JPH07501817A - 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物および 該誘導体の製法 本発明は、次式Ｉ： （式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル又はフェニル−０１−４アル キル基を表わし； Ｒ２およびＲ１の一方は、Ｃ１−４アルコキシ基を表わしそして他方は芳香核内 でＣＩ−４アルキル基により所望により置換されたフェニル−０１−４アルコキ シ基を表わし↓そしてＲ４は芳香核内でＣ７−、アルキル基により所望により置 換されたフェニル基を表わす） で表わされる新規な、治療的に活性な置換オキサジノイソキノリン誘導体、およ びそれらの溶媒化物、それらの個々の光学的に活性および幾何異性体、該異性体 の混合物並びに無機および有機酸を形成されたこれらの化合物の酸付加塩に関す る。

更に、本発明は脳の傷害の予防および治療に有用な医薬組成物；並びに本発明の 化合物の製法および哺乳動物における脳の傷害の治療および予防方法に関する。

虚血−誘発神経化学交代は、細胞膜および細胞以下の膜をそれぞれ通る鉄流出に 関係する。しかし、虚血−誘発傷害の発展における主な重要性の因子は、細胞内 の遊離カルシウムレベルの増加である。

細胞に対するエネルギー供給の中止は、細胞のカルシウム血流遮断の損失をもた らす。カルシウムの放出は、ポテンシャル−依存カルシウムチャンネルの開口を 誘発する膜の脱分極を引き出す。カルシウムの細胞への流入は、これらのポテン シャル−依存チャンネルを通って部分的に進行する。一方、膜のナトリウム透過 性の増加は、興奮性アミノ酸（グルタメート、アスパルテート）の強烈な開放を 増加する。開放されたグルタメートは、レセプター依存カルシウムチャンネルを 活性化し、細胞への付加的カルシウムの流入を許容する（Ｊ、Ｃｅｒｅｂ−Ｂｌ ｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ、　９．１２７（１９８９））。

細胞へのカルシウムの流入（シナプス前およびシナプス後のカルシウム流入）は 異化反応を開始する。増加した細胞内カルシウム取込ルは、反応を引き出し細胞 の機能および完全性に著るしく影響する。（そのような反応は、例えば：脂肪分 解、蛋白分解、微小管の分解、過剰の蛋白質ホスホリル化）（Ｃｅｎｔｒａｌ　 Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｔｒａｕ＋ｗｄ。

３７章、５１３−５３２頁（１９８４））ベラトリンの神経毒性において役割を 奏する機構は、虚血−誘発神経化学変化に類似している。ベラトリンは、テトロ トキシン−感受性（ＴＴＸ−感受性）ナトリウム透過性を著るしく増加する。安 定したナトリウム流入によりもたらされる膜脱分極は、カルシウム流入および細 胞外カルシウム開放に至る。

加えて、ベラトリンー誘発脱分極は、グルタメートおよびアスパルテートの強烈 な開放をもたらす（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、　１２１．２５Ｈ１９９１） 　；およびＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　５２８，２１２（１９９０））。

従って、ナトリウムおよびカルシウムチャンネルの抑制は大脳保護化合物の作用 の機構において重要な役割を演するであろう。ナトリウムチャンネルブロッカ− ＴＴＸの使用は虚血性傷害に対する保護においで有利な効果を有することが判明 した（引用した最近の２つの文献を参照のこと）。

従ってシナプス前又はシナプス後のカルシウムの取込みを減少させるか又は細胞 内サイトにおけるカルシウム腐骨形成を変化させる化合物は、高い治療的重要性 を有するであろう。

今日、カルシウムアンタゴニストは主にそれらの血管作用に基づき虚血性傷害の 治療用に用いられる；しかし作用のそのようなメカニズムがニューロンに対する カルシウム流入の抑制によるそれらの抗低酸素性、抗−虚血性作用を発現しなけ ればならないことはますます重要であると思われる。

非−競争的ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＭＫ−８０１（シソシルビン）（（ ＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドＬｌ−５Ｈ−ジヘンゾ［ａ。

ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン〕、（これは興奮性アミノ酸レセプター 依存性カルシウムチャンネルを阻害しそして、従って、細胞内カルシウムレベル の増加から保護する（Ｓｔｒｏｋｅ　２１（Ｓｕｐｐｌ、　ＩＶ）、ＩＶ、　７ ２−ＩＶ、７７（１９９０）；並びにＪ、Ｃｅｒｅｂ、Ｂｌｏｏｄ　ＦＩｏｉ＋ 　Ｍｅｔａｂ、９　、１２７（１９８９））は治療的に重要である。

驚くべきことに、本発明に係る式Ｉの化合物は、シナプトソーム内へのカルシウ ム取込みを阻害する能力がある；従って該化合物はカルシウム−媒介傷害（例え ば虚血−および低酸素症−誘発傷害）およびそれからそれぞれを生しる合併症を 保護するために適当である。

ｉ似の構造を有する化合物の合成は）Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２０．１３２ ５（１９８３）に報告されている；しかし、製造される化合物の薬理作用は言及 されていない。１−ヒドロキシメチル置換基を有する類似の構造を有する物質が 、ハンガリー特許１９１，３０１に記載されている；しかしこれらの後者の化合 物は本発明に係る化合物のそれとは実質的に異なる抗痙ｆ作用を有する。

本発明の別の面によれば、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩の製法が提供さ れ、この方法は次式■：（式中、Ｒ＋、ＲｔおよびＲ″は式■で定義された意味 である）で表わされるイソキノリン誘導体を、次式Ｒ’−ＮＣＸ（式中、Ｒ４は 式Ｉで定義された意味でありそしてＸは酸素又はイオウをそれぞれ表わす）のイ ソシアネート又はイソチオシアネートとそれぞれ反応させるか、又はその窒素原 子上にＲ’ｌ換基を有するＣ１−４アルキル　ジチオカルバメート（゛ここでＲ ４は式■で定義された意味である）と反応させ次式■又は次式■： 又は （両式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された意味である） で表わされるイソキノリン誘導体をそれぞれ得；次いでａ）得られた弐■（式中 、Ｒ１、Ｒｇ、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された意味である）のチオカルバモ イルイソキノリン誘導体をハロゲン化Ｃ１−４アルキルと反応させる力冒又はｂ ）得られた弐■（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された意味で ある）のカルバモイルイソキノリン誘導体を脱水剤で処理し； 次いで、所望により得られた式■　（式中、Ｒ１、Ｒｚ、Ｒ３およびＲ４は式■ で定義された意味である）の化合物を酸と反応させて酸付加塩を得；および／又 は その酸付加塩の形態で得られた、式Ｉ　（式中、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ：１およびＲ４ は式■で定義された意味と同じある）の化合物を塩基で処理し遊離塩基形に遊離 化することを含んでなる。

出発物質として用いられる式■のイソキノリン誘導体も新規化合物であり、これ は次式Ｖ： ＣＨ。

の公知の３．４−ジヒドロイソキノリン誘導体から製造できる。

この目的に対し、第一に式■（式中、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義され た意味と同じある）の３．４−ジヒドロイソキノリン誘導体をホルムアルデヒド 又はその水和物又はその三量体又は重合体誘導体と、好ましくは塩基の存在下で 反応せせ、次いで得られた式■： ＣＨｔ　ＣＨＩ　ＯＨ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義された意味である）の１−ヒドロキ シエチル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を還元させる。

式■の化合物を製造する場合、アルカリ金属アルコキシドおよび水酸化物を塩基 として用いることができ；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよび 水酸化ナトリウムが好ましく用いられる。

好ましい態様によれば、メタノール性懸濁液中の２．５モルのパラホルムアルデ ヒドが、メタノールに溶解した１モルの３．４−ジヒドロイソキノリン誘導体の 溶液に添加され、そして引続き新たに調製したエタノール性ナトリウムエトキシ ド溶液を懸濁液を溶解するのに十分な量で添加する。次いで、反応混合物を室温 で約６時間撹拌しそして蒸発させる。弐■の適当に置換された１−ヒドロキシエ チル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を蒸発残留物として得る。

その後の還元は、錯体金属水素化物又は接触水素化を用いて行うことができる。

アルカノール又は水性アルカノール媒質中に溶解した水素化ホウ素ナトリウムは 錯体金属水素化物として好ましく用いられる。接触水素化は木炭に担持したパラ ジウム又は木炭に担持した白金触媒を用いて好都合に行うことができる。後者の 場合、アルカノールは溶媒として好ましく用いられる。

