JPS6399073A - １−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法 - Google Patents
１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法Info
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- JPS6399073A JPS6399073A JP62201967A JP20196787A JPS6399073A JP S6399073 A JPS6399073 A JP S6399073A JP 62201967 A JP62201967 A JP 62201967A JP 20196787 A JP20196787 A JP 20196787A JP S6399073 A JPS6399073 A JP S6399073A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規の治療的に有用な一般式で示される１−
（４−アミノフェニル）−４−メチル−７゜８−メチレ
ンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン、およびその光学活性異性体、および前記化
合物の酸付加塩、ならびに前記化合物を含む薬剤に関す
る。更に１本発明は、前記新規化合物、およびそれを含
む薬剤の製造方法、並びに薬剤による治療方法に関する
。
（４−アミノフェニル）−４−メチル−７゜８−メチレ
ンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン、およびその光学活性異性体、および前記化
合物の酸付加塩、ならびに前記化合物を含む薬剤に関す
る。更に１本発明は、前記新規化合物、およびそれを含
む薬剤の製造方法、並びに薬剤による治療方法に関する
。
本発明による一般式（１）で示される化合物、およびそ
の酸付加塩は、有用な薬理学的効果を発揮し、かつ中枢
神経系（ＣＮ Ｓ ）の刺激作用がある。
の酸付加塩は、有用な薬理学的効果を発揮し、かつ中枢
神経系（ＣＮ Ｓ ）の刺激作用がある。
稙造が本発明の化合物と異なり、かつ７，８の位置にア
ルコキシ八を含むとともに、ベンゾジアゼピン核の１の
位置に巴換基を有していない幾つかの３，４−ジヒドロ
−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが、文献に報告され
ている（例えば、ケム、ベル（Ｃｈｅｍ、Ｂａｒ。
ルコキシ八を含むとともに、ベンゾジアゼピン核の１の
位置に巴換基を有していない幾つかの３，４−ジヒドロ
−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが、文献に報告され
ている（例えば、ケム、ベル（Ｃｈｅｍ、Ｂａｒ。
）９５．２０１２ページ（１９６２年）：シンセシス（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９７３．１５９ページ、および
１９７７．１ページ；ヘルヴ、キム、アツタ（ｔｌｅｌ
ｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）５９．２７８６ページ（１９
７６年）を参照）。
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９７３．１５９ページ、および
１９７７．１ページ；ヘルヴ、キム、アツタ（ｔｌｅｌ
ｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）５９．２７８６ページ（１９
７６年）を参照）。
これらの物質の生物学的作用に関することは。
どこにも触れられていない。
その他、１の位置に、アルキル基、シクロアルキル基、
フェニル基、または置換フェニル基を有し、かつベンゾ
ジアゼピン核の７，８の位置にアルコキシ基を有してい
る３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
が、文献に報告されている。これらの化合物は、自発運
動活動低下作用、麻酔相乗作用、および弱いＣＮＳ抑制
作用を有している（西ドイツ国特許公開公報第３，２０
９，１００号参照）。
フェニル基、または置換フェニル基を有し、かつベンゾ
ジアゼピン核の７，８の位置にアルコキシ基を有してい
る３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
が、文献に報告されている。これらの化合物は、自発運
動活動低下作用、麻酔相乗作用、および弱いＣＮＳ抑制
作用を有している（西ドイツ国特許公開公報第３，２０
９，１００号参照）。
（９！明の要約）
本発明は、公知の３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体、およびこれまで公知となってい
るあらゆる５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンとは異なり
、ベンゾジアゼピンの中でも全く新規なＣＮＳ刺激特性
を発揮しうる一般式（りで示される化合物およびその酸
付加塩を発見したことに基づくものである。
ンゾジアゼピン誘導体、およびこれまで公知となってい
るあらゆる５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンとは異なり
、ベンゾジアゼピンの中でも全く新規なＣＮＳ刺激特性
を発揮しうる一般式（りで示される化合物およびその酸
付加塩を発見したことに基づくものである。
この化合物の薬理学的作用範囲は、ドーパミン。
