JPH07502014A

JPH07502014A - 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール

Info

Publication number: JPH07502014A
Application number: JP5501313A
Authority: JP
Inventors: デ　チリス，ジャン　ピエロ; ロング，ジォルジオ; ディ’アロ’，シモネッタ; ロッツィ，アントネラ; ガリコ，リチア
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ．
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1995-03-02
Also published as: MX9202978A; EP0589985A1; IE921972A1; WO1993000342A1; TW206968B; EP0519449A1; AU2000092A; NZ243206A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール本発明は、２−アミノ−４−アリール−チアゾール誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

より具体的には、本発明は、次の式（１）の化合物に関する二式中、Ｘは酸素または硫黄で；ＢはＣＨ，、酸素、硫黄またはＮ−Ｒで；ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、場合によって０−ｌｍ−またはｐ−位でハロゲンで置換されているフェニル；場合によって０−１ｍ−０シｅ；ｔｐ　−位でハロゲンで置換されているベンジル；ヒス（フェニル）メチル；ビス（ｏ−１ｍ−またはｐ−ハロフェニル）メチル；１から３個の窒素原子をもち、場合によって１から２個のアミン基、モノ−Ｃ，−Ｃ，− アルキルアミノ、モーイル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルで置換された５−６ｍ複素環である。

Ａｒはハロゲン原子；ヒドロキシ；ｃｌ　Ｃｈアルコキシ；ＣＩ　Ｃｂ７’Ｊ）Ｌｔオ＋シ：ｃｌ−Ｃｂアルキル；シアノ；ニドｏ；−５Ｑ、ＣＨ，１−５ｏ、ＮＨ２：場合によって０−５ｍ−もしくはｐ−位でハロゲンで置換されているフェニルスロホニル；Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ；場合によって０−ｌｍ−もしくはｐ−位でハロゲンで置換されているフェニルオキシまたはフェニルチオ；　ＣＦ、ｉＮＲ’　Ｒ”　（ここでＲ゛およびＲ”（これらは同一でも異なっていてもよい）は水素、ＣＩ　Ｃａアルキルもしくはアセチルであるか、またはＮＲ″Ｒ ”はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−チアモルホリノ基である’）； −ＣＨ，ＮＲ″Ｒ”　（ここでＲ゛およびＲ”は上記に規定した通りである）、 −Ｃｏ、Ｒ”（ここでＲ２゛は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル）；−ＮＨ−３ｏ２−Ｒ”　（ここでＲ“はメチル１．エチル、トリフルオロメチル）から選ばれる１から３個の置換基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはＡｒはα、βもしくはγ−ピリジルまたはそれらのＮ−オキシドである。

Ａｒは好ましくは、フェニル、または１個または２個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ、ハロゲン、（ハロ置換）フェニルスルホニル、シアノ、ニトロ、フェニルチオ、アルコキシカルボニルおよび／またはＣＩ　Ｃ＆アルキル基、好ましくはｔｅｒＬ−ブチル基、　ＮＨ３０□ＣＨ３で置換されたフェニルである。

特に好ましいＡｒ基は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフェニル、２．３−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−１３−もしくは４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−１３−Ｊしくは４−フルオロフェニル、２−１３−もしくは４−ブロモフェニル、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、３−もしくは４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、３−１！、、しくは４−フェニルスルホニル −フェニル、３−もＬ＜は４−　（２’−クロロフェニル）スルホニルフェニル、４−フェニルチオフェニル、４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、２−１３−もしくは４−アミノフェニル、３−もしくは４−メトキシカルボニルフェニル、β−ピリジル、３．４−ジクロロフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキシである。

Ｒが複素環の場合、好ましくはＲは、ピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，３゜５−トリアジン−２−イルから選ばれ、これらは、場合によって１個または２個のアミン、モノー〇＋Ｃｂ−アルキルアミノ、２−プロペニルアミノ、２−プロピニルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−２−プロペニルアミノ、ピロリジノ基で置換されていてもよい。