ジアステレオマーの還元混合物が形成される場合、その異性体の割合は還元剤に 依存する。これらの混合物の成分は周知方法、好ましくは分別結晶を用いて分離 できる。

所望により、得られた式■の化合物はそれらの塩に変換できる。

還元工程は、メタノールに１モルの式■の１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒ ドロイソキノリン誘導体を溶解後、氷で冷却しながら約４モルの水素化ホウ素ナ トリウムを溶液に少量づつ添加するという方法で好ましく行なわれる。反応終了 後、混合物を蒸発させ式■の適当に置換されたイソキノリン誘導体を得る。

本発明に係る式Ｉの化合物のカルシウム−取込み一阻害効果を、次の方法でＪ、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、３２，７００（１９８２）に記載された方法を用いラット の脳から調製されたシナブトソームについて行った。

体重１８０〜２００ｇのウィスター系ラットを話頭しそして脳を水冷生理食塩水 に集め、皮質を除きそして白色物質から精製した。組織を、０．３２モル／ｌ濃 度のサンカロース溶液中ガラスーテフロンボッターにより均質化した。ホモジネ ートをヤネソキーに一７０遠心機中１１００Ｏｘで、４°Ｃで１０分間遠心分離 した。沈降物を０．３２モル＃２ｉ４度のサッカロース溶液中に懸濁させ、次い で調製品の蛋白質濃度を２０ｓａｇ／戚に調節した。

インキュベーションに用いた溶液の成分は次の如くであった；ａ）カリウム−刺 激カルシウム取込みの研究に対する：　１１２ｍｍｏｌｅｓ／ｌの塩化ナトリウ ム、５　ｍｍｏｌｅｓ／　１の塩化カリウム、１．３　ｍｍｏｌｅｓ／Ｉ！の塩 化マグネシウム、１．２　ｍｍｏｌｅｓ／　４２のリン酸二水素ナトリウム、１ ．２　ｍ＋ｎｏｌｅｓ／　ｌの塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌｅｓ／　１のグル コースおよび２０ｍｍｏｌｅｓ／　ｆのトリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン （ＴＲＩＳ）：ｂ）へラドリン−刺激カルシウム取込みの研究に対する；１３２ ｍ５ｏｌｅｓ／　Ｉ！、の塩化ナトリウム、５　ｍｍｏｌｅｓ／　１の塩化カリ ウム、１．３ｍｍｏｌｅｓ／　Ｉ−の塩化マグネシウム、１．２　ｍｍｏｌｅｓ ／　１のリン酸二水素ナトリウム、１．２　ｍｍｏｌｅｓ／　１２の塩化カルシ ウム、ＩＯｍｍｏｌｅｓ／　１のグルコースおよび２０ｒａａａｏＩｅｓ／　ｌ のＴｌｌｌ５゜インキュベーション溶液をｐＨ値が７．４に達するまで５容量％ の二酸化窒素を含有する酸素で飽和させた。蛋白質のｌｌ１ｇに相当する量の試 験化合物およびシナプトソーム調製品をインキュベーション溶液に加えた。イン キュベーションの最終容量はｌＩｄであった。サンプルを３７°Ｃで２０分間予 備インキュベートした。２．８　ｋＢｑ（７５ｎＣｉ）活性のＣａＣｌ□溶液を 加えてカルシウム取込みを開始した。塩化カリウムを、カリウム−刺激カルシウ ム取込みの研究に対し６０＋＋ｍｏｌｅｓ　／　ｌの濃度で用いた；塩化ナトリ ウムを対照サンプルに同じ濃度で加えた。ベラトリンを、ヘラトリンー刺激カル シウム取込みを研究するため２０μｎ＋ｏｌｅｓ　／　Ｑの濃度で用いた。

インキュヘーション時間は２０秒であった。反応を、１２０　ｍｎｏｌｅｓ／！ の塩化ナトリウム、５ＩｌｌＩｌＯ１ｅＳ／Ｉ！、の塩化カリウム、５　ｍｍｏ ｌｅｓ／　Ｉ！。