アゴニストの作用範囲と成る程度似ており、自発的運動
活動を増大させ、常同症をひき起こし、かつ１ζ−パミ
ンレセプターをブロックする神経遮断剤（クロルプロマ
ジン、ハロペリドールなど）の作用を中和させる。しか
し、公知のドーパミンアゴニスト（アポモルフイン、ブ
ロモクリプチン）と違って、この化合物には、催吐的な
副作用がない。
活動を増大させ、常同症をひき起こし、かつ１ζ−パミ
ンレセプターをブロックする神経遮断剤（クロルプロマ
ジン、ハロペリドールなど）の作用を中和させる。しか
し、公知のドーパミンアゴニスト（アポモルフイン、ブ
ロモクリプチン）と違って、この化合物には、催吐的な
副作用がない。
また、化合物は、オキソトレモリンによ−って引き起こ
される振荀（に対し、強力な抑制作用を発揮する。
される振荀（に対し、強力な抑制作用を発揮する。
ドーパミン系メカニズムが、神経系のいくつかの機能（
共同作用式筋肉収縮、学習過程、血圧の調節、および内
分泌系）に変異をもたらすという事実を考えると１本発
明による化合物は、これらの機能に関連する病気（例え
ば、パーキンソン病）に対する治療に有効である。
共同作用式筋肉収縮、学習過程、血圧の調節、および内
分泌系）に変異をもたらすという事実を考えると１本発
明による化合物は、これらの機能に関連する病気（例え
ば、パーキンソン病）に対する治療に有効である。
本発明によれば、一般式（１）で示される化合物、およ
びその酸付加塩は、適当な溶媒中で、一般式 で示される１−（４−７ミノフエニル）−４−メチル−
７゜８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを。
びその酸付加塩は、適当な溶媒中で、一般式 で示される１−（４−７ミノフエニル）−４−メチル−
７゜８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを。
無機若しくは無機−有機の水素化物、または金属ヒドリ
ド錯体により還元し、必要に応じ、このようにして得ら
れた一般式（１）で示される化合物の光学活性異性体を
分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加塩に変換する
か、あるいは塩を遊離塩基に変換することによって調整
される。
ド錯体により還元し、必要に応じ、このようにして得ら
れた一般式（１）で示される化合物の光学活性異性体を
分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加塩に変換する
か、あるいは塩を遊離塩基に変換することによって調整
される。
一般式（ｎ）で示される化合物の選択還元は、次に挙げ
る公知の水素化物、および金属ヒドリド錯体を用いて行
なうのが好ましい。
る公知の水素化物、および金属ヒドリド錯体を用いて行
なうのが好ましい。
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム
、ジボラン、シラン、ジエチルシラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム
、ジヒドロ−ビス−（２−メ１−キシエトキシ）アルミ
ン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリ
メトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素化
ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウム。
、ジボラン、シラン、ジエチルシラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム
、ジヒドロ−ビス−（２−メ１−キシエトキシ）アルミ
ン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリ
メトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素化
ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウム。
還元は、次に挙げる溶媒、または混合媒体中で行なうの
が好ましい。
が好ましい。
水、エーテル、アルコール、第一アミン、芳香族炭化水
、＋３、塩素化脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸、お
よびピリジン。
、＋３、塩素化脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸、お
よびピリジン。
実際に使用される反応媒体は、用いられる還元剤によっ
て決められる。還元は、使用される還元剤と反応しない
（または、極めて緩役にしか反応しない）混合溶媒中で
行なうのが好ましい。本発明による方法を実施する際の
好適な溶媒は、ピリジンである。
て決められる。還元は、使用される還元剤と反応しない
（または、極めて緩役にしか反応しない）混合溶媒中で
行なうのが好ましい。本発明による方法を実施する際の
好適な溶媒は、ピリジンである。
還元は、５０〜１１０℃の温度で行なうのが好ましい。
研究の結果、還元剤は、一般式（■）で示される化合物
を完全に還元させるため、３００〜５００％の量を用い
る。過剰に加える理由は、還元されるべき化合物が、還
元剤と結合するアミノ基を有しているためである。
を完全に還元させるため、３００〜５００％の量を用い
る。過剰に加える理由は、還元されるべき化合物が、還
元剤と結合するアミノ基を有しているためである。
本発明の方法によれば、目的とする化合物は、遊離塩基