最も好ましくは、Ｒは以下から選ばれる：〔２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル〕、〔２，６−ビス（２−プロペニルアミノ）ピリミジン− ４−イル〕、〔２，６−ビス（アミン）ピリミジン−４−イル〕、〔２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］、〔４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル〕、〔４，６−ビス（２−プロペニルアミノ）１，３．５−トリアジン−２−イル］、〔４，６−ビス（ジエチルアミノ）１，３．５−トリアジン−２−イル］、〔４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）１，３．５−）リアジン−２−イル〕、〔３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル〕、（３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル〕、〔３，６−ビス（２−プロペニルアミノ）ピリジン−２−イル〕、メチル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−７’ロモフエニル、フェニル、ビス（フェニル）メチル、ビス（ｐ −フルオロフェニル）メチル、ビス（ｐ−クロロフェニルメチル）、ビス（ｐ− ブロモフェニルメチル）。

本発明はまた、式（１）の化合物と医薬的に許容できる酸との塩にも関する。

式（１）の化合物は、興味深い薬理特性、特に気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する。本発明化合物は更にきわだった抗ヒスタミン効果を示す。

抗炎症性活性をもつ５−フェニル−２−アミノチアゾールは、国際特許出願ＷＯ第８２０２３８３号、同８２０２３８４号、同８２０２３８５号、同８２０２３８６号および同８２０２５５３号に開示されている。

欧州特許出願公開広報第００３２０５８号は、抗アレルギーおよび抗喘息活性を有する５−アミノアルキル−２−アミノチアゾールを開示するが、一方、神経弛緩活性を有する２−アミノ−４−メチル−３−（４−フェニル）ピペラジノ−アルキル−チアゾールが、ボーランド特許１０６６７５号（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ。

９５；　９７８５１）に開示されている。

最終的には、４−フ゛エニルー２−アミノチアゾール誘導体が局所麻酔薬として研究されてきた（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９８０＋５７、８２９〜８３２ページ、および１９８２．５９．７７３−５ページ）。

式（１）の化合物は、アミンの窒素を置換した類の従来のチアゾールとは構造的に胃なる。生物学的な観点から見れば、本発明の化合物の際立った特色は、気道の気管支過剰反応を防止し、および／または減少さセ、したがって、気管支粘膜の角、性および亜急性炎症を（１′う炎Ｃ状態を解消するという点にある。

本発明の式（１）の化合物は、次の式（ＩＩ）のチアゾールから調製される：式中、Ａｒ’　はＡ「と同じ意味を有するか、または、存在する一切の保護基を除去し、それらをまずカルボニルジイミダゾールと反応させるか、またはＸがＳのときはチオカルボニルジイミダゾールもしくは同様な二官能基性カルボニル付加剤と反応させ、続いて次の式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることによってＡｒに変換できる基である：式中、Ｂは上記に定義された通りである。

化合物（ｎ）とカルボニルジイミダゾールまたはそのチオ類似体およびアミン（Ｉｌｌ）との反応は、無水中性溶媒中で、室温から当該反応混合物の還流温度の範囲で一般には実施される。

ン付加炭化水素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドである。もちろん、カルボニルジイミダゾールは同様な試薬、例えばホスゲン壬オホス−’７− 　：／で代替してもよ（・。

式（■）の化合物は既知であり、またそれらは、チオウＬ／アを次の式（ＩＶ）のハロアセトフェノンと尺応させて調製してもよい。

Ｃ（１□χ 式中、Ａｒ’　は上記に規定した通りで、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子で１、二のよ−）な化合物は既知であるか、またはよく知られた方法で調製することができる。

