った無色油を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ）　、及び水（２ｘ　２０ｍ１）により洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳ０４　）させ、そして減圧上蒸発させた。

この残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールにより溶出させるシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得て、これを、１．９−ｄｉ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−５−メタンスルホニル−１，５，９，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカンとして、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより同定した。

段階ｂ）中に記載したモノー脱保護テトラアザシクロヘキサデカン・マクロサイクルを、実施例１の段階Ｃ）及びｄ）中に記載したように使用してテトラアザシクロヘキサデカン・ダイマーを合成した。

以下の化合物を上記のようなやり方で合成した。

ｏｃ、ｃｌ：’−ジブロモーｍ−キシレンは、１．１’　−［１，３−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン・オクタヒドロプロミド・ヘキサヒトレートを与えた。

Ｃ２Ｊ　ｔｇＮ　ｓ　Ｏａ　Ｂｒｓ計算Ｃ，２９，２９＋Ｈ，，６，１５：Ｎ、８．５４；実測Ｃ，２９，３７；Ｈ，５，５０；Ｎ、７．９０゜ＣＸ、ＣＸｏ−ジブロモ−ｐ−キシレンは、１．１’　−［１，４−フェニレン −ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン・オクタヒドロプロミド・ヘキサヒトレートを与えた。

Ｃ３２ＨＴＩＮ　Ｉ　Ｏ（Ｂｒ＊計算Ｃ，２９，２９；Ｈ，、６，１５＋Ｎ、　ａ、　５４　；実測Ｃ，２８，９６；Ｈ，５，４７；Ｎ、　７．９６゜本発明に従って作ることができる他の化合物は：１、１−［１，３−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，５，９，１３−テトラアサシクロヘキサデカン１、１−［１，３−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，５，９−トリアザシクロドデカン１、１’　−［１，４−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，５，９ −）リアザシクロドデカンである。

実施例４１、１’　−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，Ｉ　１−テトラアザシクロテトラデカン塩化亜鉛モノヒトレートメタノール（２５ｍｌ）中の１．　ｌ−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］ −ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（１ｇ）の攪拌溶液に、メタノール（５ｍｌ）中の塩化亜鉛（Ｉ　Ｉ）　（０，５４ｇ、　２．０ｅｑ）を添加した。添加の終了に向かって、白色沈殿が形成した。十分なメタノール及び水を、添加し、均一溶液を得て、そして次にその混合液を、真空中で蒸発させた。この固体残渣を、メタノール／エーテルの混合液中に懸濁させ、そして濾過し、１．１’　−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン塩化亜鉛モノヒドレ−）　（１，４５ｇ、　９４％）を白色粉末として得た。

Ｃ２１Ｈ６＠　Ｎ　ｓ　Ｃ１４０Ｚｎ　２計算Ｃ，４２，３８：Ｈ，，７，１１：Ｎ、１４．１２；実測Ｃ０４２、６４：Ｈ，７，１４：Ｎ、　１４．１８：Ｃ１，１７，８９゜１、１’　−Ｈ，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン））− ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン銅ジアセテート・ヘプタヒトレート１、１’　［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）　］− ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアサシクロテトラデカン（１００ｍｇ）の攪拌溶液に、ｌ塊の酢酸銅（［１）（７２ｍｇ、　２．０ｅｑ）を添加した。この溶液は、はとんと直ぐに暗い青／紫色になった。この混合液を１時間攪拌し、次にエーテルにより粉砕し、青色沈殿を得た。この青色固体を濾別し、そして乾燥させ、１．１’　−［１．４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン））−ｂｉｓ− １，４，８，ＩＩ−テトラアザシクロテトラデカン銅ジアセテート・ヘプタヒトレート（８０ｍｇ、　４６％）を得た。

Ｃｚｓ　Ｈｓｏ　Ｎ　ｓ　Ｏ＋５Ｃｕｔ計算Ｃ，４３，５８；Ｈ，，８，１３＋Ｎ、１１．２９：実測Ｃ１４３，２４：Ｈ，７，８８：Ｎ、　Ｉｌ、　１３゜実施例６１、１’　−［３，３’−ビフェニレン−ｂｉｓ−（メチレン月−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，８，１＋−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、ｌ、　３’−ｂｉｓ−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル［Ｗ　Ｗｅｎｎｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　（１９５２）、　１７．５２５−５２８］（２００ｍｇ、　０゜５９ｍｍｏｌ）　、無水炭酸カリウム（３２５ｍｇ、　２．３５ｍｍｏ　ｌ　、　４ｅｑ）及びｔｒｉｓ−（ｐ−トルエン−スルホニル）−１，４，８，Ｉｌ−テトラアザシクロテトラデカン（８０１ｍｇ、　１．１８ｎ＋ｎ＋ｏ１．２ｅｑ）の混合物を、アルゴン下５０°Ｃにおいて攪拌した。

６時間後、反応混合物を、冷却しニジクロロメタン（７５ｍｌ）を、添加し、そして得られた溶液を濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、ガラス状白色固体を得た。メタノール／ジクロロメタンｌ　：　ｌ　６０ｖ／Ｖにより溶出させるシリカ・ゲルのカラム（２，５ｃｍ　ｘ　２０ｃｍ）上の粗生成物のクロマトグラフィーは、白色固体を与え、これを’　ＨＮＭＲにより、１．１’　−［３，３−ビフェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１＋−テトラアザシクロテトラデカン（６６５ｍｇ、　７６％）として同定した。

化合物Ｊの合成１、１−［３，３’−ヒフェニレンーｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−１，４，ｓ、　１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・テトラヒトレート上記からのベルトシル化誘導体（４５０ｍｇ、　０．３０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（９ｍｌ）中に溶解させた。臭化水素酸（〜４８ｗ／ｖ％、　Ａｌｄｒｉｃｈ、　３．５ｍ１）を、添加し、そして得られた混合物を還流まで加熱した。２４時間後、この暗褐色溶液を、２時間にわたり水浴中で冷却し、この間、わるい白色の沈殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、そして氷酢酸（３Ｘ　１０ｍ１）その後ジエチル・エーテル（４ｘ　１０ｍ１）により洗浄し、次に真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及び元素分析により、１．１’　−［３，３−ビフェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ− １，４，８，ＩＩ−テトラアザ−シクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・テトラヒトレート（１９４ｍｇ、５０％）として同定した。

Ｃ２４Ｈ７４Ｎ　＊　Ｂｒ　１０　ａ計算Ｃ，３１，４６：Ｈ，，５，７０；Ｎ、８．６３；実測Ｃ１３１、３０：　Ｈ，５，６８：Ｎ、　ｓ、　６０゜実施例７１、１’　−［４，４’　−（２，２−ビピリジン）−ｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、４．４’−ｂｉｓ−（ブロモメチル）−２，２’−ビピリジン［Ｔ　Ｊ　Ｍｅｙｅｒ、　［ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　（１９９１）、　３０．２９４２−２９４９］（２００ｍｇ。

