JPH07503017A - イミダゾール誘導体およびそのサイトカイン阻害剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

イミダゾール誘導体およびそのサイトカイン阻害剤としての使用本発明は、新規 群のイミダゾール化合物、その製造法、サイトカイン介在疾病の治療におけるそ の使用およびそのような治療に使用する医薬組成物に関する。 発明の背景 過去数年間、サイトカインの過剰または未調節生産に伴う疾病の治療において使 用されるサイトカイン阻害剤となる化合物に多大の興味が持たれている。一般式 （Ａ） （Ａ） し式中、Ｒ４はピリノル、Ｒ５は所望により置換されたフェニルおよびＷは、ピ ロリル、ビリノル、ジヒドロピロリル、ジヒドロビリ／ニル、／ヒドロチアゾリ ルまたはテトラヒドロトリアノニルのような部分または完全飽和縮合５−または ６〜員復素環を意味する］ て示される化合物はづイトカインＩＬ−１およびＴＮＦの抑制剤である（ＷＯ８ ８１０１１６９、Ｗ０９０／１５５３４、Ｗ０９１／’０００９２、ＷＯ９２／ １０］９０、Ｗ０９２／コ０４９８および本願出願後に発行されたＷＯ９２／１ ２〕５・４ｖ照）。また、これらの化合物は酵素５−リポキノゲナーゼの阻害剤 でもある。この度、我々は、驚くべきことに、該環Ｗを２−位である種の置換基 と置換しても、サイトカイン抑制剤活性が維持されることを見いだした。そのよ うな化合物は一般に、２−置換−４−アリール−５−へテロアリール−イミダゾ ール類である。この群の化合物は、例えば、米国特許３．７０７．４０５号およ び３゜９２９．８０７号に記載されるごとく、既に、主として：／クローオキシ ゲナーゼ阻害剤として作用する抗炎症剤として種々検討されている。後者は、一 般式（Ｂ）（Ｂ） ［式中、Ｒ１およびＲゎは一方が所望により置換されたフェニル、他方が１また は２個の窒素原子を有する６−員の複素環基およびＲ１は低級アルキル、／クロ アルキルまたは、所望により、ハロゲンまたは低級アルコキノで置換されたフェ ニルを意味する］ で示される化合物、特に、２−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキノフ ェニル）−５−（４−ビリノル）イミダゾールを開示している。これらの化合物 は、抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤活性を有すると言われている。しかし、これ らの化合物がサイトカイン阻害剤でありうるとの言及は全くない。 発明の詳細な記載 したがって、本発明は、式（１） ［式中、Ｒ１は、所望により、Ｃ０−、アルキル、ハロゲン、０１−、アルコキ ノ、Ｃｌ−４アルキルチオ、ＮＨ，、モノ−もしくはジーＣ１−６アルキルアミ ノまたは５〜７員の、所望により、その環が酸素、硫黄もしくはＮＲ２２から選 ばれるさらなるヘテロ原子を含有するＮ−ヘテロサイクリルから選ばれる、各々 独立した、１または２個の置換基で置換されている４−ビリノル、ピリミノニル 、キノリル、イソキノリル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリル。 Ｒ７はＲ８または−ＯＲ＋２　： Ｒ３は−Ｘ、Ｐ　（Ｚ）（Ｘ＝Ｒ＋ｓ）２またはＱ−（Ｙｌ）、；Ｑはアリール またはへテロアリール基；ｔは１〜３の整数。 Ｘ、は−Ｎ　Ｒ、−１−０−１−８−または、所望により、Ｃ１，□４アルキル で置換され、また、所望により−ＮＲ，−１−０−もしくは−Ｓ−で中断されて いるＣｌ−１０アルキレン鎖１ Ｘ、は−（ＣＲ，。Ｒ２゜）７、−ＮＲ８−１−〇−または−８−１Ｚは酸素ま たは硫黄。 ｎは０または１〜１０の整数。 Ｙ、は独立して、水素、Ｃ１−、アルキル、ノ＼ロ置換Ｃ１−，アルキル、ハロ ゲン、−Ｘ、−Ｐ　（Ｚ）（Ｘ＝Ｒ＋ｓ）２または−（ＣＲ，。Ｒ２゜）ハ”２ から選ばれる。 Ｙ２は−ＯＲＭ、−ＮＯ！、−８（０）　、、’Ｒ，，、ＳＲａ、Ｓ　（０）、 、’ＯＲａ、Ｓ　（０）　−Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＊、　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ、　Ｏ（ＣＲｔ ｏＲ２ｏ）−ＮＲｓＲｇ、−Ｃ−（０）ＲＲｌ−Ｃ○２ＲＩ、　ＣＯ２（ＣＲＩ ｏＲ２ｏ）、’ＣＯＮＲｇＲｓ、−２−Ｃ（０）　Ｒｓ、−ＣＮ、　Ｃ（Ｚ）Ｎ Ｒ４Ｒｇ、　ＮＲ＋ｏＣ（Ｚ）Ｒｓ、−Ｃ−（Ｚ）ＮＲｘＯＲｏ、−ＮＲＩＯＣ （Ｚ）ＮＲＩＲ，、ＮＲｌｏＳ　（０）　、、Ｒｕ、−Ｎ　（ＯＲ＋　ｌ　）　 Ｃ（Ｚ　）　Ｎ　Ｒ！　Ｒｅ、　Ｎ　（ＯＲ２１）　Ｃ（Ｚ）　Ｒ８，Ｃ−（Ｃ ＮＯＲ１，）Ｒｎ、　Ｎ　Ｒ１ｏ　Ｃ（”　Ｎ　Ｒｌｓ　）　Ｓ　Ｒ１１、−Ｎ Ｒ，、Ｃ−（＝ＮＲ１ｓ）　ＮＲ，Ｒ，、ＮＲｌｎＣ（＝ＣＲ１ＩＲ２，）ＳＲ ＩＩ、−ＮＲ，。Ｃ−（”’ＣＲ＋ｔＲ２ｉ）ＮＲＩＲ９、−ＮＲ，、Ｃ（０） Ｃ（○）ＮＲ４Ｒｏ、−Ｎ＋女１゜Ｃ（０）Ｃ（０＞、ＯＲ＋。、−Ｃ（＝ＮＲ ＋３）ＮＲ８Ｒｏ、〜Ｃ−（＝　Ｎ　ＯＲ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｏ、−Ｃ（ ＝ＮＲ＋３）　ＺＲｌｌ、−ＱＣ（Ｚ）ＮＲａＲ，、−ＮＲ，。Ｓ　（０）、Ｃ Ｆ、、−ＮＲ，。Ｃ（Ｚ）ＯＲ，。、５　（Ｒｎ８）−１，，２，４−オキサジ アゾール−３−イルまたは４　（Ｒａｔ）　５　（Ｒ＋ｓＲ＋ｓ）　４．５−ジ ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ｍ°は１または２゜ ｎ′は１〜１０の整数； Ｒ４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであって、所望によ り、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基に ついては、ハロゲン、ファン、　Ｃ（Ｚ）−Ｒ？Ｒ＋７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１３、 （ＣＲＩｃＲｚａ）−ＣＯＲｓｓ、−３Ｒ，、−８ＯＲ，、−ＯＲ３４、ハロ置 換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）　Ｒ３４、−ＮＲ，。Ｃ （Ｚ）Ｒｚｓまたは−（ＣＲＩ。Ｒ２゜）　、、ＮＲ，。Ｒ２Ｄ　ｓその他の位 置の置換基についてはハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ　）　Ｎ　Ｒ＋　ｅ　Ｒ２ｅ、 −Ｃ（Ｚ）ＯＲ，、（ＣＲＩ。Ｒ３゜）、ｃｏＲａ、−Ｓ（○）、Ｒ，、−ＯＲ ，、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−、アルキル、−（Ｃ−Ｒｏ。Ｒ２゜）、 、ＮＲ，。Ｃ（Ｚ）Ｒ，、−ＮＲ，。Ｓ　（０）−Ｒ＋＋、−ＮＲ，。Ｓ　（０ ）　、−Ｎ　Ｒｙ　Ｒ＋　７　（ｍは１または２）　、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１または −（ＣＲＩｏＲｔｏ）−−ＮＲ１６Ｒ２６から独立して選ばれる１または２個の 置換基により置換される：ｍは０または１もしくは２の整数。 Ｒ５は水素、Ｃｌ−１アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ６−、アルキニルまた はＮ−Ｒ７Ｒ１７、ただし、−３Ｒ，が−Ｓ　Ｎ　Ｒｔ　Ｒ＋　ｔ、−３ＯＲ５ が一３ＯＨである場合を除く　。 Ｒ６はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ０−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ ２−４アルキニルまたはＣ３−５７クロアルキル。 Ｒ７およびＲｌ　７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選ばれ るか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の、所望により 、その環が酸素、硫黄もヒベはＮＲ２２から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有 する複素環を形成する。 Ｒ８は水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ１１゜Ｒ９ は水素、Ｃｉｌ。アルキル、Ｃ２−１゜アルケニル、Ｃ２−１゜アルキニル、Ｃ ３−７ン々ロアルキル、Ｃ６−７７クロアルケニル、アリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ８とＲ８はそれらが 結合している窒素と一緒になって５〜７員の、所望により、その環が酸素、硫黄 またはＮ　Ｒｌ　２から選ばれるさらなるへテロ原子を含有している複素環基を 形成する。 Ｒ３゜およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１ｌアルキルから選ばれる ；Ｒ１１はＣｌ−ＩＣアルキル、ハロ置換ＣＩ、ＩＣアルキル、ｃｉ−ｔｏアル ケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−＋クロロアルキル、Ｃ５−７７クロアル ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはへテロアリールア ルキル。 Ｒ，２は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ＋＝または所望により置換された０１−４アルキル 、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたアリールＣ１−４ アルギル１ Ｒ１３は水素、Ｃ，−、。アルキル、メタロアルキル、ヘテロサイクリル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはへ子ロアリールアルキル。 Ｒ１＋およびＲ２４は、各４７独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノ 。 Ｒ１５は水素、ファン、Ｃｌ−１アルキル、Ｃ３−７ノクロアルキルまたはアリ ール。 ＲＩＭおよびＲ２Ｂは、各々独立して、所望により置換されたアリールまたは所 望により置換されたアリールＣ１−、アルキル、またはそれらが結合して５〜７ 員の、その環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ，２から選ばれるさらなるヘテ ロ原子を含有する複素環を形成する７ Ｒ１１およびＲ１９は、各々独立し、で、水素、Ｃ１４アルキル、置換アルキル 、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールアルキルまた は一緒になって酸素または硫黄を表す。 Ｒ２１は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１゜アルキル、Ｃ１−７７ク ロアルキル、アリール、アリールＣ１−１アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣｌ−１０アルコイル１Ｒ ２１はＲ１゜Ｃ（Ｚ）　Ｃｌ−ｉアルキル。 Ｒ２３はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１４アルキルまたはＣ３−５７クロアル キル。 Ｒ３６は水素またはＲ２３； を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものであり、２−（４−クロロフェニ ル）−４−（４−メトキンフェニル）−５−（ピリジル）イミダゾールを除へ適 当なＲ１基には、４−ピリジル、４−ピリミンニル、４−キノリル、６−イソキ ノリル、１−イミダゾリルおよび１−ベンズイミダゾリルが包含され、とりわけ 、４−ピリジル、４−ピリミノニルおよび４−キノリル、特に、４−ピリジルが 好ましい。全てのＲａ基についての好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、特に 、メチルである。置換Ｒｏ基としてさらに好ましいものは２−位がＣｌ−１アル キルで置換された４−ピリジル誘導体、特に、２−メチル−４−ピリジルである 。また、２−位がＣｌ−１アルキルまたはＮＲ，。Ｒ２゜で置換された４−ピリ ミジニル誘導体も好ましい。 好ましくは、Ｒ２は水素またはＣ１−８゜アルキル、さらに好ましくは、水素ま たはメチルである。 好ましべは、Ｒ３基は（非）置換アリールまたはへテロアリール基Ｑであり、Ｑ −（’Ｉ’、）　、でもある。好ましくは、Ｑがアリールの場合、特に、フェニ ルであり、Ｑがへテロアリールの場合、好ましい基にはビロール、ピリミンまた はピリミジンが包含される。さらに好ましくは、フェニルとしてのＱである。全 ての好ましい基は、独立して、（Ｙｌ）、（ｔは１〜３の整数）でさらに置換さ れている。 好ましくは、１は１または２である。さらに好ましくは、Ｒ３はモノ置換フェニ ルで、置換基が４−位に位置している。 好適には、Ｑのアリールまたはへテロアリール基は３個までのＹ、で置換されて おり、）′１は、各々、独立してＣ１，□、アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキ ル、ハロゲン、−Ｘａ−Ｐ　（Ｚ）　（ＸｂＲ＋ｘ）２または−（ＣＲＩｏＲ２ ｏ）、ｙｚから選択され、Ｙ２は−ＯＲ，、−ＮＯ７、−３（○）、、’Ｒ＋＋ 、−３Ｒ＠、−３（０）い’ＯＲ，、−３（０）、凡ＩＲ，Ｒ，、−ＮＲＩＲ， 、−０（ＣＲ，。Ｒ２゜）　、　Ｎ　Ｒｍ　Ｒｏ、−Ｃ（０）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ ８、−ＣＯ２（ＣＲＩｏＲ２ｏ）、’Ｃ０ＮＲｓＲ＊、−ＺＣ（０）Ｒａ。 −ＣＮ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ０、ＮＲ＋ｏＣ（Ｚ）Ｒａ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲａＯＲ ，、−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｚ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ、−ＮＲ＋ｏＳ　（０）−Ｒ Ｉｌ、Ｎ　（ＯＲｎ）Ｃ（Ｚ）ＮＲＩＲｏ、−Ｎ　（ＯＲｎ）Ｃ（Ｚ）Ｒａ、− Ｃ（＝ＮＯＲ１Ｉ）Ｒｓ、−ＮＲ，。Ｃ（＝ＮＲ□）　５Ｒ４１、−ＮＲ＋ｏＣ （−ＮＨ＋４）ＮＲｓＲｓ、−ＮＲ，。Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ１４）ＳＲ＋＋、−Ｎ Ｒ＋ｏＣ（＝ＣＲ１４Ｒ１４）ＮＲｓＲｅ、　ＮＲ＋ｏＣ（０）Ｃ（○）ＮＲ。 Ｒ９、Ｎ　Ｒｌｏ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　ＯＲ＋。、−Ｃ（＝ＮＲ＋５）ＮＲａ Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｎ　ＯＲ＋　ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ、−Ｃ（＝ＮＲ＋５）ＺＲ Ｂ、−ＱＣ（Ｚ）ＮＲＩＲｅ、　Ｎ　Ｒ＋　ａＳ　（０）、ＣＦ、、−ＮＲ，。 Ｃ（Ｚ）ＯＲ＋。、５　（Ｒｕ）　１．２．４−オキサジアゾール−３−イルま たは４　（Ｒ１り−５（Ｒ＋ｓＲ＋ｓ）　４．５−ジヒドロ−１，２，４−オキ サジアゾール−３−イルであり、ｍｏは１または２であり、Ｒｅは水素、Ｃｌ− １６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−ＩＱアルキニル、Ｃ３−７シクロ ールまたはへテロアリールアルキルまたはＲ８とＲｏは、それらが結合する窒素 と共に５〜７員の、所望によりその環が酸素、硫黄またはＮＲ，２から選ばれる さらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し、Ｒ１，およびＲ７４は、各々、 独立して、水素、アルキル、ニトロまたはアミノから選らばれ、Ｒ１１は水素、 アミノ、Ｃト４アルキル、Ｃ３−７ンクロアルキルまたはアリール、Ｒｌｓおよ びＲ１，は、各々、独立して、水素、Ｃｌ−４アルキル、置換アルキル、所望に より置換したアリール、アリールアルキルまたはそれらが結合する炭素と共に二 重結合酸素または硫黄、すなわち、Ｃ−ＯまたはＣ＝Ｓを表し、Ｒ２１は水素、 医薬上許容されるカチオン、アルキル、メタロアルキル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリールアルギル、アロイルまたはア ルコイルである。　Ｒ３中で用いる好ましい置換基）”；には、ハロゲ／、ＣＩ 　−５アルキルおよび−（ＣＲｌｏ　Ｒ２０）、Ｙ２が包含され、Ｙ２は、−Ｏ Ｒ，、−Ｎｏ２、−３　（０）　、’Ｒ１１、−３Ｒ，、−８（０）　、、ＮＲ ，Ｒ，、ＮＲａＲｅ、−０（ＣＲ＋。Ｒ２゜）、ＮＲ，ＲＱ、−Ｃ（０）　Ｒｇ 、−ＣｏｉＲ４、ＣＯ２（ＣＲＩＯＲＩＯ）、’Ｃ０ＮＲｓＲｏ、−ＣＮ、−Ｃ （Ｚ）ＮＲ。 Ｒｏ、　Ｎ　Ｒ１ｏ　Ｓ　（０）　、、Ｒｌ＋、　Ｎ　ＲＩｏ　Ｃ（Ｚ　）　Ｒ ｅ、　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｚ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｅ、Ｃ（Ｚ　）Ｎ　Ｒａ　ＯＲ ｏ、−Ｎ（ＯＲ２＋）Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ１、−ＮＲｕＣ（”ＮＲ＋ｓ）Ｎ　Ｒ， ｓ　Ｒ１、Ｃ（＝　Ｎ　ＯＲ１３）　Ｎ　Ｒ８Ｒｅ、５　（Ｒｌｏ）　１．、２ ．４−オキサノアゾール−３−イルまたは４　（Ｒ＋り　５　（Ｒ＋ａＲ＋＊） 　４．５−ジヒドロ−・１、２．４−オキサジアゾール−３−イルである。 アリールまたはヘテロアリール基Ｑがモノ置換の場合、Ｒ８中で用いる好ましい 置換基には−（ＣＲＩＯＲ２＠）　、Ｙ！が包含され、ここに、ｎは０，１．２ または３、好ましくは、０または１であり、Ｙ、は−ＯＲ，、特に、Ｒ，が水素 またはＣｌ−１６アルキル、−ＮＯ！　；　−Ｓ　（０）　、’　Ｒ１１、特に 、Ｒ１１がＣｌ−１０アルキル；−３Ｒ，、特に、Ｒ，がＣ１−１０アルキルニ ーＳ　（０）、ＮＲａＲＧ、特に、Ｒ８およびＲ８は、各々、水素またはＣ１， □１３アルキルまたはＲ８およびＲ，はそれらが結合する窒素と共に、所望によ り、酸素、硫黄またはＮ　Ｒ，，２から選ばれるさらなるヘテロ原子を包含する ５〜７員の複素環を形成し、ｍは２．ｎ′　は１〜１０；Ｎ　Ｒ＊　Ｒｏ、特に 、Ｒ６およびＲｏは、各々、水素、メチルまたはベンジルまたはＲ８およびＲ１ は、それらが結合する窒素と共に、所望により、酸素、硫黄またはＮＲ１２から 選ばれるさらなるヘテロ原子を包含する５〜７員の複素環を形成する。−〇　（ ＣＲ，。Ｒ２゜）、ＮＲ，Ｒ，、特に、Ｒ８およびＲ，は、各々、Ｃ１−３゜ア ルキル；　−Ｃ（０）　Ｒｓ、特に、Ｒ８は水素またはＣ８−１゜アルキル；　 ＣＯｔ　Ｒ＊　、特に、Ｒ，は水素またはＣ１−１゜アルキル、−Ｃｏ、（ＣＲ ，。Ｒ２゜）、’Ｃ０−Ｒ５Ｒｅ、特に、Ｒ６およびＲ８は、水素またはＣｌ− １０アルキル；−ＣＮ；−Ｃ（Ｚ）ＮＲａＲＧ、特に、Ｒ８およびＲｏは水素ま たはＣｌ−１ｏアルキル：　−ＮＲ＋ｏＳ　（０）−ＲＩｌ、特に、Ｒ１゜は水 素またはＣｌ−１０アルキルおよびＲ２１はＣ，−、。アルキルまたはノ＼ロ置 換。 ＮＲ＋ｏＣ（Ｚ）Ｒ，ｓ、特に、Ｒ８はＣ，−、、アルキルおよびＲ１゜は水素 およびＺは酸素ニーＮＲ１，Ｃ（Ｚ）ＮＲ，Ｒ９、特に、Ｒ８およびＲ８は、各 々、水素またはＣｌ−１０アルキルおよびＺは酸素；　Ｎ　（ＯＲｎ）Ｃ（Ｚ） ＮＲａＲｅ、特に、Ｒ８、ＲｏおよびＲ２１は、各々、水素またはＣＩ−＋。ア ルキルおよびＺは酸素；−Ｃ（＝ＮＯＲ＋１）ＮＲｓＲｅ、特に、Ｒ８、Ｒｏお よびＲｌ　３は、各々、水素；−ＮＲ，、Ｃ（＝ＮＲ＋ｓ）ＮＲ１Ｒ２、特に、 Ｒ８およびＲ１は水素、Ｃ３−１゜アルキルまたはアリールアルキルおよびＲｌ 　５はファン、および５　（Ｒｌｏ）　１．２．４−オキサジアゾール−３−イ ルおよび４〜　（Ｒ１２）　５　（Ｒ１８Ｒ１９）　４．５−ジヒドロ−１，２ ゜４−オキサジアゾール−３−イル、特に、Ｒ３２は水素およびＲ１８およびＲ ＢＩ謔、ｃ＋−＋ｏアルキルまたは一緒になって」−キ゛ノでよ）る。 アリールまたはへテロアリール基Ｑがジ置換の場合、Ｒ３ｉこ用Ｌｙ＋；れる好 ましい置換基は、」二重、Ｑがモノ置換の場合に用Ｌ）る基として挙１ｆｔこも のと、さらｌ；る置換基として、ハロゲンおよびＣ１−１゜アルキルカく包含さ れる。Ｒ１力＜２まｔこ（ま３個の置換基で置換されたフェニルの場合、そのア ルキル〜３個、さらに好ましくは、１個の炭素を有する。２個の置換基；こつＬ ｌての好ましい環位置は３−および４−位であり、３個の置換基番二つ（１て（ ま、３−、４−および５−位である。３−および５−位の置換基１よ、好ましく （マ、メチルのようなＣＩ−２アルキルまたはブロモ、フルオロまた１まクロロ のような）Ｓロゲンであり、４−位の置換基は、好ましくは、ヒドロキシルであ る。 さらに好ましくは、Ｒ３置換基について、Ｙ，が（ＣＲ＋ｏＲｔｏ）ｓＹ２で、 ｎ力くＯまたは１、　Ｙ２が一ＯＨ，　づ　（○）−’Ｒ＋＋、特１こ、　Ｒ１ １力’ＣＩ−１。アルキルＳＲａ、特に、ＲＩｌがＣ，、１。アルキル＋　ＮＲ ＩＲｅ、特（こ、ＲｓおよびＲ，力（水素、アルキル、アリールアルキルまたＩ Ｊアリールまｔこｌ；ＪＲｓおよびＲ，ｉ！それら力く結合する窒素と一緒にな ってビロリンニル、ピペリジニルまｔこ（まモルホ１ノニル環、さらに好ましく は、Ｎ　Ｒ　＊　Ｒ　ｏにおけるＲ８およびＲ，力（水素、メチルまｔこ１まベ ンジル：　ＣＯ２Ｒａ、特に、Ｒ８は水素またはＣ１−１。アルキル、−Ｓ　（ ０）　、、’ＮＲ８Ｒ，、特に、Ｒ８およびＲ，は、各々、水素またはＣＩ−１ ０アルキル：Ｒ１１、特に、Ｒｌｏが水素およびＲ１１がＣＩ−１０アルキノ１ ／まｔこ（ま５−　（Ｒ．ｌａ）　−１。 ２、４−オキサジアゾール−３−イルおよび４　（Ｒ１２）　５　（ＲＨＲＩ９ ）−４、５−／ヒドロー１．．２．４ーオキサジアゾール−３−イル、特（＝、 Ｒ　ｌ　２力く水素およびＲ１およびＲ１９がＣ１−１。アルキル最も好ましく は、Ｙｌはメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニルルスルフィニル、メチ ルスルホニル、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノメチルルーＮ−メチルアミノメチル、Ｎ −モルホリノメチル、メタンスルホンアミド、スルホ／アミドメチル、５−メチ ル−４．５−ジヒドロ−１．、２．４−オキサシア゛／ールー３−イルまたは５ ．５−７メチルー４．５−／化ドロー１．２．４ーオキサノア゛ゾール−３−イ ルである。 例えば、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ，まｊ：はＲＩｌにおけるような置換基として、アルケ ニルまたはアルキニル部分が存在するすべての場合に、不飽和結合、すｌ：わち 、ビニ１、／ンまたはアセチレン結合は、好ましくは、直接的に、例え１ｉ、Ｃ （Ｚ）ＮＲ，ＯＲ，、ＮＲＩＤＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ１、またはＯＲ，としてＹ２に おける窒素、酸素また（ま硫黄部分に結合していない。ここで用いるように、「 必要に応じて置換されてしする」とは、特に断らない限り、すなわち、必要に応 じて置換さ虜１てしするア１ノールまたは必要に応じて置換さねているアリール アルキルにおけるよう（＝、〕１０ゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｓ（０） 、アルキル、アミ八モノおよびジ置換アミ八例えば、Ｎ　Ｒ　７　Ｒ　１　７基 、アルキルまたはメタロアルキルなどの基を意味する。 Ｒ３が、イミダゾール環に直接的に結合しているか、ある（・はアリールまｔこ １よヘテロアリール基を介して間接的に結合しているＸ．、−Ｐ（ＺＸＸ，Ｒｌ ｏ）ｚ基を含むとき、Ｘ．は、適当には、酸素、あるいは必要に応じて酸素１こ よって中断されているＣ，−４アルキレン、例えば、−ＣＨ，ＯＣＨ，−であり 、ＺおよびＸ．ｌま各々酸素であり、それユニ、好まシイ基は、−０Ｐ（ＯＸＯ Ｒ＋ｓ）ｔおよＩＪ−ＣＨｚＯＣＨｔ−Ｐ（ＯＸＯ　Ｒ　１ｓ）ｚを含む。 Ｒ４の好ましい置換基は、これが４−フェニル、４−ナフト−１−イルまた１ま ５−ナフト２−イル部分であるとき、ハロゲン、−ＳＲ５、−０ＳＲｓ、−０Ｒ ｓｓ、まｔ二：ま−　（　Ｃ　Ｒ　＋　ｏ　Ｒ　ｚ。）−Ｎ　Ｒ　＋。Ｒ２。か ら各々独立して選択される］まｔこ：ま２個の置換基であり、これらの環上にお ける他の位置での置換の場合、好ましＬＸ置換（！、）１０ゲノ、−Ｓ（○）１ Ｒ８、−　０　Ｒ　ｔ、−（ＣＲＩＧＲ２。）、、ＮＲ１６Ｒ２ｇ、−　Ｎ　Ｒ 　＋　ｏ　Ｃ　（　Ｚ　）　Ｒ　ｓおよび＝ＮＲ＋。Ｓ（０）、、ＲＩｌである 。フェニルおよびナフト−１−イルの４位およびナフト−２−イルの５位におけ るより好ましい置換基は、ハロゲン、特ζこフルオロおよびクロロ、ならびに− ｓＲｓおよび一ＳＯＲｓ（ここで、Ｒ５＋は、好ましく（まｃ，−２アルキル、 より好ましくはメチル）を含み、そのうちフルＡ′口カく特１こ好ましし１。フ ェニルおよびナフト１−イルの３位における好ましＲ１置換基１ま、／ＳＳロジ ン特１こクロロニーＯＲｓ、特にＣ１−４アルコキノ、アミ八−Ｎ　Ｒ　＋。Ｃ （Ｚ）Ｒｓ、特１こーＮＨＣＯ（Ｃ，、。アルキル）、および−ＮＲｌａＳ（０ ）−ＲＩｌ、特に−ＮＨＳＯ２（ＣＩ−１ｏアルキル）を含む。好ましくは、Ｒ ４部分は、非置換まｊこ（ま置換のフェニル部分である。 より好ましくは、Ｒ４はフェニル、あるいは４位がフルオロで置換されているが 、および／または３位がフルオロ、クロロ、Ｃ１１アルコキシ、メタンスルホン アミドまたはアセトアミドで置換されているフェニルである。 式（１）で示される化合物の好ましい亜属では、Ｒ１は４−ビリノル、２−アル キル−４−ピリジルまたは４−キノリル、Ｒ２はハロゲンまたはメチル、Ｒ５は フェニル、あるいは、好ましくは４位が、−（ＣＲ，。Ｒ３゜）−Ｙｚ　（ここ で、Ｙ、は（ここで、ｎは０，１．２または３）、Ｙ２は一０Ｒ３、−Ｎｏ、、 −８（０）−’Ｒ１１，−３Ｒ＠、−８（０）、、ＮＲｓＲ，、−ＮＲＩＮ、、 −０（ＣＲ＋ｏＲｚｏ）−ＮＲｓＲｓ、−Ｃ（０）Ｒ，、−ＣＯ２Ｒｓ、−ＣＯ ２（ＣＲ，。Ｒ１゜）−ＣＯＮＲａＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ，Ｒ，、−Ｃ （Ｚ）ＮＲｓＯＲ８、−ＮＲｌｏＳ（０）−Ｒ＋＋、−ＮＲ＋ｏＣ（Ｚ）Ｒｅ、 −Ｎ　Ｒ１ｏ　Ｃ（Ｚ　）　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＊、−Ｃ（＝Ｎ　ＯＲｌｓ　）　Ｎ　 Ｒａ　Ｒｅ、−ＮＲ，。Ｃ（＝ＣＲ８Ｒｚｔ）ＮＲｓＲｓ、５−（Ｒ＋５）−１ ，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚａｏｌ）−３−イル、４−（Ｒ＋１ ）−５−（Ｒ，ＩａＲｕ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル、３．５−ジメチルまたはジブロモ−４−ヒドロキシル基）から選択 される置換基で置換されているフェニル：およびＲ４はフェニル、あるいは４位 がフルオロで置換されているか、および／または３位がフルオロ、クロロ、Ｃ（ −１アルコキン１．メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されている フェニルである。 より好ましい亜属では、Ｒ１は４−ピリノル、２−メチル−４−ピリジルまたは ４−キノリル、Ｒ２は水素またＩｆメチル、Ｒ１は４位がＣ１−２゜アルキルチ オ、Ｃｌ−１アルキルスルフイニル、ｃｌｉ。アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ−） （Ｃｌ−＋。アルキル）アミノＣｌ−２アルキル、Ｎ−アラルキル−Ｎ−Ｃ，− 、。フルギルアミノＣ３−２アルキル、Ｎ−モルホリノＣ１ｌアルキル、Ｃ１， １゜アルキルスルホンアミド、スルホンアミドＣｌ−２７／ｌ／キル、５−Ｃ１ −ｔｏフルキ／Ｌ＝−４，５−ンｔ：　トｏ−１，２，４−オキサジ’７ゾール ー；３−イルまたは５．５−ジ（Ｃ１−＋ｏデアルル）−４，５−７ピドロー１ ．２．４−オキサノアゾール−３−イルで置換されているフェニル、およびＲ， はフェニル、あるいは１４位がフルオって置換されでいるか、および／または３ 位がフルオロ、クロロ、Ｃ１ｌアルコヰ／、メタシン、ルホンアミドまたはアセ トアミドて置換されているフェニルである。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知であり、無機酸および有機酸、例え ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ンユウ酸、コハク酸、フマル酸、マ レイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を 含む。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば、Ｒ ３中の置換基Ｙ１がカルボキシル基を含む場合には、医薬上許容されるカチオン を用いて形成してもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者に公知で あり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオン を含む。 以下の用語は、ここで用いるように、次のものを意味する。 ・　「ハロ」−すべでのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび ヨード： ・　「Ｃ１，□１０アルキル」または「アルキル」−鎖長を特に断らない限り、 炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖の基であって、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチルなと（これらに限定されない）を含む。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル；・　「へ云ロアリール」　（それ自 体で、あるいは組み合わせて、例えば、「ヘテロアリールオキシ」）−芳香族５ 〜１０員理系であって、１個またはそれ以上の環が、例えば、ビロール、キノリ ン、イソキノリン、ピリノン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チア／ アゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなど（これ らに限定されない）のように、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個ま たはそれ以上の△、テロ原子を含む。 ・　「ペテロ環式」　（そわ自体で、あるいは組み合わせて、例えば、［ヘテロ ンク１ノル（ｈｃｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）アルキル」）−飽和あるいは全体また は部分的に不飽和の４〜１０員理系であって、１個またはそれ以上の環が、例え ば、ピロリジン、ピペリジン、ビベラノン、モルポリン、イミダ・シリジンまた はピラゾリジノなど（これらに限定されない）のように、Ｎ、Ｏｌまた１コＳか らなる群から選択される１個またはそれ以上のへテロ原子を含む。 ・　「アロイルＪ　−Ｃ（０）Ａ　ｒ　（ここで１．へ「はフェニル、ナフチル 、またはアリールアルキル誘導体、例えば、ベンジルなど）。 ・　［アルコイルＪ　Ｃ（０）Ｃｌ−＋。アルキル（ここで、アルキルは、前記 と同意義）。 ・　［スルフィニル」一対応するスルフづドのオキシド（Ｓｏ）であり、用語「 チオ」はスルフィドを意味する。 本発明の化合物は、１個またはそれツ上の不斉炭素原子を含有する場合かあり、 ラセミ体および光学活性体として存在しうる。これら化合物のすべては、本発明 の転回内に含まれる。 命名の目的士、式（１）の化へ物は、以下のものに対応する位置によって名付は 式（１）て２ｊ−さねる特に好ましい化合物は４へ４−フルオロフェニル）−２ −（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ビリノル）イミダゾール １ｌ−（１１−フルオロフェニル）−２−（４−エチルチオフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール。 ４４−（・１−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）− ５−（４−ピリノル）イミグ゛ノ′−ル。 、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）− ５−（４−ビリノル）１ミダゾール。 ４（４−）、ノ１才口フェニル）−２−１４−エチルスルフィニルフェニル）− ５−（４−ピリノル）イミダゾール。 １ｌ−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ビリノル）イミダゾール ２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンノル）アミノメチルフェニル］−４−（４− フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール９４−（４−フルオロ フェニル）−５−［４−（２−メチルビリジル）］−２−（４−メチルチオフェ ニル）イミダゾール。 ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メチルビリジル）コー２−（ ４−メチルスルフィニルフェニル）イミダゾール。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−キノリル）イミダゾール。 ２−［４−（Ｎ−モルホリノ）メチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、および それらの医薬上許容される塩を含む。 式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物は。 ２−［（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチルフェニル］−，１−（４−フルオ ロフェニル）−５−（４−ビリノル）イミダゾール。 ２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−ビリノル）イミダゾール。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４− キノリル）イミダゾール。 ４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール。 ４−（３−メトキノフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル１５−（４−ピ リジル）イミダゾール。 ４−（３−メトキノフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール。 ４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル） −５（４−ピリノル）イミダゾール。 ４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２（４−メチルスルフィニルフェ ニル）−５−（４−ビリノル）イミダゾール。 ３−［４−＜４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−２ −イル］フェニルー５．５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ ジアゾール；または３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール−２−イルコフェニルー５−メチル−・４．５−ジヒドロ−１， ２，４−オキサノアゾール；およびそれらの医薬上許容される塩を含む。 式（１）の化合物は、当業者に公知であり、例えば、コンプリヘンシブ・ヘテロ サイクリック・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｃカトリッキ−（Ｋａｔｒｊｔｚｋｙ）およ びリース（Ｒｅｅｓ）編、バーガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ ）、　１９８４年、５巻、　４５７−４９７頁］に記載の方法を用いて、市販品 を利用する出発物質か、あるいは公知の方法の類推によって市販品から調製する ことができる出発物質から、容易にＩＡ製しうるイミダゾール誘導体である。多 くのこのような合成における重要な工程は、式（１）の化合物を与えるために、 中央のイミダゾール核を形成することである。適当な方法は、特に、米国特許第 ３．７０７゜４７５号および第３．９４０．４８６号（ここに出典を示すことに よって、その全体を明細書の一部どする）に記載されている。これらの特許は、 α−ジケトンおよびα−ヒドロキシヶトン（ベンゾイン）を合成すること、なら びに引き続いてイミダゾールおよびＮ−ヒドロキシルイミダゾールを調製するの にそれらを用いることを記載している。その後、式（１）のさらなる化合物は、 従来の官能基相互変換法を用いて、基Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１およびＲ４のいずれかに おける置換基を操作することによって得られる。 特に、最初の工程では、式（Ｉ）の化合物は、イミダゾール環形成条件下で、式 （ＩＩ） Ｒ，Ｃ０Ｃ０ＲＩ　（ＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義って示されるａ−ジケトンまたはその同 等物を、式（ＩＩＩ） Ｒ４ＣＯＯ（Ｉｌｌ） ［式中、Ｒ３は前記と同意義〕で示されるアルデヒドまたはその同等物と、また 必要なら、アンモニアまたはその源と縮合させることによって調製すればよい。 α−ジケトンの適当な同等物は、当業者に公知であり、対応するα−ケ”トオキ シムおよびα−ジオキシムを含む。式（Ｉ［［）のアルデヒドの適当な同等物は 、当業者に公知であり、対応するオキシムおよびアセタールを含む。 アンモニア、またはその源は、好ましぺは過剰量で用いられ、α−ジケトンの場 合には、少なくとも２モル量が用いられ１．α−ケトオキシムの場合には、少な くとも等モル量が用いられる。 アンモニアの適当な源は、有機カルボン酸のアンモニウム塩、例えば、Ｃ１−。 アルカン酸アンモニウム、例えば、酢酸アンモニウムおよびギ酸アンモニウム、 好ましくは酢酸アンモニウム、ならびにカルボン酸アミド、特にギ酸アミド、例 えばホルムアミドを含む。アンモニウム塩は、一般的には、酸、例えば、Ｃ１− 。 カルボン酸の存在下、大過剰量て用いられるが、酸は反応の溶媒として用いても よい。ホルムアミドを用いるなら、これは反応溶婬として過剰量で用いられる。 エタノールまたはジメチルスルホキシドなどの別の溶媒（ラントス（Ｌａｎｔｏ ｓ）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ　ＩＩｅｔ 　Ｃｈｅｍ）。 １９巻、　１３７５頁、１９８２年）を用いてもよい。付加的な溶媒を採用して もよく、例えば、ジメチルホルムアミドをホルムアミドと共に用いてもよい。反 応は、一般的には、高温、例えば、還流条件下で、望ましければ、気密容器内で 、必要に応じて加圧下および／または不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素雰囲気 下で実施される。 アンモニアのさらに適当な源は、ヒドロキシルアミンである。この場合、最初に 形成されるイミダゾールは、Ｎ−ヒドロキシルーＮ−オキノドイミダゾールであ る。次いで、これは、アカンジ（Ａｋａｎｇｅ）およびアラン（Ａｌｌａｎ）の 方法［ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｗ　ａｎｄ　Ｉｎｄ）、 　１９７５年１月５日、３８頁〕に従って、メタノールなどの適当な溶媒中、ホ ウ水素化ナトリウムなどの適当な環元剤で処理することによって、対応するＮ− ヒドロキノイミダゾールで還元すればよい。Ｎ−ビトロキノイミダゾールは、今 度は、三塩化リンまたは亜すン酸トリノアルキル、例えば、亜リン酸トリメチル またはトリエチルなどの脱酸素剤を用いた処理によって、式（Ｉ）［式中、Ｒ２ は水素］で示されるイミダゾールに変換すればよい。Ｎ−１−ドロキノ−Ｎ−オ キシドイミダゾールは、プロトン触媒下、式（ｎ）のα−ジケトンを、式（ＩＩ ）のアルデヒドと共に、約２当量のヒドロキシルアミンまたは対応するアルドオ キシムおよび約１当量のヒドロキシルアミンで処理することによって容易に得ら れる。あるいは、Ｎ−オキシドは、式（ｍ）のアルデヒドのアルドオキ／ムによ る対応するａ−ジオキシムまたはα−ケトオキシムの酸触媒縮合によって得れば よい。 式（ｎ）の化合物がα−ケトオキシム誘導体であるとき、最初に得られる生成物 は、前記のように、式（Ｉ）０式中、Ｒ２は水素］で示される化合物に変換しう る式（Ｉ）１式中、Ｒ２はヒドロキシル］で示される化合物であると認識され° Ｃいる。 ある場合には、α−ジケトンまたはアルデヒド同等物がすでにアンモニア源を含 有しているので、アンモニアの別個の源を提供する必要がないことは、当業者に よって認識されている。この例は、α−ンオキシムまたはα−ケトオキシムおよ びアルドオキシムを含む。 式（Ｉｌ）の化合物は、公知の合成法（そのうちのいくつかをスキームＩおよび Ｈに示ず）を適用することによって得ればよい。これらはＲイが４−ピリジルま たは４−キノリニルのいずれかである合成を図示しているが、出発物質の適当な 選択によって、Ｒ４の定義における他方のへテロ環のいずれにも等しく適用しつ る。 ス４−ム■では、リチウムジイソプロピルアミド゛などの強塩基を用いた処理に よって、１から調製されたアニオンは、置換ベンズアルデヒドと縮合させて、保 護基の除去後に、ジオール２を得る。次いで、これは、その潜在的に有用な変法 が数多く知られていて、それらを用いうるスウエルン（Ｓｔｅｒｎ）酸化によっ て、α−ジケトン３に変換すればよい。次いで、α−ジケトン３は、アンモニア 源としての酢酸アンモニアと、適当な溶媒、例えば、酢酸またはＤＭＳＯとの演 台物中で、３を置換ベンズアルデヒドと加熱することによって、イミダゾール４ 、すなわち、式（１）の化合物に環化させる。次いで、イミダゾール４は、適当 な官能基相互変換法によ−λで、ｌｌｈのイミダゾール５に変換すればよい。ス キームＩは、１のアニオンを、置換ベンズアミドの適当に活性化したカルボニル 誘導体、例えば、Ｎ−メトキノ−Ｎ−メチルアミドと縮合させて、保護化ａ−ヒ ドロギノケトノを得ることによる保護化α−ヒドロキ〉・ケトン２ａの調製をも 示す。次いで、この付加物２ａは、酸化剤としての銅（１１）塩、例えば、酢酸 銅（ＩＩ）と、アンモニア源としての酢酸アンモニウムとの組合せを用いて、直 接、イミダゾール５に変換すればよい。α−ヒドロキシクトン２ａは、脱保護化 し、次いで、スウェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化を用いて酸化し、α−ジケトン３を 得てもよい。 スキーム■は、式（１）の化合物を調製するためのび一ケトオキシムの使用を示 す。ヘテロ環式ケトン７は、４−メチルキノリンの（アルキルリチウム、例えば 、ｎ−ブチルリチウムを用いたその処理によって調製された）アニオンをＮ−ア ルキル−Ｏ−アルコキンベンズアミドに添加することによって調製される。ある いは、前記アニオンは、ベンズアルデヒドと縮合させて、アルコールを得てもよ く、このアルコールは、次いてケトン７に酸化される。α−ケトオキシム８は、 次いで榎準的な条件、例えば、亜硝酸ナトリウムとの反応を用いて、７から調製 され、次いて、これはべ／ズアルデヒドと反応させて、Ｎ−ヒドロキノイミダゾ ール９、すなわち、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はヒドロキシコで示される化色物を得 ればよい。 これは、それを三塩化リンまたは亜り、酸トリアルキル、例えば、亜リン酸トリ メチルまたはトリエチルなどの睨酸素剤で処理することによって、１０、すなわ ち、式（■）［式中、Ｒ２は水素」で示されるさらなる化合物に変換すればよい 。 式（■）［式中、Ｒ１は−（ＣＲ＋ｏＲｚｏ）−Ｐ（Ｚ）−（ＸＩＲ＋ｓ）ｚ］ で示される化合物の場合には、試薬０ＨＣ（ＣＲ＋ｏＲ２ｏ）−Ｐ（Ｚ）−（Ｘ −Ｒ＋ｓ）ｚを、０ＨＣ−Ｃ，Ｈ，−Ｘの代わりに用いて、適当に１換された化 合物９を製造すればよい。 ９　Ｔ。 スキームＩＩ さらなるｔノー法におい−Ｃ２式（ＩＩＡ）Ｉシ゛　Ｃｌｌ０ＩＩＣＯＲ”　＜ ＩＩＡ）［式中、Ｒ’　：＃りＩｉＲ”）−ｉｊはＲ４、（１（！方はＲ，をＦ 、ｎＪずろ］で示さ４する（！−ヒドロキシケ］・ン、その適ざ賀こ（呆護され １．：誘導１本、あるいはそのα−１−）；’［コキ、）−オキシノ、もしくは α−ハロケＩ・ノ誘導（本を、式（ＩＩ＋）のＴルデヒドまたはその同″、９物 お３Ｌびアンモニア源のＩｆ存在下、該化合物を対応する（Ｉ；　ｆ　ＦンにＱ −を負４−る、−とのできる酸化剤で処理することにより、式（１）の化合物を 得ることができる。適当な酸化剤の例としては、酸化性重金属塩、好ましくは、 酢酸銅（ＩＩ）またはクエン酸銅（ＩＩ）のごとき有機銅（ＩＩ）塩が挙げられ る。還流条件下、酢酸のごとき溶媒中で反応を行ってもよい。 別法として、好ましくは３０ないし１００℃の温度範囲においてメタノールまた はエタノールのごとき低級アルカノール溶媒を使用してもよい（ザ・ケミストリ ー・オブ・ヘテロサイクリック・コンバウンズ、イミダゾール・アンド・インタ ・デリバティブズ、パートＩ　（Ｔｈｅ　ＣｈｅＩｌｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｔｌｅ ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏＩｌｐｏｕｎｄｓ、　ｌｍ１ｄａｚｏｌｅ　ａｎｄ　 ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、　ｐａｒｔＩ）　、ワイスベルガー（ｆｅｉ ｓｓｂｅｒｇｅｒ）編、インターサイエンス・パブリッンヤーズ、インク（Ｉｎ ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｉｎｃ、　）　、ニューヨー ク、１９５３年、３８頁参照）。 このアプローチもスキーム■に示す。 さらなる方法において、式（ＩＶ） Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２（ＩＶ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同じコで示されるアミジンまたはその塩を 、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えばクロロホルム）のごとき不活性溶媒中、適当 に昇温して、所望ならば塩基のごとき適当な縮合剤の存在下で、式（ＩＩＡ）の α−ヒドロキシケトンあるいは対応するα−ハロケトンの反応性エステルにて処 理することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。適当な反応性エステ ルとしては、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸（例えばメタン またはｐ−ｈルエンスルホン酸）のごとき有機塩基のエステルが挙げられる。式 （ＩＶ）のアミノンを、好ましくは塩の形で用いる。適当には、塩酸塩の形で用 い、ついで、これを２相系を用いることにより、イン／チェ（ｉｎ　５ｏｕ）で 遊離アミジンに変換してもよい。該２相系においては、反応性エステルはクロロ ホルムのごとき不活性溶媒中に、塩基は水相に存在しており、該水相に水性塩基 （２倍モル量）がゆっ（りと添加（撹拌しながら）される。適当な式（ＩＶ）の アミジンを、標準的方法により得てもよい（例えば、ガリギパチ、アール（Ｇａ ｒｉｇｉｐａｔｉ、Ｒ）　、テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、第３１巻、１９０頁（１９８９年）参即）。 さらなる方法において、式（１’） ＲｓＣ＝ＮＯＲ（ｖ） ［式中、Ｒ８は前記定義に同じであって、ＲはＣｌ−１０アルキル、アリールま たはアリールＣｌ−１アルキルを書味するコで示さねＺ）イミノエーテルを、適 当な溶媒中で、式（ｌｌＴ）Ｒ’Ｃ）（ＮＨ，ＣＯＲ”　（ＶＩ） ［式

【４）、ＲｏおよびＲ”の一方はＲ３、他方はＲ４を意味する］で示される α−アミノケトンで処理することにより、式（Ｉ）の化合物ＩＪてもよい。 さらなる方法において、式（ＶＴＩ） Ｒ，ＣＨ２ＮＲ，ＣＯＲ３（ＶＩＩ） １式中、ＲｏおよびＲ３は前記定義に同じて、Ｒ２は水素以外であって前記定義 に同じ］で示されるアミドのアニオンを、（ａ）式（ＶＴＩＴ） Ｒ，４ＣＮ　（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ１は前記定義に同じコ で示されるニトリルで、あるいは （ｂ）式（ＴＸ） ＲａＣＯＨａ　ｌ　（ＩＸ） ［式中、Ｒ４は前記定義に同じ、）（ａｔはハロゲンを亡味する］て示される過 剰のハロゲシ化ア、・ル（例えば塩化アシル）または対応する無水物で処理して ビス−アシル化中間体を形成し、ついで、酢酸アンモニウムのごどきアンモニア 源で処理することにより、Ｎ−置換された式（１）の化合物を合成することもで きる。このアプローチにより、スキームＨＩに示す１−位で置換された式（１） の化合物の位置特異的合成をすることができる。１級アミンＲＮ　Ｈ２を４−タ ロロメヂルビリジンで処理して１１を得、ついて、これを標準的方法によりアミ ド１２に変換する。リチウムノーイソ−プロピルアミドまたはナトリウムビス− （トリメチルノリル）アミドのごとき強力なアミド塩基で１２を税プロトン化し 、ついで、過剰の塩化アロイルを添加してビス−アシル化された化合物１３を得 、ついで、酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で加熱することにより、これを閉 環して式（１）のイミダゾール化合物１４にする。別法として、１２のアニオン を、置換アリールニトリルと反応させてイミダゾール１４を直接生成させてもよ い。 さらなる方法において、式（Ｘ）。 Ｒ’Ｃ０ＣＨＲ”Ｘ、ＣＯＲ３（Ｘ） ［式中、Ｒｏ、Ｒ”およびＲ３は前記定義に同じ、Ｘ、はＯまたはＮＨを意味す る］で示される化合物を、イミダゾール環形成条件下で、前記アンモニア源で処 理するか、または対応するンフ塩基（例えば、熱的に、あるいはオキシ塩化リン もしくは五酸化リンのごとき環化剤の助けをかりて、Ｘ、がＮＨである式（Ｘ） の化合物をアミンＲ２Ｎ　Ｈ２で処理することにより生成される）を環化するこ とにより、式（Ｉ）の化合物を合成することもできる（エンゲル（Ｅｎｇｅｌ） およびシュテークリッヒ（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ）　、リービッヒス・アナーレフ・ デア・ヘミ−（１，ｊｅｂｉｇ’　ｓ＾ｎｎ　Ｃｈｅｗ）　、　１９７８年、１ ９１６頁およびストルジプニー（Ｓｔｒｚｙｂｎｙ）ら、ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｔ）　、　１９６３年、第２８巻、３３８１頁参照）。標準的なアンル化 条件下で、例えば、式Ｒｓ　ＣＯＨａ　ｌ　（Ｒｓは前記定義に同じ）で示され るハロゲン化アシルまたは対応する無水物にて対応するα−ケトオキシム（Ｘ、 はＮＨ）あるいはα−ヒドロキシヶトン（Ｘ、はＯ）をアンル化することにより 、式（Ｘ）の化合物を得ることもできる。 さらなる方法において、式（ＸＤ ［式中、Ｔ２は窒素保護基または水素以外のＲ，２：　Ｔ　＋が水素の場合、Ｔ ｓはＱ　、　Ｔ　４はＲ４；ＴＩがＲ１の場合、Ｔ、は水素、Ｔ４はＲ４，また Ｔ、がＲ，の場合、ＴｓはＱ１Ｔ４は水素を意味し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お よびＱは前記定義に同じ］で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）ＴＩが水 素である場合には、環のカップリング条件下で複素環Ｒ，Ｈの適当な誘導体とカ ップリングさせて、ヘテロアリール環Ｒ１をイミダゾール核の５位にカップリン グさせるか、（ｉｉ）　Ｔｓが水素である場合には、環のカンブリング条件下で アリールまたはへテロアリール［Ｑ＋−１の適当な誘導体とカップリングさせて 、環Ｑをイミダゾール核の２位のカップリングさせるか、または（由）Ｔ、が水 素である場合には、と環のかノブリング条件下でアリール環Ｒ４Ｈの適当な誘導 体カップリングさせて、アリール環Ｒ４をイミダゾ−ル核の４位にカンブリング させることにより、式（Ｉ）の化合物を合成し７てもよい。 かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応は、当業者によく知られてい る。一般的には、１つの成分のアニオンの有機金属合成等価物が、もう１−っの 成分の反応性誘導体とカップリングする。アニオン等価物を、式（ＸＩ）のイミ ダゾール（この場合アリール／ヘテロアリール化合物は反応性誘導体を提供する ）あるいはアリール／ヘテロアリール化合物（この場合イミダゾールが反応性誘 導体を提供する）のいずれから形成してもよい。したがって、式（ＸＩ）の化合 物の誘導体またはアリール／ヘテロアリール環としては、有機マグネシウム、有 機亜鉛、有機すずおよびホウ酸誘導体のごとき有機金１！４誘導体が挙げられ、 適当な反応性誘導体としては、臭素、ヨウ素、フルオロスルホネ−１・およびト リフルオロメタンスルホネート誘導体が挙げられる。適当な方法がＷＯ９１／１ ９４９７に記載されており、その開示を出典明示により本明細書に一体化させる 。 クマダ（Ｉｕｍａｄａ）ら、テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、第２２巻、５３１９頁（１９８１年）の方法により、 式（ＸＩ）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、パラジ ウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒のごとき環カップリング触媒の存在下 、Δ、テロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたは トリフレート誘導体と反応させることができる。かかる適当な触媒としては、テ ［・ラキスー（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＰａＣｌ２［１，４ −ビス−（ンフェニルホスフィノ）−ブタン］　（所望により塩化リチウムおよ びトリエチルアミンのごとき塩基の存在下であってもよい）が挙げられる。