の形で得られる。製薬的に使用しうる一般式（１）で示
される塩基の酸付加塩は、公知の方法で生成される。塩
基を、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、または酢酸エチルに溶解若しく
は＠濁させ、次に。
の形で得られる。製薬的に使用しうる一般式（１）で示
される塩基の酸付加塩は、公知の方法で生成される。塩
基を、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、または酢酸エチルに溶解若しく
は＠濁させ、次に。
適当な酸、または適当な酸溶液を加える。塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸のような無毒性の無機酸、または酢
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸
などのような無毒性の有機酸を用いるのが好ましい。
素酸、硫酸、リン酸のような無毒性の無機酸、または酢
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸
などのような無毒性の有機酸を用いるのが好ましい。
塩は、′ａ過か、溶媒を蒸発させることによって分離さ
れる。必要に応じ、このようにして得られた生成物を、
懸濁させ、再結晶させ、または減圧状態で乾燥させる。
れる。必要に応じ、このようにして得られた生成物を、
懸濁させ、再結晶させ、または減圧状態で乾燥させる。
一般式（１）で示される１−（４−アミノフェニル）−
４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの４の位置にお
ける炭素原子は、不斉炭素原子である。従って、必要に
応じ、この化合物を処理し、個々の異性体を、従来の方
法１例えばジアステレオマー塩を生成させることによっ
て、それぞれから分離することができる。これを行なう
ため、光学活性酸、例えば、 Ｄ−１０−カンファース
ルホン酸が使用される。
４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの４の位置にお
ける炭素原子は、不斉炭素原子である。従って、必要に
応じ、この化合物を処理し、個々の異性体を、従来の方
法１例えばジアステレオマー塩を生成させることによっ
て、それぞれから分離することができる。これを行なう
ため、光学活性酸、例えば、 Ｄ−１０−カンファース
ルホン酸が使用される。
本発明による化合物を製造するための出発物質（一般式
（Ｕ）で示される１−（４−アミノフェニル）−４−メ
チル−７，８−メチレンジオキシ−３ｔｌ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン）の調整方法は、文献に記載の方法を用
いる（西ドイツ国特許公開公報第３，５２７，１１７号
参照）。
（Ｕ）で示される１−（４−アミノフェニル）−４−メ
チル−７，８−メチレンジオキシ−３ｔｌ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン）の調整方法は、文献に記載の方法を用
いる（西ドイツ国特許公開公報第３，５２７，１１７号
参照）。
上で述べたように、本発明による一般式（夏）で示され
る化合物、およびその酸付加塩は、有用なＣＮ Ｓ刺戟
作用を発揮する。化合物の薬学的作用は、実施例１に記
載の１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８
−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピンによって示される。
る化合物、およびその酸付加塩は、有用なＣＮ Ｓ刺戟
作用を発揮する。化合物の薬学的作用は、実施例１に記
載の１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８
−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピンによって示される。
１−ａ、マウスに対する’ＭｉＵＪＵ性の研六実施例１
により調製される化合物が、どのようにして、雄のマウ
スの固有運動性を高めるかを調べるため、２時間の実験
を行った。自然の運動活動度を決定するため、マウスが
断食させられていなくても空腹状態の活動を呈するもの
を除外し、試験にかかる活動を呈するものに限って記録
した。
により調製される化合物が、どのようにして、雄のマウ
スの固有運動性を高めるかを調べるため、２時間の実験
を行った。自然の運動活動度を決定するため、マウスが
断食させられていなくても空腹状態の活動を呈するもの
を除外し、試験にかかる活動を呈するものに限って記録
した。
テスト動物に腹腔内注射（ｉ、ｐ、）を施した後、直ち
にｋｎ 察ボックスに入れた。得られたデータを、表１
に示す。
にｋｎ 察ボックスに入れた。得られたデータを、表１
に示す。
表 １
■／ｋｇ 増加（幻１０ ２
１’ １３１ 体重が２２０−１４０ｇの雄のＣＦＹラットを３つにグ
ループ分けし、実施例１による化合物の投与量を、１０
．２０．２５．３０■／ｋｇというようにして、腹腔内
注射による処置を行ってから、直ちに、観察ボックスの
中へ入れた。実験を２時間続けた。得られた結果を表２
に示す。
１’ １３１ 体重が２２０−１４０ｇの雄のＣＦＹラットを３つにグ
ループ分けし、実施例１による化合物の投与量を、１０
．２０．２５．３０■／ｋｇというようにして、腹腔内
注射による処置を行ってから、直ちに、観察ボックスの
中へ入れた。実験を２時間続けた。得られた結果を表２
に示す。
表 ２
表１および表２から明らかなように、本発明による化合