０．５７ｍｍｏｌ）　、無水炭酸カリウム（３１４ｍｇ、　２．２７ｍｍｏｌ、　４ｅｑ）及びｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（７７４ｍｇ、　１．１４ｍｍｏ１．２ｅｑ）の混合物を、アルゴン下５０°Ｃにおいて２時間攪拌した。この混合物を、冷却し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）を、添加し、そして得られた溶液をセライトを通して濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、ガラス状黄色固体を得て、これを、溶出液としてトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン１：１：１ｏＯｖ／Ｖを使用してシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（３× １０ｃｍカラム）により精製した。ガラス状白色固体を得て、これを１１（ＮＭＲにより、１．１−［４，４−（２，２−ビピリジン）−ｂｉｓ−（メチレン）１−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（６００ｍｇ、　７０％）として同定した。

化合物にの合成１、１’　−［４，４−（２，２−ビピリジン）−ｂｉｓ−（メチル）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン・デカヒドロプロミド・ペンタヒトレート上記からのベルトシル化誘導体（５７０ｍｇ、　０．３８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（６，５ｍ１）中に溶解させた。臭化水素酸（〜４８ｗ／ｖ％、　Ａｌｄｒｉｃｈ、　３．０ｍ１）を、添加し、そしてその混合物を還流まで２４時間加熱した。得られた暗褐色溶液を、２時間のにわたり水浴中で冷却し、この間、わるい白色の沈殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、そして氷酢酸（３ｘ　ｌ０ｍ１）その後ジエチル・エーテル（５ｘ　１０ｍ１）により洗浄し、そして真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、′ＨＮ！ＩＩＲ及び元素分析により、１．１’　−［４，４°−（２゜２゛−ビピリジン）−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン・デカヒドロプロミド・ペンタヒトレート（４５０ｍｇ、　８１％）として同定した。

Ｃ３２Ｈｔｓ　Ｎ　＋。Ｂｒ　、Ｏｏ　ｉ計算Ｃ，２５，９７：Ｈ，、５，１７，Ｎ、　９．４６：実測Ｃ９２６、０７：Ｈ，４，５７；Ｎ、　９．４７゜実施例８１、１−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）］ −ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、２．９’−ｂｉｓ−（ブロモメチル）− １，１０−フェナントロリン［ＣＪ　Ｃｈａｎｄｌｅｒ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　（１９８１）、　１８゜５９９−６０１１（２００ｍｇ、　０．５４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３００ｍｇ、　２．１７ｍｍｏｌ、　４ｅｑ）及びｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１ −テトラアザシクロテトラデカ＞　（７４０ｍｇ、　１．０９ｍｍｏ１．２ｅｑ）の混合物を、アルゴン下５０℃において３時間攪拌した。この混合物を、冷却し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）を、添加し、そして得られた溶液をセライトを通して濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、ガラス状黄色固体を得て、これを、トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン１：３：１００ｖ／ｖ溶出液を使用してシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（３ｘ　２０ｃｍカラム）により精製した。薄い黄色固体を得て、これを’　ＨＮＭＲにより、１．１’　−［２，９’　−（１，１叶フエナントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（５７５ｍｇ、　６９％）として同定した。

化合物りの合成１、１−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）］ −ｂｉｓ−１゜４．８．１１−テトラアザシクロテトラデカン・デカヒドロプロミド・トリヒトレート上記からのベルトシル化誘導体（４００ｍｇ、　０．’　２６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（８ｍり中に溶解させた。臭化水素酸（〜４８ｗ／ｖ％、　Ａｌｄｒｉｃｈ、　３．５ｍ１）を、添加し、そしてその混合物を還流まで１６時間加熱した。

得られた暗褐色溶液を、２時間のにわたり水浴中で冷却し、この間、わるい白色の沈殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、次に氷酢酸（５ｍｌ）により臭化水素酸（〜４８ｗ／ｖ％、２ｍ１）と水（２ｍｌ）との混合液からの前沈降により精製した。この白色固体を、再び遠心分離により回収し、氷酢酸（３ｘ　１０ｍ１）及びジエチル・エーテル（４ｘ　１０＋ｎｌ）により洗浄し、そして最後に真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及び元素分析により、１．１’　−［２，９’　−（１，１０−７工ｔントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン・デカヒドロプロミド・トリヒドレー）　（８０ｍｇ、　２１％）として同定した。

Ｃ！４　Ｈ７２Ｎ　＋ｏ　Ｂｒ　＋ｏ０２計算Ｃ，２７，８２；Ｈ，，４，９４；Ｎ、９．５４；実測Ｃ１２７、８１：Ｈ，４，９７，Ｎ、　９．１７゜実施例９上記の化合物及び対応する中間体は、Ｔ　Ａ　Ｋａｄｅｎ、　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔｌｌ、　１１−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、α、α゛−ジブロモーｐ−キシレン（２４９ｍｇ、　０．９４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６５２ｍｇ、　４．７１ｍｍｏ１．５ｅｑ）及びｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン［Ｔ　Ａ　Ｋａｄｅｎ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、、（１９８３）、　６６．８６１−８７０］（１，２５ｇ。

１、８９ｍｍｏ１．２ｅｑ）の混合物を、アルゴン下５０°Ｃにおいて１８時間攪拌しながら攪拌した。この反応混合物を、冷却し、そしてジクロロメタン（５０＋ｎｌ）を、添加し、そして得られた溶液をセライトを通して濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、白色泡を得て、これを、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：４０ｖ／ｖ）溶出液を使用してシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製した。

白色固体を得て、これを’　ＨＮＭＲにより、１１．１１−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル） −１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン（１，０ｇ、　７４％）として同定した。

化合物Ｍの合成１１、１１−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，ＩＩ−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ジヒドルート上記からのベルトシル化誘導体（５００ｍｇ、　０．３５ｍｍｏりを、氷酢酸（７＠Ｈ）中に溶解させた。臭化水素酸（〜４８ｗ／ｖ％、４ｍ１）を、添加し、そして得られた混合物を還流まで２０時間加熱した。さらなる氷酢酸（１０ｍｌ）を添加し、そしてその溶液を、１時間にわたり水浴中で冷却し、この間、白色の沈殿が形成された。この固体を遠心分離により回収し、そして氷酢酸（２ｘ　１０ｍ１）その後のジエチル・エーテル（４ｘ　１０ｎ＋１）により洗浄し、そして真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及び元素分析により、１１．１１’　−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ジヒドルート（２８０ｍｇ、　６７％）として同定した。

Ｃ２＠Ｈｘｉ　Ｎ　ｓ　Ｂｒ　ｔ　Ｏ２計算Ｃ，２８，３５：Ｈ，、５，６１：Ｎ、　９．４５；実測Ｃ１２８，３４：）１．５．４２；Ｎ、９．０２゜実施例１０１１−［（１，メチレン−４−ブロモメチレン）−フェニレン］−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、α、α゛−ジブロモーｐ−キシレン（３，９８ｇ、　１５．１ｍｍｏｌ、　１０当量）及び無水炭酸カリウム（４１７ｍｇ、　３゜０２ｍｍｏ！。