弐（ＩＩりの化合物はよく知られており、また国際特許出ｌ１ｌＷ。

第８７１０１７０６号に記載されている。

上記に述べたまうに、弐（１）の化合物は、特に気管支過剰反応の治療のために有用な薬理特性を有する。

気管支の過剰反応は喘息の慢性症状で、気管支粘膜の異常および潜伏的な収縮性および感受性の直接の結果であると考えられている。

気管支の過剰反応性は、運動の後、および／または外部刺激（例えば霧、汚染物質、アレルゲンおよびオータコイド）に曝された後、急性の危機状態をもたらす。

気管支の過剰反応状態は、雄のモルモット（体重４００−４５０ｇ）にＰＡＦ輸液（６００ｇｇ／Ｉ）を行ない、ウレタンおよび臭化パンキュｌコニウムの麻酔下で強制通気を行うという実験モデルによって模擬的に発生させることができる。

ＰＡＦ　（これは１、気道の炎症過程に含まれる最も重要な仲介物質である）は、１時間輸液した後、特定の種々の物質に対して過敏反応（気管皮酸ｗ１）をもたらす。

十分に検討された薬理モデルにおける本発明の化合物の活性は、Ｐ　Ａ　Ｆ　Ｈｚ発過剰反応の防止によって示されるが、これは、肺通気圧（にｏｎｚｅｔｔおよびＲｏｓｓｌｅｒの改変方法（Ｎａｕｎ、　Ｓｃｈｍｉｅｄ。

＾ｒｃｈ、　Ｅｘｐｅｒ、　ＰａＬｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋　１９１　＋７１．１９７０））にしたがって測定）の増加としてもとめられる。

本発明の化合物（これはＰＡＦ投与１０分前に２から５０μＣ／ｋｇの間の投与量で与えられる）は、少なくとも４−６時間持続する防御作用を示し、ＰＡＦ誘発過剰反応の低下をもたらす。そのような薬理効果は投与量に相関する。

上記に示したものから、本発明の化合物は、気道の喘息性および閉塞性状態の処置、炎症の処置に際してヒｔの治療に使用できることが明瞭である。治療に用いようとする場合、本発明の化合物は、賦形剤を用いて、慣用的な技術（例えばレミントンの薬剤学ハンドブック（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、−ニューヨーク、米国、第１７版、１９８５））で製造された医薬組成物の形態で投与できるが、これらは、筋Ｙ主用、静往用、経口用、噴霧用および座薬用として用いることができる。

日量は、幾つかの因子（例えば病状の程度、患者の状Ｂ）によって左右されるが、通常は、体重７０ｋｇの患者に式（１）の化合物を１から３０ｍｇ、１日に１回または２回以上投与される。

以下の実施例および調製例によってさらに本発明を詳述する。

２−アミノ−４−アリールチアゾール（Ｉｔ）は市販されており、また、以下の調製例！−４に記載したようにチオウレアと適切なα−ブロモアリール−メチルケトンを反応させることによって調製することもできる。

■裂開上１０ｍ１のピリジン中の２．３−ジヒドロキシ安息香酸（２ｇ）の溶液に、無水酢酸（２，７ｍ　ｌ　）を滴下し、０°Ｃに冷却する。室温で６時間後、反応混合物を１５ｍ１のＩＮ塩酸に注ぎ入れ、Ａｃ０Ｅｔ　（３ｘ５０ｍｌ）で繰り返し抽出する。−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生じた残留物（３，５ｇ）をジイソプロピルエーテルで結晶化させ、２．７ｇの２．３−ジアセトキシ安息香酸（融点１５１−１５３°）を得る。

星製■又１０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中の２．３−ジアセトキシ安息香酸（１ｇ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（７５０ｍｇ）を、不活性ガス雰囲気下で撹拌しながら加える。１時間後、反応混合物に５７０ｍｇのジメチルアミノピリジンおよび６７０ｍｇのメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸を加える。さらに２時間後、反応混合物を１５ｍ１のＩＮ塩酸に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３Ｘ３０ｍｌ）で繰り返し抽出する。−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生じた残留物（１，７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、溶出液＝８／２のＡＣＯＥＬ／ヘキサン）で精製し、１．４ｇの５−（２，３−ジアセトキシフェニル）カルボニル−２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．３−ジオキサンを得る。