物は、投与量に応じて、マウスおよびラソ１〜の固有運
動性、即ち自然の運動活動度を富めている。
物は、投与量に応じて、マウスおよびラソ１〜の固有運
動性、即ち自然の運動活動度を富めている。
体重が２０〜２２ｇの雄のＣＩ” Ｌ Ｐマウスに対し
、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノン（ハロペリドール）を０．５ｍｇ／−の
割合で、腹腔内注射による処置を行い、静電容量感知型
モチメータを用いて、自発的運動活動度（ＳＭＡと略、
配する）をａｌ！Ｉ定し、得られたデータを対照とした
。
、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノン（ハロペリドール）を０．５ｍｇ／−の
割合で、腹腔内注射による処置を行い、静電容量感知型
モチメータを用いて、自発的運動活動度（ＳＭＡと略、
配する）をａｌ！Ｉ定し、得られたデータを対照とした
。
別のナス１〜用動物のグループは、ハロペリドールを投
与してから１５分後に、実施例１による化合物を、３０
■／ｋｇの分量で投与した。
与してから１５分後に、実施例１による化合物を、３０
■／ｋｇの分量で投与した。
ハロペリドールにより引き起こされるＳ ’Ｍ Ａの低
下程度は、実施例１による化合物によって相当に中和さ
れる。その結果をまとめて１表３に示す。
下程度は、実施例１による化合物によって相当に中和さ
れる。その結果をまとめて１表３に示す。
表 ３
雷同症を調べるためビー・コスタル（Ｂ、Ｃｏ５ｔａｌ
ｌ）およびテール・アイ・ネイラー（Ｒｏｌ、Ｎａｙｌ
ｏｒ）（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジ−（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）１８．９
５ページ、（１９７２年））による方法を用いた。
ｌ）およびテール・アイ・ネイラー（Ｒｏｌ、Ｎａｙｌ
ｏｒ）（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジ−（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）１８．９
５ページ、（１９７２年））による方法を用いた。
表４に示す数値は、読み取り時に得られた平均スコアで
ある。結果を表４に示す。
ある。結果を表４に示す。
表 ４
投与量 動物の数 嘲１ｌｌ（分）ｍ
ｇ／ｋｇ １５ ３０ ６０ ９
０ １２０ １８０ ２４０実施例１の化合物 ３．１２５ ｉ、ρ、 １０ ０．３０．３ ０．１
０ ０ ０ ０６．２５ｉ、ｐ、
１０ ］、０１．３ ０．３ ０ ０ ０
０１２．５ ｉ、ｐ、 １０ １．２ １．
３ １．１ １．０ ０ ０ ０２５、Ｏ
ｉ、ｐ、 ２０ １．３ １．５ １．８ １．６
１．０ ０．８ ０．４５０．０ ｉ、ｐ、
１５ １．５ ２．１ ２．７ ２．４ ２．’４
＋、７ ０．６６．２５ｐ、ｏ、 １０ ０
．７０．７ ０．６ ０’ ＯＯＯ１２，５ｐ、
ｏ、 １０ ０．４０．９ １．４ ０．４ ０
０ ０２５．０ ｐ、ｏ、 １０ ０．
７ １．１ １．５ ０．６ ０．６ ０．３
０５ ｉ、ｐ、 ６ ０．２ ０．６
０．８ １．１ ０．４１０ ｉ、
ｐ、 ６ ０．５ １．０ １．２
１．８ １．５２０ ｉ、ｐ、 ６
０．６ １．２ ２．２ ２．２ １
．８ブロモクリプチンと同じように、実施例１による化
合物は、雷同症をひき起す。この作用は、雫期に現われ
るが、ブロモクリプチンの作用よりも若干弱い。
ｇ／ｋｇ １５ ３０ ６０ ９
０ １２０ １８０ ２４０実施例１の化合物 ３．１２５ ｉ、ρ、 １０ ０．３０．３ ０．１
０ ０ ０ ０６．２５ｉ、ｐ、
１０ ］、０１．３ ０．３ ０ ０ ０
０１２．５ ｉ、ｐ、 １０ １．２ １．
３ １．１ １．０ ０ ０ ０２５、Ｏ
ｉ、ｐ、 ２０ １．３ １．５ １．８ １．６
１．０ ０．８ ０．４５０．０ ｉ、ｐ、
１５ １．５ ２．１ ２．７ ２．４ ２．’４
＋、７ ０．６６．２５ｐ、ｏ、 １０ ０
．７０．７ ０．６ ０’ ＯＯＯ１２，５ｐ、
ｏ、 １０ ０．４０．９ １．４ ０．４ ０
０ ０２５．０ ｐ、ｏ、 １０ ０．
７ １．１ １．５ ０．６ ０．６ ０．３
０５ ｉ、ｐ、 ６ ０．２ ０．６
０．８ １．１ ０．４１０ ｉ、
ｐ、 ６ ０．５ １．０ １．２
１．８ １．５２０ ｉ、ｐ、 ６
０．６ １．２ ２．２ ２．２ １
．８ブロモクリプチンと同じように、実施例１による化
合物は、雷同症をひき起す。この作用は、雫期に現われ
るが、ブロモクリプチンの作用よりも若干弱い。
４、マウスにおけるオキソトレモリンの１囚アール・シ
ー・ラスパン（Ｒ，Ｃ，Ｒａｔｈｂｕｎ）およびアイ・
エイチ・スレイター（１，Ｉｌ、５ｌａｔｅｒ）による
方法（サイコツアーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍ、 ）４．１１４ページ、 （１９６３年）参照）に
基づいて、実験を行った。
ー・ラスパン（Ｒ，Ｃ，Ｒａｔｈｂｕｎ）およびアイ・
エイチ・スレイター（１，Ｉｌ、５ｌａｔｅｒ）による
方法（サイコツアーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍ、 ）４．１１４ページ、 （１９６３年）参照）に
基づいて、実験を行った。
絶食状態の雄のＣＦＬＰマウスに対し、実施例１による
化合物を、それぞれ、６．２５．１２．５．２５．０■
／ｋｇの分１【で、予め経口投与による処置を行ってお
いてから１時間後に、１−［４−（１−ピロリジニル）
