JPH07501818A - 結腸直腸癌の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸直腸癌の治療 発明の背景 本発明は、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ）癌に罹っているヒトにトポテカン などの水溶性カンプトテシン類似化合物の有効量を投与することを特徴とするか かるヒトにおける結腸直腸癌の治療方法に関する。

真核細胞内のＤＮＡ螺旋の構造は、細胞性器官（ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｐｐａｒ ａｔｕｓ）がその遺伝物質を鋳型として使用するために解かなければならないと いうある種のトポロン−的な問題を負わせる。ＤＮＡ鎖の分離は、ＤＮＡ複製お よび転写などの細胞性プロセスの基本である。真核ＤＮＡは、染色体タンパクに よってクロマチンに組織されるので、末端は、閉じ込められ、鎖は、トポロジー を変える酵素の助けなしで解くことはできない。長年、ＤＮＡ螺旋に沿った複雑 な転写または複製の進行は、これらのプロセスの間に生じるねじれた鎖を解放す る旋回点によって促進されると認識されてきた。

トポイソメラーゼは、真核細胞中でＤＮＡ　トポロジーを変化させる能力を有す る酵素である。それらは、重要な細胞性機能および細胞増殖について重要である 。

真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、Ｉ型および■型がある。

トポイソメラーゼ■は、分子量約１００．０００の単一の酵素である。該酵素は 、ＤＮＡに結合し、一過性の一本鎖切断を誘発し、二本鎖螺旋を解き（またはそ れを解かせ）、次いで、ＤＮＡ鎖から解離させる前に該切断を再度封じ直す。

中国およびインドに固有の木によって生産される水不溶性アルカロイドであるカ ンブトテノンおよびその２．３の他の同種物は、トポイソメラーゼ■を阻害する ことが知られている唯一の化合物類である。

カンブトテノンおよび他のトポイソメラーゼＩ阻害同種物は、臨床効果の欠損、 許容されない投与量限定毒性、予想できない毒性、低い水溶性、および／または 許容されない保存期間安定性のために、細胞溶解剤として臨床薬開発のために魅 力あることが証明されなかった。

したがって、前記の望ましくないカンプトテシンの特徴を回避するトポイソメラ ーゼＩ阻害剤および関連トポイソメラーゼ■阻害同種が必要である。トポテカン またはいずれかの水溶性カンプトテシン類似化合物は、かかる要求を満たすＤＮ Ａトボイソメラーゼエの特異的な阻害剤である。

発明の概要 本発明は、結腸直腸癌に罹っているヒトに水溶性カンブトテノン類似化合物の有 効量を投与することを特徴とするかかるヒトにおける結腸直腸癌の治療方法に関 する。

本発明は、結腸直腸癌に罹っているヒトにトポテカンの有効量を投与することを 特徴とするかかるヒトにおける結腸直腸癌の治療方法にも関する。

発明の詳細な説明 「水溶性カンブトテノン類似化合物」なる語は、１９８８年１１月２日に出願さ れ、１９９０年１０月１２日に特許査定が発送されたＵ、Ｓ、Ｐ　５．００４． ７５８（出典明示によって本明細書の一部とする）にクレームされたいずれかの 化合物を意味する。いずれかの水溶性カンブトテノン類似化合物（その医薬的に 許容される塩、水和物および溶媒和物を含む）の製造、ならびに該水溶性カンブ トテノン類似化合物および不活性の医薬的に許容される担体または希釈剤からな る経口および非経口医薬組成物の調製は、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．００４．７５８に広 範に開示されている。１９８９年６月２１日に公開番号ＥＰ　０３２１　１２２ として公開された欧州特許出願番号第８８３１１３６６．４号（出典明示によっ て本明細書の一部とする）には同一の広範な開示がある。好ましい水溶性カンブ トテンン頚似化合物は、式 ［式中、 ａ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、トリメチルアンモニウムメチルであり、ｂ ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、Ｎ−メチルピペラジニルメチルであり、ｃ） Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、Ｎ−メチルアニリノメチルであり、ｄ）Ｘは、 ヒドロキシであり、Ｒは、シクロへキシルアミノメチルであり、ｅ）Ｘは、ヒド ロキシであり、Ｒは、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシメチルであり、 ｆ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、シクロブロピルアミノメチルであり、ｇ） Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、モルホリノメチルであり、ｈ）Ｘは、ヒドロキ シであり、Ｒは、アミノメチルであり、ｌ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、ノ アツメチルであり、Ｊ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、ジメチルアミノメチル である］で示される化合物を含む。