さら に、プリンエン（Ｐｒｉｄｇｅｎ）　、ジャーナル・オーガ−−−／り・ケミス トリー（１，９８２年）、第４７巻、　４３１９頁の方法に従い、Ｎｊ（ＩＩ） Ｃ１ｔ（１，２−ビフェニルホスフィノ）エタンのごときニッケル（ＩＩ）触媒 を、アリール環のカップリングに用いてもよい。 適当な反応溶媒としては、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。ヘテロア リール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体としては４−ブロモ−および ４−ヨード−ビリノンおよび４−ヒト（フキンビリジンのフルオロスルボネート ならびにトリフレートエステルが挙げられる。同様に、アリール環がフェニルで ある場合には、適当な誘導体としては、臭素、フルオロスルホネート、トリフｌ ／　−ト、そして好ましくはヨウ素誘導体が挙げられる。式（ＸＩ：ｌの化合物 またはその臭素誘導体をアル本ルリチウム化合物で処理することにより適当な有 様マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を得て、それぞれ税プロトン化または金属 交換により対応するリチウム試薬を得てもよい。ついで、このリチウム中間体を 過剰の〕＼ロゲン化マグネ／ウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して対応する有機 金属試薬を得てもよい。 ステイル（ＳｔｉｆｌＣ）　、ツヤ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ エティー　（Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ　５ｏｃ）第１０９巻、５４７８頁（１ ９８７年）、米国特許第４゜７１９．２１８号および第５．００２．９４２号に 記載された方法に従って、テトラヒドロフラン（好ましくは１０％ヘキサメチル ホスホルアミドを含有）のごとき不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒（例えば テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム）のごとき適当なカップリ ング触媒の存在下、あるいはツメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、トリ エチルアミンのごとき塩基が所望により添加されていてもよい塩化リチウムの存 在下、パラジウム（ＩＩ）触媒を用いて、式（ＸＩ）の化合物のトリアルキルす ず誘導体を、プロミド、フルオロスルホネート、トリフレートまたは好ましくは アリールあるいはへテロアリール環化合物のヨウ素誘導体にて処理してもよい。 テトラヒドロフランのごときエーテル性溶媒中で、対応する式（ＸＩ）の化合物 をＳ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのごときリチオ化試薬で金属化 するか、または式（ＸＩ）の対応する化合物の臭素誘導体をアルキルリチウムで 処理し、ついて、いずれの場合も、７１四ゲン化トリアルキルすずて処理するこ とにより、］・リアルキルすず誘導体を都合よく得ることができる。別法として 、上記と同様の条件下で、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウ ムのごとき触媒の存在下にて、式（ＸＩ）の臭素誘導体を適当なヘテロアリール またはアリールトリアルキルすず化合物で処理してもよい。 ホウ酸誘導体もまた有用である。それゆえ、臭素、ヨウ素、トリフレートまたは フルオロスルホ不−１・誘導体のごとき式（ＸＩ）の化合物の適当な誘導体を、 −六トラキス−（トリフェニルホスフィ／）パラジウムおよびＰｄＣｌ□［１， ４−ヒス−（ンフェニルホスフィノ）−ブタン］のごときパラジウム触媒および 重炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下、還流条件において、ジメトキンエタン のごとき溶媒中で、ヘラロアリール−またはアリールホウ酸で処理してもよい（ フイソンヤ−（Ｆｊｓｃｈｃｒ）およびハビニガ（Ｒａｖｉｌｌｉｇａ）　、レ フ・トリフ・キミ・バイス・バス（Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｌｌ、　Ｐａ ｙｓ　Ｂａ５）　、第８４巻、４３９頁（１９６５年）、スニエクス、ブイ（Ｓ ｎｉｅｃｋｕｓ、　Ｖ）　、テトラヒドロン・レターズ、第２９巻、２１３５頁 （１９８８（ｆ：）およびテラシマ２エム（Ｔｅｒａｓｉｍａ、Ｍ）　、ケミ・ ファーマ・ビ、しくＣｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　、第１１巻、 ４７５５頁（１，９８５年）参照）。例えば、Ｐｃｔ　（ＩＩ）触媒の存在下、 約１．　Ｏ０℃の温度におけるＤＭＦのごとき非水条件を用いることもできる。 適当なホウ酸誘導体を、揮準的方法により、マグネシウムまたはリチウム誘導体 をトリアルキルポレートエステル（トリエチル、トリーイソ−プロピルまたはト リブチルボレートのごとき）で処理することにより合成してもよい。 かかるカップリング反応において、式（ＸＩ）の化合物に存在する置換基に注意 を払わなければならないことが容易に理解できよう。よって、一般的には、アミ ノおよびイオウ置換基は酸化されるべきでなく、保護されるべきである。そして 、ＮＨ化合物が最紡的に必要ならば、式（ＸＩ）の化合物のＮ−１窒素を保護す る。 Ｔ、が水素である式（ＸＩ）の化合物においては、ニトロ、ブロモ、ヨードおよ びヒドロキシル基を避けるのが好ましい。 式（屓）の化合物はイミダゾールであって、式（１）の化合物を合成するための 本明細書の前記方法のいずれによっても得ることができる。特に、ハロゲン化炭 化水素溶媒（例えばクロロホルム）のごとき不活性ｍｋＸ中、適当に昇温して、 そして必要ならば塩基のごとき適当な縮合剤の存在下で、α−ハローケトンＲ。 Ｃ０ＣＨ２Ｈａ　］　（Ｔ＋が水素である式（ＸＩ）の化合物について）または Ｒ，Ｃ０ＣＨ２Ｈａ　］　（Ｔｔが水素である式（λ■）の化合物について）を 、式（ＩＶ）のアミジンまたはその塩と反応させることができるＣ適当なα−ハ ローケトンの合成は、Ｗ０９１／１９４９７に記載されている。Ｔｓが水素であ る式（ＩＩ）の化合物については、アンモニア源の存在下で、式（ｍのα−ノヶ トンをホルムアルデヒドまたはその等価物と縮合さゼることができる。式（ＸＩ ）の化合物の適当な臭素誘導体を、標準的な臭素化条件下（例えばジクロロメタ ンまたはＴＨＦのごとき溶媒中の臭素）で対応する式（ＸＩ）の化合物を臭素化 することにより得ることができる。 式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物（Ｔ、は水素）をＮ−アシルヘテロア リール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合しており、そ の１．４−ジヒドロ誘導体として存在している中間体を得、該中間体を酸化的脱 アノル化条件に付すことにより合成することもできる。ヘテロアリール化合物Ｒ １）（またＩＪヘテロアリール化合物が添加された不活性溶媒（塩化メチレンの ごとき）中の式（ＸＤの化合物の溶液に、置換ハロゲン化カルボニル（ハロゲン 化ア／ル、ハロゲン化アロイル、アリールアルキルハロホルメートエステル、あ るいは、好ましくは臭化アセチルのごときアルギルハロホルメートエステル、塩 化ベンノル、クロロギ酸ベンジル、また（ｊ好ましくはクロロギ酸エチルのごと き）を添加することにより、例えばビリノニウム場のごときヘテロアリール塩を 、前以て合成、あるいはより好ましくはインノチュで合成することもできる。適 当な脱アノル化および酸化条件は、米国特許第４．８０３．２７９号、第４．７ １９．２１８号および第５．００２．９４２号に記載されており、出典明示によ りこれら全部を本明細書の一部とする。適当な酸化系としては、還流条件下のデ カリンおよびノブリム、ｐ−７メン、キルンまたはメンチレン、あるいは好まし くは乾燥空気もしくは酸素を伴ったｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキノド デカリンのごとき不活性溶媒また１謔溶媒混合物中のイオウが挙げられる。 １ミダゾール核が形成されたならば、さらなる式（１）の化合物を、官能基の相 互変換に関する標準的ソｊ法を適用することにより合成することができる。官能 基の相互変換は、例えはＮ　ａ　ＣＮおよびＣＨ３ＯＨ中のＨＮＲ，Ｒ，ととも に、あるいは伴わずに加熱することによるーＣｏ、ＣＨ１から−Ｃ（０）　Ｎ　 Ｒｓ　Ｒ、への変換、例えばピリジン中のＣＩ　Ｃ（０）　Ｒｓでの−ＯＨから 一○Ｃ（０）Ｒ８への変換：例えばアルキルイソチＡ／ア不−！・またはチオ、 ・アン酸での−Ｎ　ＨＲ１ｏから−ＮＲＩｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＲｓＲｅ’＼の変換、 クロロギ酸アルキルでの−ＮＨＲｓからＮＲｓＣ（０）ＯＲ，への変換；例えば ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ３゜Ｎ＝Ｃ＝Ｏのごときイソシアネートでの処理による一 ＮＨＲ，６から−ＮＲ，，Ｃ（○）ＮＲｍＲｏへの変換：ピリジン中のＣ１−Ｃ （０）Ｒ，での処理による−　Ｎ　ＨＲ＋　ｏから−ＮＲ，。−Ｃ（○）Ｒｅへ の変換、アルコール中で加熱することによるＨ３ＮＲ＠”０Ａｃ−での−Ｃ（Ｎ ＲｍＲｏ）ＳＲｓからＣ（−Ｎ　Ｒ＋。）　Ｎ　Ｒａ　Ｒ＊への変換１例えばア セトンのごとき不活性溶媒中のＲａ　＋での−Ｃ（Ｓ）ＮＲｓＲｅから−Ｃ（Ｎ ＲｍＲｏ）ＳＲｓへの変換；ＨＮＲ，Ｒ，での−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｈ！から−Ｃ （Ｓ）ＮＲｅＲ１への変換（ここにＲ８またはＲ９は水素でない）、無水アルコ ール中での加熱によるＮＨＩＣＮでのＣ（＝ＮＲｓＲｅ）ＳＲｍから−Ｃ（＝Ｎ ＣＮ）−ＮＲ８Ｒｅへの変換、別法としてＥ［）Ｈ中のＢｒＣＮおよびＮａ０Ｅ ｔでの処理による−（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒｅから−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ，Ｒ９ への変換：（Ｒ８Ｓ：ｈＣ＝ＮＣＮでの処理による一Ｎ　ＨＲ＋。から−ＮＲ， 。−Ｃ（＝　Ｎ　ＣＮ　）　Ｓ　Ｒｓへの変換；ピリジン中で加熱することによ るＣｌ５Ｏ，Ｒ，での処理による一Ｎ　ＨＲ＋　ｏから−Ｎ　Ｈ＋。５ＯａＲ８ への変換、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）　［２、 ４−ビス（４−メトキンフェニル）−１，３゜２．４−７チアジホスフエタンー ２．４−ジスルフィド］での処理によるーＮ　Ｒ＋　。 Ｃ（０）Ｒｅから−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｓ　）　Ｒｓへの変換、無水トリフレー トおよび塩基での＝Ｎ　ＨＲ，ｅから−ＮＲ，。５Ｏ２ＣＦ、への変換：例えば 塩化メチルオキサリルおよびｌ・リエチルアミンのごとき塩基での−ＮＨＲ，。 から−ＮＲ，ｏｃ（０）−Ｃ（０）−０Ｒ＠への変換：ＨＮＲ，Ｒ９でのＮ　Ｒ ｌｏ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　ＯＲａから−ＮＲ，ｏｃ（０）Ｃ（０）ＮＲｍＲｏ への変換、およびクロロホルム中の２−クロロアセチルアルデヒドとともに加熱 することによる一Ｃ（＝ＮＨ）ｈ丁ＨＲ，ｏから１．−（ＮＲ，。）−２−イミ ダゾリルへの変換のごときものである（Ｒ，６、Ｒ８、Ｒ８およびＲ１゜は前記 定義に同じ）。 アルキル化またはアンル化、ついで、還元のごとき慣用的方法により、Ｒ２が水 素である式（１）の化合物を、Ｒ２が水素以外のさらなる式（Ｔ）の化合物（例 えばＲ２がアルキル）に、容易に変換することができる。かかる方法は、位置特 異性を欠くため、通常１才相対的に不十分であり、所望のＮ−１生成物をＮ−１ およびＮ−３生成物から分離（例えばクロア１グラフイーまたは分別沈澱により ）しなけ第１ばならない。 ヒドロキシ・ル基およびイミダゾール窒素に関して用いる適当な保護基は、当該 分野でよく知られており、多くの文献に記載されている（例えば、プロテクテイ ニ・グ・グル・−ブス・イン・オーガニア、り・ノンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ 　ｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉ＋１０ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、グリー 二、１ティー・ダブリュー（Ｇｒｅｃｎｅ、　ＴＷ）、ウィリー−インターサイ エンス（マ１ｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、ニューヨー化（１９８１ 年））。ヒドロキ、・ル基の保護基の適当な例としては、ｔ−ブチル／メチルま たは（−ブチルジフェニルのごときノリルエステル、および可変結合のアルキル 鎖（ＣＲ，。Ｒ２０）。により結合されているメチルのごときアルキルエステル が挙げられる。イミダゾ窒素の保護基の適当な例としては、テｌラヒドロビラニ ルが挙げらねる。 式（１）の化合物の医３ｊＩ的な酸は加塩を、例えば、適当な溶媒の存在下で適 当量の酸と反応させるごとき、知られた方法で得ることができる。 治療方法 式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、哺乳動物の細胞（例えば単 球もよび５・′またはマクロファー７・であるが−れらに限定されない）による Ｃ剰のまたは実調整のヤ〜ｆｌ・カイン生産により増悪または発生したヒトまた は他の噛７［、動物におけるいずれかの病態の予防的または治療的処理のための 医薬の製造に使用することができる。 式（１）の化合物はｉ′ｉｊ炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｗａｔｏｒｙ）サイト カイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ＝−６、Ｉ＋−−−８およびＴＮＦを抑制する能 力を有し、したがって治療に有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦはさ まざまな細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイシおよび他の白血 球由来サイトカインはさまざまな病態および症状の重要か一つ決定的な炎症メデ ィエータ−である。これらの前炎症性すイトカ・インの抑制は、これらの病態の 多くを抑制し軽減し緩和するのＩ：ａ益である。 したがって、本発明は、式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される 塩の有効なサイトカイン干渉量の化合物を投与することよりなるサイトカイン媒 介性疾患の治療方法を提供する。 特に、式（１）で表される化合物また（ｊその医薬上許容される塩は、哺乳動物 の細胞（例えば単球および／またはマクロファージであるがこれに限定されない ）による過剰なまたは非調整のＩＬ−１、！Ｌ−８またはＴＮＦ生産により増悪 または発生し、たヒ）・または他の哺乳動物におけるいずれかの病態の予防また は治療に有用である。 したがって、もう１つの態様においては、本発明は、式（１）で表される化合物 またはその医薬上許容される塩の有効量を、ＩＬ−１の生産を抑制することを要 する哺乳動物に投与することよりなる該哺乳動物におけるＩＬ−１の生産を抑制 する方法に関する。 疾患の増悪および／または発生において過剰のまたは非調整のＩＬ−１生産が関 連した多数の病態がある。これらは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素 血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性病態、例え ば内毒素または炎症性腸疾患により誘導された炎症性反応、結核、アテローム性 動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾瘤性関節炎、ライタ ー症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および滑膜炎を 包含する。また、最近の証拠によれば、ＩＬ−１活性は糖尿病、膵臓β細胞およ びアルツハイマー病と関連づけられる。 さらに別の態様においては、本発明は、式（Ｄで表される化合物または医薬上許 容される塩の有効量を、ＴＮＦ生産を抑制することを要する哺乳動物に投与する ことよりなる、該哺乳動物においてＴＮＦ生産を抑制する方法に関する。 過剰のまたは非調整のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変 形付関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血性ノヨック、内 毒素ノヨノク、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害症候群、 脳性マラリア、慢性炎症性病態、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例 えば骨粗ｐ症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、インフルエンザ などの感染による発熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的な悪液質、後天性 免疫不全症候群（エイズ（Ａ　Ｉ　ＤＳ））　、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症 候群）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびビレシ ス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含むいくつかの疾患を媒介または増悪することに関連し ている。 また、式（１）で表される化合物は、ウィルスがＴＮＦによるアップレギュレー ション（ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に感受性であるかまたはインビボでＴＮ Ｆ生産を誘導するウィルス感染の治療に有用である。本発明の治療で考えられる ウィルスは、感染の結果ＴＮＦを生産するもの、または例えば直接的または間接 的な復製の減少による、または式（１）で表されるＴＮＦ抑制性化合物による抑 制に感受性であるものである。かかるウィルスには、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２お よびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウ ィルスおよびヘルペス群ウィルス（例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスであ るがこれらに限定されない）が含まれるがこれらに限定されるものではない。し たがりて、さらに別の態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　 Ｖ）に苦しむ哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（１）で表される化合物または その医薬上許容される塩を投与することよりなるかかる哺乳動物の治療方法に関 する。 また、式（１）で表される化合物は、ＴＮＦ生産の抑制を必要とする、ヒト以外 の哺乳動物の獣医学的治療と組み合わせて使用してもよい。動物におＩフる治療 的または予防的な治療に関するＴＮＦ媒介性疾患には、例えば上記のような病態 、特にウィルス感染が含まれる。かかるウィルスとしては、例えば、レンチウィ ルス（ｌｅｎｔｊｖｉｒｕｓ）感染、例えばウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節 炎ウィルス、ビスナウィルス、マエディウイルス、またはレトロウィルス、例え ばネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウィルス、イヌ免疫不全ウィ ルスなどが挙げられる。 また、式（１）で表される化合物は、例えばそれぞれＩＬ−１またはＴＮＦによ る過剰のサイトカイン生産により媒介または増悪された局所的病態、例えば炎症 の起こった関節、８疹、乾瘤および他の炎症性皮膚症状（例、臼焼け）、結膜炎 を含む炎症性眼症状、ビレノス（ｐｙｒｅｓｉｓ）　、疼痛および炎症に関連し た他の症状の治療または予防に局所的に使用してもよい、。 また、式（１）で表される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ ）の生産を抑制することが示されている。したがって、さらに別の態様において は、本発明は、ＩＬ−８の生産を抑制することを要する哺乳動物に式（Ｉ）で表 される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することよりなる該 哺乳動物におけるＩＬ−８の生産を抑制する方法に関する。 疾患の増悪および／または発生に過剰のまたは非調整のＩＬ−，８生産が関連し ている多数の病態がある。これらの疾患は、好中球浸潤、例えば乾癖、炎症性腸 疾患、喘息、心臓または腎臓再潅流傷害、成人呼吸障害症候群、血栓症および糸 球体腎炎により特徴づけられる。これらの疾患はすべて、炎症部への好中球の化 学走性を起こすｌ−８生産上昇と関連している。他の炎症性サイトメガロ（ＩＬ −１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）と対照的に、ＩＬ−８は好中球の化学走性および 活性化を促進するという独特の性質を有する。したがって、ｌ−８生産の抑制は 好中球浸潤の直接の軽減につながるであろう。 サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの生産を抑制するのに十分 な量の式（１）で表される化合物を投与して、それを正常値まで、または場合に よっては亜正常値まで低く調整し、病態を改善または予防する。本発明の文脈に おいては、例えば、ＩＬ−１，ＪＬ−８またはＴＮＦの異常値は、（１）１ピコ グラム／粕１と同じまたはこれを越えるＪ離の（細胞結合性でない）ＪＬ−１、 ＩＬ−８またはＴＮＦの値：　（ｉｊ）いずれかの細胞結合性ＩＬ−１、ＩＬ− ８またはＴＮＦ、または（ｉｉｉ）それぞれＩＬ、−１，ＩＬ−８またはＴＮＦ が生産される細胞または組織内の、基準値を越えるＩＬ−１、ＪＬ−８またはＴ ＮＦｍＲＮＡの存在を構成する。 式（１）で表される化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮ Ｆの抑制剤であるという知見は、本明細書に記載のインビトロ検定にお１ブる、 ＩＬ−４、Ｉｔ−８およびＴＮＦの生産に対する式（ｒ）で表される化合物の作 用に基づく。 本明細書で使用するｒｌＬ−１，（ＩＬ−８またはＴＮＦ）の生産を抑制する」 Ｌ−１、Ｉ　Ｊ、　−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボ値の正常値または亜正 常値へインビボ値の正常値または亜正常値への、ゲノムレベルでのダウンレギュ レーションビボ値の正常値または亜正常値への、翻訳レベルでのダウンレギュレ ーションに応答して増悪または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態 と考えらケラチノサイトおよびＢ−リンパ球を生産する。リンホカインは一般に 、リンパ球細胞により生産されると貫われている。サイトカインには、例えば、 インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、イン ターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および 腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−βプが含まれるが、これらに限定されるものでは ない。 本明細書で使用する「サイトカイン千渉」または［サイトカイン抑制量」は、過 剰のまたは非調整のサイトカイン生産により増悪または発生した病態の予防また は治療のために患者に投与した場合、サイトカインのインビボ値を正常値または 亜正常値に減少させる式（１）で表される化合物の有効量をさす。 ｒＨＪＶに感染したヒトの治療に使用するための、サイトカインの抑制」なる句 で言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／′または活性化Ｔ細 胞媒介性ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持および ／または（ｂ）いずれかのサイトカイン媒介性疾患関連問題、例えば悪液質また は筋肉変性に関連したサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンホカインンとしても知られている）はＴＮＦ−ａ（カケクチン としても知られている）と近い構造的類似性を存するため、また、それぞれは同 様の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αおよび ＴＮＦ−βは共に本発明の化合物で抑制される。したがって、本明細書では特に 記さない限り、両者をまとめてｒＴＮＦＪと称する。 式（＋）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するため には、通常、標準的な医薬的プラクティスに従いこれを医薬組成物中に配合する 。したがって、本発明はまた、有効かつ非毒性量の式（１）で表される化合物お よび医薬上許容される担体または希釈剤よりなる医薬組成物に関する。 式（＋）で表される化合物、その医薬上許容される塩およびそれを含む医薬組成 物は、経口、局所、非経口または吸入のような薬物投与に通常用いられるいずれ かの経銘により便宜に投与してもよい。式（１）で表される化合物は、通常の方 法に従い式（＋）で表される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることによ り調製される通常の剤形で投与してもよい。また、式（１）で表される化合物は 、公知の第２の治療的に有効な化合物と組み合わせて通常の用量で投与してもよ い。これらの方法には、所望の製剤に適切な成分の混合、顆粒化および圧縮また は溶解が含まれる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、そ れと組み合わせられる有効成分の量、投与経路および他のよく知られた可変条件 により決定されると理解される。担体は、該処方の他の成分と適合しその受容者 に害を及ぼさないという意味において「許容される」ものでなければならない。 