のＥＧＴＡ　（エチレングリコールビス（β−アミノエチル）エーテル−Ｎ、Ｎ 、Ｎ’　、Ｎ’−テトラ酢酸）および２０ｇｍｏｌｅｓ／　ｌのＴＲｌ５　（ｐ Ｈ７，４）を含有する停止用溶液５ｄを加えて停止させた。

サンプルをワットマンＧＰ／Ｃフィルターを通して濾過し次いで２３２　ｍｐｓ ｏ１ｅｓ／　４１’の塩化ナトリウム、５　ｍｍｏｌｅｓ／　ｆの塩化カリウム 、１．３　ｍｍｏｌｅｓ／　ｅの塩化マグネシウム、１．２　ｍｍｏｌｅｓ／　 ｌの塩化カルシウムおよび２０ｍｍｏ　ｌｅｓ　／　ｊ２のＴＲｌ５　（ｐｉ（ ７，４）を含有する洗液５−５ｄで２回洗った。

フィルターディスクをガラスキュヘット内に置いた後、１０Ｉｄのシンチレーシ ョンカクテル（１０００ｄのトルエン、４００　ｄの無水エタノール、１０ｍｆ のジオキサン、６ｇの２．５−ジフェニルオキサゾールおよび０．１５ｇの１． ４−ビス（５−フェニル−２−オキサシリル）ヘンゼンを含有）およびサンプル の放射能を、１２１９ラツクベ一タ型液体シンチレーション分光光度計（Ｌ）（ Ｂワラ七社製）を用いて測定し表１に示されるＩＣ，。値は、化合物の濃度−効 果の関係を測定することによって決定した。

表　１ 刺激されたカルシウム取込みの阻害 １５０７１３６　２３、９　０．２９ ニモジピン　２０８．０　６．７ シンナリジン　７１．６　１．０ フルナリジン　２２．６　１．３ 注：化合物Ｎｏ、　１５０７１３６は、９−ベンジルオキシ−１Ｏ−メトキシ− ４−（ｐ−）リルイミノ）−１，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ。

４Ｈ−１，３−オキサジノ−（４，３−ａ）イソキノリン塩酸塩である。

ニモピジン（イソプロピル２−メトキシエチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメ チルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート）、 シンナリジン（１−トランス−シンナミル−４−（ジフェニルメチル）ピペラジ ン）並びにフルナリジン（１−シンナミル−４−（ビス（４−フルオロフェニル ）−メチル）−ピペラジン）を対照薬として用いた。

表１の結果から明らかなように、本発明に係る化合物はカルシウム取込み一阻害 作用を有する。二モジピリンに比較してカリウム又はベラトリンにより誘発され たカルシウム取込みに関するそれらの作用はより強い。化合物Ｎｏ、　１５０７ １３６のカリウム−誘発カルシウム取込み一阻害作用は、シンナリジンのそれよ りも優れている。被験物質は又、フルナリジンが遮断するよりもより高程度まで ベラトリンー誘発カルシウム取込みを遮断した。

目標化合物の抗低酸素性作用を、低酸素性傷害に対し特に感受性である遺伝学的 に高血圧のラット（ＳＩＲ）について研究した。各々体重２１０〜２３０ｇの雄 ラットをこれらの実験に対して用いた。

氏圧の氏　、症− 被験化合物を投与１時間後、実験動物を６１容量のデシケータ−内に対で入れた 。デシケータ−内の圧力を２０秒間２２．６６　ｋｐａ（１７０ｍｄｇ）に減少 した。この点から最後の呼吸運動までの経過時間を測定した。その生存時間が対 照群と比較して３０％より長い場合動物は保護されたものとみなした。ＥＤｓ。

値（すなわち、５０％の動物に有効である用量）並びに対応する信頼限界を、保 護された動物のパーセンテージからプロビット分析を用いて計算した。

表２ 低圧低酸素症試験 化合物の名称／コードＮｏ、　ＥＤ５６　（＋＊ｇ／ｋｇ）１５０７１３６　８ ．０ °モジピン　８．０ フルナリジン　５０，０ 表２に示される結果から次の内容が言及できる：すなわち、本発明の化合物の効 果は厳しい低酸素性状態（低圧の低酸素症）のもとてニモジピンを同等でありそ してフルナリジンのそれよりも著るしく優れている。