週製斑主１０ｍ１のアセトニトリル中の５−（２，３−ジアセトキシフェニル）カルボニル−２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．３−ジオキサン（２ｇ）のｌ容液にパラトルエンスルホン酸−水和物（１．１５ｇ）を加える。２４時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ（３８３０ｍｌ）で繰り返し抽出する。−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．１ｇの２．３−ジアセトキシアセトフェノンを得る。

斑製貞土１０ｍ１のジオキサン中の２．３−ジアセトキシアセトフェノン（１ｇ）の溶液に臭素（０，２４ｍ１）を、温度を０−５゛Ｃに保ち攪拌しながら滴下する０滴下し終わったら、反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌を続ける。続いて、それを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥＬ（３Ｘ３０ｍｌ）で繰り返し抽出する。−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２ｇの臭化ジアセトキンフェナシルを得る。

１０ｍ１のエタノール中の臭化２，３−ジアセトキシフェナシル（１ｇ）の溶液にチオウレア（３６０ｍｇ）を加える。２時間後、９５０　ｒｎ　ｇの２−アミノ−４−（２，３−ジアセトキシフェナシル）チアゾールをろ過によって分離する。調製例１−４と同一の操作の後、２−アミノ−４−（４−アセトキシフェニル）チアゾール、２−アミノ−４−（４−アセトキシ−３゜５−ジーｔｅｒｔ− ）′チルフェ、ニル）チアゾールおよび２−アミノ−４−（５，４−ジアセトキシフェニル）チアゾールが得られる。

実施圀よ１０ｍ１の無水テ１−ラしドロフラン中の２−アミノ−４−（２゜３−ジアセトキシフェニル）チアゾール（１，５ｇ）の）容液に、カルボニルジイミダゾール（９２０ｍｇ）を加える。１時間後、Ｎ−（３，６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）ピペラジン（１，７ｇ）を反応混合物に加える。室温で２時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶ｉ’ｆｉ　（１５ｍ　ｌ　）に注ぎ入れ、Ａｃ０Ｅｔ　（３Ｘ３０ｍｌ）で繰り返し抽出する。

−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生じた残留物（３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ；ｉ８出液は９５１５の八ｃ　ＯＥ　Ｌ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製し、２．５ｇのＮ−（３，６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’　− （４−（２，３−ジアセトキシフェニル）−チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジンを得る。

對Ｕ汁λ １０ｍ１のメタノール中のＮ−（３，６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２ −イル）−Ｎ’　−（４−（２，３−ジアセトキシフェニル）−チアゾールー２ −イル）アミノカルボニルピペラジン（２．５ｇ）の溶液に水酸化ナトリウム（０．３７ｍｌ、３５％水溶液）を加える。１時間後、反応混合物を０．ＩＮの塩酸溶液（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＡｃＯＥＬ　（３ｘ３０ｍｌ）で繰り返し抽出する。−纏めにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸す１−リウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、２ｇのＮ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン −２ーイル）−Ｎ’　−　（４−　（２．３−ジヒドロキシフェニル）−チアゾール−２ーイル）アミノカルボニル）ピペラジンを得る。