使用する医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担 体としては、例えば、乳糖、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液 体担体としては、例えば、７０ノブ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などが挙げ られる。同様に、担体または希釈剤には、当該分野でよ（知られた時間遅延物質 、例えば単独でまたはろうと共に用いるグリセリルモノステアラードまたはグリ セリルノステアラートが包含されてもよい。 さまざまな医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いるので あれば、該製剤は錠剤化することができ、あるいは粉末またはペレットの形態で 硬ゼラチンカプセル中に入れることができ、あるいはトローチまたはロゼンジの 形態とすることができる。固体担体の量は一様でないが、約２５ｍｇ〜約１ｇが 好ましい。液体担体を使用する場合、該製剤はノロツブ、乳剤、軟ゼラチン剤、 無菌注射用液、例えばアンプルまたは非水性液体秒濁液の形態である。 式（＋）で表される化合物は、局所的に、すなわち非全身的投与により投与して もよい。これには、式（１）で表される化合物が血流へ有意に入らない、該化合 物の表皮または１腔への外的適用、および該化合物の耳、目および鼻への点滴注 入が含まれる。対照的に、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を さす。 局所投与に遇した製剤には、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま たは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤また はパスタ剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。該有効成 分は、局所投与には０．００１％〜１０％Ｗ／Ｗ、例えば該製剤の１重量％〜２ 重量％含まれていてもよい。しかしながら、該製剤の１ｏ％Ｗ／Ｗ程度含有して いてもよいが、好ましくは５％Ｗ／Ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％Ｗ／ Ｗである。 本発明によるローション剤には、皮膚または目への適用に適したものが含まれる 。眼ローノヨン剤は、所望により殺菌剤を含有する無菌の水溶液よりなるもので あってもよく、滴剤の製造と同様の方法により製造してもよい。また、皮膚への 適用のためのローション剤またはりニメント剤には、乾燥を早め、皮膚を冷やす ための薬剤、例えばアルコールまたはアセトン、および／または湿潤剤、例えば グリセロールまたは油（例、ひまし油、ラッカセイ油）を含んでいてもよい。 本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤は、外的適用のための有効成分 の半固体製剤である。それらは、細分化されたまたは粉末の形態の有効成分を単 独で、または水性または非水性の流体中の溶液または懸濁液中で、適当な機械の 助けをかりて、油脂性または非油脂性基剤と混合することにより製造してもよい 。該基剤は、炭化水素、例えば硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜 ろう、金属セッケン、粘質物：天然由来の油、例えばアーモンド油、トウモロコ ノ油、ラッカセイ油、ひまし油またはオリーブ油、ラノリンまたはその誘導体ま たは脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸をプロピレングリコールまた はマクロゴールのようなアルコールと共に含んでいてもよい。該製剤には、アニ オン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤、例えばソルビタンエステル またはそのポリオキシエチレン誘導体のいずれかの適当な界面活性剤を含ませて もよい。また、天然ゴム、セルロース誘導体のようなり濁化剤またはンリヵ質ノ リカのような無機物質、およびラノリンのような他の成分を含ませてもよい。 本発明による滴剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液よりなるものであ ってもよく、有効成分を殺細菌剤および／または殺真菌剤および／またはいずれ かの他の適当な保存剤の適当な水性溶液（これは好ましくは界面活性剤を含む） に溶解することにより製造してもよい。ついで得られた溶液を濾過により清澄化 し、適当な容器に移し、ついでこれを封管しオートクレーブまたは９８〜１００ ℃で半時間維持することにより滅菌してもよい。あるいは、該溶液を濾過滅菌し 、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適した殺細菌剤お よび殺真菌剤としては、例えば、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０ ゜００２％）、塩化ベンザルコニウム（００１％）およびクロルベキ／ジン酢酸 （００１％）などが挙げられる。油性溶液の調製に適当な溶媒には、グリセロー ル、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。 式（１）で表される化合物は、非経口的、すなわち静脈内、筋肉内、皮下鼻内、 直腸内、膣内または腹腔内に投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内形 態が一般に好ましい。かかる投与に適当な投与形態は通常の技術により製造して もよい。また、式（１）で表される化合物は吸入により、すなわち鼻内および経 口吸入により投与してもよい。かかる投与に適当な投与形態、例えばエアロゾル 製剤またはメータード・ドウズ・インハラ＝（ｍｅｔｅｒｅｄ　ｄｏｓｅ　１ｎ ｈａｌｅｒ）は通常の技術により製造してもよい。 式（１）で表される化合物について本明細書に開示するすべての使用方法に関し ては、１日経口投与計画は、好ましくは約０１〜約８０ｍｇ／ｋｇ全体重、好ま しくは約０．２−３０＋ｎｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５１１ｇ−１５＋ｎ ｇである。１日非経口投与訂画は、好ましくは約０１〜約８０１１ｇ／ｋｇ全体 重、好ましくは約０２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０　、５　Ｍ−１ ５１１ｇ／ｋｇである。１日局所投与計画は好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ であり、これを１日１〜４回、好ましくは２〜３回投ヰする。１日吸入投与計画 は、好ましくは１日約０．　Ｏ１ｍｇ／ｋｇ〜約ｌ　ｍｇ／ｋｇである。また、 式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適量 および間隔は、治療される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位 、および治療される個々の密書により決定され、かかる！Ｉ！ｋａ化は通常の技 術により決定されると、当業者により認識される。また、最適な治療方法、すな わち決められた日数の間に１日当たり投与する式（１）で表される化合物または その医薬上許容さ第１る塩の投与数は当業者により通常の治療決定試験法により 確認できると、当業者により理解される。 以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、これらは例示にすぎず本発明の範囲 を限定するものではない。 合成の実施例 実施例１　２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリノル）−１Ｈ−イミダゾールＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ ｌ）中の２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１ −ヒドロキシ−５−（４−ピリジル）イミダゾール（４，５ｇ、１３．２ｍｍｏ ｌ）［下記の実施例１０参照］の溶液に、亜りん酸トリエチル（３，４ｍＬ、２ ０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、 混合物を水中に注ぎ込み、生成した固体を濾過で集め、水で洗い、減圧下で乾燥 して標題の化合物を得た（４．０　ｇ、　８９％）。ＣＨ。 ＣＩ□／ＭｅＯＨからの再結晶により融点２６８〜２６９℃の白色固体を得た。 実施例２１−メチル−２−（４−メトキンフェニル）−４−フェニル−５−（４ −ピリジル）−イミダゾール （ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アミン塩酸　４−　ピコリルクロライ ド（１０ｇ、０．０６ｍｏ　］）にメチルアミン（４０％水溶液５０ｍ１．０． ５８ｍｏｌ）を添加し、得られた紫色溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで水に 注ぎ込んだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６Ｘ）で抽出し、合した有機抽出物の水分 を蒸発させた。残渣を減圧下ンリカゲルカラムを通して濾過し、０〜１０％メタ ノール／ＣＨＣｌ３の溶媒のグラジェントで流出し、標題の化合物を淡黄色の油 として得た（４．８ｇ、６６％）　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ８．５０（ｄｄ 、　２Ｈ）；　７．２０（ｄ　ｄ、　２Ｈ）＋３．７０（ｓ、　２Ｈ）＋２．４ ０（ｓ、　３Ｈ）；　１．７０’（ｂｒ、ＩＨ）。 （ｂ）４−メトキノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）ベンズアミドＣＨ２Ｃ ］２（１５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アミン（０，４０ｇ。 ３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキノベンゾイルクロライド（１，２ｇ、７ ．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温（ｒｔ）で１５分間撹拌し、 次いで２．５Ｎ水酸化ナトリウムとＥｔ２０に分配した。有機抽出物を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｍｇ５ｏｔ上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残 渣を２〜４％のメタノール／ＣＨＣｌ、のグラジェントの溶媒で流出するフラッ ノユクロマドグラフィーで精製した。単離した物質をジエチルエーテルでトリチ ュレートし、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．１８ｇ、２１％）： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ８．６０（ｄ、２Ｈ）ニア、４３（ｂｒ　ｄ、２ Ｈ）：６．９０（ｂｒ　ｄ。 ２Ｈ）；４゜６６（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．００（ｓ、 ３Ｈ）。 （Ｃ）１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−（４− ピリジル）イミダゾール 一７８℃においてテトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアミン（０，１６ｍＬ 。 １．１ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２５Ｍ溶液０．３８ｍＬ、　０． ９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にテトラヒドロフラン中の４−メト キン−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）ベンズアミド（０，１６ｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）ｒｆＩｌ＆を添加した。得られた暗赤色の溶液を一４０℃にまで加温 し、１５分間撹拌し、このときベンゾニトリル（０，１３ｍＬ、１．２ｍｍｏ　 Ｉ）を添加した。混合物を室温（ｒ　ｔ）まで加温し、１０時間撹拌した。水性 塩化アンモニウム（０，５ｍ１）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を ２〜４％のメタノール／ＣＨＣｌ３グラノエントで流出するフラッシュクロマト グラフィーで精製した。単離した物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、 酢酸エチルから再結晶して標題の化合物をオフホワイトの固体（３５ｍｇ、　１ ７％）として得た・融点１９３〜１９４℃。実施例３　２−（４−ノアノフェニ ル）−１−メチル−４−フェニル−５（４−ピリジル）イミダゾール （ａ）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）ベンズアミド塩化　４− シアノベンゾイルを用いる以外は実施例２の工程（ｂ）で述べたのと同じ方法を 用い標題の化合物を得た・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ８．４９（ｄ　ｄ、　 ２Ｈ）ニア、８６〜７．０４（ｍ、６Ｈ）；４．７０および４．４３（２ツのｂ ｒ　ｓ、２Ｈ）：３．０８および２．８９Ｃ２−）のｂｒ　ｓ、３Ｈ）。 （ｂ）４−ンアノーＮ−［Ｎ“−α−ジベンゾイル−１，４−ジヒドロピリノル メチレニル］−Ｎ−メチルベンズアミド−７８℃においてテトラヒドロフラン中 のジイソプロピルアミン（２，８ｍＬ。 ２０ｍｍｏ　Ｉ］：ｎ−ブチルリチウム（２５Ｍ溶液６．７ｍＬ、１７ｍｍｏ　 ｌ）を添加した。得られた混合物にテトラヒドロフラン中の４−シアノ−Ｎ−メ チル〜Ｎ−（４−ピコリル）ベンズアミド（３，５ｇ、　１４ｍｍｏ　ｌ　）を 添加した。得られた暗紫色溶液を一７８℃において１０分間撹拌し、終了後塩化 ベンゾイル（４，１ｍＬ。 ３５ｍｍｏ＋）を添加した。混合物を室温（ｒ　ｔ）まで３０分間にわたり加温 し、次いで水性塩化アンモニウム中に注ぎ込んだ。混合物をジエチルエーテルで 抽出し、有機抽出物を減圧下水骨を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリ チュレートし、オレンジ色固体を得、これを控えめにアセトンで洗浄し、ついで ジエチルエーテルを豊富に用いて洗浄した。標題の化合物を明るい黄色の固体と して得た（１．６ｇ、２５％）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．８１〜７． ０９（ｍ、　１６Ｈ）；６、４９（ｍ、　２Ｈ）；３．３２（ｓ、３Ｈ）。 （ｃ）２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピ リジル）イミダゾール 酢酸（５０ｍｌ）中の４−ンアノーＮ−［Ｎ”−α−ジベンゾイル−１，４−ジ ヒドロピリジルメチレニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（１，５ｇ、　３．３ｍ ｍｏ　ｌ　）に、酢酸アンモニウム（１，５ｇ、　１９．５ｍｍｏ　Ｉ　）を添 加した。得られた混合物を還流下１８時間加熱し、ついで冷却させ濃縮した。残 渣をＣＨ，Ｃ１，中に懸濁し濾過した。濾過液の水分を蒸発させ、残渣をメタノ ールでトリチュレートして標題の化合物を白色固体（０，７２ｇ、　６４％）と して得た・融点１７６〜１７７℃。 実施例４　２−（４−アミノメチルフェニル）−１−メチル−４−フェニル−５ −（４−ピリノル）−イミダゾール テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（４−ノアノフェニル）−１−メチル −４−フェニル−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（０，２０ｇ、　０．６ ｍｍｏｌ）［上記の実施例３を参照］にＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４（テトラヒドロフ ラン中１．０Ｍ溶液０．６０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物 を室温で（ｒ　ｔ）一時間攪拌した。 混合物を次いで２．２Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽 出した。有機抽出物の水分を蒸発させ、残漬を０〜１０％メタノール／ＣＨＣｌ ３グラノエントの溶媒でまず溶出し、次いで１：１０：９０　ＮＨ，ＯＨ／メタ ノール／ＣＨＣ］３で次いで流出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した 。 エーテルによるトリチュレーノヨンで、標題の化合物を白色固体として得た（６ ６ｍｇ、３２％）−化学イオン化法質量スペクトル（ＮＨ，、ｍ／ｚ）：３４１ （Ｍ’＋Ｈ）。 実施例５　４−［１−メチル−４−フェニル−５（４−ピリジル）−イミダゾー ル−２−イル〕安思香酸、ナトリウム塩 ６Ｎ塩酸（３ｍｌ）中の２−（４−ノアノフェニル）−１−メチル−４−フｘ− ルー５（４−ピリジル）イミダゾール（０，１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）［上記の 実施例３参照コの混合物を還流下２４時間加熱し、次いで冷却した。９Ｈを７に 調整し、得られた固体を濾過により集め、水、アセトン、およびジエチルエーテ ルの順で洗浄して標題の化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、　２３％）化 学イオン化法質量スペクトル（ＮＨｓ、ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ’＋Ｈ）。 実施例６　２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−１−メチル−４−フェニ ル−５−（４−ピリジル）イミダゾール ピリノン（３ｍＬ）中の２−（４−アミノメチルフェニル）−１−メチル−４− フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏＩＭ 上記の実施例４参照］溶液に無水酢酸（０，３０ｍＬ、　３．１８ｍｍｏ　Ｉ　 ）を添加した。得られた溶液を室温（ｒ　ｔ）で３０分間撹拌し、次いで減圧下 で濃縮した。残渣を０〜２％メタノール／ＣＨＣ］３溶媒のグラジェントで溶出 するフラノツユクロマトグラフィーで精製した。単離した物質をジエチルエーテ ルでトリチュレートし、オフホワイト固体を得（１０ｍｇ、２８％）、これを酢 酸エチルがら再結晶して標題の化合物を得た。融点２１０〜２１１℃。 実施例７　４−［１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリノル）−イミダゾ ール−２−イル］安慝香酸メチル ＣＨ２Ｃｌ　２（２ｍＬ）中の４−［１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピ リジル）−イミダゾール−２−イル］安息香酸１ナトリウム塩（２０ｍｇ、０． ０６ｍｍｏｌ）［上記の実施例５参照］にトリエチルアミン（２４ｍＬ、０．１ ７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化チオニル（０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を 添加した。反応混合物を室１ｎｔｒｔ）で３０分間撹拌し、終了時にメタノール （０，５ｍＬ）を添加した。混合物を室温（ｒｔンでさらに２時間撹拌し、減圧 下濃縮した。残渣を、０〜１％メタノール／ＣＨＣｌ３グラジエントの溶媒で流 出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルから再結晶し て標題の化合物をオフホワイトの結晶固体として得た（１．６ｍｇ、８％）・融 点２０８〜２０９℃。 実施例３ａ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒ ドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール４−ヒドロキシベンズ アルデヒドを用いる以外は実施例１０の工程（ｄ）に述べられている方法に従い 、標題の化合物を調製した。 実施例８ｂ　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル） −５−（４−ピリジル）−ＩＨ−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）− Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル） イミダゾール（実施例８参照）を用いる以外は実施例１に述べられたのと同じ方 法を用い、標題の化合物を調製した。融点２１４〜２１５℃。 実施例９　４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］安息香酸 濃塩酸（１００ｍ　ｌ　）中の２−（４−シアノフェニル）−４−（４〜フルオ ロフエニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（９，６ｇ、　２８ｍｍｏ 　］　）［上記の実施例１参照］を含む溶液を還流下１８時間加熱した。冷却後 、５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを中性に調整した。 得られた固体を濾過により集め、水、アセトン、およびジエチルエーテルの順で 続いて洗浄した。固体の一部（５ｇ）をメタノールに溶解し、減圧下シリカゲル のパッドを通して濾過し、４〜１０％メタノール／ＣＨＣ１ｘのグラジェント溶 媒で流出後、２：２０：８０水／メタノール／ＣＨＣｌ、によって流出させた。 標題の化合物を黄色固体として単離し、これをメタノール／ＣＨ２Ｃ１ｚから再 結晶した（１．２ｇ、３０％に調製した収率）融点２８９〜２９０°Ｃ０実施例 １０　２−（４−ノアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ− ヒドロキシ−５〜（４−ピリジル）イミダゾール（ａ）４−フルオロ−Ｎ−メト キシ−Ｎ−メチルベンズアミドＣＨｔＣＩ４（５００ｍＬ）中メトキノメチルア ミン塩酸塩（４４ｇ、０．４５ｍｏ　Ｉ）と１−リエチルアミン（１３８ｍＬ、 ０．９９ｍｍｏ　ｌ）を含む混合物に、０℃において３０分間にわたり塩化　４ −フルオロベンゾイル（５０ｍｌ、０．４１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合 物を室温（ｒ　ｔ）まで加温し、撹拌を３０分間続け、終了後混合物を水中に注 ぎ込みジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧上除去し、標題の化合物を得（８ ０ｇ、１００％）、これをさらに精製することなしに用いた。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］３）６７．７２（ｄｄ、２Ｈ）；７．０６（はっきりした ｔ、２Ｈ）：３．５２（ｓ、３Ｈ）：３．４３（ｓ、３Ｈ）。 （ｂ）４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフエ１．／ンリチウム　ジイ ソプロピルアミドの溶液を一７８℃においてジイソプロピルアミン（２１ｍ１． ０．１５ｍｏｌ）とＤ−ブチルリチウム（ヘキサン２．５Ｍ溶液５４ｍＬ、０． １３５ｍｏ　Ｉ）から調製し、これに対し一７８℃において４−ピコリン（１０ ｇ、０．１．０８ｍｏ１）を添加した（１０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）。さらに− ７８℃において１５分間撹拌後、４−フルオロ−Ｎ−メトキン−Ｎ−メチルベン ズアミド（２０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくり室温（ｒ　 ｔ）にまで加温した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、４． １のテトラヒドロフラン／ＣＨ，ＣＩ　２で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上 で乾燥した。溶媒を減圧上除去し、油状の茶色残渣にジエチルエーテルを添加し た。標題の化合物を茶色固体として得（１６，８ｇ、　７２％）、これをノエチ ルエーテル／ヘキサジから再結晶した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：ｄ　８．５ ５（ｄ、２Ｈ）＋８．０３（ｄｄ、２Ｈ）＋７．１６（ｍ、４）１）＋４．２４ （ｓ、２Ｈ）。 （ｃ）４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−ピリジル）アセトフェ ノン ４−フルオロ−２−（ｌｌ−ピリジル）アセトフェノンを用いること以外は２− ヒドロキシイミノ−２−（４−ビリノル）アセトフェノンを調製するために用い られたのとｒｉ’ｌｌじ方法（米国特許第３．９４０．４８６号）を用いて、標 題の化合物を調製した。 （ｄ）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−Ｎ−１−ヒ ドロキシ−５−（４−ピリジル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロキシイ ミノ−２−（４−ピリジル）アセトフェノンおよび４−シアノベンズアルデヒド を用いること以外は、２−Ｃｔ−ブチル）−４−（フェニル）−Ｎ−１−ヒドロ キシ−５−（４−ピリジル）イミダゾールを調製するために用いられたのと同じ 方法（米国特許第３．９４０．４８６号）を用いて、標題の化合物を調製した： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）＋６８．２７（ｄ、　２Ｈ）ニア、　９４（ｄ、　２ Ｈ）；７．７２（ｄ、　２Ｈ）＋７．３５（ｄ、　２Ｈ）；７．３０（ｄ　ｄ、 　２Ｈ）；６．９６（ｔ。 ２Ｈ）。 実施例１１　２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）＝５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールテトラヒドロフラン（５０ｍＬ ）中の２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４ −ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（２，５ｇ、　７．３ｍｍｏ１）［上記の実 施例１参照］溶液にＬｉＡＩＨ，（テトラヒドロフラン中ＩＭ溶液、７．３ｍＬ ）を添加し、得られた混合物を還流下２時間加熱し、終了後分析により反応が不 完全であることが示された。さらにＬ　ＩＡ　Ｉ　Ｈ４Ｃ４，０ｍＬ、　４Ｑｍ ｍｏｌ）を添加し、加熱を３０分間続１ブた。混合物を冷却させ、次いで２５Ｎ ＮａＯＨＩ：：注ぎ込ろテトラヒドロフランで抽出した。