−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（オキソトレモリ
ン）を１■／）ｃｇの分量で、腹腔内注射による処置を
行った・ オキソトレモリンにより引き起こされる振頼、および実
施例１による化合物によってもたらされる唾液分泌の抑
制を、オキソトレモリンのみで処理された対照グループ
と対比して調べた。
化合物を、それぞれ、６．２５．１２．５．２５．０■
／ｋｇの分１【で、予め経口投与による処置を行ってお
いてから１時間後に、１−［４−（１−ピロリジニル）
−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（オキソトレモリ
ン）を１■／）ｃｇの分量で、腹腔内注射による処置を
行った・ オキソトレモリンにより引き起こされる振頼、および実
施例１による化合物によってもたらされる唾液分泌の抑
制を、オキソトレモリンのみで処理された対照グループ
と対比して調べた。
抑制の強さを、評点（ｏ、ｏ５，１，２，３）により表
わした。結果を、表５に示す。
わした。結果を、表５に示す。
表 ５
実施例１ばよる化合物は、オキソトレモリン誘発性唾液
分泌を抑制しない。ところが、振５゛ざｆについては、
相当に低下させる。
分泌を抑制しない。ところが、振５゛ざｆについては、
相当に低下させる。
５、健症の卵六
薬混入食物法（ｄｒｕ（Ｈａｄｍｉｘｅｄ ｆｏｏｄ、
Ｄ Ａ Ｆ法）（イー・タガシラ（Ｅ 、 ｌ’ａｇ
ａｓｈｉｒａ）等、サイコフ７−マコロジア（（’ｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏＬｏｇｉａ）５７．１３７〜１
４４ページ、（１９７８年））を用いて、試験を行った
。
Ｄ Ａ Ｆ法）（イー・タガシラ（Ｅ 、 ｌ’ａｇ
ａｓｈｉｒａ）等、サイコフ７−マコロジア（（’ｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏＬｏｇｉａ）５７．１３７〜１
４４ページ、（１９７８年））を用いて、試験を行った
。
雄のＣＦＹラット（その数、２４匹）に、実施例１によ
る化合物を０．０５重量％含んだラットチュー（ｃｈａ
％Ｉ）を６週間与えた。有効剤の１日の平均投与量は、
４０■／ｋｇとした。これは、治療投与量の５〜１０倍
である。
る化合物を０．０５重量％含んだラットチュー（ｃｈａ
％Ｉ）を６週間与えた。有効剤の１日の平均投与量は、
４０■／ｋｇとした。これは、治療投与量の５〜１０倍
である。
体重、食物摂取量、固有運動性１体温、および動物の行
動を調べた。有効剤を中止してから、これらの検査を２
週間続けた。検査中、アンフェタミン型の精神＊活剤と
は対照的に、禁断症状、即ち従属症の兆候は、観察され
なかった。
動を調べた。有効剤を中止してから、これらの検査を２
週間続けた。検査中、アンフェタミン型の精神＊活剤と
は対照的に、禁断症状、即ち従属症の兆候は、観察され
なかった。
６、剥−性データ
実施例１による化合物の急性毒性指ｍ（Ｌ Ｄｓ＋、）
は、次の通りであった。
は、次の通りであった。
マウスの場合 ２６０■／ｋｇ ｉ、ｐ。
３００ｍ（／ｋｇ ｐ、ｏ。
ラットの場合 ２５０■／ｋｇ ｉ、ｐ。
３５０ ＋ｎｇ ／ ｋｇ Ｐ −０−得られた薬学
的データから明らかなように、本発明による化合物は、
従来の文献に紹介されている５＋１−２．３−ベンゾジ
アゼピン、およびその３，４−ジヒドロ誘導体が、主と
してＣＮＳ抑制剤であるのとは対照的に、精神興奮剤お
よびドーパミンアゴニストの特性を備えている。
的データから明らかなように、本発明による化合物は、
従来の文献に紹介されている５＋１−２．３−ベンゾジ
アゼピン、およびその３，４−ジヒドロ誘導体が、主と
してＣＮＳ抑制剤であるのとは対照的に、精神興奮剤お
よびドーパミンアゴニストの特性を備えている。
そのほかの特徴として、この化合物には、従来の精神興
奮剤にみられる催吐作用や従属症傾向と言った望ましく
ない副作用がない。
奮剤にみられる催吐作用や従属症傾向と言った望ましく
ない副作用がない。
薬理学的研究の結果から１本発明による一般式（りで示
される化合物およびその酸付加塩は、ドーパミン系の機
能障害、例えば、パーキンソン病゛や乳汁漏出症などに
関連する病気に対し、優れた治療効果を発揮する。
される化合物およびその酸付加塩は、ドーパミン系の機
能障害、例えば、パーキンソン病゛や乳汁漏出症などに
関連する病気に対し、優れた治療効果を発揮する。
この優れた薬理学的特性と低毒性とにより、治療的安全
性および効能性が確保される。
性および効能性が確保される。
治療に際し、本発明による有効剤の１日の投与くは１体
重１ｋｇ当たり１．０〜２．０■である。それを一度に
投与するか、場合によっては、吸収状態を考慮して、数
回に分けて投与する。
重１ｋｇ当たり１．０〜２．０■である。それを一度に
投与するか、場合によっては、吸収状態を考慮して、数
回に分けて投与する。
治療に使用する場合１本発明による含有化合物は１通常
使用される無毒性でかつ不活性の固体若しくは液体の製
薬的キャリヤ、または経腸投与若しくは非経口投与に有
用な補助剤と混ぜて、調剤される。
使用される無毒性でかつ不活性の固体若しくは液体の製
薬的キャリヤ、または経腸投与若しくは非経口投与に有
用な補助剤と混ぜて、調剤される。
使用しうるキャリヤの例としては、水、ゼラチン、ラク
トース、澱粉、セルロース、ペクチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油が挙
げられる。
トース、澱粉、セルロース、ペクチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油が挙