２ｅｑ）の混合物を、５０°Ｃまで加熱した。急速攪拌しながら、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中のｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１１−テトラアサシクロテトラデカン（１，０ｇ、　１．５１ｍｍｏｌ）を４時間にわたり１滴ずつ添加した。さらなる１時間後、この反応混合物を、冷却し、そしてその溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタン−メタノール／ジクロロメタン１：２０ｖ／ｖの２リツターを超える全溶出容量のグラジェントにより溶出するシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製した。この得られた無色のガラスに、乾燥ヘキサン（１５０ｍｌ）を加え、そして混合物を、還流まで加熱し、次に室温まで冷却した。形成した沈殿を、濾過し、ヘキサン（３ｘ　１０ｍ１）その後のジエチル・エーテル（２０ｍｌ）により洗浄し、そして真空中で一夜乾燥させ、白色粉末として標題の化合物を得た（７１０ｍｇ、　５３％）。

１、圧−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−’ｔｒｉｓ−（ｐ− ）ルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，７，Ｉｆ−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、１１−［（１’、メチレン− ４−ブロモメチレン）−フェニレン］−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル） −１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン（３５０ｍｌ、　０．４．１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２３０ｍｇ、　１．６６ｍｍｏｌ、　４ｅｑ）及びｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（４２２ｍｇ、　０．６２ｍｍｏｌ、　１．５ｅｑ）の混合物を、５０°Ｃにおいてアルゴン下７時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、そしてその溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（１：６０ｖ／ｖ）を使用してシルカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（２，５ｘ　２５ｃｍ）、その後のシルカ・ゲル上の分離用薄層クロマトグラフィー（溶出液メタノール／ジクロロメタン１　：４０Ｖ／Ｖ、　２ｏｍｇ／プレート）により精製し、無色のガラスを得て、これを、’ 　ＨＮＭＲにより標題の化合物として同定した（１３０ｍｇ、　３０％）。

］、　１１−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ヘキサヒトレート上記からのベルトシル化誘導体（１１５ｎ＋ｇ、０．０８ｍｍ、ｏｌ）を、氷酢酸（３＠Ｈ）中に溶解させた。臭化水素酸（〜４８％、Ａｌｄｒｉｃｈ、　１．５ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を還流まで４８時間加熱した。得られた暗褐色溶液を、水浴中で冷却し、そして白色の沈殿が形成した。この固体を遠心分離により回収し、次に氷酢酸（３ｘ　ｌｏｍｌ）その後のジエチル・エーテル（５Ｘ　ｌ０ｍ１）により洗浄し、そして真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及び元素分析により、ｌ、　１１’　−Ｅｌ。

４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］７１，４．８．１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１１−テトラアザ−シクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・ヘキサヒトレート（７１ｍｇ、　７５％）として同定した。

Ｃ２１Ｈ７４Ｎ　ＩＢｒ　ｓ　Ｏｓ計算Ｃ，２６，７３：Ｈ，，５，９３：Ｎ、８．９１：実測Ｃ１２６、５０；Ｈ，５，６９；Ｎ、９．３１　。

実施例１１１、１’　−［２，６−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ− （ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、２．６−ｂｉｓ−（ブロモメチル）ピリジン・ヒドロプロミド［Ｍ　Ｅ　）Ｉａｅｇ、　Ｂ　Ｊ　Ｗｈｉｔｌｏｃｋ　ａｎｄ　Ｗ　Ｗｈｉｔｌｏｃｋ　Ｊｒ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　（１９８９）、　１１１．６９２］（１３１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）　、ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（５００ｍｇ、　０．７５ｍｍｏｌ、　１．５ｅｑ）及び無水炭酸カリウム（４００ｍｇ、　２．８８ｍｍ。

ｌ）の攪拌溶液を、８０°Ｃにおいてアルゴン雰囲気下２２時間加熱した。

反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用してシルカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、これにより青白い固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより１．１−［２゜６−ピリジンｂｉｓ−（メチレン））−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエン−スルホニル）−１，４，８，１１− テトラアザシクロテトラデカン（５００ｍｇ、　９３％）として同定した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）＋　ｍ／ｅ（相対強度）：　＋４２８（Ｍ＋１．＋００）、１２７２（３５）１、１−［２，６−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］− ］ｂｉｓ−１．４．８．Ｉｆ−テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロプロミド・テトラヒトレート酢酸（１６ｍｌ）中の１．　「−［２，６−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（５００ｍｇ、　０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４８％臭化水素酸（１２ｍｌ）を添加し、そしてその溶液を、４８時間１１０°Ｃまで加熱し、その間に、白色固体が沈殿した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてその固体を濾別し、酢酸その後エーテルにより洗浄し、そして真空中で乾燥させ、それにより白色固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲ、”ＣＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ及び元素分析により、１．１’　−［２，６−ピリジンｂｉｓ−（メチレン））−ｂｉｓ−１゜４．８．１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド・テトラヒトレート（２３０ｍｇ、　６５％）として同定した。

Ｃ２７Ｈａｓ　Ｎ　＊　０４　Ｂｒ　ｌ　計算Ｃ，２６，５０：Ｈ，、５，６４；Ｎ、　１０．３１．　Ｂｒ、　５２゜２９：実測Ｃ，２６，９１：Ｈ，５，３１；Ｎ、　１０．０８：Ｂｒ、５１．９９　。質量スペクトル（ＦＡＢ）＋　ｍ／ｅ（相対強度）　；　５８６（Ｍ＋ＨＢｒ、　４８）、　５８４（Ｍ＋ＨＢｒ、　５０）、　５０４（Ｍ＋１．１００）。

２０１（６０）。

実施例１２１、　Ｉ−［３，５−ピリジン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ− （ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の、３．５−ｂｉｓ（ブロモメチル）ピリジン・ヒドロプロミド［Ｍ　Ｍｏｍｅｎｔｅａｕ、　Ｊ　Ｍｉｓｐｅｌｔｅｒ、　Ｂ　Ｌｏｏｋ　ａｎｄ　Ｊ　Ｍ　Ｌｈｏｓｔｅ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．　（１９８５）、６１］（１３１ｍｇ、　０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，ｔ、　８．１１−テトラアザシクロテトラデカン（５００ｍｇ、　０．７５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ。

２、８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、７０°Ｃにおいてアルゴン雰囲気下２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。

その残渣を、溶出液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用してシルカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、これにより白色の泡状固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより１．１’−［３，５− ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（３２０ｍｇ、　７８％）として同定した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）；　ｍ／ｅ（相対強度）：　１４２８（Ｍ＋１．１００）、１２７２（４５）１．１’−［３，５−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］ −ｂｉｓ−１，４，８，Ｉｆ−テトラアザシクロテトラデカン・ノナヒドロプロミド・ジヒドレート酢酸（１２ｍｌ）中の１．１−［３，５−ピリジンｂｉｓ− （メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（３２０ｍｇ、　０．２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４８％臭化水素酸（８ｍｌ）を添加し、そしてその溶液を、４８時間１００°Ｃまで加熱し、その間に、白色固体か沈殿した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてその固体を濾別し、酢酸その後エーテルにより洗浄し、そして真空中で乾燥させ、それにより白色固体を得て、これを、’ＨＮλＩＲ、”ＣＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ及び元素分析により、１．　Ｉ−［３，５−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）１−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン・ノナヒドロプロミド・シヒドレート（１５０ｍｇ、５３％）として同定した。