有機抽出物を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を９：ＩＣＩ（Ｃ１３／メタ ノールで流出後、９０：１．０＋Ｉ　ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ！でついで 流出するフラツノユクロマトグラフィーで精製−二。単離された物質をジエチル エーテルでトリチュレートし、標題の化合物を得た（１．５ｇ、６０％）、融点 ２１４〜２１５℃。 実施例１２ａ　２−（４−シアノフエール）−４−（４−フルオロフェニル）− Ｎ＝１−ヒドロキシ−５−（４−キノリル）イミダゾール（ａ）４−フルオロ− ２−（４〜キノリル）アセトフェノン４−メチルキノリンを用いる以外は実施例 １０．ステップ（ｂ）に述べられているのと同じ方法を用い、標題の化合物を調 製したＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ８８７（ｄ、ＬＨ）：８．１３（ｍ、３Ｈ） ＋７．８６（ｄ、ＩＨ）；７．７３（はっきりしたｂｒｔ、Ｈ（）ニア、５６（ はっきりしたｂｒ　ｔ、ＩＩ（）ニア、２８（ｄ、ＩＨ）＋７．２０（ｔ、２Ｈ ）；４．７１（ｓ、２Ｈ）。 （ｂ）４−フルオ［、！−２−ヒドロキソイミノー２−（４−キノリル）アセト フェノン ４−フルオロ−２−（４−キノリル）アセトフェノンを用いる以外は実施例１０ 、ステップ（Ｃ）に述へらねでいる方法に従い、標題の化合物を調製した：’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ９．００（ｄ、ＩＨ）；８．１５（ｍ、３Ｈ）ニア、 ７８（ｍ、ＩＨ）；７６１（ｍ、２Ｈ）＋７．５０（ｄ、ＩＨ）＋７．４２（ｔ 、２Ｈ）。 （ｃ）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１− ヒドロキシ−５−（４−キノリル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロキシ イミノ−２−（４−キノリル）アセトフェノンと４−シアノベンズアルデヒドを 用いる以外は実施例］０、ステップ（ｄ）に述べられているのと同じ方法を用い 、標題の化合物を調製した：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６８、３０（ｄ、　２Ｈ ）ニア、　８０（ｄ、　ＬＨ）＋７．７０（２つの重なったｄ、３Ｈ）ニア、４ ６（ｍ、　２Ｈ）；７．３６（ｍ、　Ｉ　Ｈ）＋　７．１１（ｍ、　２Ｈ）＋７ ．０１（ｍ、　ＩＨ）＋６．７５（ｔ、２Ｈ）。 実施例１２ｂ　２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５＝（４−キノリル）−］、］Ｈ−イミダゾール２−・１−シアノフェニル）− ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−キノリル）イ ミダゾールを用いる以外は実施例１に述べられているのど同じ方法を用い、標題 の化合物を調製した［実施例１２ａ参昭］・融点２９４〜２９５℃。 実施例１３　２−（３，５−ンブロモー４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− フルオロフェニル）−５−（ｌｌ−ビリノル）−１８−イミダゾール（ａ）１− （４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタンフォー８ｒｎｌテトラ ヒドロフラン中の２．０ｇ（１１，２ｍｍｏｌ）４−（ｔ−プチルンメヂルンリ ロキシ）メチル　ピリジンの撹拌溶液に、−２０℃においてテトラヒドロフラン 中の１４．７ｍｍｏ　ｌの　リチウム　ジー・−（ツープロピルアミドを添加し た。３０分間後、４−フルオロベンズアルデヒド（１，６６ｇ、１３．４ｍｍｏ ｌ）を添加し、この時点で溶液をゆっくり室温まで加温し７た。反応物を塩化ア ンモニウムで冷却しエーテルで抽出し保護された粗ジオールを得、これを濃縮し たものをテトラヒドロフランに溶解し、テ］・ラヒドロフランに溶解した１モー ラ−のフッ化　テトラブチルアンモニウム溶液１７ｍ１で一晩処理した。標準水 性仕上げ処理により粗ノオールを得、これをさらにカラムクロマトグラフィー（ ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１．．６ｇ（６２％）の標題の物質を得た。 （ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタンジオールー ン（Ｓｗｅｒｎ）による［ン゛ヤーナル・オフ゛・オルカ゛ニック・ケミストリ ー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、第４４巻、第４１４８頁１９７９年］、 オキサリル　クロライドの方法により１−（４−フルオロフェニル）−２−（４ −ビリノル）エタンジオールの酸化を行い、これに続く抽出処理およびヘキサン からの再結晶により標題のジオンを得た。融点８５〜８６．５℃ （ｃ）２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオ ロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール氷酢酸（５ｍｌ）中 の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ビリノル）エタンジオン（０，２ ５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモ−４−ヒドロキノベンズアルデ ヒド（０，３７ｇ、　１．３ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に酢酸アンモニウム（０，５ ０ｇ。 ５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下１８時間加熱した。冷却後 、混合物を水中に注ぎ込み、２．５Ｎの水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを中 性に調整した。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し２ 〜４％メタノール／　ＣＨＣＩ　３溶媒のグラジェントにより溶出し、フラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を黄褐色固体として得た（ １５ｍｇ、３％）：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ’＋Ｈ）。 実施例１．４　４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）］ −］１Ｈ−イミダゾールー２−イル］安息香酸エチル２０％塩酸エタノール（５ ｍｌ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）］−］ １Ｈ−イミダゾールー２−イル］安息香酸（３０ｍｇ、　０．０８ｍｍｏｌ）上 記の実施例９′＃照］を還流下２４時間加熱し、室温まで冷却し５０％水酸化ナ トリウムで中性とした。残渣を集め、４〜１０％メタノール／ＣＨＣｌ３の溶媒 グラジェントにより溶出するフラノツユクロマトグラフィーで精製した。ジエチ ルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物を白色固体（３，２ｇ、６６％） として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］］ｓ／メタノールーｄ４＝６８、４５（ｄ、 　２Ｈ）＋８．１２（ｍ、　４Ｈ）；７．５２（ｍ、　４Ｈ）：　７．１５（ｔ 、２Ｈ）：４４２（ｑ、２）１）；１．４３（ｔ、３Ｈ）。 実施例１５　２−［３，５−ツメチル−４−ヒドロキシ（フェニル）］−４−（ ４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール３．５− ツメデル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は実施例１３に迎べた のと同じ方法を用い標題の化合物を調製しこＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ’ ＋Ｈ）。 実施例１．６　４−（４−フルオロフェニル−２−（２−ヒドロキシフェニル） −５−（４−ビリノル）−１８−イミダゾールサリチルアルデヒドを用いる以外 は実施例コ３に述べたのと同じ方法を用い標題の化合物を調製した：ＥＳＭＳ（ ｍ／ｚ）−３３２（Ｍ’十Ｈ）。 実施例１７　１−（４−フルオロフェニル−２−（４−メチルチオフェニル）− ５＝（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４−（）壬ルチオ）ベンズアルデヒ ドを用いる以外は実施例１３に述べたのと同じ方法を用い標題の化合物を調製し たＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ”十〇）。 実施例１８　１−［１ｌ−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）− Ｈ（−イミダゾール−２−・イル］安い香酸メチルメタノール（５ｍｌ）中の、 １−、［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒ°す７′ル）−１１１− １’ミダゾール−２−イル］安慝香酸、すトリウム塩（０，２０ｇ、　０５ｍｍ ｏ１）［上記の実施例９ｒ昭］および濃塩酸（１０ａ）を還流下８時間加熱した 。冷却後、２．５Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを中性に調整し 、得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し減圧下乾燥した。標題の化合物を 黄色固体（０，１４ｇ、　７６％）として得、酢酸エチル／ＣＨ，ＣＩ　１から 再結晶した’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／メタノール−ｄ＋）：６８．３６（ｄ、　 ２Ｈ）；８．０３（ｍ、　４Ｈ）ニア、６０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）；７．０？ （ｔ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）。 実施例１９　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール１：１０　３Ｎ塩酸／水（ ８８ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニル フェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（３゜７　ｇ、　９． ８ｍｍｏ　Ｉ　）［下記の実施例２０参照］を水（１５ｍＬ）中通マンガン酸カ リウム（１，５ｇ、９．８ｍｍｏ　ｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌後 、追加の過マンガン酸カリウム（０，１５ｇ、　ｏ、　９ｍｍｏ　ｌ）を添加し 、撹拌を１５分間続けた。混合物を次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）に注ぎ込み、３Ｎ塩酸の添加によりｐＨをわずかに酸性にし、次いで２． ５Ｎ水酸化ナトリウムの添加により中性とした。精製した固体を濾過により集め 、水とメタノールで連続して洗浄し、メタノールから３回再結晶して標題の化合 物を得た（０．６３　ｇ。 １６％）融点１４８〜１４９℃。 実施例２０　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール氷酢酸（１５ｍＬ）中の ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル’）−５−（４ −ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（０，８０ｇ、　２．２ｍｍｏ　Ｉ　）［実 施例１７参照］の溶液に、水（２０ｍＬ）中のに２ＳＩＯ８（０，７２ｇ、　２ ．６ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液を添加した。均一性を確実にするため追加の氷酢酸（ １５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をついで 水中に注ぎ込み、濃ＮＨ＋ＯＨの添加により中性に合わせた。生成した固体を濾 過により集め標題の化合物（０，６５ｇ、７８％）を黄褐色固体とし、て得、こ れをメタノールから再結晶した融点２５０〜２５２℃。 実施例２１Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−［４−１，４−フルオロフェニル−５−・（ ４−ビリノル）−１８−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド塩化　ノメチル アミバメチル）アルミニウム（トルエン中の０．６７Ｍ溶液０６０ｍＬ、　０． ４０ｍｍｏ　Ｉ　）を、１．２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−［４−（４ −フルオロフェニル）−５−（４−ビリー・ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−安息香酸メチル（５０ｍ　ｇ、　０．１３ｍｍｏ　Ｉ　）［上記の実施例 １８参照］（＝添加した。得られた混合物を還流ゴ・４時間加熱し、次いで冷却 し２．５Ｎ水酸化ナト１）うムに注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルて抽出し、有 機抽出物を飽和塩化すｌ−ＩＪウム水溶液で洗浄し、Ｎ・Ｉｇｓｏｔ上で乾燥し た。溶媒を減圧下除去し、残渣を２〜４％メタノール／ＣＨＣｌ、溶媒のグラジ ェントによる溶出でフラノ／ユクロマＩ・グラフィーにより精製し標題の化合物 （２５ｍｇ、５０％）を白色固体とし７て得た化学１オ／化ｉ１：　ｎ　１１　 スペクトル（Ｎｌｈ、ｍ／ｚ）：３８７（ｈｉ”＋Ｈ）。実施例２２　２−［（ ４−Ｎ、Ｎ−ツメ千へ・）７′ミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェ ニル−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールＮ、Ｎ−＞メ’ｅ／Ｌ、−４ −［４−（４−７／ｋｚｔｃ＋７１ニル−５−（４−ピリジル）−１１４−イミ ダゾール−２−イル］べ、・ズアミドを用いる以外は実施例１１ＬＪＪべたのと 同じプ５’４を用い標題の化合物を調製した化学イオン化法質量スペクトル（Ｎ Ｈ，、ｍ、Ｚ）：：う７３（Ｍ’＋＋■）。 実施例２：’＋　ｌ　ｊ４　にメチルアミノ）フェニル］−・１−（４−フルオ ロフェニル）−５−（＝４−ビリノル）−１０−イミダゾール−４−・、Ｎ、Ｎ −ツメチルアミン）べ／ズアルデヒドを用いる以４は実施例１３に述べたのと同 じ方法を用い標題の化合物を調製したＥＳｋｊＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｎ１゛川 １）１、 実施例２４４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−５−（４−ヒ°１ノ ンル）−１ｌＩ−イミダゾール ベンズｒルデヒ）゛を用いる以外は実施例１３に述べたのと同じ方法を用（、１ ３題の化合物を調製し、：：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ−＋Ｈ）。 実施例２５２−［４−（３−ツメチルアミノプロポキン）フェニル］−４−（４ −フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミタ′シー、−レ４− （３−ツメチルアミノ−プロポキシ）ベンズアルデヒドを用いること以外は実施 例１３に述べたのと同じ方法を用い標題の化合物を調製した：ＥＳＭＳ（ｍ／　 ｚ　）＋　４１７　（Ｍ”十Ｈ）。 実施例２６　４−（＝Ｌ−フルオロフェニル）−２（４−ニトロフェニル）−５ −（４−ピリジル）−］、］Ｈ−イミダソー ル−二トロベンズアルデヒドを用いる以外は実施例１３紀載と回し方法を用いて 標題の化合物を調製した：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ’＋Ｈ）実施例２７ 　Ｎ、Ｎ−ツメデル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）−ＩＩ＋−イミダゾール−２−イル］ベンゾイルーオキ／アセトアミド（ａ ）メチルベンノルグリコレート Ｃ１１２Ｃｌ　２（１，０ｍ１−）中にメチルグリコ１ノート（２，５ｍＬ、３ ２ａｖｏｌ）およびトリフルオロメチル−スルホン酸（１５０ｍＬ）を含有する 溶液に、ベンノル２，２゜２−トリクロロ−アセトイミデート（７，０ｍＬ、３ ７ｉｏ＋ｏｌ）を添加した。数分撹拌した１玲にその混合物をＮａＨＣＯ３水溶 液に注ぎ、Ｅｔ、Ｏで抽出した。その有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液でａ浄し 、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ几、て減圧下に濃縮した。 その残７１Ｍをフラノツユクロマトグラフィーに付して勾配９−１７％のＥｔＯ ＡＣ／＋（ｅｘ溶媒で溶出することによって精製し押題の化６物を得た　ＩＩ＋ 　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６７、３４（ｍ、　５１１）　；　４．６２（ｓ、　 ２＋１）：４．１１　（ｓ、　２Ｈ）＋３．７８（ｓ。 ３Ｉ（） （ｂ）ベンジル−Ｎ、Ｎ〜ツメチルグリコールアミド［ジメチルアミン塩酸（３ ，４ｇ、　４２ｍａｏｌ、）およびトリメチルアルミナム（２Ｍ溶液２］、ｍＬ 、４２ｍｍｏｌ）から調製した］　トルエン（４０ｍＬ）中のツメチルアミノ（ メチル）塩化アルミナムに、メチルベンジルグリコレート（３，０ｇ、　］、　 ７ｓ＋＋＋ｏｌ）を添加した。室温にて１５時間撹拌した後に、その混合物を３ ＮＩＩＣＩに注ぎ、Ｅｔ２０て抽出した。その有機抽出物を飽和ＮａＣ１水溶液 で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下に濃縮した。その残渣をフラノツユク ロマトグラフィーに付し、勾配９−５０％のＥｔＯＡｃ／１（ｅｘ溶媒で溶出す ることによって精製した。標題の化合物を無色油性物質（１２ｇ、３７％）とシ テ得り：’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：＋）　：　６７、４−７．１　（ｍ、　 ５Ｈ）；４．６１　（ｓ、　２Ｈ）；４．１８（ｓ、　２Ｈ）；２．９８（ｓ、 　３Ｈ）＋２．９５（ｓ、３Ｈ） （ｅ）Ｎ、Ｎ−ジメチルグリ：コールアミドＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル− Ｎ、Ｎ−ジメチルグリコールアミド（０，２８ｇ。 １５關０１）に、１０％の活性炭パラジウム（０，１５ｇ）を添加し、博られ混 合物をＨ，雰囲気下で撹拌した。１時間後、その混合物をセライ）・パッドを通 して濾過し、その濾液を減圧下に濃縮し７て標題の化合物を得、これをさらには 精製しないで用いｊ：：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　６４．１３（ｓ、２Ｈ） ：３．０１（ｓ、３Ｈ）：２゜８９（ｓ、３Ｈ） （ｄ）Ｎ、Ｎ−−ジメチル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４− ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルゴーベンゾイル−オキシアセトアミ ドＤＭＦ（］、００ｍ１中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４− ピリジル）−１１−１−イミダゾール−２−イル］安息香酸（０，１５ｇ、　０ ．４２ｍ＋＋ｏ１．）［前記の実施例９参照コにカルボニルジイミダゾール（０ ，３４ｇ、２．１１１１１ＩＩＯＩ）を添加した。室温にて１８時間撹拌した後 に、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリコールアミド（０，４３ｇ、　４．２＋ａｍｏｌ）を 添加し、さらに室温にて３時間撹拌を続けた。その反応混合物をＨ，Ｏに注ぎ、 ＥｔＯＡｃで抽出して蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに 付し、勾配２％のＭｅＯＨ／　ＣＨＣＩ　ｓ溶媒で溶出することにより精製して 標題の化合物を得たＣＩＭＳ（ＮＨｓ、ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ”＋Ｈ）実施例２ ８　２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル’）−５−（４ −ビリノル）−１１−１−イミダゾール ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−ビリ ノル）−１８−イミダゾール（２０ｇ、５．６ｍｍｏ１）［前記の実施例２６参 照］および１０％の活性炭パラジウム（０，４ｇ）を含有する混合物を１（、雰 囲気下にて４時間撹拌し、次いで、ヒライトバ・・ＩＨを通して濾過した。その 濾液を減圧下に濃縮し、その残渣を７ランノユクロマ！・グラフィーに付し、７ 勾配置−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃ］ｓ溶媒で溶出することによって精製した 。標題の化合物を明黄橙色の固形物として得た（０．５０　ｇ、２７％）：’ｌ （ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋：Ｌ）：　６８．４０（ｄ、２Ｈ）＋７．７３（ｄ、２ Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．３５（ｍ、４Ｈ）；６．６２（ｔ、２Ｈ）実 施例２９　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホンアミドフ ェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールＣＨ２ＣＨ２Ｃ１ｘ（５ 中の２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４− ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（８０ｎｉｇ、　０．２４＋＋ｍｏｌ）［前記 の実施例２８参照］およびトリエチルアミン（０，１２ｍＬ、　０．８６＋ｎｏ ｌ）の墾濁液に、塩化メタンスルホニル（５５ｍＬ、　０．７２ｍａｏｌ）を添 加した。室温にて１時間撹拌した後に、その混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液に 注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ＜）して減圧下に濃縮した。 その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し７、勾配２−１０％のＭｅＯＨ ／ｃＨＣＩ３溶媒で溶出することによって標題の化合物を褐色の固形物として得 た（３５ｍｇ、３６％）：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ’＋Ｈ）実施例３０ 　４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル］フェニルースルホンアミド（ａ）エチル４−スルホンアミド ベンゾエート２０％のメタノール性ＨＣＩ（２０ｍＬ）中の４−カルボキシベン ゼンスルホンアミド溶液（５，０ｇ、　０．０２５ａｍｏｌ）を１８時間還流加 軌し、次いで、放置して冷却し減圧下に濃縮して標題の化合物を得た・’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩりδ８２０（明らかにｄ、２Ｈ）＋８．００（明らかにｄ、２Ｈ） ；４．８８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）；４．４３（Ｑ＝２Ｈ）；１．４３（ｔ、３Ｈ） （ｂ）Ｎ−メ［・キン−Ｎ−メチル−４−スルホンアミドベンズアミド［メトキ ノメチルアミン塩酸（４，８ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム （２Ｍ溶液２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）から調製した］０℃のトルエン（５０ｍＬ ）中の塩化メトキンメチルアミノ（メチル）アルミナム（４，８ｇ、　５０ｍ１ Ｉｏｌ−）およびトリメチルアンモニウム（２Ｍｍ液２５　ｍ　ｌ−１５０ｍ＋ ５ｏｌ）（７）溶液に、−１−チル４−：ｙ、ルホンアミドベンゾエート（３， ８ｇ、　１７ｍ１ｏｌ）を添加した。その混合物を放置して室温に温め３時間撹 拌し、次いでＣＨＣｌ　３（２００ｍＬ）のシリカゲル（５０ｇ）スラリーに注 いだ。その混色物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮した。該残渣をＨ２Ｏに注 ぎ、形成された固形物を＃過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、イン・バキｊオ （ｉｎ　ｖａｅｕｏ）Ｔ’乾燥して標題の化合物（１，７ｇ、４−２％）を得た ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＭｅＯＨ−δ４）δ７．８６（６，２Ｈ）；７．６６ （ｄ、２Ｈ）；　３．４３（ｓ、２Ｈ）＋３．２９（ｓ、３Ｈ） （ｃ）４−ホルミルベニ７ゼンスルホニ−７８℃のＴＩ（Ｆ（２５ｍＬ）中のＮ −メトキノ−Ｎ−メチル−４−スルホンアミドベ、／ズアミド（１．０ｇ、４， 　１　０１１００１．）溶液に、■、ｉＡＬＨ＋（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液６１ｍｌ 、６　１闘ｏ１）に添加した。−７８℃にて３０分間撹拌した後に、その混合物 をＣＨＣ　ｌ　３（２　０　０ｍＬ）中のシリカゲル（５　０　ｇ）のスラリー に注ぐ。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮する。その残渣をフラッ シュクロマトグラフィーに付し、勾配２−１０％のＭｅＯ　Ｈ／　Ｃ　Ｈ　Ｃ　 Ｉ　ｓ溶媒で溶出することによって精製した。標題の化合物を白色の固形物とし て得た（０．　１　２　ｇ、１６％）’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ　］　３／ＭｅＯＨ −ｄ４）δ１０．３（ｓ．１ｆ（）：８．０２（ｄ．２Ｈ）；７。 ９５（ｄ．