トポテカンは、最も好ましい水溶性カンプトテシン類似化合物である。本明細書 で使用する場合、「トポテカン」なる語は、式。

（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンで示され る化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を意味する。

トポテカンの化学名は、（Ｓ）−１０［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチ ルー４．９−ンヒドロキシーＩＨ−ピラノ［３°、４’：６．７］インドリジノ ［１，２−ｂｌキノロン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンである。

トポテカンは、酸で塩を形成する９位の塩基性側鎖の存在によって水溶性である 。トポテカンの好ましい塩形態としては、塩酸塩、酢酸塩、およびメタンスルホ ン酸塩が挙げられる。トボテカンのＥ環うクトンのアルカリ加水分解について形 成されたカルボキシラードのアルカリ金属塩形態は、ナトリウム塩などの可溶性 塩も生じる。

トボテカン（その医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む）の調製 、ならびにトポテカンおよび不活性の医薬的に許容される担体または希釈剤から なる経口および非経口医薬組成物の調製は、Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．００４．７５８に 広範に開示されている。１９８９年６月２１日に公開番号ＥＰ　Ｏ３２１１２２ として公開された欧州特許出願番号第８８３１１３６６．４号に同一の広範な開 示がある。

本発明は、結腸直腸癌に罹っているヒトに水溶性カンプトテシン類似化合物の有 効量を投与することを特徴とするかかるヒトにおける結腸直腸癌の治療方法に関 する。本発明の１つの好ましい態様は、結腸直腸癌に罹っているヒトにトポテカ ンの有効量を投与することを特徴とするかかるヒトにおける結腸直腸癌の治療方 法に関する。

本明細書で使用する場合、「結腸直腸癌」なる語は、結腸および／または直腸の 腺癌を意味する。

本明細書で使用する場合、「結腸直腸癌の治療」なる語は、結腸直腸癌細胞の増 殖を阻害することを意味する。好ましいかかる治療は、腫瘍増殖を後退させる、 すなわち、測定可能な腫瘍の大きさを減少させる。最も好ましくは、かかる治療 は、腫瘍を完全に後退させる。最も好ましくは、かかる治療は、目に見える結腸 直腸癌の手術的切除後に即座に開始される。

「投与」なる語は、非経口または経口投与を意味する。「非経口」とは、静脈内 、皮下および筋肉内投与を意味する。

本明細書で使用する場合、「水溶性カンブトテノン類似化合物の有効量」および 「トポテカンの有効量」なる語は、結果として、結腸直腸癌の治療を生じる治療 単位を意味する。実際の好ましい治療単位は、とりわけ、投与のモード、利用さ れる水溶性カンブトテノン類似化合物（例えば、トポテカン）の個々の製剤、投 与のモードおよび治療される個々の宿主に従って変わると思われる。所定の条件 について最適な治療単位は、本明細書に記載の情報およびＵ、Ｓ、Ｐ　５．００ ４゜７５８に概略記載されている情報を考慮して、慣用の治療単位決定試験を使 用して当業者によって確定されうる。１９８９年６月２１日に公開番号ＥＰ　０ 　３２１１２２として公開された欧州特許出願番号第８８３１１３６６．４号に 同一の広範な開示がある。