１朧阻止上記実施例で記載した方法にしたがい、調製例４のチアゾールおよび適切なＮ− 置換ピペラジンから出発して、式（１）の以下の化合物が得られる】Ｎ−　（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−　（４−　（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ ’　−　（４−　（４−ヒドロキシ−３．５−ジーｔｅｒｔーブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点は＋７７ −１８０°Ｃ；Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）− Ｎ’　−　（４−　（３．４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−　（４−　（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−ｌ−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ”　−　（４−（４−ヒドロキシ−３．５−ジーｔｅｒｔーブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’　 −　（４−　（４−ヒドロキシ−３．５−ジーｔａｒ　を−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１ｆ３２−　１６５ °Ｃ；Ｎ−（２．６ービス（ピロリノン−１−イル）ピリミジン−４−イル）− Ｎ’　−　（４−　（３．４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−　（４−　（２．３−ジヒドロキシフェニル）−チアゾール−２ーイル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点＋７２−１７４°Ｃ　；Ｎ（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）−１．３．５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−　（４−　（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ（４．６ービス（ピロリジン−ｌ−イル）− １．３．５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−　（４−（４−ヒドロキシ−３。

５−ジーＬｅｒＬーブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン：Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）−１．３．５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−　（４−　（３．４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）−１．３．５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−　（４−　（２．３−ジヒドロキ裏施炭土上記実施例で記載した方法にしたがい、アセトフェノンおよび適切なＮ−Ｗ換ピペラジンから出発して、以下のＮ，Ｎ’　−二置換ピペラジンが得うＦＬ．る；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）−１．３．５−トリアジン−２− イル）−Ｎ”−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）ピペラジン、融点１５５−１５９°Ｃ；Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ“−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点１５９−１６２°Ｃ；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン−ｌ−イル）ピリミジン −４−イル）−Ｎ’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）ピペラジン、Ｍ点１４７−１４８℃；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１ −イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−　（　（４−フェニルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）ピペラジン、Ｍａ１５１−１５２°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ“−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点１６６−１６９°Ｃ；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２３２−２３４°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点１Ｂ？−１８９°Ｃ；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点１５０−１５３°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１４〇−１４３°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２１０−２１４℃；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１６２−１６５°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１７１−１７３”Ｃ；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ”−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点１４７−１５０″Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ“　＝（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１３７−１３９°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−１４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点＋６４−１６８°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’−（（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２− イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１４６−１５０℃；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）− Ｎ’　−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１７４−１７７°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１５０−１５３°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ“　 −（（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−■−イル）ピリミジン−４− イル）−Ｎ’　−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン：Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−Ｃ４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　− （Ｃ４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点１９６−１９９°Ｃ；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ”−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２３６− ２４１°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’ 　−（（４−（３−プロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（４〜（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −Ｎ４−　（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−■−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４− シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ− （ビス（４−クロロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１８３−１８５ °Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ“−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ”−（（４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２− イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１− イル）−１，３’、５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１７１−１８１　”Ｃ；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）とペラジン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４〜（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ“−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール− ２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点１６ｉ１６４°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４− （４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１６９−１７ビＣ：Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（３−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（３−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）ピリミジン−４−イル）　−Ｎ’　−（（４−（４−（２°−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−（２’− クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１９０−１９５°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−（２’　−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（（４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキン）フェニル）チアゾール− ２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２００−２０５ °Ｃ；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’　−（（４−（４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１６２−１６５°Ｃ；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−＜＜４ −　（４−フェニルチオフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４ゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（４−フェニルチオフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１５　Ｂ　−１６０’Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ“　−（（４−（４− アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１６３−１６５°Ｃ；Ｎ−（ビスで４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−＜（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）　−Ｎ’　−（（４−（２−アミノフェニル）チアゾール− ２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−（（ピロリジン−１゛−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２２１−２２５”Ｃ１Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（（４−（４−（（ピロリジン−１“−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（４−（（ピロリジン−ビーイル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−（（ピロリジン−１゛　−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２１８−２２０’Ｃ１Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’− （（４−（４−（（ピロリジン−１°−イル）メチル）フェニル）チアゾール− ２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４〜フルオロフエニル）−Ｎ ’　−（（４−（４−１ピロリジン−１゛−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２４２−２４６° Ｃ；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’　＝（（４−（４−（（ピロリジン−ビーイル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−（（ピロリジン−１′−イル）メチル）フェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’− （（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボ５ニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４〜メトキシカルボニルフエニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１５６　１５７°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ“　−（’（４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール− ２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’− （（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２− イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（ピリジン −３−イル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２００−２０’３°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ“− Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）　−Ｎ’　−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２− イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点１４８−１５１　’Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’− （（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−１−リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン、融点Ｌ７３−１７，１°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４“−イル）−Ｎ’ 　−（（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ、−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− ｔ、３．