２Ｈ） （ｄ）４−［４−（４−フルオロフェニル）−　５　−（　４−ピリジル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］スルホノアミド ４−ホルミルベンゼンスルホンアミドを用いる以外は実施例１３記載と同じ方法 を用いて、標題の化合物を調製したＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ”＋Ｈ）実 施例３１　Ｎ−Ｓ−アノ−Ｎ−４−［４−（フルオロフェニル）−　５　−（　 ４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンノルグアニジンＣＩ，Ｃ Ｎ中の２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −（４−ビリノル）１．Ｈ−イミダゾール（０．　］、　Ｏ　ｇ，　０．　２　 ９０１１００１）［前記の実施例１１参昭〕の懸濁液に、２フエニル／アノカル ボンイミデート（８　３ｍｇ，　Ｑ．　３　５ｍｉｏｌ）を添加した。室温にて １８時間撹拌した後に、生成した固形物を濾過によって収集し、これをＣ　Ｉ− （　３　Ｃ　Ｎて洗浄した。この固形物をＮＨ３で飽和したＭｅＯＨ中に溶解し 、７２時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、この残渣をフラノ／ユクロ マトグラフィーに付し、勾配４−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣ　Ｉ３溶媒で溶出す ることにより精製した。標題の化合物を淡黄色の固形物として単離した（２２ｍ ｇ、１８％）融点２８０−２８１℃ 実施例３２　２−［４−（メタンスルボンアミドンメチルフ，ニルｒ−４−＜４ −フルオロフェニル＞−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール２−（４− アミツメデルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル ）−１８−イミダゾール［前記の実施例１１参照Ｊを用いる以外は実施例２９ｔ １と同じ方法を用いて標題の化合物を調製したＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）＋４２３（Ｍ ’＋Ｈ）実施例３３　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェ ニル）−５−（４−ビリノル）−１．Ｈ−イミダゾール （ａ）１−ノアノー１−（４−ピリジル）メチル４−メトキノベンゾエート４〜 塩化メトキノベンゾイルを用いる以外は、ラントス、アイ（Ｌａｎｔｏｓ．　Ｉ ）ら（ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー（　Ｊ　、　Ｍｅｄ．　 Ｃｈｅｗ．　）、１９８４年、第２７巻、７２−７５頁）と同じ方法を用いて１ −ノアノー１（４−ビリツノＩリーメチルベンゾエートを調製し、標題の化合物 を調製した’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ８８　１（ｄ．　２Ｈ）＋８．　１ 　０（ｄ．　２Ｈ）；７．　５　７（ｄ．　２Ｈ）＋　７．　０　１　（ｄ．　 ２Ｈ）；６．　７　４（ｓ．ＩＨ）；３．９３（ｓ．３Ｈ） （ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−オキソエチ ル４＝メトキンベンゾエートおよび２−（４−フルオロフェニル）−　１　−（ 　４−ピリジル）−２−オキソエチル４−メトキンベンゾエート １−ノアノー１−（４−ピリジル）メチル４−メトキノベンゾエートを用いる以 外は、ラントス、アイ（Ｌａｎｔｏｓ．　Ｉ　）ら（ツヤ−ナル・オブ・メゾイ ノナル・ケミストリー（　Ｊ　、　Ｍｅｄ．　Ｃ　ｈｅｌｌ．　）、１９８４年 、第２７巻、７　２−７　５頁）と同じ方法を用いて１−（４−フルオロフェニ ル）−　２　−（　４−ピリジル）−２−オキソエチルベンゾエートおよび２− （４−フルオロフェニル）−１　−（　４−ビリノル）−２−オキソエチルベン ゾエートを調製して、標題の化合物を調製した’Ｈ　ＮＭＲ（早く溶出する異性 体、ＣＤＣＩ　３ン　δ８．７８（ｄ．２Ｈ）：８．０３（ｂｒ　ｄ．２Ｈ）ニ ア、７３（ｄ．２Ｈ）ニア、５３（ｄｄ．２Ｈ）ニア、１０（明らかなｔ．２Ｈ ）：６．９３（重なっているＳおよびｄ。 ３　Ｈ）：３．　８　５　（　ｓ　、　３　Ｈ）：’Ｈ　ＮＭＲ（遅＜　溶出ｔ ルＲ性体、ＣＤＣＩ３）：δ８．６６（ｄ．２Ｈ）：８．０４（ｍ．４Ｈ）ニア 、４６（ｄ．２Ｈ）ニア、１５（明らかなｔ．２Ｈ）：６．９５（重なっている Ｓおよびｄ、３Ｈ）：３．８７（ｓ、３Ｈ）（Ｃ）４−（４−フルオロフェニル ）−２−（４−メトキノフェニル）−５〜（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾー ル 氷酢酸（７，５ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル ）−２−オキソエチル４−メトキシベンゾエートおよび２−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ビリノル）−２−オキソエチル４−メトキシ−ベンゾニー１ （０，３５ｇ、　０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を含有する溶液に、酢酸アンモニ ウム（０，３５ｇ１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間還 流加熱し、次いで、放置して冷却した。この混合物を減圧下に濃縮し、その残渣 をフラッノユクロマトグラフィーに付して勾配３３−６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅ ｘ溶媒で溶出することによって精製した。単離した物質を、ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣ １ａから再結晶化して標題の化合物（６５ｍｇ、２０％）を灰白色の固形物とし て得た融点２６４−２６５℃実施例３４　２−（４−アミノ−３−インドフェニ ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１８−イミダゾ ール水酢酸（５ｒｒ、　Ｉ−）中の２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１８−イミダゾール（５０ｍｇ、０ １５關ｏ１）［前記の実施例２８参照］の溶液に、氷酢酸（１，５ｍＬ）中の＋ ＣＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し５た。得られた混合物を室 温にて１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２０Ｂ水溶液に７生いだ。２．５Ｎ 　ＮａＯＨを添加してｐＨを中性に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽 出物を減圧１に濃縮し、その残漬をフラッシュクロマトグラフィーにイ」シて勾 配２−１０％のＭｅＯ１−Ｉ／ＣＨＣＩ　３溶媒で溶出することにより精製した 。単離した物質をＥｔ、Ｏ／Ｈｅｘから再結晶化して標題の化合物を得た＋１＋ 　ＮＡＩＲ（ＣＤＣｌ　３）δ８．４２Ｃｄ、２）（）：８．１８（ｄ、　Ｉ　 Ｈ）ニア、　６８（ｄ　ｄ。 ２Ｈ）ニア、４２（ｍ、４）１）；７．０９（ｔ、２）（）：６．７７（ｄ、Ｉ Ｈ）実施例３５　Ｎ−ペン、；ルーＮ−メチル−４−［４−（，１−フルオロフ ェニル−５−（４−ビリノル）−１８−（ミダゾール−２−イル］ヘンズアミド ベノノルメチルーアミノ、メチルアルミニウムおよびメチル４−［４−（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）−１］（−］イミダゾ−ルー−２−イ ルコーヘンゾエート＠記の実施例１８参照］を用いる以外は、実施例２１記載と 同じ方法を用いて標題の化合物を調製した・融点２３３−２３４℃実施例３６　 ２−［４（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチルフェニル］−４−（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミゾールＮ−ベンジルーＮ −メチル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ −イミダゾール−２−イルコベンズアミドＥ前記の実施例３５参照フを用いる以 外は、実施例１１記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した・ＥＳＭＳ（ ｍ／ｚ）・４４９（Ｍ”＋）（） 実施例３７ａ　４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４ −メチルチオフェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾール（ａ）４−フルオ ロ−２−（４−キノリル）アセトフェノン４−メチルキノリンを用いる以外は実 施例１０工程（ｂ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した：’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２）：６８．８７（ｄ、　Ｉ　Ｈ）；８．１０（ｍ、　３Ｈ）；　 ７．７８（ｄ、　ＬＨ）＋７．７４（ｂｒ　ｔ、　ＩＨ）＋７．５７（ｂｒ　ｔ 、　１１４）；７．２０（ｍ、３Ｈ）；４．７３（ｓ、２Ｈ）（ｂ）４−フルオ ロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−キノリル）アセトフエ、Ｉン４−フルオ ロ−２−（４−キノリル）アセ］・フェノンを用いる以外は実施例１０工程（Ｃ ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した。 （ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチル チオフェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロ キシイミノ−２−（４−キノリル）アセトフェノンおよび４−（メチルチオ）ベ ンズアルデヒドを用いる以外は実施例１０工程（ｄ）記載と同じ方法を用いて標 題の化合物を調製した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６８．０３（ｍ。 Ｉ　Ｈ）ニア、　８０（ｂｒ　ｄ、　２Ｈ）＋７．５２（ｄ、　ＩＨ）：　７． ４０−７．１０（ｍ、　５Ｈ）：６．８１　（ｂｒ　ｍ、　３Ｈ）；６．６１（ 明らかなｔ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）実施例３７ｂ　４−（４−フルオロ ツーニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−キノリル）−１Ｈ− イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４− メチルチオフェニル）−訃（４−キノリル）イミダゾール：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ：４］、２（Ｍ’＋Ｈ）実施例３８　４−（４−フルねフェニル）−２−（４− メチルスルフィニルフェニル５−（４−キノリル）−１）（−イミダゾール４− （４−フルオロフェニル）−　２　−（　４−メチルチオフェニル）−５−（４ −キノ１ノツト）−】）（−イミダゾールを用いる以外は実施例２０記載と同じ 方法を用（１て標題の化合物を調製した：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ４＋ Ｈ）実施例３９　４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニル フェニル５−（４，、ビリノル）−１８−イミダゾール・卜（３−クロロフェニ ル）−　２　−（　４−メチルチオフェニル）−　５　−（　４−ピｌノノル） −］、］Ｈーイミダゾール後記の実施例４０参照］を用いる以外：ｊ実施例２０ ＝己載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製したＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）・３９４ （Ｍ“＋Ｈ）実施例４０ａ　４（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ− ２−（４−メチルし・チオフェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾ ール（ａ）３−クロロ−Ｎ−メトギ／−Ｎ−メチルベン・グアミド３−塩化クロ ロベンゾイルを用いる以外は実施例１０（ａ）記載と同じ方法を用いて標題の化 合物を調製した：’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ　１３）：δ７．　６　９（ｂｒ　ｓ． 　Ｌ　Ｈ）：　７５　８（ｂｒ　ｄ．　ＬＨ）ニア、　４　２（ｂｒ　ｄ．　Ｉ Ｈ）＋７．　３　１．（ｄ　ｃｌ．　Ｉ　Ｈ）＋３．　５　５（ｓ．　３Ｈ）G ３、３４（ｓ．３Ｈ） （ｂ）３−クロロ−２−（４−ビリノル）アセトフェノン・４−ピコｌ段および ３−クロロ−Ｎ−メトキ７ーＮーメチルベンズアミドを用ＬＸる以外は実施例１ ０工程（ｂ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製しｊ二・Ｉ　ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１１）：６８．６０（ｄ．２Ｈ）：８．００（ｂｒｓ，ＩＨ）；７．８ ９（ｂｒｄ．ＬＨ）ニア、　６　０（ｂｒ　ｄ．　Ｉ　Ｈ）＋７．　４　５（ｔ ．　Ｉ　Ｈ）ニア、　２　１（６．　２Ｈ）：４．　２　７（ｓ．　２Ｈ）（Ｃ ）３−クロロ−２−ヒドロキシイミ／−２−（４−ピリジル）アセトフェノン３ −クロロ−２−（４−ビリノル）アセトフェノンを用し）る以外：ま実施ｆＰ１ １０工程（Ｃ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した。 （ｄ）４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチ オフェニル）−５−（４−ビリノル）−１旧イミダゾール３−クロロ−２−ヒド ロキシイミ／−２−（４−ビリノル）アセトフェノンおよび４−メチルチオベン ズアルデヒドを用いる以外は実施例１０工程（ｄ）記載と同じ方法を用いて標題 の化合物を調製した：’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ　Ｉｓ）：δ８．０４（ｄ．２Ｈ） ；７、７０（ｄ．２Ｈ）＋７．２１−６．９１（ｍ．８Ｈ）：２．４７（ｓ．３ Ｈン実施例４０ｂ　４−（３−クロロフェニル）−２−＜４−メチルチオフェニ ル）−　５　−（　４　−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールを用いる以外は実施例１記載と同じ 方法を用いて標題の化合物を調製したＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）＋３７８（Ｍ’＋Ｈ） 実施例４１．　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ホルムアミドメチル フェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール蟻酸（１０ｍａを無水 酢酸（２０ｍＬ）に添加し、その混合物を５０℃にて１５分間加熱した。２−（ ４−アミノメチルフェニル）−　４　−（　４−フルオロフェニル）−５−４− ピリジル）イミダゾール（０．２５ｇ、０．　７　３ｍｍｏｌ）［実施例１１参 照］を添加してそのハン王混合物を５０℃にて２時間加熱した。その溶媒を蒸発 させて残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、勾配４−１０％のＭｅＯＨ ／ＣＨＣＩＪ媒で溶出することにより精製した。標題の化合物を褐色固形物とし て単離した（０１５ｇ、５５％）：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ’＋Ｈ）実 施例４２　４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１８ −イミダゾール−２−イル］ーベンゾヒドロキサム酸エタ，ノール（１０ｍＬ） 中の０−ベンジル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−　５　−（４−ピリ ジル）−ＬＨ−イミダゾール−２−イル］ベンゾヒドロキサム酸（０．　１　０ 　ｇ、０、　２　２ｍｍｏｌ）［後記の実施例４３参照］の溶液に、１０％の炭 素バランラムを添加した。Ｈ２雰囲気下にて１８時間撹拌した後に、その反応混 合液をセライトを通して濾過し、固形物をエタノールで洗浄した。合わせｔ＃液 を蒸発させてその残渣を２−プロパツールから再結晶化して標題の化合物を得た （０．　０　４　０　ｇ、５０％）：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ”＋Ｈ） 実施例４３　０−ベンジル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−　５　−（ 　４−ビリノル）−１１１−イミダゾール−２〜イル］−ベンゾヒドロギサム酸 ０℃のトルエ：ｚ（２０ｍＬ）中のＯ−ペンジルーヒドロキシルアミン塩酸（１ ，２ｇ。 ７８龍ｏ１）の溶液に、トリメチルアルミナム（トルエン中の２、ＯＭ、３．９ ｍＬ。 ７　、３　ｍｌ１ａｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温め、この温度に て１時間撹拌を続けた。エチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４ −ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゾニー）（１，０ｇ、２， ６１１１０１耳前記の実施例１４参照〕を添加し、その反応混合物を３時間還流 加熱した。冷却した後に、その反応物をンリカゲルを含有する１０％のＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ、に注いだ。濾過によって固形物を除去し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃ］、で洗浄した。合わせた洗浄物を蒸発させて、その残漬をフラソ／ユクロマ トグラフィーに付して勾装置−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｈ溶媒で溶出すること により精製した。エーテルでトリチュレートして標題の化合物を白色の固形物と して得た（０．２５　ｇ、２１％）：’）］　ＮＭＲ（ＣＤＣ］　］ｓノＭｅＯ Ｈ−ｄ４）　δ８．１　６（ｄ、２Ｈ）ニア、７７（ｄ、２Ｈ）；７．５３（ｄ 、２Ｈ）＋７．２３（ｍ、５Ｈ）；７．１０（ｍ、４Ｈ）：６．８８（ｔ、２Ｈ ）実施例４４　４’［４〜（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）− １Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミドオキシムＥｔＯＨ（１２０ｍＬ） およびＨ、Ｏ（６ｍ　Ｌ　）中（’）２　（４−ン７　／　７　工＝ル）−４− （４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール（３０ ｇ、８．７ｍｍｏ＋、）［前記の実施例１参照コおよびに２ＣＯ３（２，４ｇ、 １７　ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシイミノ（１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ ）を添加した。２４時間還流加熱した後に、その反応混合物をＩ）２０に注いだ 。沈澱物を収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して風轄した。その粗生成物をアセトンに溶解 し、ノリ力ゲルを添加して溶媒を蒸発した。 含浸した／リカゲルをフラノ／ユカラムの頂上に添加し、そのカラムを勾配２〜 １０％のＭｃＯＨ／ＣＨＣＩａ溶媒で溶出して標題の化合物を白色の固形物とし て得Ｉこ（３，Ｏｇ、９　１　％ン　ＥＳＭＳ（ｒｎ、／ｚ）：３７　４（Ｍ” ＋Ｈ）実施例４５　Ｎ”−メチル−Ｎ’　−７７／　−Ｎ　［４−（４−フル、 ｔ　ｏ　７　エ＝ル）−５−（４−ビリフル）−１）（−イミダゾール・−２− イル］ベンノルグアニジンＣＨ，ＣＮ（２５０ｍＬ）中の２−（４−アミノメチ ルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリツル）−１８− イミダゾール（２，５ｇ、７．３龍Ｏ１）［前記の実施例１１参照］の懸濁液に ンフェニルンアノヵルボンイミデート（８，８ｇ、７．３■鵬ｏ１）を添加した 。室温にて１８時間撹拌した後に、生成した固形物を濾過によって収集し、ＣＨ ＩＣＮ（２，］、ｇ−５９％）で洗浄した。さらに精製せずに、この物質をメチ ルアミンで飽和したメタノール（１００ｍＬ）に添加した。そのフラスコを固定 して、反応物を室温にて１８時間撹拌しノこ。溶媒および過剰なメチルアミンを 蒸発させて、その残渣をエーテルでトリチュレートし茶色の固形物を得、これを さらにフラッシュクロマトグラフィーに付して勾配４−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃｌ３溶媒で溶出することによって精製し、標題の化合物を褐色の固形物として 得た（０．３３　ｇ、７８％）：ＣＪＭＳ（ＮＨ３、ｍ／ｚ）＋４２６（Ｍ”＋ Ｈ）実施例４６ａ　Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−２− （４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−］］Ｈ−イミダゾールａ ）３−メトキン−Ｎ−メトキン−Ｎ−メチルベンズアミドｍ−塩化アニゾイルを 用いる以外は、実施例１ｏ工程（ａ）記載と同じ方法を用いて１題ノ化合物Ｇｍ １ｌＪ　シｔ＝　：　’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）：　６７　、２７　（ｍ 、　３　Ｈ）　；７、０１（ｍ、　Ｉ　Ｈ）＋３．８２（ｓ、　３Ｈ）：３．５ ７（ｓ、　３Ｈ）；３．３６（ｓ、　３Ｈ）（ｂ）３−メトキノ−２−（４−ビ リツル）アセトフェノン３−メトキシ−Ｎ−メトキン−Ｎ−メチルベンズアミド を用いる以外は実施例１゜工程（ｂ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調 製した：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８、２（Ｍ’＋Ｈ） （Ｃ）２−ヒドロキシイミノ−３−メ１−キン−２−（４−ピリジル）アセトフ ェノン３−メトキノ−２−（４−ピリジル）アセトフェノンを用いる以外は、実 施例１０工穆（Ｃ）記載上層じ方法を用いて標題の化合物を調製した。 （ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキノフェニル）−２−（４−メチル チオフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ・−ル２−ヒドロキシ イミノー３−メトキン−２−（４−ピリジル）アセトフェノンおよび４−（メチ ルチオ）−ベンズアルデピドを用いる以４は、実施例］０工ｆｌ（ｄ）記載と同 じ方法を用いて標題の化合物を調製したＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ”＋Ｈ ’）実施例４６ｂ　−４〜（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチオフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキンフェニル）−２−（４−メチルチオフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールを使用する以外は、実施例１の記 載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した・融点２１５０〜２１６．０ ℃。 実施例４７−４−（３−メトキシフェニル）〜２−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）−５−（４−ビリツル）−ＬＨ−イミダゾール４−（３−メトキンフェ ニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミ ダゾール［前記実施例４６を参照コを使用する以外は、実施例３８の記載と同様 の方法を使用して、憚紀化合物を製造し、た　融点１６７〜１６８５℃。 実施例４８−モルホリノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４〜ピ リジル）−１，Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミドジメチルアミパモル ホリノ）アルミニウムクロリドおよび４−［４−（４−フルオロフェニル）−５ −（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕安息香酸エチル［前記実 施例１４を参照コを使用する以外は、実施例２１の記載と同様の方法を使用して 、標記化合物を製造した　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ＞：　４２９（Ｍ−＋Ｈ）。 実施例４９−４−（４−フルオロフェニル）−５−ｆ４−（２−メチルビ１ル゛ ル）〕−２−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−イミダゾール４−（４−フル オロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−［４−（２−メチルビリノル））−２− （４−メチルチオフェニル）−イミダゾール［下記実施例６６を参照］を使用す る以外は、実施例１３の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造しｔ： 　：　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３７６、２　（Ｍ”＋Ｈ）。 実施例５Ｏ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２〜メチルビリジル ）］−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１８−イミダゾール４−（４ −フルオロフェニル）−５−［４−（２−メチルピリノル）３　２　（４−メチ ルチオフェニル）−１Ｈ−イミダゾール［前記実施例４９を参獲］を使用する以 外は、実施例２０の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造したＥＳＭ Ｓ　（ｍ／ｚ）：３９２．２　（Ｍ”→−Ｈ）。 