Ｃ２７Ｈ８９Ｎ　９０２　Ｂｒ　９　計算Ｃ，２５，５６：Ｈ，、５，２１：Ｎ、　９．９４．８ｒ、　５６．７４：実測Ｃ，２５，７１：Ｈ，５，２５：Ｎ、　９．７６　：　Ｂｒ、　５６．２８゜質量スペクトル（ＦＡＢ）：　ｍｔ’ｅＣ相対強度）：　５８６（Ｍ＋ＨＢｒ、　３９）、　５８４（Ｍ＋ＨＢｒ、旧）、　５０４（Ｍ＋Ｉ、　６０）、　２０＋（１００）。

実施例１３１、１−［１，３−）ユニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、α、α゛−ジブロモーｍ−キシレン（１２５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）　、ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン［Ｍ　Ｆ　Ｔｗｅｅｄｌｅ　ｅｔ　ａｌ、［ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、（１９９２）、　３０．１２６５］（６００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ、　２．８８ｍｍ。

１）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下２１時間、還流まで加熱した。得られた濁った白色溶液を室温まで冷却し、そしてその固体を濾過により回収し、そしてアセトニトリルにより洗浄した。固体残渣をジクロロメタン（ｌｏＯｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合液中に溶解させた。この有機相を分離し、そして水（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４　）させ、そして減圧上濃縮した。この残渣を、真空中で乾燥させ、これにより、白色泡状固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲにより１．１’　−［１，３−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ −ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）＝１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン（３３０ｍｇ、　５１％）として同定した。

化合物Ｑの合成 −１，Ｉ−［１，３−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアサシクロドデカン・ヘキサヒドロプロミド無水メタノール、／テトラヒドロフラン（１：２．１５ｍ１）中の１．１’　−［１，３−フェ−しンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−１−ルエンスルホニル） −１、４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３３０ｍｇ、　０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３％ナトリウム・アマルガム（２０ｇ）及び２塩基性リン酸ナトリウム（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、７０°Ｃにおいてアルゴン下で４１時間激しく攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてその上澄溶液をデカンテーションによりその固体から分離し、次に真空中で乾燥させた。クロロホルム（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を、その残渣に添加し、そしてその水相をクロロホルム（３ｘ　５０ｍ１）により抽出した。

合わせた有機画分の濃縮により、定量的に粘性油を得て、これを、’　ＨＮＭＲにより、１．　ｌ−［１，３−フェ−レンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４゜７．１叶テトラアザシクロドデカンとして同定した。

エタノール（２０ｍ１．９５％）中の１．１’−［１，３−フェ−レンｂｉｓ− （メチレン））−ｂｉｓ−］、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカンの攪拌溶液中に、ＨＢｒガスを１５分間、泡立てながら添加すると、直ちに白色沈殿を生じた。この白色固体を、濾別し、エタノール及びエーテルにより洗浄し、そして直ちに真空中で４８時間乾燥させ、これにより、白色固体を得て、これを、 ’　ＨＮＭＲ、”ＣＮＭＲ、ＰＡＢ−ＭＳ及び元素分析により、１、１’　−［１，３−フェニレン−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン・ヘキサヒドロプロミド（１３０ｍｇ、　６３％）として同定した。

Ｃ２７Ｈ６２Ｎ　ｓ　Ｂｒ　ｓ　計算Ｃ，３０，９２：Ｈ，、５，６２；Ｎ、　１２．０２．　Ｂｒ、　５１．４３；実測Ｃ，３１，０９：Ｈ，５，８０：Ｎ、　１１．９０：Ｂｒ、　５１．１７　、質量スペクトル（ＦＡＢ）＋　ｍ／ｅ（相対強度）　：　５２９（Ｍ＋）ｌＢｒ、　５３）、　５２７（Ｍ十ＨＢｒ、　５５）、　４４７（Ｍ＋１．１００）、　２７７（４０）、　１８５（３５）。

実施例１４１、１−［１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン月−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ −）ルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、α、α′−ジブロモーｐ−キシレン（９９ｍｇ、　０．３７４ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（４７５ｍｇ、　０．７４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２０ｍｇ。

２、２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下１４時間、還流まで加熱した。得られた濁った白色溶液を室温まで冷却し、そしてその固体を濾過により回収し、そしてアセトニトリルにより洗浄した。固体残渣をジクロロメタン（１２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合液中に溶解させ　゛た。この有機相を分離し、そして水（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、そして減圧上濃縮した。この残渣を、真空中で乾燥させ、これにより、白色固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲにより１．１’−［１，４−）ユニレンｂｉｓ−（メチレン）　］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１叶テトラアザシクロドデカン（３６０ｍｇ、　７０％）として同定した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）＋　ｍ／ｅ（相対強度）；　１３７１（＋１１＋１．１２）、１２１７（８）。

化合物Ｒの合成１、１−Ｅｌ、　４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１叶テトラアザシクロドデカン・ヘキサヒドロプロミド無水メタノール／ジメチルスルホキシド（１：５．１８ｍ１）中の１．１’　−［１゜４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３６０ｍｇ、　０．２６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３％ナトリウム・アマルガム（２３ｇ）及び２塩基性リン酸ナトリウム（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、１００°Ｃにおいてアルゴン下で４時間激しく攪拌し、次に室温まで冷却し、そしてその上澄溶液をデカンテーションによりその固体から分離し、そして真空中で濃縮した。クロロホルム（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を、その残渣に添加し、そしてその水相をクロロホルム（３ｘ　５０ｍ１）により抽出した。

合わせた有機画分の濃縮により、定量的に泡状白色固体を得て、これを、’　ＨＮＭＲにより、１．　Ｉ’　−［１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）１− ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアサシクロドデカンとして同定した。

エタノール（１５ｍｌ、　９５％）中の１．１’　−［１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの攪拌溶液中に、ＨＢｒガスを１５分間、泡立てながら添加すると、直ちに白色沈殿を生じた。この白色固体を、濾別し、エタノール及びエーテルにより洗浄し、そして直ちに真空中で４８時間乾燥させ、これにより、白色固体を得て、これを、’　ＨＮ！ｔｌＲ、”ＣＮ興、ＦＡＲ−ＭＳ及び元素分析により、１、１−［１，４−フェニレン−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，Ｉ叶テトラ−アザシクロドデカン・ヘキサヒドロプロミド（１１５ｍｇ、　４７％）として同定した。