ｓ−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−Ｃ（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−Ｎ４−　（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペラジン゛；裏隻炭ｉ実施例１の工程でチオカルボニルジイミダゾールをカルボニルジイミダゾールに置き換えて、適切な２−アミノ−４−アリールチアゾールおよび適切なＮ−置換ピペラジンから、以下のチオウレアを調製する：Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（４− フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２；６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’− （（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２０７−２０９°Ｃ；Ｎ７（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ”−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ”−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２１６−２１９”Ｃ；Ｎ−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−Ｎ’　−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’− （（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン↓Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− １，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ“−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２４０−２４２°Ｃ；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’　−（（４−（４− メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５ −トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール− ２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、Ｍ点１７０〜１７４℃；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ“−（（４ −（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル） −Ｎ’−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点１９９−２０２° Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−Ｉ−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル’）−Ｎ’ 　−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ“−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６ −ビス（ピロリジンｌ−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−（（４−（４ −フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン− ２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点１８Ｂ−１９２°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　− （（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジンｌ−イル）ピリミジン−４− イル）−Ｎ″−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− １，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２３２−２３９°Ｃ；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ”−（（４− （４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）− Ｎ”−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン漬Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジＮ−メチル−Ｎ’　−（（４ −（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−Ｎ’　−（（４−（４− シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ〜（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ’−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５ −トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２１１−２１４”Ｃ；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−二トロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペＮ−（２，６−ビス（ピロリジン −１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ ”−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−Ｃ４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２０２−２０５° Ｃ；Ｎ−（２，６−ヒ゛ス（ピロリジ二／−’ｌ−イル）ピリミジン−４−イル）− Ｎ’　−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）’−１．３．５−トリアジンー２−イル）− Ｎ’　−（、（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−Ｎ４−　（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点１９３−１９７°Ｃ；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（（４−（３−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−Ｎ４−　（３−フェニルスルホニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ“− １４−（４−（２’　−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２ −イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（４−（２°− クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−■−イル）ピリミジン −４−イル）−Ｎ’−（（４−（３−（２”−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル〕アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（（４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキシ）フェニル）チアゾール− ２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（フェニル）メチル）−Ｎ’−（（４−（（４−メチルスルホニル）アミノ−３−フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２２７−２３０°Ｃ；Ｎ−メチル−Ｎ’−１４−（（４−メチルスルホニルアミノ−３−フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、臭化水素酸塩の融点２１６−２２１°Ｃ；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（４−フェニルチオフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４− イル’）−Ｎ’　−（（４−（４−フェニルチオフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ”　−（（４−（４− フェニルチオフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２０６−２０８°Ｃ；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５− トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール −２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ’−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　 −（（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−’ｌ、３．５ −トリアジンー２−イル）−Ｎ’　−（（４−（２−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３，６−ビス（ジエチルアミノ）ビリジ／−２−イル）−Ｎ’　−（（４ −（４−−ピロリジン−１′−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎｉ２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−Ｎ４−（４−１ピロリジン−ビーイル）メチル）ツーニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’−（（４−（４−Ｎピロリジン−１’−−−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−（１（（ピロリジンービ　−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２５４−２５８°Ｃ；Ｎ−（’ニス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ’ −（（４−（４〜　（（ピロリジン−１゛−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４−−フルオロフェニル）−ｒｒ’−＜　（４−（４−＜　＜ピロリジン−１°−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；１ｌ−（４−−クロロフェニル）−Ｎ’　−（（４−（４−（（ピロリジン−ビーイル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’ −（（１（３−（（ピロリジン＝ｌ”　−イル）メチル）フェニル）チアゾール −２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−・Ｎ’ −（（４−（４−メトキンカルボニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）− １，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ“−（（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−Ｎ４−　（４−メトキンカルボニルフェニル）チアゾール −２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点１８８−１８９°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−Ｉ−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ“　−１４−（５−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２− イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６−−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’ 　−（（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イＪし）アミノチオカルボニルＮ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イルｋｌ，３．５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−　（（４−　（ピリジン−３−イル）チアゾール−２ーイル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ”−（（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２４９−２５２°Ｃ；Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４ーイル）−Ｎ’　 −　（　（４−（３．４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミ、？チオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）− １．３．５−トリアジン−２−イル）−Ｎ’　−（　（４−　（３．４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−　Ｎ４−　（３．４−ジクロロフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン −１−イル）ピリミジン−４−イ／Ｌ／）　−Ｎ“−（（４＝（４−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）−１．３．５−トリアジン−２ −イル）−Ｎ’　−　（（４−　（４−１リフルオロメチルフエニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−　（（４−　（４−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２１７−２　２　２　’Ｃ　；Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−　（（４−　（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン −１−イル）−１、３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ”−（（４−（３−４リフルオロメチルフエニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−メチル−Ｎ’　−（（４−　（３−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン。