実施例５］、ａ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（ ４−ビリミジニル）イミダゾール− （ａ）　４−フルオロ−２−（４−ピリミジニル）アセトフェノン４−メチルピ リミジンを使用する以列は、実施例１ｏの工程（＋））の記載と同様の方法を使 用して、標記化合物を製造した。 （ｂ）　４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−ビリミノニル）アセ トフェノン ４−フルオロ−２−（４〜ビリミノニル）アセトフェノンを使用する以外は、実 施例】０の工程（Ｃ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造しこ。 （ｃ）　４−（４−フルオロフェニル）−Ｘ−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリ ミジニル）イミダゾール ４−フルオロフェニル− トフェノンを使用する以外は、実施例１ｏの工程（ｄ）の記載と同様の方法を使 用して、標記化合物を製造した。 実施例５１ｂ−４−（４−フルオロフェニル）−　２−（４−メチルチオフェニ ル）−５−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール４−（４−フルオロフェ ニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリミンニル）イミダゾールを使用す る以外は、実施例１の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した：　 ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ、ｍ／　ｚ　）　：　３　６　３　（Ｍ’　＋１４　）。 実施例５２−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）−５−（４−ピリミンニル）−１Ｈ−イミダゾール４−（４−フルオロ フェニル）−２−（４−メチルチオ）フェニル）−５−（４−ピリミジニル）− ＬＨ−イミダゾールを使用する以外は、実施例２ｏの記載と同様の方法を使用し て、標記化合物を製造した＋　ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ、ｍ／ｚ）：３７９（１〜’ 　”　”　Ｈ　）ｅ 実施例５３−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５−（４−ピリミンニル）−１１イーイミダゾール４−（４〜フルオロ フエニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ビリミノニル）−１ Ｈ−イミダゾール［前記実施例５１を参照）　（０，１０ｙ、０，２８鵬舶１） の溶液に３−クロロ過安息香酸（５０％、０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添 加した。室温で７２時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯ，Ａｃおよび ２゜５Ｎ　ＮａＯＨに分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　 Ｓ　Ｏ４）、次いで、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと一緒に粉砕して、白色 固体として標記化合物を得た（０．５０９．４６％）。ＣＩＭＳ　（ＮＨ３、ｍ ／ｚ戸３９５（Ｍ−＋Ｈ）。 実施例５４−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−モルホリノメチルフェ ニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールモルホリノー４−［４−（ ４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］ベンズアミドを使用する以外は、実施例１１の記載と同様の方法を使用して 、標記化合物を製造した。融点２４２〜２４３℃０実施例５５−４−（４−フル オロフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチル）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ −イミダゾール４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）− １Ｈ−イミダゾール−２−イル］安息香酸エチル［前記実施例１４を参照］（１ ，０９，２，６關ｏ１）のＴＨＦ　（２５ｍＬ）中管濁液にＬｉＡｆＨｔ　ＣＴ ＨＦ中１．Ｍ、？、８ｍＬ、７８ｍｍｏ］　）を添加した。室温で０，５時間撹 拌した後、反応混合物を２．５ＩｑＮａＯＨ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＡ ｚ　（２：　１）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た（０． ５０９．５４％）。 実施例５６−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イルコーベンズアルデヒド室温で、４−（４−フルオロ フェニル）−２−（４−ヒドロキシメチル）−５−（４−ビリノル）−１８−イ ミダゾール［前記実施例５５をＶ詔］（０，４０？、１２ｍ１Ｉｏ１）のＣＨ２ Ｃｌ２　（４０＋１Ｌ）中？濁液にクロロクロム酸ピリンニウム（０゜３０９． １４闘ｏ１．）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、ノリカゲル のパッドを介して濾過し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ／３で溶離し、濾液を蒸発させ た。残留物をフラッノユクロマトグラフィーに付し、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩ） ｓで溶離することによって精製し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨがら再結晶 して、白色固体として標記化合物（０，３０９，７，３％）を得た。 実施例５７−４−（２−メトキシフェニルリ−２−（４−メチルスルフィニルフ ェニル）−５−（４−ビリノル）〜ＩＨ−イミダゾール４−（２−メトキシフェ ニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−ＬＨ−イミ ダゾール［下記実施例５８を参＠］を使用する以外は、実施例２０の記載と同様 の方法を使用して、標記化合物を製造した　ＣＩＭＳ（ＮＷＡ、ｍ／ｚ）：　３ ９０　（Ｍ”＋Ｈ）。 実施例５８ａ−Ｎ−１−ヒト七キ／−４−（２−メトキノフェニル）−２−（４ −メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（ａ）　２−メト キシ−Ｎ−メトキノ−Ｎ−メチルベンズアミド塩化０−アニソイルを使用する以 外は、実施例１ｏの工程（ａ）の記載と同様の方法ヲ使用シテ、標記化合物ヲ製 造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｒｓ）：δ　７　、３６　（ｍ。 ３Ｈ）：６．９８（ｄｄ、ＩＨ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）＋３．５６（ｂｒ　ｓ 、３Ｈ）；３゜３２　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）。 （ｂ）　２−メトキノ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン２−メトキン−Ｎ −メトキン−Ｎ−メチルベンズアミドを使用する以外は、実施例１０の工程（ｂ ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した。 （ｃ）　２−ヒドロキシイミノ−２−メトキノ−２−（４−ピリジル）アセトフ エ２−メトキノ−２−（４−ビリノル）アセトフェノンを使用する以外は、実施 例１０の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した。 （ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（２−メトキンフェニル）−２−（４−メチル チオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール２−ヒドロキシイミノ−２ 〜メトキ／〜２−（４−ビリノル）アセトフェノンおよび４−（メチルチオ）ベ ンズアルデヒドを使用する以外は、実施例１ｏの工程（ｄ）の記載と同様の方法 を使用し、て、標記化合物を製造した　ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３９０、　Ｏ（ｌｖ ｌ゛＋）（）。 実施例５８ｂ−４−Ｃ２−メトキノフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル ）−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−４−（２ −メトキノフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ビリノル ）イミダゾールを使用する以外は、実施例１の記載と同様の方法を使用して、標 記化合物を製造した・Ｃ１１％４Ｓ　（ＮＨ３、ｍ／ｚ）・３７＝４．２（Ｍ” 千Ｈ）。 実施例５　！Ｊ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル） −１Ｈ−イミダゾール−２−イルジフェニル−５−メチル−４，５−ンヒドＯ− １，２，４−オキサノアゾール ４＝、ｓ−（，４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル）−１１−（−イ ミダゾール−２〜イル］ベンズアミドオキシム［前記実施例４４を参照］（０， ５０９，１゜３ＩＮＩＩ０１）およびｒセトアルデヒド（２５ＩＩＬ）のエタノ ール（１００ｍＬ）および＋−（２０（１００ａ＋Ｌ）中溶液を室温で７８間撹 拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラワー・ユクロマトグラフイーに付し、２ 〜４％ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨの溶媒勾配液で溶離することによって精製した。Ｅ ｔＯＡｃから再結晶して、黄色固体として標記化合物（０，１１９，２１％）を 得た＋　ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ、ｍ／ｚ）：４００（Ｍ”−Ｈ）。 実施例６０−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１ Ｈ室温で、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ゛力し）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミドオキツム［前８己実施例４４を参照 コ（０１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（ＩＱｍＬ）中溶液に無水酢酸（ １，０ａＬ）を添加した。この温度で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ 中に注ぎ、沈殿物を回収し、Ｈ，Ｏで洗浄し、次いで、真空乾燥させた。さらな る精製をせずに、粗製Ｏ−アノルアミドオキ／ムを酢酸（５ｍＬ）に溶かし、次 いで、還流させながら３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＨｚＯを添加し、混合 物をＮａ１（Ｉ：０３水溶液で中和した。沈殿物を回収し、Ｈ，Ｏで洗浄し、風 乾させ、７ラソノユクロマトグラフイーに付し、４％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｈで溶 離することによって精製しツー。 エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物（０，０３０９，２８％ ）を得た：　ＣＩＭＳ　（ＮＨ３、ｍ／ｚ）：　３９８　（Ｍ’＋Ｈ）。 実施例６］、−４−（３−アミノフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル） −５−（４−ピリノル）−１Ｈ−イミダゾール２−（４−メチルチオフェニル） −４−（３−ニトロフェニル）−５−＜４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール［ 下記実施例６２を参照コ０．１６１９　（０，４１ｍｍｏｌ）のＨＯ，ＡＣＨ２ Ｏ（１：　１）３．４ＷＬ中溶液を２０％塩化チタン（Ｔ［ｌ）水溶液１８１ｍ Ｌ　（２，８７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、 次いで、１０％ＮａＯＨで塩基性にした。水性混合物をＣＨ２Ｃ１’ｔ／ＭｅＯ Ｈ（９５５）で抽出した。有機抽出物を８２０および飽和ＮａＣ１で洗浄した。 溶媒を真空蒸発させて、黄色固体を得、これをノリ力ゲルのプラグを介して濾過 し、ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ（９０：　１０）で溶離した。標記化合物を薄黄色固 体として単離した（０．１２９９．７８％）：　ＣＩＭＳ　（ＮＷＡ、ｍ／ｚ） ＋　３５９．１　（Ｍ４＋Ｈ）。 実施例６２ａ−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−４−（ ３−ニトロフェニル）−５−（４−ビリノル）イミダゾール（ａ）　１−（３− ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノール３−ニトロベンズアルデヒ ドを使用する以外は、実施例１０の工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用して、 標記化合物を製造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　δ８．４１（ｄ、２Ｈ）； 　８．２３（ｓ、ＬＨ）；　８．１５（ｄ、ＩＨ）；　７．６７（ｄ、ＩＨ）＋ ７．５４（ｔ、ＩＨ）＋　７．１９（ｄ、２Ｈ）＋　５．０５（ｔ、ＩＨ）；　 ４．４１（ｓ、２Ｈ）。 （ｂ）　１−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）アセトフェノン〜 ７８℃で、Ｄｋ４ＳＯ１，ＯｍＬ　（１４，３１０１）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５５ ＥＬ中溶液に無水トリフルオロ酢酸１．８２ｍＬ　（１２，９ＩＮｍｏｌ）を添 加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１−（３−ニトロフェニル）−２− （４−ピリジル）エタノール（１，０９ｗ、４　、４６　＋ｎｍｏ１．）のＤＭ ＳＯ／ＣＨｚＣｒｚ　（３／１１１Ｌ）中溶液を滴下した。混合物を一７８℃で ２時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン４゜１■Ｌ（２９，４闘ｏ１）を滴下 した。水浴を取り列し、混合物を室温に加温した。 混合物を飽和ＮＨ４（ｊ中に注ぎ、ＣＨ２ｃ４．で抽出した。有機抽出物を飽和 ＮＨ，Ｃ１および飽和ＮａＣｊｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。 溶媒を真空除去して、赤色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフイーに付 し、０〜３％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌｓの勾配液で溶離することによって精製した 。標記化合物を櫂色の油どして単離した（０．６５９．６０％）：’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣｊ’ｔ）：６８．８３（ｓ、ＩＨ）＋　８．６０（ｄ、２Ｈ）：　８．４ ６（ｄ、ＬＨ）；　８．３２（ｄ、ＩＨ）ニア、７２（ｔ、ＩＨ）ニア、２３（ ｄ、２Ｈ）＋４．３８（ｓ、２Ｈ）。 （ｃ）　２−ヒドロキシイミノ−１−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリ ジル）アセトフェノン ］−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）アセトフェノンを使用する 以外は、実施例１０の工程（ｃ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を 製造しＩこ。 （ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−４−（３−ニト ロフェニル）−５−（４−ピリノル）イミダゾール２−ヒドロキシイミノ−１− （３−二トロフェニル）−２−（４−ピリノル）アセトフェノンおよび４−（メ チルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例］Ｏの工程（ｄ）の記載 と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｒｓ／Ｍ ｅＯＨｄ４）　６８．５５（ｄ、２Ｈ）：８．４３（ｍ、ＩＨ）＋８１５（ｄｄ 、ＩＨ）＋　８．０６（ｄ、２Ｈ）＋　７．７８（ｄ、ＬＨ）：　７．５１（ｍ 、　〕Ｈ）＋７．４５（ｄ、２Ｈ）＋　７．３２（ｍ、２Ｈ）：２．＋７（ｓ、 ３Ｈ）。 実施例６２ｂ　−２−（４−メチルチオフェニル）−４−（３−ニトロフェニル ）−５−（４−ピリノル）−１８−イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−２−（４ −メチルチオフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（４−ピリノル） イミダゾールを使用する以外は、実施例】の記載と同様の方法を使用して、標記 化合物を製造した　ＣＩｌν１Ｓ　（ＮＨ３、ｍ／ｚ）：３８９．１　（Ｍ”＋ Ｈ）。 実施例６３−４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−（４−メチルチ オフェニル）−５−（４−ピリジル）−ｉＨ−イミダゾール４−（３−アミノフ ェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イ ミダゾール［前記実施例６１を参照］を使用する以外は、実施例２９の記載と同 様の方法を使用して、標記化合物を製造した：　ｉＥｓＭｓ　（ｍ／Ｚ）＋　４ ３７．０　（Ｍ’＋Ｈ）。 実施例６４−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イルコフェニルー１．２．４−オキサジアゾール−５（ ４Ｈ）−オン 室温で、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ− イミダゾール−２−イル］ベンズアミドオキ／ム［前記実施例４４を参照］（０ ，２５９ＪＯ，６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　（５，０ＪＬ）およびＥｔｓＮ 　（０，１９ｏＬ、１．３ｍｍｏｌ）中温合物にクロロギ酸エチル（０，０７６ ＋＊Ｌ、　０．８０關ｏ１）を添加した。 この温度で０．５時間後、反応混合物をＨ，Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で４回、 次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ４ｔで１回抽出した。有機抽出物を合わせ、 次いで、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに何し、２〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｚ３の溶媒勾配液で溶離することによって精製した。エーテル と一緒に粉砕して、白色固体（０，２２９，７３％）を得た。この化合物（１０ ｇ、０．２２ｍｍｏ１．）を一度にＨＯＡｃ（２，５■Ｌ）に溶かし、次いで、 １８時間加熱還流した。 反応混合物を８２０中に注ぎ、ａｌＮＨ，ＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、 次いで、蒸発させた。残留物を冷たいＥｔＯＡｃと一緒にほんの少し粉砕して、 黄色固体として標記化合物（０，０２０ｐ、２３％）を得た　ＣＩＭＳ　（ＮＨ ３、ｍ／ｚ）：４００　（Ｍ゛＋Ｈ）。 実施例６５−４−（３−アセト了ミドフェニル）−２−（４−メチルチオフェニ ル）−５−＜４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４−（３−−アミノフェニル ）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピジル）−１Ｈ−イミダゾー ル［前記実施例６１を参照］を使用する以外は、実施例６の記載と同様の方法を 使用して、櫻紀化合物を製造した　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）４０１　（Ｍ′−１− Ｈ）。 実施例６６−４−（４−フルオロフェニル＋）−１−Ｎ−ヒドロキシ−５−［４ −（２−メチルビリジル）］−２−（４−メチルナオフ１ニル）イミダゾール（ ａ）　２−メチルイソニコヂン酸 す−ビクス・アナ−１ノン・デル・ヒエミニ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈ ｅｍ、　）、１９５８．６１３、コ５３の記載と同様の方法を使用して、標記化 合物を製造した　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）：　１３８．０　（Ｍ’十Ｈ）。 （ｂ）　２−メチルイソニコチン酸メチル２−メチ／ｌ／イソニコチン酸１．３ ２９　（９，６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２ＯｍＬ中氷ン令懸濁液に塩化チオニル １．４７ＩＩＬ　（２０，２ｏ＋ｍｏｌ）を添加した。水浴を取り外し、反応を 室温で撹拌した。２２時間後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ中に取った 。水性混合物を飽和ＮａＨＣ○３で中和し、次いで、Ｅｔ２０で抽出した。有機 抽出物を飽和ＮａＣｒで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、セライトのベ ッドを介して濾過した。溶媒を真空蒸発させて、黄色液体として標記化合物（０ ，８９９，６１％）を得た・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｒｓ）　：　ｄ　８．６６（ｄ 、　ＬＨ）　＋　７．７２（ｓ。 １、Ｈ）＋　７．６４（ｄ、ＩＨ）：　３．９８（ｓ、３Ｈ）＋　２．６４（ｓ 、３Ｈ）。 （Ｃ）　４−フルオロフェニル酢酸メチル４−フルオロフェニル酢酸を使用する 以外は、実施例６６の工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を 製造した　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７゜２５（ｄｄ、２ｔ（）：　７．０ ２（ｔ、２Ｈ）：　３．７１（ｓ、３Ｈ）；　３．６１（ｓ、２Ｈ）。 （ｄ）　２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−メチル−（４−ピリジル） ］エタノン 新しく製造したＮａ０Ｎｌｅの溶液（ＭｅＯＨ中３Ｍ）に２−メチルイソニコチ ン酸メチル（６８１９，４５，１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｏＬ）中溶液を添 加した。 コノ後、４−フルオロフェニル酢酸メチル（８，３４９，４９，６１１１１１０ １）のＭｅＯＨ（１０ｏＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を９５℃で加熱しつ つ、ＭｅＯＨを留去した。１７５時間後、固体残留物を冷却した。ｍＨＣｌ　（ １５ｏＬ）を添加し、混合物を還流させながら加熱した。４時間後、混合物を冷 却し、次いで、Ｈ２０で希釈した。水性混合物をＥｔ、Ｏで洗浄し、］ＮＮａＯ ＨでｐＨ５に調節し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ，でｐ）（８に調節した。アルカ リ水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡＣ抽出物を飽和ＮａＣ１で洗浄し、 次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さぜた。 溶媒を真空蒸発させて、赤色の油を得、これをフラッシュクロマ］・グラフィー に付し、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｆｓの勾配液で溶離することによって精製し た。 標記化合物を赤色の油とし、て単離した（１５ｇ、］５５％。 （ｅ）　２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−１−［２−メ チル−（４−ピリノル）コエタノン ２−（４−フルオロフェニル１−１−［２−メチル−（４−ピリジル）］エタノ ンを使用する以外は、実施例１０の工程（Ｃ）の記載と同様の方法を使用して、 標記化合物を製造した　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２５９　（Ｍ’十Ｈ）。 （ｆ）　４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−［４−（２−メ チルビリジル）］−２−（４−メチルチオフェニル）イミダゾール２−（４−フ ルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−］、−［］２−メチルー４−ピリジ ル）コエタノンおよび４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以外は、 実施例１０の工程（ｄ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した 　ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３９２　（Ｍ”＋Ｈ）。 実施例６７−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリノル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニルー５．５−ツメチル−４，５−ジヒド ロ−１、２，４−オキサジアゾール ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル］ペンズアミドオキシム［前記実施例４４を参照］（０，２５９ ，０゜６７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ＩＩＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸ピリ ノニウム（０３９９，２，Ｏｍｍｏｌ）を添加した。