げられる。
補助剤として、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤１着香剤、および緩衝剤が用いられる。
剤１着香剤、および緩衝剤が用いられる。
上記のキャリヤおよび補助剤を用いることによって、本
発明による有効剤を、有用な薬剤、例えば、錠剤、カプ
セル、ピル若しくは生薬のような固形剤とか、油状液、
懸濁液、乳濁液若しくはシロッゾのような液剤あほか、
注射用の溶液、懸濁液若しくは乳濁液にすることができ
る。
発明による有効剤を、有用な薬剤、例えば、錠剤、カプ
セル、ピル若しくは生薬のような固形剤とか、油状液、
懸濁液、乳濁液若しくはシロッゾのような液剤あほか、
注射用の溶液、懸濁液若しくは乳濁液にすることができ
る。
以下、本発明を、好適実施例に基づき、詳細に説明する
。ただし、この実施例は１本発明を制約するものではな
い。
。ただし、この実施例は１本発明を制約するものではな
い。
調製した化合物は、元素分析、ＩＲ，”Ｈ−ＮＭＲｌま
たは質量分析法により同定した。
たは質量分析法により同定した。
ン」
８．８０ ｇ （０，０３ｍｏｌ）の１−（４−アミノ
フェニル）−４−メ ′チル−７，８−メチレンジオキ
シ−５ト２．３−ベンゾジアゼピン、５．６７５ ｇ
（０，１５ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム、および
８０ｍ１のピリジンからなる混合物を、沸騰させた水浴
を用いて、５時間攪拌した。反応混合物が冷えた時点で
、それに、９０ｍ１の水を加え、更に、氷で冷やしなが
ら、１１０ｍ１の濃塩酸からなる２６０ｍ１の塩酸溶液
を加えてから、その反応混合液に、 １１５ｍ１の４０
％水酸化す１−ワウ１１溶液を４加した。
フェニル）−４−メ ′チル−７，８−メチレンジオキ
シ−５ト２．３−ベンゾジアゼピン、５．６７５ ｇ
（０，１５ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム、および
８０ｍ１のピリジンからなる混合物を、沸騰させた水浴
を用いて、５時間攪拌した。反応混合物が冷えた時点で
、それに、９０ｍ１の水を加え、更に、氷で冷やしなが
ら、１１０ｍ１の濃塩酸からなる２６０ｍ１の塩酸溶液
を加えてから、その反応混合液に、 １１５ｍ１の４０
％水酸化す１−ワウ１１溶液を４加した。
水を加えるとたちまち、水素の発生が起こり、また、塩
基を加えると直ちに、目的とする化合物がピリミジを含
んだ油状物の状態で分離した。
基を加えると直ちに、目的とする化合物がピリミジを含
んだ油状物の状態で分離した。
ベンゼンを用いて、混合物の抽出を行い、そのベンゼン
相を水と一緒に振り混ぜ、乾燥させ、活性炭を用いて清
浄化してから、減圧状態の下で蒸発させた。
相を水と一緒に振り混ぜ、乾燥させ、活性炭を用いて清
浄化してから、減圧状態の下で蒸発させた。
残分を、 ５０ｍ１の水に取り、粗生成物を濾過してか
ら、１回につき１０ｍ１の水を用いて、５回洗浄を行い
、５０〜６０℃にて乾燥させた後、 １６ｍ１の５０％
エタノール液を用いて再結晶を行い、最後に、減圧状態
の下で、１００〜１０５℃の温度にて、結晶水を取り除
いた。
ら、１回につき１０ｍ１の水を用いて、５回洗浄を行い
、５０〜６０℃にて乾燥させた後、 １６ｍ１の５０％
エタノール液を用いて再結晶を行い、最後に、減圧状態
の下で、１００〜１０５℃の温度にて、結晶水を取り除
いた。
収量： ６，３ ｇ （７１，１％）、融点＝１１８〜
１２００ｃ 。
１２００ｃ 。
分子式を決めるための元素分析
分子式Ｃエフ１１□ｖ Ｎ、Ｏｚ、 分子量 ２９５．
３４７実験値： Ｃ６８，９％、 Ｈ５，９６％、Ｎ
１４．１５％、計算値： ’ Ｃ６９，１３％、 ８
５．８０％、Ｎ １４．２３％。
３４７実験値： Ｃ６８，９％、 Ｈ５，９６％、Ｎ
１４．１５％、計算値： ’ Ｃ６９，１３％、 ８
５．８０％、Ｎ １４．２３％。
ヌＪ（生乳
２．９５ ｇ （０，０１ｍｏｌ）の１−（４−アミノ
フェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２゜３−ベンゾジアゼピンを
、沸騰させた５０ｍ１の９９．５％エタノール中に溶解
してから、 １．７７ｍ１（０，０２２ｍｏｌ）の濃塩
酸および５０ｍ１のベンゼンを加え、黄色の反応混合物
の溶媒を減圧状態の下で蒸発させた。
フェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２゜３−ベンゾジアゼピンを
、沸騰させた５０ｍ１の９９．５％エタノール中に溶解
してから、 １．７７ｍ１（０，０２２ｍｏｌ）の濃塩
酸および５０ｍ１のベンゼンを加え、黄色の反応混合物
の溶媒を減圧状態の下で蒸発させた。
残分を、２０ｍ１のインプロパツールにとり、濾過して
から、６０〜８０℃の温度で乾燥させた。
から、６０〜８０℃の温度で乾燥させた。
粗生成物（３，７ｇ、２２３℃を趙えると、分解しかつ
黒点げになった。）を、沸騰させた３０ｍ１のイソプロ
パツールに懸濁させ（生成物の一部は溶解した）、冷却
後、微細な結晶を濾過し、洗浄してから、１００〜１２
０℃にて乾燥させた。
黒点げになった。）を、沸騰させた３０ｍ１のイソプロ
パツールに懸濁させ（生成物の一部は溶解した）、冷却
後、微細な結晶を濾過し、洗浄してから、１００〜１２
０℃にて乾燥させた。
収量： ３，４ ｇ （９２，３％）、融点＝２２７℃
を越えると、分解と同時に黒く焦げた。
を越えると、分解と同時に黒く焦げた。
質量スペクトル： ｍ／ｚ＝２９５（Ｍｔ、１００％）
ｔ ２５２（９０） 。
ｔ ２５２（９０） 。
２５３（３７） 、 ２８０（３２，７） 、 １６０
（３１）。
（３１）。