Ｃ２７８！２　Ｎ　ｓ　Ｂｒ　ｓ　計算Ｃ，３０，９２；Ｈ，、５，６２＋Ｎ、　１２．０２．　Ｂｒ、　５１．４３：実測Ｃ，３０，９０＋Ｈ，５，８３；Ｎ、　Ｉｆ、　８３；Ｂｒ、　５１゜１９゜質量スペクトル（ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ（相対強度）　；　５２９（Ｍ＋ＨＢｒ、４０）、　５２７（Ｍ＋ＨＢｒ、　４０）、　４４７Ｑｌ＋１．５８）、　１８５（１００）。

実施例１５１、１’　−［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（１）−トルエンスルホニル）−１，４，８，１＋−テトラアザシクロテトラデカンアセトニトリル（２０ｍｌ）中の、ｔｒｉｓ−１）−）ルエンスルホニル−１，４，８゜１１−テトラアサシクロテトラデカン・モノヒトレート（１，０ｇ、　１．５ｍｍ。

１）及び炭酸カリウム（３００ｍｇ、　２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２．５ −ジクロロメチル・チオフェン［Ｊ　Ｍ　Ｇｒｉｆｆｉｎｇ、　Ｌ　Ｆ　５ａｌｉｓｂｕｒｙ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　（１９４８）、　７０．３４１６−３４１９］（１３７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を高速で攪拌しながら一夜還流まで加熱した。この混合物を冷却し、そしてこの固体を濾別した。濾液を、真空中で蒸発させ、そしてその残渣を、塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（２５ｍ　ｌ　）との間で分別した。この有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４　）させ、そして真空中で蒸発させた。カラム・クロマトグラフィー［シリカ・ゲル：塩化メチレン／メタノール（４０／Ｉ）］を使用して白色固体を単離し、これを’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより１．１−［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンースルホニル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（３１５ｍｇ、　２９％）として同定した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）；　ｍ／ｅ（相対強度）；　１４３１（Ｍ＋１．４９）、１２７７（３１）、７７２（１００）、　６１６（３０）、　５０８（２４）。

化合物Ｔの合成１、１−［２，５−チオフェンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド酢酸（６ｍｌ）中の１．１’　−［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−ｔｒｉｓ−（ｐ−）ルエンスルホニル）−１，４，８，１＋−テトラアザシクロテトラデカン（１７７ｍｇ、　０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　４８％水溶液。

４ｍ１）を添加し、その混合物を、１６時間還流まで加熱し、その間に薄茶色の固体が暗褐色溶液から沈殿した。冷却の間、酢酸のさらなる部分を添加しくｌ０ｍ１）、そしてその固体を濾別し、酢酸（１０ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）により洗浄し、そして真空中で乾燥させ、白色固体をい得て、これを、’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−ＭＳにより、１．１’　−［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−］ｂｉｓ−１．４．８．Ｉｆ−テトラアサシクロテトラデカン・オクタヒドロプロミド（８２ｍｇ、　９７％）として同定した。

質量スペクトル（ＦＡＢ）；　ｍ／ｅ（相対強度）：　５９１（λＩ＋ＨＢｒ、　２６）、　５８９（Ｍ＋ＨＢｒ。

２６）、　５０９（Ｍ＋＋、　２２）、　３１１（２３）、　２０１（７１）、　１８５（１０ｏ）。

本発明の化合物を、ＭＴＴ法（Ｊ　Ｖｉｒｏｌ　ＭＭｅｔｈｏｄｓ　１２０：３０９−３２１（１９８８りによるスクリーンによりテストした。λＩＴ−４細胞（２，５Ｘ　１０　’　／ウェル）ヲ、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−１［［Ｂ）又ハ１（ＩＶ−２（ＬＡＶ−２ＲＯＤ）ｌ：より、１００　ＣＣ［Ｄｓｏの濃度において挑戦させ、そして上記ウィルスによる挑戦直後に添加される本テスト化合物の様々な濃度の存在中でインキュベートした。ＣＯ２インキュベーター中での３７°Ｃにおける培養の５日後、生きている細胞の数を、ＭＴＴ（テトラゾリウム）法により検定した。

本化合物の抗ウィルス活性及び細胞毒性を、それぞれ、ＩＣ１ｏ（μｇ／ｍｌ）及びＣＣ５゜（μｇ／ｍｌ）として以下の表中に表す。潜在的な治療的有用性を、ＣＣＳ、対ｔｃｓｏの比に対応する選択係数（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ（Ｓ［））を計算することにより、評価した。対照テストを、公知の抗− ＨＩＶ治療剤ＡＺＴを使用して行った。

以下の表１中、スクリーンされた化合物は：ＡＺＴ　：公知の抗−旧Ｖ化合物Ａ：　１．１’−［１，３−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザ−シクロテトラデカンＢ：　１．１’−［１，４−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザ−シクロテトラデカンＣ：　１．１−［５−ニトロ−１，３−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４゜８．１１−テトラアザシクロテトラデカンＤ：　１．１−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，３−フエニレン−ｂｉｓ−（メチレン）　］ −ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンＥ：　１，１’− ［１，４−ナフチレンｂｉｓ−（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンＦ−Ｖ　：　先の合成例を参照のことＷ・　Ｉ、　Ｉ−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンＸ：　１．１ −［２，５−シクロロー１．４−７エ：し：／ｂｉＳ−（メチＬ／　ン）］−］ｂｉｓ−１．４，８．１１−テトラアザシクロテトラデカンＹ　１．１’−［２ −ブロモ−１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４゜８．１１−テトラアザシクロテトラデカンＺ：　１，１−［６−フェニル−２，４− ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４゜８．１１−テトラアザシクロテトラデカン）（ｒＶ−１（ＩＩＩ、）　ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）＾ＺＴ　＜Ｏ，α兇　＞１　＞１２５対照Ａ　Ｏ，０３＞５００　＞１．６ｘｌＯ’　＜０ｊ）Ｉ　＞５００　＞５ｘ１ｅＢ　０．００６　＞ｓｏｏ　＞８．３又１（ｒ　＜０．０１　＞５００　ン５又１０’ＣＯ，０５５５１１０００，ｆｆ７　５５　７５６Ｄ　Ｏ，０１６０６００００，０１６０６０００Ｅ　Ｏ，０７７＋　１０１４　０．０５　７１　１４２０Ｆ　０．００２６　＞２ＪＸｌ　＞７．６ｘｌＯ’　０．００１９　＞２００　＞１ｘＩＯ’Ｇ　Ｏ，０１８＞２００　＞１．１ｘｌ（ｒ　Ｏ，０２７＞２００　＞７．４ｘ１０３Ｉ　Ｏ，１６＞２■　＞１２５０　０工　〉魚　〉卿Ｋ　０３ｇ　＋１７　３００　０３５　１１７　３３４Ｌ　ＯＪ　＞２００　）− ６９００３２＞２００　％２５Ｍ　Ｏ，０３＞５００　＞１．６ｘｌ（７’　０．０７　＞５００　＞７．１ＸＩＯ’Ｎ　０４）ｌ　＞５００　＞５ｘ１０’　０．０７　＞シＱＱ　＞７．１ｘｌＯ’８　０．０３　＞５００　＞ｌ血１ｃｒ　Ｏ，側　〉何　％ｂ１ゲＰ　Ｏ，（）＄　＞５００　＞１よ１０’　０．０９　＞伽　〉５ｊ１ゲＱ　Ｏ，０？　１９　２７１　０．５　１９　３８Ｒ０３５１１７０２ｕ　５１　２３Ｔ　Ｏ，０＋　＞５（ＸＩ　＞５．０ｘ１ＬＪ’　０．０２　＞５００　＞２− ５ｘｌＯ’Ｗ　０−００７６　＞２５０　＞３ヨｌＯ’　０．００１３　＞１５０　＞１．９ｘｌＯ’Ｘ　Ｏ，０１３＋　７１．１ｉ１７　５４６１　０．００３Ｏｎ５１４ＸｌＯ’Ｙ　Ｏ，００７５＞Σ　〉３と１０’　０．００４３　＞瑚　〉５．７エ１グＺ　Ｏ，０４８９＞２５０　５１１２　０−０２４６　＞２５０　１．０ｘｌＯ’本発明に係る化合物が、使用したインビトロ・テストにおいて、低い毒性を伴いなから旧Ｖ−１及び−２に対して高く活性であることが、容易に理解できる。