実五〇１１実施例１の工程でチオカルボニルジイミダゾールをカルボニルジイミダゾールに置き換えて、適切な２−アミノ−４−アリールチアゾールおよび適切なＮ−置換ピペラジンから以下のチオウレアを調製する：Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’　−（４− （４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’ 　−　（４−　（４−ヒドロキシ−３．５−ジｔｅｒｔブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、塩酸塩の融点２０２−２０４°Ｃ：Ｎ−（３．６−ビス−ジエチルアミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ′ −（４−（３．４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ“　−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２．６ービス（ピロリジン −■ーイル）ピリミジン−４ーイル）−Ｎ’　−　（４−　（４−ヒドロキシ− ３．５−ジｔｅｒ　ｔブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２３０−２３３°Ｃ；Ｎ−（４．６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ’　−　（４−　（４−ヒドロキソ −３．５−ジｔｅｒ　ｔブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２３７−２４０°Ｃ；Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’　−　（４−　（３．４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（２，６ービス（ピロリジン−１ーイル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ’ 　−　（４−　（２．３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン、融点２５５−２６０°Ｃ；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ″−（４−（４−ヒドロキシ−３゜５−ジＬｅｒｔブチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ’　−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン；Ｎ−（４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２− イル）−Ｎ“−（４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノチオカルボニル）ピペラジン。

実、ｌＬ工実施例１の工程にしたがい、適切な２−アミノ−４−了り−ルチアゾールおよびピペリジン、モルホリン、４−チアモルホリンから以下のウレアを調製する。

Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン、融点］　４４−１４７°Ｃ；Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１６３−１６５°Ｃ；Ｎ−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１７０−１７２°Ｃ；Ｎ−（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１６０−１６１°Ｃ；Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イフレ）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）チアソール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）チアソール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１７７−１８０６Ｃ−Ｎ−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（４−二トロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン、融点１９２−１９４°Ｃ；Ｎ−（（４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１９７−２００°Ｃ；Ｎ−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）チア゛ノ゛−ルー２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１７８−１８１°Ｃ；Ｎ−（（４−（４−（２°−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール −２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−（２’−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−（２°−クロロフェニルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点２００−２０４°Ｃ；Ｎ−（（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（２−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（２−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（２−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点２１２−２１４℃；Ｎ−（（４−（４−１ピロリジン− １−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−＜　（４−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、塩酸塩の融点２２０−２２２°Ｃ；Ｎ−（（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２ −イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン：Ｎ− （（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン；Ｎ−（（４−（４−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（４−）リフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン；Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）ピペリジン、融点１５５−１５８　ｃ　：Ｎ−（（４−（３，４ −ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）モルホリン；Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノカルボニル）チアモルホリン、融点１６２−１６３℃；フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　４１７／１４　９０５１−４Ｃ（３１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳＦＩ（７２）発明者　ディ°アロ゛、シモネッタイタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツオーネ、５（７２）発明者　ロツツィ、アントネライタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツオーネ、５（７２）発明者　ガリコ、リチアイタリー国　２０１２６　ミラノ市　ヴイアエス、ウグツォーネ、５