上記研究に基づき、本発明に係る化合物は、きびしい低酸素性起源の脳の傷害に 対し主に治療的に使用できる。

本発明の化合物は単独で又は医薬組成物の形態で経口又は非経口的に使用できる 。これらの組成物は主に錠剤、カプセル剤、粉剤、シロップ剖、注入可能液剤又 は坐剤であってよい。有効成分の日用量は体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇで あるが；しかしこの制限値は治療すべき病理学的状態の程度に応じて超えること ができる、何故なら本発明の化合物の毒性は低いからである（例えば、化合物Ｎ ｏ、　１５０７１３６の経口１、Ｄ、。値は体重１ｋｇ当たり１４００ｍｇであ る）。有効成分の日用量は治療すべき患者に対し一度に又は数回に分けて投与で きる。

本発明は又低酸素性起源の脳の傷害の予防および治療方法に関する。この方法は 治療的に有効量の式Ｉの活性剤又はその医薬として許容し得る塩を患者に投与す ることを含んでなる。

本発明を次の非制限的実施例により詳しく説明する。種々の方法によって製造さ れた生成物の同一性はＩＲスペクトルおよび混合融点により確認された。

例１ ５０ｄのベンゼンに？容解した０、０１モルの１−（２−ヒドロキシエチル）− ６，７−ジ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ応するイソキノリン 誘導体を収率８５−９４％で結晶形で得る。

例２ ０．０１モルの１−（２−ヒドロキシエチルｌ−６，７−ジ置換−１゜２．３． ４−テトラヒドロイソキノリン、０．０１モルの窒素原子上にＲ４置換基を存す る０１−４アルキルジチオカルバメートおよび５０ｍのエタノールの混合物を、 ３〜４時間還流する。溶剤を蒸発後、弐■の対応する化合物を７６〜９２％の収 率で結晶として得る。

例１および２に記載したプロセスに従って、次の化合物を調製した： ６−ヘンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メドキシー２−（ｐ −）リルチオカルハモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ｍ 、ｐ、　：　１８１−１８２°Ｃ（メタノールから再結晶後）； ７−ヘンシルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メドキシー２−（ｐ −１−リルチオカルバモイル）−１２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、＋ ＊、ｐ、　：　１２１−１２３°Ｃ（エタノールから再結晶後）。

例３ ５０ｄのベンゼンに溶解した０、０１モルの式■の１−（２−ヒドロキシエチル ）−６，７−ジ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび０．０ １モルの式Ｒ’−ＣＮＯのイソシアネートを含有する混合物を、窒素雰囲下で１ 時間還流する。溶剤を蒸発後、弐■の対応する化合物を収率８５−９２％で結晶 形として得る。

例４ １．７　ｇ（０，０１２モル）のヨウ化メチルおよび２０ｄのメタノールを、０ ．０１モルの弐■の１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジ置換−２−チオ カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに添加後、反応混合 物を３〜４時間撹拌し、次いで溶剤を蒸発させる。残留物を、メチルメルカプタ ーが完全に除去するまで３モルＺ１ｍ度のメタノール性水酸化カリウム溶液２０ 〆と共に撹拌する。

混合物を蒸発乾固させた後、少量の水を残留物に加え次いで各々２０ｄのクロロ ホルムで４回抽出する。抽出物を一緒にした後、乾燥しそして蒸発させ式■の対 応するオキサジン誘導体を収率的７０〜８６％で得る。

成る場合には反応混合物の処理は修正される：蒸発乾固しそして少量の水の添加 後生酸物が結晶形で沈殿する場合、濾過により分離される。

例５ 例３で記載したと同様に調製された０、００５モルの弐■の１−（２−ヒドロキ シエチル）−６，７−ジ置換−２−カルバモイル−１゜２．３．４−テトラヒド ロイソキノリンに１０ｍの塩化チオニルを添加後、反応混合物を一夜放置する。

過剰の塩化チオニルを蒸発させた後、冷却しながら残留物を少量の水に溶解し、 炭酸水素ナトリウムを添加して中和し、次いでクロロホルムで抽出する。抽出物 を乾燥しそして蒸発後、式Ｉの対応するオキサジン誘導体を収率約６５−７０％ で結晶形で得る。