２９４（１６）、１１８（１０，５）
分子式を決めるための元素分析
分子式０□７１１□７Ｎ、０□・２１１Ｃ１，分子量３
６８．２７７実験値： Ｃ１９，０９％、Ｎ １１．３
３％計算値： Ｃ１９，２６％、Ｎ １１．４１％実施
例２に記載の方法に基づき、かつメタンスルホン酸を用
いて、標記化合物を調製した。
６８．２７７実験値： Ｃ１９，０９％、Ｎ １１．３
３％計算値： Ｃ１９，２６％、Ｎ １１．４１％実施
例２に記載の方法に基づき、かつメタンスルホン酸を用
いて、標記化合物を調製した。
融点：２１５〜２１７℃（分解）。
１、 ＲおよびＮＭＲスペクトル分析によると、陽子は
、７負環の３つの位置における窒素原子に結合していた
。
、７負環の３つの位置における窒素原子に結合していた
。
分子式を決めるための元素分析
分子式〇１７１１□７Ｎ３０２・ＣＨ，Ｓｏ、Ｈ，分子
ｉ ３９２．４６４実験値： Ｃ５５，２２％、Ｈ５，
６４％、５Ｈ．２！］％計算値： Ｃ５５，０９％、８
５．３９％、５Ｈ．１７％矢ＪＩｔ先 （Ａ）実施例１による２５■の１−（４−７ミノフエニ
ル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４
−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有す
る錠剤を、公知の方法を用いて調製した。
ｉ ３９２．４６４実験値： Ｃ５５，２２％、Ｈ５，
６４％、５Ｈ．２！］％計算値： Ｃ５５，０９％、８
５．３９％、５Ｈ．１７％矢ＪＩｔ先 （Ａ）実施例１による２５■の１−（４−７ミノフエニ
ル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４
−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを含有す
る錠剤を、公知の方法を用いて調製した。
１錠中の組成は、以下の通りとした。
有効成分 ２５■ステアリン
酸マグネシウム ０．５■ステアリン
０．５ｆｆＩｇタルク
１．０■ゼラチン
１．７■セルロース（微結晶）５．０■ トウモロコシ澱粉 １０．３ｍｇラクト
−ス 並刊亙９０．０■ （ｎ）実施例１による２５ＩＩＩｇの１−（４−アミノ
フェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを
含有する糖衣錠を、公知の方法を用いて調製した。
酸マグネシウム ０．５■ステアリン
０．５ｆｆＩｇタルク
１．０■ゼラチン
１．７■セルロース（微結晶）５．０■ トウモロコシ澱粉 １０．３ｍｇラクト
−ス 並刊亙９０．０■ （ｎ）実施例１による２５ＩＩＩｇの１−（４−アミノ
フェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを
含有する糖衣錠を、公知の方法を用いて調製した。
１個の糖衣錠の核の組成は、以下の通りであった。
有効成分 ２５■ステアリン
酸マグネシウム １．０■ポリビニルピロリドン
５ 、０ ｍｇトウモロコシ赦粉
１６．０ｍｇラクトース
用凶！８５．０ｍｇ この核を１通常の方法により、砂糖およびタルクからな
る層で包み、みつろうを使って艶出しを行った。完成品
としての糖衣錠の重量は、約１２０ｍｇであった・
酸マグネシウム １．０■ポリビニルピロリドン
５ 、０ ｍｇトウモロコシ赦粉
１６．０ｍｇラクトース
用凶！８５．０ｍｇ この核を１通常の方法により、砂糖およびタルクからな
る層で包み、みつろうを使って艶出しを行った。完成品
としての糖衣錠の重量は、約１２０ｍｇであった・
Claims (11)
- （１）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体
、ならびに前記化合物の酸付加塩。 - （２）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン。 - （３）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピンジヒドロクロリド。 - （４）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，
８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピンメタンスルホナート。 - （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異性体、
ならびに前記化合物の酸付加塩を製造する方法において
、適当な溶媒中で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを、無機若しくは有機−無機の水素化物、または
金属ヒドリド錯体により還元し、必要に応じ、このよう
にして得られた一般式（ I ）で示される化合物の光学
活性異性体を分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加
塩に変換するか、あるいはその塩を遊離塩基に変換する
ことを特徴とする１−（４−アミノフェニル）−４−メ
チル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異
性体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - （６）水素化物として、水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム、水素化カルシウム、ジボラン、シラン、またはジ
エチルシランを、金属ヒドリド錯体として、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニ
ウム、ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ト
リメトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素
化ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソ
ニウムを使用することを特徴とする特許請求の範囲第（
５）項に記載の１−（４−アミノフェニル）−４−メチ
ル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異性
体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - （７）使用される水素化物若しくは金属ヒドリド錯体、
好ましくはピリジンと反応しないか、あるいは極めて緩
慢にしか反応しない溶媒若しくは混合溶媒中で、還元を
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第（５）項まは
た第（６）項に記載の１−（４−アミノフェニル）−４
−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒド
ロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンおよびその光学活
性異性体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - （８）有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有することを特徴とする薬剤。 - （９）有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有する薬剤の製造方法において、 一般式（ I ）で示される化合物、または製薬的に使用
しうるその酸付加塩を、通常の不活性でかつ無毒性の固
体若しくは液体のキャリヤ、または添加剤と混合するこ
とを特徴とする薬剤の製造方法。 - （１０）有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有する薬剤の有効量を、患者に対し経腸的若しく
は非経口的に投与することを特徴とするドーパミン系の
障害を治療するための方法。 - （１１）薬剤の１日分投与量が、体重１ｋｇ当り、１〜
２ｍｇであることを特徴とする特許請求の範囲第（１０
）項に記載のドーパミン系障害の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-3594/86 | 1986-08-15 | ||
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6399073A true JPS6399073A (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=10964707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62201967A Pending JPS6399073A (ja) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | １−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835152A (ja) |
| JP (1) | JPS6399073A (ja) |
| AT (1) | ATA202187A (ja) |
| AU (1) | AU596206B2 (ja) |
| BE (1) | BE1002415A4 (ja) |
| CA (1) | CA1284322C (ja) |
| CH (1) | CH673652A5 (ja) |
| CS (1) | CS264150B2 (ja) |
| DD (1) | DD265627A5 (ja) |
| DE (1) | DE3727226A1 (ja) |
| DK (1) | DK164555C (ja) |
| ES (1) | ES2004985A6 (ja) |
| FI (1) | FI85706C (ja) |
| FR (1) | FR2602773B1 (ja) |
| GB (1) | GB2194236B (ja) |
| HU (1) | HU198494B (ja) |
| IT (1) | IT1222508B (ja) |
| NL (1) | NL8701909A (ja) |
| NO (1) | NO164656C (ja) |
| PL (1) | PL148535B1 (ja) |
| RU (1) | RU1779251C (ja) |
| SE (1) | SE467357B (ja) |
| YU (1) | YU46223B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US5665878A (en) * | 1994-08-31 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
| PL181112B1 (pl) * | 1995-03-28 | 2001-05-31 | Eli Lilly & Co | Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
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