本発明の最も好ましい化合物である化合物Ｂを、ＭＩＴ検定を使用してＭＴ−４細胞中の旧Ｖ−１の異なる実験株に対しての抗ウイルス効果についてさらにテストした。化合物Ｂは、［Ｉｌｂ、　ＲＦ、　ＨＥ及びＮＤＫ株に対し２２−５ｎ／ｍｌの範囲内のＩＣ６゜をもつことが分り、これは、その高い活性が、顕著に株依存性であることを示している。

Ｔ４−リンパ球及び単球は、インビボにおける旧Ｖ−１感染のための標的である。以下のテスト方法は、化合物Ｂが培養中の初期Ｔ４細胞及び初期単球内においてもウィルス複製を阻害することを示した。

初期Ｔ４リンパ球を、特異的モノクロナール抗体との細胞の反応及びその細胞を分離するための密度勾配遠心分離を組み合わせた商業的キット（“Ｌｙｍｐｈｏ −Ｋｗｉｋ”）を使用して健康なドナーから得られたヒト牌臓から精製した。この手順により得られた調製物は、ＦＡＣ３により分析される如＜　６０−８０％のＣＤ４を含む。細胞を２μｇ／ｍｌのＰＨＡにより２４時間刺激した。次に、それらを、回転分離し、そしてウィルス溶液中で１０倍濃縮した細胞を懸濁させることによりＨＩＶ−１、株１１１ｂにより感染させた。吸着を、３７°Ｃにおいて２時間行った。この接種物を、遠心分離により除去し、そしてその細胞を、［Ｌ−２を含む（４０１Ｅ／ｍｌ）新たな培養基中でそれらの元の濃度において再懸濁させた。

テスト化合物を、刺激及びウィルス吸着後に添加した。感染後それぞれ３〜４日後に、感染培養物の上澄の半分を取り出し、そして特定の濃度においてテスト化合物を含む新たな培地により置き換えた。

ウィルスル２４抗原の濃度は、商業的なＥＬＩＳＡキット（Ｃｏｉ　１ｔｅｒ）によりその上澄液中で測定され、そしてウィルス生産のパラメーターとして役立った。化合物Ｂは、このｐ２４ＥＩｉｓａテスト（最高テスト濃度：１００μｇ／ｍｌ）によっては妨害されない。

単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ密度分離を使用して健康なＨＩＶ−陰性ドナーがら単離した。細胞（４Ｘ　１０　＠／ｍｌ）を、２０％ＥＣ３及び１０％ヒト血清を補ったＰＲＭｒ１６４０から成る単球培地中で４８ウエルプレート（Ｃｏａｓｔａｒ）内で５日間インキュベートした。５日目に、非癒着細胞を、２％ヒト血清を含む温かいＰＢＳにより４回洗浄した。この手順により得られた調製物は、非特異的エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ）について〉９５％陽性であり、そして細胞生物活性（トリプトファン・ブルー排除により測定される）は、いつも〉９５％であった。

旧Ｖ−１，８ａＬの同車球性（ｍｏｎｏｃｙｔｏｔｒｏｐｉｃ）株を、これらの単球調製物の感染のために使用した（Ｐｅｒｎｏ　ｅｔ　ａ！、　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ、　！６９．９３３．１９８９）。

癒着単球を、３０分間、１・３０希釈のＩ（ＩＶ−１，ＢａＬの５０μｇ／ウェルに晒し、その後、単球培地を、１ｍｌ／ウェルに添加した。３７℃において２４時間吸着を行った。次に、このウェルを、過剰のウィルスを除去するために２回洗浄し、様々な医薬濃度の存在中で培養した。このように、テスト化合物を、吸着後に添加した。感染のそれぞれ３〜４日後に、感染培養物の上澄液を取り出し、そして特定の濃度においてテスト化合物を含む新たな培地により置き換えた。ウィルスル２４抗原の濃度を、先に記載したように測定した。

ＩＣ，。及びＩＣ，、の値を、感染後１１及び１４４日目、処理された感染細胞及び未処理の感染細胞の上澄液中のｐ２４抗原を比較することにより計算した。

表２は、化合物Ｂか１１−２ｎ／ｍｌの［Ｃ，。をもっ両方の初期細胞タイプにおいて有効な旧Ｖ−１複製阻害剤であることを示している。テストされた最高濃度、１１００ｎ／ｍｌにおいてｈａ、細胞毒性は、全く観察されなかった。

表２初期Ｔ４１Ｊンパ球における旧Ｖ−１，１１１ｂの複製、及び初期単球におけるＨＩＶ−１，ＢａＬの複製に対する、化合物Ｂ及びＡＺＴの活性化合物　細胞型　ＩＣ５ｏ（μｇ／ｍｌ）　Ｉｃ　ｓｏ（μｇ／ｍ１）１１１日目１４４日目１１１日目１４日月日　リンパ球　＜０．００１　＜０．００１　＜０．００１　＜０．００１０ＡＺＴ　リンパ球　０．０Ｏ０４５０，０００４３０，００２２０，００１１８単球　＜０．００１　０．００１１　０．００１９　０．００２１ＡＺＴ　単球　０．００１０　０．００１０　０．００１５　０．００１７同一方法を使用して、化合物Ｂが、３つの異なる地理的な場所（に３１、　Ｚａｉｒｅ　、　Ｄ３７０．　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ、及びに６／２．　Ｇｅｒｍａｎｙ）由来の旧Ｖ−１の低継代初期臨床的単離物により感染した初期Ｔ４細胞内でのウィルス複製の強力な阻害剤であることも、示された。