水溶性カンプトテシン類似化合物の非経口投与について、一般に使用される治療 単位は、連続約１〜５日間、１日当たり体表面積ＩＩ２につき約０５〜約２５． ０１１９である。より好ましくは、使用される治療単位は、連続約５日間、１日 当たり体表面積ｌ、２につき約１０〜約２５籾である。最も好ましくは、使用さ れる治療単位は、連続約５日間、１日当たり体表面積１諺２につき約１．５〜約 ２Ｔ１９である。好ましくは、初期投与スケジュールおよび患者の正常組織の回 復に依存して、（治療の開始日から）約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回、 該治療単位を繰り返す。最も好ましくは、腫瘍応答に基づいて、該治療単位を繰 り返し続ける。

好ましくは、非経口投与は、短期（例えば、３０分）または長期（例えば、２４ 時間）静脈内輸液による。より好ましくは、トポテカンは、３０分静脈内輸液に よって投与される。

この時に、予め治療していないか、または軽く予備治療した磨者についてトボテ カンと一緒に使用されるべき最も好ましい非経口治療単位は、連続５日間、短期 静脈内輸液によって投与される１日当たり体表面積１冨２当たりトポテカン１５ ｍｇの初期治療単位であると思われる。患者がこの初期単位の薬物関連効果から 充分に回復した後、１日当たり体表面積１１につきトポテカン２０叶のさらなる 治療単位が、連続５日間、短期静脈内輸液によって投与され、腫瘍応答に基づい て繰り返されるべきである。

この時に、しっかりと予備治療した轡者についてトポテカンと一緒に使用される べき最も好ましい非経口治療単位は、連続５日間、短期静脈内輸液によって投与 される１日当たり体表面積１．２につきトポテカン１０叩の初期治療単位である と思われる。轡者がこの初期単位の薬物関連効果から充分に回復した後、１日当 たり体表面積１萬２当たりトポテカン１５厘９のさらなる治療単位が、連続５日 間、短期静脈内輸液によって投与され、かかる治療単位は、腫瘍応答に基づいて 繰り退されるべきである。

水溶性カンプトテシン類似化合物の経口投与について、一般に使用される治療単 位は、連続約１〜５日間、１日当たり体表面積１１２につき約１０〜約５０．０ 肩７である。より好ましくは、使用される治療単位は、連続約５日間、１日当た り体表面積１薦２につき約１．５〜約５０１９である。好ましくは、該治療単位 は、初期投与スケジュールおよび患者の正常な組織の回復に依存して、（治療開 始日から）約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回繰り返される。最も好ましく は、該治療単位は、腫瘍応答に基づいて繰り返し続ける。

臨床的医薬情報 トポテカンは、現在、フェーズＩ臨床研究を受けている。以下の医薬情報は、臨 床家に供給されている 供給手段−マンニトール１００叩と一緒に５ｍｇ（基剤）を含有するバイアルと して。ｐＨは、ＨＣｒ／ＮａＯＨで３．０に調節される。凍結乾燥粉末は、淡黄 色である。無傷のバイアルは、冷蔵下（２〜８℃）で貯蔵されるべきである。

溶液調製−５鳳９バイアルが注射用無菌水（ＵＳＰ）２ｍｌで再構成され、各ｍ ｌは、基剤としてのトポテカン２．５ｍｖおよびマンニトール（ＵＳＰ）５０真 ９を含有する。トポテカンは、溶解性および安定性のために、緩衝化溶液で希釈 したりそれと混合したりしてはいけない。