例６ 例３で記載したと同様に調製した０、００５モルの１−（２−ヒドロキシエチル ）−６，７−ジ置換−２−カルバモイル−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキ ノリンに１０ｄのオキシ塩化リンを加えた後、例５に記載したプロセスを行い収 率５８％を得る。

酸と反応させることにより、遊離塩基の形態で得られた式■の化合物はそれらの 酸付加塩に変換できる。遊離塩基をエタノールに溶解した塩化水素の溶液と反応 させることにより塩酸塩が好ましく製造できる。

次の化合物を例４−６で記載したプロセスに従って製造した：９−ヘンシルオキ シー１０−メトキソ−４−（ｐ−）リルイミノ）−１，６，７，１ｌｂ−テトラ ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，３−オキサジノ　（４，３−ａ）イソキノリン塩酸塩 、ｒａ、ｐ、　：　１５５−１５８°Ｃ（エタノールおよびエーテルの混合物か ら再結晶後）；ｌＯ−ヘンシルオキシ−９−メトキシ−４−（ｐ　−トリルイミ ノ）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，３−オキサジノ　 （４，３−ａ）イソキノリン塩酸塩、ｍ、ｐ、　：　１３９−１４３°Ｃ（エタ ノールおよびエーテルの混合物から再結晶後）。

例７ 各々有効成分をそれぞれ５＋ｍｇ又は５０ｍｇを含有する錠剤の製造以下に掲げ る化合物をそれぞれ１５０　ｍｇ又は３００　ｍｇの重量で含有する錠剤を湿式 造粒の公知方法および圧縮を用いて製造する。

活性成分　５５０ ステアリン酸マグネシウム　２３ タルク　５９ じゃがいもデンプン　４０８４ ラクトース　９５　１４８ 合計：　１５０Ｂ　３００ｍｇ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３５ 　ＡＤＤ ／／　Ｃ０７Ｄ　２１７１０６　７４３１−４Ｃ（７２）発明者　フーベル、イ ムレ ハンガリー国、バー−６７２６セゲド、コエゼープ　ファショル　７／ア （７２）発明者　アールバ、ユディト ハンガリー国、バー−６７２２セゲド、アッティラ　ウッツア　１４ （７２）発明者　スポルニュ、ラースローハンガリー国、バー−１１１４ブダペ スト。

サポルチュカ　エム、ウッツア　７ （７２）発明者　キシュ、ベーラ ハンガリー国、バー−１１０３ブダペスト。

ゲルゲリイ　ウッツア　４８ （７２）発明者　カールパーティ、エゴンハンガリー国、バー−１０２２ブダペ スト。

ミハーリュフィ　エルノエー　ウツツア７／べ一 （７２）発明者　パーロシ、エーバ ハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。

ペンド　ウッツア　２１ Ｉ （７２）発明者　ソムバテリイー、ジョルトハンガリー国、バー−１１３４ブダ ペスト。

カシャーク　エル、ウッツア　９ （７２）発明者　シャルカディ、アダームハンガリー国、バー−１１４６ブダペ スト。

トエコエリイ　ウート８５ （７２）発明者　ゲレ、アニコー ハンガリー国、バー−１１１１ブダペスト。

エグリー　イエ−、ウッツア　４０ （７２）発明者　ポドー、ミハーリイ ハンガリー国、バー−１１２６ブダペスト。

キシュ　イエ−、ウッツァ　４７ （７２）発明者　チョモル、カタリン ハンガリー国、バー−１０４５ブダペスト。

ニャール　ウッツア　９９ （７２）発明者　ラシイ、ユデイト ハンガリー国、バー−２０９４ナジコバーチ、マダーチュ　テール　１ （７２）発明者　センチイルマイ、ジオルトハンガリー国、バー−１１５８ブダ ペスト。