また、化合物Ｂの低い細胞毒性は、化合物Ｂ及びＡＺＴと共に行われる対数増殖細胞のインキュベーション並びに接種２．３及び４日後の細胞数の測定により示された。化合物Ｂは、３００μｇ／ｍ１未満の濃度において、ＭＴ４　、ＭＯＬＴ４　、ＨＵＴ７８　、Ｊｕｒｋａｔ細胞（すべてＴ細胞系）の増殖を、単球Ｕ９３９細胞系の増殖を阻害しなかった。ＨＵＴ７８細胞を除いて、ＡＺＴは、すべての場合において、化合物Ｂよりもより大きな細胞毒性をもち、ＴＣｓｏの値は、ＭＴ４　、λ１ＯＬＴ４　、Ｊｕｒｋａｔ及びＵ９３７についてそれぞれ、２３．３７．１８４及び５（μｇ／ｍｌ）であった。

ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤に反して、本発明の化合物は、慢性的に感染した細胞からのウィルス産生を阻害せず、これは、ウィルス標的が、プロウィルスの組み込みの前、又はその時における、感染過程の初期部分の内にあることを示唆している。本化合物が旧■複製サイクルを妨害するところの段階を正確に示すために、添加時間の実験を、そのイルスの複製段階がその全細胞集団内で同調するであろうことを確保するために高いウィルス数において旧ｖ−１株［［［ｂにより感染した１ｔｌＴ４に対して行った。テスト化合物を、感染の１．２．３１１１１．２２．２３．２４時間後に添加し、そしてウィルスル２４抗原の産生を、感染後２９時間目に測定した。

化合物が相互作用する段階及び細胞内代謝のための必要性に依存して、化合物の添加は、活性の損失を伴わずにｎ時間、遅延されることができた。ウィルスの吸着段階において作用する硫酸デキストランを、活性であるべきウィルス（口＝０）と−緒に添加されなけらばならない。その細胞間リン酸化の後にその逆転写段階において作用するＡＺＴについては、その細胞への添加は、感染後約４時間（ｎ＝４）目までに遅延されることかできた。それが逆転写酵素と相互作用することかできる前に細胞内形質転換を必要としないＴＩＢＯ誘導体（Ｒ８２９１３）については、その添加は、さらに２時間（ｎ・６）程、遅延されることができた。ウィルス・サイクルの最後の事象（成熟ウィルスの組み立て）と相互作用するプロテアーゼ・インヒビターＲｏ３１−８９５９は、感染の１２時間後（ｎ＝１２）と同程度に遅く添加された場合でも未だ有効であった。この添加時間実験から、化合物Ｂについては、その化合物かウィルス吸着後であるか逆転写に先行する過程、例えば、ウィルス−細胞の融合ＩＪｕｓｉｏｎ）及び／又は脱汁液（ｕｎｃｏａｔ　ｉｎｇ）と相互作用しなけらばならないのて、口・ｌ又は２であることが明らかになった。

ＨＩＶ税外被（又は融合）に対する化合物Ｂの阻害効果についてのさらなる証拠を得るために、それにより、まさに感染されている細胞から収穫されたウィルスＲＮＡがＲＮａｓｅによる分解に対するその感受性について監視されるような実験を、設計した。脱汁液（融合）が妨害される場合に、ウィルスのキャブジッド（外殻）（又はエンベロープ）蛋白がウィルスＲＮＡゲノムと関連して残るであろうし、そしてこれ故にそのＲＮＡがＲＮａｓｅ攻撃に対して保護されなければならないということが、理由付けされた。ＭＴ４細胞が非常に高い数の感染においてウィルス粒子を放射標識するために晒され、そしてその後さまざまな濃度の化合物Ｂにより処理されるとき、感染４時間後の細胞から収穫されたウィルスＲＮＡは、ＲＮａｓｅによる分解に対する抵抗性を示した。他の抗−旧Ｖ剤（すなわち、ＡＺＴ　ＳＤＤ［、Ｒ８２９１３、又はＲｏ３１−８９５９）により処理されたＨＩＶ−感染細胞から収穫されたウィルスＲＮＡは、ＲＮａｓｅによる分解に対するこの増加した抵抗性を示さなかった。

さらに、また、化合物Ｂが、それによりウィルスが細胞中に侵入し、そしてそれによりウィルス又は感染性物質が細胞から細胞へ伝達されるところの機構である融合を、阻害することが見つかった。

慢性的に感染した細胞と非感染細胞との間のシンシチウム（Ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ）形成は、ウィルス侵入のｇｐ１２０／４１仲介融合過程を反映している。

Ｎ０ＬＴ４細胞と共にＨ［Ｖ−１１１１ｂ感染ＨＵＴ７８細胞を使用したシンシチウム阻害検定（Ｂａｂａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　ＡＩＤＳ　３４９３．１９９０）は、化合物Ｂが少なくとも、融合の阻害において硫酸デキストランと同程度に有効であることを示している。必要な濃度（約１μｇ／ｍｌ）は、抗ウィルスＩＣ６゜値よりもかなり高いが、細胞毒性レベルはかなり低い。

これらの結果は、本発明の化合物が、主に、その脱汁液の段階を、そしてまた、ある程度そのウィルス複製サイクルの融合段階を、阻害することを強く示している。これは、抗−旧Ｖ剤についての作用のユニークな態様であり、そして２つの区別される標的段階を含むことが、その医薬に対する耐性が治療される患者内で速やかに発展されないようにしている。

好適な動物モデルは、抗−〇［Ｖ剤のインビボにおける効果をテストするために存在しないけれども、ウサギにおける医薬血清レベルのテストを行い、そして化合物Ｂの１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与後に、ウサギ血清のサンプルを取り出した。

その血清中の抗−旧Ｖ活性の測定は、投与徒歩なくとも６時間、１００の係数を掛けたインビトロにおけるＩＣ，。を超えるその医薬のレベルを示した。これは、その化合物がＨＩＶにより感染し易いヒト又は動物における抗−旧■活性をもつであろうということを示している。

それ故、式（Ｄの化合物は、単独又は他の活性剤と共に、ＨＩＶ感染の治療及び／又は予防に有用である。好適な投与量は、もちろん、例えば、使用する式（Ｉ）の化合物の、宿主、投与方法並びに治療される症状の性質及び重症度に依存して変動する。しかしながら、一般的には、人において満足できる結果は、約０．０１−２０ｍｇ／体重ｋｇからの１日当たりの投与量において得られることが示されている。ヒトにおける示された１日当たり投与量は、式（１）の化合物の約０．７ｍｇから約１４００ｍｇまでの範囲内において、便利には、例えば、１日当たり４回までの分割投与において、投与される。

式（１）の化合物は、いずれかの慣用の経路により、特に、経腸的に、好ましくは経口的に、例えば、錠剤又はカプセルの形態で、又は液体の形態、例えば、ソロツブとして：又は非経口的に、例えば、静脈内又は皮下投与のための溶液又は懸濁液の形態で、投与されることができる。

化合物Ｂは、式（りの好ましい化合物である。先に記載したテスト方法におけるその活性の視点においては、化合物Ｂを、非経口的投与により、例えば、皮下注射により、１日当たり、２から２００ｍｇまでの、好ましくは１０〜７０ｍｇの投与量においてヒトに投与することができる。