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｘは酸素または硫黄て；ＢはＣＨ２、酸素、硫黄またはＮ−Ｒで；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ｏ−、ｍ− もしくはｐ−位で場合によってハロゲンで置換されたフェニル；ｏ−、ｍ−もしくはｐ−位で場合によってハロゲンで置換されたベンジル；ビス（フェニル）メチル；ビス（ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ハロフェニル）メチル；１から３個の窒素原子を有し、場合によって１から２個のアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−Ｃ３−Ｃ７−アルケニルもしくはモノ−Ｃ３−Ｃ７−アルキニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ７− アルケニルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン −１−イルで置換された５−６員環複素環である。２．Ａｒがフェニル、１もしくは２個のヒドロキシ基、アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニルで置換されたフェニルから選ばれる、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ａｒが４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、３，４− ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−，３−もしくは４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−，３−もしくは４−フルオロフェニル、２−，３−もしくは４−ブロモフエニル、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、３−もしくは４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、３−もしくは４−フェニルスルホニルーフェニル、３−もしくは４− （２′−クロロフェニル）スルホニルフェニル、４−フェニルチオフェニル、４ −（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、２−，３−もしくは４−アミノフェニル、３−もしくは４−メトキシカルボニルフェニル、β−ピリジル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニルから選ばれ、Ｒが、場合によって１個または２個のアミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、２− プロぺニルアミノ、２−プロビニルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−２−プロペニルアミノ、ピロリジノ基で置換されているピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，３，５−トリアジン−２−イルから選ばれる、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．Ｒが、〔２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル〕、〔２，６−ビス（２−プロペニルアミノ）ピリミジン−４−イル〕、〔２，６−ビス（アミノ）ピリミジン−４−イル〕、（２，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕、〔４，６−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン −２−イル〕、〔４，６−ビス（２−プロペニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル〕、〔４，６−ビス（ジエチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル〕、〔４，６−ビス（ビロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル〕、〔３，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル〕、〔３，６−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル〕、〔３，６− ビス（２−プロペニルアミノ）ピリジン−２−イル〕、メチル、フェニル、ｐ− フルオロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ビス（フェニル）メチル、ビス（ｐ−ブロモフェニル）から選ばれる、請求の範囲第１項から第３項に記載の化合物。５．請求の範囲第１項から第４項に記載の化合物の製造方法であって、当該方法が、次の式（ＩＩ〕の化合物（式中、Ａｒ′は請求の範囲第１項から第３項のＡｒと同じ意味を有するか、または存在する−切の保護基を除去することによってＡｒに変換できる基である）をまず初めにカルボニルジイミダゾールまたは同様な二官能基性カルボニル付加剤と反応させ、▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）続いて次の式（ＩＩＩ）のピペラジン（式中、Ｂは上記に規定した通りである）と反応させることを含む当該化合物の製造方法：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）６．活性成分として請求の範囲第１項から第４項の化合物の１つを医薬的に許容できる担体または賦形剤との混合物中に含む医薬組成物。７．請求の範囲第１項から第４項の化合物の治療薬としての用途。８．請求の範囲第１項から第４項の化合物の気管支の過剰反応の治療用医薬の製造のための用途。