モショリイゴー　ア、ウッツア　２６／ア（７２）発明者　ラピシュ、エルジエ ーベトハンガリー国、バー−１１７３ブダペスト。

アバリゲト　ウッツァ　８６ （７２）発明者　サポー、シャーンドルハンガリー国、バー−１０６１ブダペス ト。

リスト　フェレンツ　テール　９．ケラト（７２）発明者　ベルナーツ、ガーポ ルハンガリー国、バー−６７２２セゲド、メーハンガリー国、バー−６７２９セ ゲド、シゴニュ　ウッツア　３５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキ ル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−４アルキル基を表わし； Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｃ１−４アルコキシ基を表わしそして他方は芳香核内 でＣ１−４アルキル基により所望により置換されたフェニル−Ｃ１−４アルコキ シ基を表わし；そしてＲ４は芳香核内でＣ１−４アルキル基により所望により置 換されたフェニル基を表わす） で表わされる新規な、置換オキサジノイソキノリン誘導体、およびそれらの溶媒 化物、それらの個々の光学的に活性および幾何異性体、該異性体の混合物並びに それらの酸付加塩。
2. ２．１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−４−（４−メリルイミノ）−１，６ ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，３−オキサジノ（４，３−ａ） イソキノリンおよびその酸付加塩。
3. ３．９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−４−（４−メリルイミノ）−１，６ ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−１，３−オキサジノ〔４，３−ａ〕 イソキノリンおよびその酸付加塩。
4. ４．医薬組成物であって、有効成分として式Ｉ（式中、Ｒ１，Ｒ２Ｒ３およびＲ ４は請求項１で定義された意味である）の置換オキサジノーイソキノリン誘導体 並びに通常の補助薬、例えば担体、希釈剤、安定剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調節用 、香味剤、芳香化剤および調製助剤を含んでなる、前記医薬組成物。
5. ５．次式Ｉ： ３▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素、Ｃｌ−４アル キル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−４アルキル基を表わし； Ｒ２およびＲ３の−方は、Ｃ１−４アルコキシ基を表わしそして他方は芳香核内 でＣ１−４アルキル基により所望により置換されたフェニルーＣ１−４アルコキ シ基を表わし；そしてＲ４は芳香核内でＣ１−４アルキル基により所望により置 換されたフェニル基を表わす） で表わされる新規な、置換オキサジノイソキノリン誘導体、およびそれらの溶媒 化物、それらの個々の光学的に活性および幾何異性体、該異性体の混合物並びに それらの酸付加塩の製造方法であって、次式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式 Ｉで定義された意味である）で表わされるイソキノリン誘導体を、次式Ｒ４−Ｎ ＣＸ（式中、Ｒ４は式Ｉで定義された意味でありそしてＸは酸素又はイオウをそ れぞれ表わす）のイソシアネート又はイソチオシアネートとそれぞれ反応させる か、又はその窒素原子上にＲ４置換基を有するＣ１−４アルキル　ジチオカルバ メート（ここでＲ４は式Ｉで定義された意味である）と反応させ次式ＩＩＩ又は 次式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＶ）（両式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義され た意味である） で表わされるイソキノリン誘導体をそれぞれ得；次いでａ）得られた式ＩＶ（式 中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された意味である）のチオカルバ モイルイソキノリン誘導体をハロゲン化Ｃｌ−４アルキルと反応させるか；又は ｂ）得られた式ＩＩＩ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義された 意味である）のカルバモイルイソキノリソ誘導体を脱水剤で処理し； 次いで、所望により得られた式Ｉ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉで 定義された意味である）の化合物を酸と反応させて酸付加塩を得；および／又は その酸付加塩の形態で得られた、式Ｉ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式 Ｉで定義された意味と同じある）の化合物を塩基で処理し遊離塩基形に遊離化す ることを含んでなる、前記方法。
6. ６．プロセスａ）において、ハロゲン化Ｃ１−４アルキルとしてヨウ化メチルを 用いることを含んでなる、請求項５記載の方法。
7. ７．プロセスｂ）において、脱水剤として塩化チオニル又はオキシ塩化リンを用 いることを含んでなる、請求項５記載の方法。
8. ８．哺乳動物に対するカルシウムの取込みを阻害する方法であって、ヒトを含む 哺乳動物に、治療的に有効な量の式Ｉ（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請 求項１で定義した意味である）のオキサジノイソキノリン誘導体を単独で又は医 薬組成物の形で投与することを特徴とする、前記方法。