式ＣＤの化合物を、遊離の塩基の形態で又は医薬として許容される酸添加塩の形態で又は金属錯体の形態で投与することができる。

このような塩及び錯体は、実施例中に記載されたような慣用のやり方で調製されることができ、そしてその遊離の塩基と同−オーダーの活性を示す。式（［）の化合物を含む医薬組成物を、慣用のやり方で製造することができる。単位投与形態は、遊離の塩基又は医薬として許容される酸添加塩の形態において約０．５ｍｇから約１００ｍｇまでの式（１）の化合物を含む。

１１７１１．−　ρＣＴ／鑓９２１０２３３４フロントページの続き（７２）発明者　スカールジ、レナト　トニーアメリカ合衆国、ペンシルバニア　１９３８０゜ウェスト　チェスター、ナンバー　ピー１５６、イースト　エバンス　ストリート（７２）発明者　ソーントン、デビット　マイケルイギリス国、パークシャー　アールジ−６４デイーエフ、リーディング、ローワ−アーリー、ウォーターズフィールド　クローズ　１

Claims

【特許請求の範囲】１，活性成分として、以下の−般式（Ｉ）：Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ′−Ｙ（Ｉ）［式中、Ｚ及びＹが、９から２０までの環メンバーを、そして互いに２以上の炭素原子により隔てられた環内の３から６までのアミン窒素をもつ同−の環状ポリアミン部分であり、Ａが、キノリン以外の芳香族又は複素芳香族であり、Ｒ及びＲ′が、それぞれ、Ｚ及びＹ中の窒素原子に結合しているメチレンであり、そのアミン窒素原子が他の状態に置換されていない。１により表される結合環状化合物を、又は、医薬として許容される希釈剤又は担体と混合された又は会合されたそれらの非毒性の酸添加塩又は金属錯体を、含んで成る、ＨＩＶに対して活性な医薬組成物。２，式（Ｉ）の化合物中、Ｚ及びＹ部分が、それぞれ、１０〜１５員環である、請求項１に記載の組成物。３，式（Ｉ）の化合物中、Ｚ及びＹ部分が、それぞれ、１４員環であり、そしてその環内に４のアミン窒素をもつ、請求項１に記載の組成物。４，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［１，３−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。５，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［１，４−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラーアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。６，活性成分が、１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］− ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのｂｉｓ−亜鉛錯体である、請求項１に記載の組成物。７，活性成分が、１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］− ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのｂｉｓ−銅錯体である、請求項１に記載の組成物。８，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［３，３′−ビフェニレン− ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。９，活性成分が、酸添加塩形態における１１，１１′−［１，４−フェニレン− ｂｉｓ−（メチレン）−ｂｉｓ−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１０，活性成分が、酸添加塩形態における１，１１′ー［１，４−フェニレン− ｂｉｓ−（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン− １，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１１，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［２，６−ピリジン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，ｌｌ−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１２，活性成分が、酸添加塩形態における１，１−［３，５−ピリジン−ｂｉｓ −（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１３，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１４，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［４，４′−（２，２′− ビピリジン）−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，ｌｌ−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１５，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）］１−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１６，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［１，３−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１７，活性成分が、酸添加塩形態における１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組成物。１８，単位投与量形態にある、先の請求項のいずれか１項に記載のい組成物。１９，以下の式（Ｉａ）：Ｚ−Ｒ−Ａ′−Ｒ′−Ｙ（Ｉａ）［式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ及びＲ′、請求項１中で定義したものと同じであり、そしてＡ′が、キノリン以外の、非置換の又は置換された芳香族又は複素芳香族部分であり、並びにＺ及びＹが１４員環のテトラアザであるときＡ′が非置換フェニレンであるところの塩基以外の、その添加塩及び金属錯体である。］により表される結合環状化合物。２０，Ａ′が、置換若しくは非置換フェニレン又は置換若しくは非置換ナフチレンである、請求項１９に記載の化合物。２１，酸添加塩形態における１，１′−［５−ニトロ−１，３−フェニレンｂｌｓ（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。２２，酸添加塩形態における１，１′−「２，４，５，６−テトラクロロー１，３−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。２３，酸添加塩形態、における１，１′−［２，３，５，６−テトラ−フルオロ −１，４−フェニレンｂｉｓ（メチレン）〕ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。２４，酸添加塩形態における１，１′−［１，４−ナフチレン−ｂｉｓ−（メチレン）］ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。２５，酸添加塩形態における１，１′−［１，３−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］ｂｉｓ−１，５，９ートリアザシクロドデカンである、請求項１９に記載の化合物。２６，酸添加塩形態、における１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカンである、請求項１９に記載の化合物。２７，１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのｂｉｓ−亜鉛錯体である、請求項１９に記載の化合物。２８，１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのｂｉｓ−銅錯体である、請求項１９に記載の化合物。２９，酸添加塩形態における１，１′−［３，３′−ビフェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３０，酸添加塩形態における１１，１１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３１，酸添加塩形態における１，１′−［２，６−ピリジン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３２．酸添加塩形態における１，１′−［３，５−ピリジン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３３．酸添加塩形態における１，１′［２，５−チオフェン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３４．酸添加塩形態における１，１′−［４，４′−（２，２′−ビピリジン） −ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３５．酸添加塩形態、における１，１′−〔２，９−（１，ｌ０−フェナントロリン）−ｂｉｓ−（メチレン）１−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３６．酸添加塩形態における１，１′−［１，３−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３７．酸添加塩形態、における１，１′−［１，４−フェニレン−ｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３８．１，１′−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。３９．１，１′−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンｂｉｓ（メチレン）］−ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。４０．１，１′−［２−ブロモ−１，４−フェニレンｂｉｓ−（メチレン）］− ｂｉｓ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。４１．ｌ，１′−［６−フェニル−２，４−ピリジンｂｉｓ−（メチレン）］− ｂｉｓ−１，４，，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１９に記載の化合物。４２．請求項１９に記載の化合物の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）：Ｚ−Ｒ−Ａ′−Ｒ′−Ｘ（ＩＩ）［式中、Ｒ、Ｒ′及びＡ＋がそれぞれ請求項１及び１０中に定義したものと同じであり、そしてＸがポリアミンＺ′及びＹ′の非保護アミン窒素により置き換えられることができる活性置換基である。］により表される化合物を、環状ポリアミンＺ′及びＹ ′であってそれぞれが請求項１中に定義されたようなポリアミンＺ又はＹであり且つ単−の非保護環アミン窒素をもつものにより、他の環アミン窒素のすべてを保護しながら、求核攻撃させ、そしてその後、その環アミン窒素を脱保護することを、含んで成る方法。４３．置換が、溶媒の存在中及び塩基の存在中に起こる、請求項４２に記載の方法。４４．環状ポリアミンの窒素原子がメタンスルホニル及び／又は４−トリルスルホニル及び／又はジエチルホスホリルにより保護されている、請求項４２又は４３に記載の方法。４５．脱保護が、メタンスルホニル及び４−トリルスルホニル保護の場合にはＨＢｒと酢酸の混合物中で、又はジエチルホスホリル保護の場合にはＴＨＦ又はジオキサン中のＨＣＩにより、行われる、請求項４２、４３又は４４に記載の方法。