安定性−無傷のバイアルの保存期間監視は、続けられている。使い捨て用凍結乾 燥投与形態は、抗菌性保存剤を含有しないので、再構成溶液は、バイアル中への 初期の投入の８時間後に廃棄されるのが勧められる。室温で貯蔵したプラスチッ クバッグ中での５％デキストロース注射（ＵＳＰ）（−Ｄ５Ｗ−）または０９％ 塩化ナトリウム注射（ＵＳＰ）（“ＮＳ”）中の００２肩９／１１およびＱ、１ ｍｇ、ｍｌの濃度への再構成溶液の希釈によって、以下の安定性の結果が得られ た溶液中に残存する初期トボテカンのパーセントＤ５Ｗ　０　１００．００　１ ００．００６　９９．２９　９９．６８ ２４　１０２．３０　９８．１６ ４８　１０１．９８　９７．９１ ＮＳ　０　１００．００　１００．００６　９８．５８　９７．７１ ２４　９６．０１　９８．３０ ４８　１０２．０３　９８．３５ 生理食塩水中に希釈したトポテカン（１０μｇ／ｍｌまたは５００μｑ／ｍｌ） またはデキストロース中に希釈したトポテカン（６，７μｇ７ｍｌまたは３３０ μｇ／翼Ｉ）は、少なくとも９５％の回収率で２４時間ハング−バッグ（ｈａｎ ｇ−ｂａｇ）中で安定Ｐ）（保存剤を含まない）中に希釈されるべきであり、３ ０分間かけて投与される。治療投与量は、冷蔵下で維持され、光から保護される べきであり、２４時間以内に使用されるべきである。

利用 結腸癌に対する標準的な予備治療に対して抗原性である結腸の腺癌を有する一人 のヒト患者に、２４時間かけて、連続静脈内輸液によって、体表面積ｌ、２当た りトポテカン１６５叶の静脈内投与からなる治療単位を行った。この治療単位が 、毎週、現在までに少なくとも４回以上繰り返され、少なくとも５０％の腫瘍サ イズ後退が駅察され、この後退は、少なくとも４週間て充分てあった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．結腸直腸癌に罹っているヒトに、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ａ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、トリメチルアンモニウムメチルであるか、 ｂ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、Ｎ−メチルピペラジニルメチルであるか、 ｃ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、Ｎ−メチルアニリノメチルであるか、ｄ） Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、シクロヘキシルァミノメチルであるか、ｅ）Ｘ は、ヒドロキシであり、Ｒは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシメチルであ るか、 ｆ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、シクロプロピルアミノメチルであるか、ｇ ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、モルホリノメチルであるか、ｈ）Ｘは、ヒド ロキシであり、Ｒは、アミノメチルであるか、ｉ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒ は、シアノメチルであるか、またはｊ）Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒは、ジメチ ルアミノメチルである］で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする かかるヒトにおける結腸直腸癌の治療方法。 ２．結腸直腸癌が結腸の腺癌である請求項１記載の方法。 ３．結腸直腸癌が直腸の腺癌である請求項１記載の方法。 ４．投与が経口である請求項１記載の方法。 ５．投与が非経口である請求項１記載の方法。 ６．使用される治療単位が、連続約１日〜約５日間、１日当たり体表面積１ｍ２ につき約０．５〜約２５．０ｍｇである請求項５記載の方法。 ７．使用される治療単位が、連続約５日間、１日当たり体表面積１ｍ２につき約 １．０〜約２．５ｍｇである請求項６記載の方法。 ８．使用される治療単位が、連続約５日間、１日当たり体表面積１ｍ２につき約 １．５〜約２ｍｇである請求項７記載の方法。 ９．治療単位が、約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回経り返される請求項６ 記載の方法。 １０．治療単位が、約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回繰り返される請求項 ７記載の方法。 １１．治療単位が、約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回探り返される請求項 ８記載の方法。 １２．投与が短期または長期静脈内輸液を介する請求項４記載の方法。 １３．投与が３０分静脈内輸液を介する請求項１２記載の方法。 １４．投与が２４時間静脈内輸液を介する請求項１２記載の方法。 １５．使用される治療単位が、連続約１日〜約５日間、１日当たり体表面積１ｍ ２につき約１．０〜約５０．０ｍｇである請求項５記載の方法。 １６．使用される治療単位が、連続約５日間、１日当たり体表面積１ｍ２につき 約１．５〜約５、０ｍｇである請求項１５記載の方法。 １７．治療単位が、約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回繰り返される請求項 １５記載の方法。 １８．治療単位が、約７日〜約２８日間隔で少なくとも１回繰り返される請求項 １６記載の方法。 １９．化合物がトポテカンである請求項１記載の方法。 ２０．化合物がトポテカンである請求項１２記載の方法。