還流させながら１８時間加 熱した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し 、有機相を蒸発させた。 残留物をフラノ／ユクロマトグラフィーに付し、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｊ 。 の溶媒勾配液で溶離することによって精製して、白色固体として標記化合物（０ １２９．４３％）を得た　ＣＩＭＳ（ＮＨ３、ｍ／ｚ）：　４１４　（Ｍ’＋Ｈ ）。 実施例６８−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［４−［４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］エチル］ 尿素（ａ）　ａ−メチル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）−ＩＨ−イミダゾール−２−イルコベンジルアルコール室温で、２−（ ４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ビリノル） −ＬＨ−イミダゾール［前記実施例１を参照］（１，０９，２，９ｍｗｏｌ）の 混合物にＭｅＭｇＢｒ　（Ｅｔ、Ｏ中３Ｍ、４．　（ｂＬ、　１２＋ｕｏｌ）を 添加した。反応混合物を還流させながら１時間加熱し、ＮＨ４Ｃｒ飽和水溶液中 に注ぎ、ＴＨＦで抽出し、有機相を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ） に溶かし、次いで、ＮａＢＨ＋　（１，０９，２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温 で領５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し 、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ、の溶媒勾配液で溶離することによって精製し て、白色固体として標記化合物（０，２６９，２５％）を得た　’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｆｓ／ＭｅＯＨｄ＋）　６８、３７（ｃｌ、　２Ｈ）；　７．７９（ｄ、　 ２Ｈ）　：　７．４−７．２（ｍ、　６Ｈ）　：　６．９９（ｔ、　３Ｈ）：　 ４．７６（ｑ、ＩＨ）；　１．３５（ｄ、３Ｈ）。 （ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−５ ＝（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルコフェニル〕エチル］尿素 室温で、ａ−メチル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール−２−イル］ベンンルアルコール（０，２５９，０７０市０１ ）、Ｐ（Ｐｈ）ｓ　（０，４６９，１，７５ｍｍｏｌ）およびＮ、０−ビス（ペ ンジルオキシ力ルボニル）ヒドロキシルアミン（０，４８９，１、７５ｗｍｏｌ ）のＴＨＦ　（１５ｍＬ）中温合物にＤＥＡＤ　（０，２８ｍＬ、１．７５ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィーに何し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ、で溶 離することによって部分的に精製した。この物質にメタノール（２５ｍｌ−）を 添加し、混合物を一７８℃に冷却した。この温度で１５分間、アンモニアを吹き 込んだ。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、栓をし、室温で２日間撹拌した 。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｏ３の溶媒勾配液で溶離することによって精製した。標記化合 物をオフホワイト色固体として得た（０．４３９．１４％）：ＦＡＢＭＳ　（ｍ ／ｚ）＋４１８　（Ｍ’十Ｈ）。 実施例６９−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−５ −（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］メチル尿素４ −（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシメチル）−５−（４−ビリ 刀し）−１Ｈ−イミダゾールを使用する以外は、実施例６８の記載と同様の方法 を使用して、標記化合物を製造した：　ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４１８　（ Ｍ”＋Ｈ）。 実施例７０−４−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−モルホリノメチルフ ェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（ａ）　３−メチルチオ ベンズアルデヒドジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏ ｒｇ、　Ｃｈｅｔ　）、１９６２．２７．２２０７においてキャンベル、′）エ イ・アール（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、　Ｊ　、　Ｒ，）によって記載されたと同様の 方法を使用して、標記化合物を製造した・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ＞：６９．９ ５（ｓ、ＩＨ）＋７．７２（ｓ、ＩＨ）；７．６１（ｄ、ＬＨ）ニア４５（ｍ、 ２Ｈ）；　２．５３（ｓ、３Ｈ）。 （ｂ）　１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノール３ −（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例１０の工程（ｂ） の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ ）δ８．３３（６，２Ｈ）；　７．０−７．５（ｍ、６Ｈ）；　４．８７（ｍ、 ＩＨ）：　２．９６（ｍ、２Ｈ）＋　２．４５（ｓ、３Ｈ）。 （ｃ）　１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ビリノル）エタンジオン １〜（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノール（２５９， １０，２ｍｍｏｌ）のＣＨｚＣｂ　（１５０ｍＬ）中溶液にセライト（４，４９ ）およびジクロム酸ビリノニウム（４４ｇ、２０　、４　ｗｏｏｌ）の混合物を 添加した。１２時間撹拌した後、混合物をセライトを介して濾過した。溶媒を真 空除去し、残留物をフラッノユクロマトグラフィーに付し、４０〜５０％ＥｔＯ Ａｃ／Ｈｅｘの溶媒勾配液で溶離することによって精製して、標記化合物（１４ ４−９，５５％）を得た’　Ｉ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｉ　ｓ　）　６８．８８ （ｂｒ　ｄ、２Ｈ）；７．８５（ｓ、ＩＨ）；７．７８（ｄ、２＋−１ン：７． ６７（ｄ、ＩＨ）：　７．５６（ｄ、ＩＨ）＋　７．４４（ｔ、ＩＨ）＋２．５ ５（ｓ、３Ｈ）。 （ｄ）　４−モルホリノメチルベンズアルデヒドンエチルアセクールジエチルア セタールを使用する以外は、ツヤ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ エテ、（（Ｊ、、へｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　）、】９７１．９３．２８９ ７においてポーチ、アール・エフ（Ｂｏｒｃｈ、　Ｒ，Ｆ、）、バーンスタイン 、エム・ディ（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｍ、　Ｄ、）およびダースト、エイチ・デ ィ（Ｄｕｒｓｔ、　）（、Ｄ、　）によって記載さＪ″Ｌだと同様の／＋７法を 使用して、標記化合物を製造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ、）　６７．４１（ｄ 、２Ｈ）；　７．３２（ｄ、２Ｈ）：５．４８（ｓ、ＬＨ）：３３−３．８（ｍ 、］　ＯＨ）；　２．４３（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）；　１．２５（ｔ、６Ｈ）。 （ｅ）　４−（３−メチルチオフェニル）２−（４−モルホリノメチルフェニル ）−５−（４−ピリノル）−１８−イミダゾール１−（３−メチルチオフェニル ）−２−（４−ピリジル）−エタンジオンおよび４−モルホリノメヂルベンズア ルデヒドノエチルアセタールを使用する以外は、実施例１３の記載と同様の方法 を使用して、標記化合物を製造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６８．４７（ ｄ、２Ｈ）＋　８．０２（ｄ、２Ｈ）＋　７．３−７．９（ｍ、８Ｈ）：　３． ７２（１，４Ｈ）＋　３．３４（ｓ、２Ｈ）；　２．４４（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）： 　２．３８（ｓ。 ３Ｈ）。 実施例７１　４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−２−（４−モルホリノ メチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４−（３−メチ ルチオフェニル）−２〜（４−モルホリノメチルフェニル）−５−（４−ピリジ ル）−１Ｈ−イミダゾール［前記の実施例７０参照］を用いる以外、実施例２０ １：記載の操作と同一の操作Ｊこ従って標記化合物を製造した’ＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ３）：δ８．３８（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．１−７．６　 （ｍ、８Ｈ）　、３．７６　（ｔ、４Ｈ）　、３．５９　（ｔ、４Ｈ）　、２． ７３　（ｓ。 ３Ｈ）、２．５２（ｂｒ、ｓ、４Ｈ）。 実施例７２　４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−（４−メチルス ルフィニルフェニル）−５−（４〜ビリノル）−１Ｈ−イミダゾール４−（３− メタンスルホンアミドフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４ −ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール［前記の実施例６３参照］を用いる以外、実 施例２０に記載の操作と同一の操作に従って標記化合物を製造したＣ　ＩＭＳ　 （ＮＨｓ、　ｍ／　ｚ）　：　４５３．３　（？−４’＋Ｈ）。 実施例７３　２−（４−エチルチオフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４−エチルチオベンズアルデヒド を用いる以外、実施例１３に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を製 造した　融点２０３−２０５℃。 実施例７４　２−（４−エチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール２−（４−エチルチオフ ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミ ダゾール［前記の実施例７３＃照］を用いる以外、実施例２０に記載の操作と同 一の操作に従って、標記化合物を製造した　融点２４０℃。 実施例７５４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）スルホニルフェニル］−５−（４−ビリノル）−１Ｈ−イミダゾー ル（ａ）エチル［４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミトコベンゾエー ト ４−クロロスルホニル安密、香Ｒ（５，０ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ ルピペラジン（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物を１８時間撹拌し 、エーテル（２００ｍｌ）を該混合物に加えた。結晶固体沈殿物を濾過し、エー テル（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を２０％エタノール性ＨＣＩに懸濁させ、 混合物を均一溶液が得られるまで（約２時１ｊＪ）還流温度で加熱した。該溶液 を室温に冷却し、濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣ’：、ＯｓとＥｔＯＡｃの間に分 配した。有機抽出液を乾燥し、ａ縮して標記化合物を得た（５．８　ｇ、８０％ ）。 （ｂ）４−（４−メチルピペラジニル）スルホ〉アミドベンジルアルコールエチ ル［４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミドＪベンゾエートを用いる以 列、実施例７８、工程（ｂンに記載の操作と同一の操作に従って標記化合物を製 造した。 （ｃ）４−（４−メチルビベラノニル）スルホンアミドベンズアルデヒドＣＨ２ Ｃｌ２　（２０ｍｌ）中塩化オキサリル（１，０６ｍ１．１２．１ｍｍｏｌ）の 溶液に、−６０℃でＤＭＳＯ（１，８ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、２５分 子′Ａ激しく撹拌した。ＣＨｚＣｂ　（２５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）中 ４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミドベンジルアルコール（３，０ｇ 、　１０．５ｍｍｏｌの溶液を加えた。トリエチルアミン（７，４ｍ１）を加え 、混合物を塩水とＥｔｏＡｃの間に分配した。有機抽出液を濃縮し、ついでフラ ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．０ｇ、３３ ％）。 （ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４−メチルピペラジニル） スルホンアミドフェニル］−５−（４−ピリジル）−ＬＨ−イミダゾール４−（ ４−メチルピペラジニル）スルホンアミドベンズアルデヒドを用いる以外、実施 例１３に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を製造した：融点７４− ７６℃。 実施例７６　４−Ｃ４−フルオロフェニル）−２−［４−（Ｎ−メチルメタンス ルホンアミド）メチルフェニル］−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール （ａ）メチル４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゾエート０℃、Ｍｅ ＯＨ（１００ｍｌ）中４−（アミノメチル）安息香酸（］０２ｇ６６ｍｍｏｌ） の懸濁液に、５ＯＣ１２（５，３ｍｌ、７３ｍｍｏｉ）を滴下した。水浴を取り 外し、反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を還流温度で４時間加熱した後、 溶媒を蒸発させた。残渣を０℃でＣＨｙＣｈ　（１００ｍｌ）に懸濁させ、トリ エチルアミン（２５ｍｌ）を加え、つづいて塩化メタンスルボニル（７，７５ｍ Ｌ　１００ｍｍｏ　Ｉ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、氷水中に注 ぎ、ＣＨ，Ｃ１２で抽出し、無水Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、１！遇して蒸発させた 。残りの生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩｇで溶出するシリカゲル上のフランツ ユクロマトグラフィーに付した。標記化合物を白色固体として単離した（１１． ．８ｇ、７４％）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６８．０３　（ｄ、２Ｈ） 　、７．４２　（ｄ、２Ｈ）、４．９　（ｂｒ、　ｔ、ＩＨ）　、　４．３８　 （ｄ、２Ｈ）　、　３．９２　（ｓ、３Ｈ）　、　２．８９（ｓ、３Ｈ）。 （ｂ）メチル４−ｒ（Ｎ−メチルメタンスルポンアミド）メチル］ベンゾエ〜ト 室温で、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中メチル４−［（メタンスルポンアミド）メチ ル］ベンゾエート（５ｇ、２０．６ｍｍｏ　１）（７）混合物に、ＫＩＣＯＩ　 （２，９ｇ。 ２１ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化メチル（７ｍｌ、１６ｇ、１１２ｍｍｏ　Ｉ） を加え、混合物を一夜撹拌した。反応物を濾過し、固体をＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ で洗浄した。合した濾液を蒸発させ、残渣をＯ−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１ｇで溶 出するフランツユクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体 として単Ｉした（４．９ｇ、９４％）：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）：６８．０８ 　（ｄ、２Ｈ）、７．４８　（６，２Ｈ）　、４．４１　（ｓ、ＩＨ）　、３． ９７　（ｓ、３Ｈ）　、３．９１　（ｓ。 ３Ｈ）　、２．８３　（ｓ、３Ｈ）。 （ｃ）４［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンジルアルコールメ チル４−ｒ（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンゾエートを用いる 以外、実施例７８、工程（ｂ）に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物 を製造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：　ｄ　７．３４　（ｍ、４Ｈ）　、 ４．６８　（ｓ。 ２Ｈ）　、４．２９　（ｓ、２Ｈ）　、２．８３　（ｓ、３Ｈ）　、２．７４　 （ｓ、３Ｈ）。 （ｄ）４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチルコベンズアルデヒド４ −［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンジルアルコールを用いる 以外、実施例７８、工程（Ｃ）に記載の操作と同一の操作に従って、標記化名物 を製造した　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　６１０．０２　（ｓ、　ｉＨ）　、７ ．９　（ｄ。 ２Ｈ）　、７．５４　（ｄ、２Ｈ）　、４．４　（ｓ、２Ｈ）　、２．９　（ｓ 、３Ｈ）　、２．８１（ｓ、３Ｈ）。 （ｅ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（Ｎ−メチルメタンスルホン アミド）ジチルフェニル］−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４−［ （Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチルコベンズアルデヒドを用いる以外、 実施例〕３に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を製造した　融、φ 、２２２−２２４℃。 実施例７７　ジエチル［１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジル）−イ ミダゾール−２−イル］メトキシコメチルホスホネート（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ− ［４−ピコリル］ホルムアミドＴＨＦ　（３００ｍｌ）生塩化４−ピコリル・Ｈ ＣＩ（１５ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホルムアミド（５３，４ｍ Ｌ　９１４ｍｍｏ　＋）の溶液に、鉱油中８０％ＮａＨ（５，４８ｇ、１８３ｍ ｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を氷水でクエンチし、Ｃ Ｈ２Ｃｌ、＆Ｈ２０の間に分配した。有機抽出液を水性ＮａＣ１で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残１をＣＨ２Ｃ１□／ＭｅＯＨ（ ５０：　１）で溶出するフランツユクロマトグラフィーにより精製した。標記化 合物を淡黄色油として得た（１０．５ｇ、７６％）：ＥＳＭＳ　（ｍ／ｚ）：　 １５１　（Ｍ”＋Ｈ）。 （ｂ）１−メチル−４−フェニル−５−［４−ピリジル］イミダゾール−７８℃ で、ＴＨＦ１５０ｍｌ中ジー１ｓｏ−中口−１ｓｏン（１１，２ｍｌ、７９．９ ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液３１．９ｍｌ、７９ ．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＴＨＦ中Ｎ中メチル−Ｎ−［４− ピコリル〕ホルムアミド（１０ｇ、６６．５ｍｍｏ　］）の溶液に加えた。得ら れた橙褐色溶液を一７８℃で２０分間撹拌し、その時代でベンゾニトリル（１３ ６ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を放置して室温まで 加温し、ＣＨ、ＣＩ□およびＨ，Ｏの間に分配した。有機抽出液を水性Ｎａｃ１ で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空下で除去し５、残渣をＣＨ２Ｃ １ｚ／ＭｅＯＨ（５０１）で溶出するフラノツユクロマトグラフィーにより精製 した。標記化合物を明黄褐色固体として得た（５．８３ｇ、３７％）　融点１． ５８−１５９℃。 （ｃ）２−ホルミル−１−メチル−４−フェニル−５−［４−ピリジルコイミダ ゾール 一７８℃で、ＴＨＦ中１−メチル−４−フェニル−５−［４・−ピリジニル］イ ミダゾール（０，２７５ｇ、１．１７ｍｍｏ　Ｉ　）の溶液に、ｎ−ブチルリチ ウム（２５Ｍ溶液０．５６ｍ１．１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤橙色 溶液を一７８℃で０．５時間撹拌し、ＤＭＦ　（０，１８ｍ１．２．３４ｍｍｏ 　！　）を加えた。 混合物を放置して室温まで加温し、４時間撹拌し、ついで氷水でクエンチし、Ｃ Ｈ，Ｃ１，とＨ２Ｏの間に分配した。有機抽出液を水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ１／ＭｅＯＨ（ ５０：１）で溶出するフランツユクロマトグラフィーに付して精製した。標記化 合物を白色固体として得た（０．１８７　ｇ、６１％）、融点１６７−１６８℃ 。 （ｄ）２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリノル ）イミダゾール ０℃で、ＭｅＯＨ中２−ホルミル−１−メチル−４−フェニル−５−［４−ピリ ジルコイミダゾール（０，８３０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４ （０゜１４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌 し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ，Ｃ１２とＨａＯの間に分配した。有 機抽出物を水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）した。溶媒を真空下で除 去し、残渣をＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＨ（２５・１）で溶出するフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色固体として得た（０．６０８ ｇ、７３％）　融点２３６−２３８℃。 （ｅ）ジエチル［１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジル）−イミダゾ ール−２−イルコメトキ／］メチルホスホネートＯ℃で、ＤＭＦ中８０％ＮａＨ ／鉱油（０，０１３ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ中１−メチル −２−ヒドロキシメチル−４−フェニル−５−［４−ピリジニルコイミダゾール （０，１００ｇ、０．３７７ｍｍｏ　＋）を加えた。得られた明黄色溶液を０℃ で０５時間撹拌し、ＨＭＰ、Ａ　（０，０７９ｍ１）に溶解したタロロメチルホ スホン酸ジエチル（０，０７０ｍ１．０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた 混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温に加温した。５時間後、該溶液をＣ ＨＩ　Ｃ１２とＨｔＯの間に分配した。有機抽出液を水性ＮａＣ１で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨｔＣ１２／ＭｅＯＨ（５０ ・１）で溶出するフラッシュクロマトグラフイーにより残渣を精製した。標記化 合物を明アンバー色油として得た（０．０８８ｇ、　５６％）：　ＥＳＭＳ　（ ｍ／ｚ）　：　４１６　（Ｍ’＋Ｈ）。 実施例７８　４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メタンスルホンアミ ド）メチルフェニル］−５−（４−ピリノル）−１Ｈ−イミダゾール（ａ）メチ ル４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゾエート実施例７６、工程（ａ ）に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を製造した。 （ｂ）４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンジルアルコールＴＨＦ　（ １５０ｍｌ）中メチル４−［（メタンスルホンアミド）メチルベンズアミド（３ ，６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ＋　（Ｔ　ＨＦ中ＩＭ 、３０ｍ１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ノリカ ゲル含有の１０％ＭｅＯＨ／Ｃ）４Ｃ１ｓ中に注いだ。固体を濾過により除去し 、１０％ＭｅＯ）（／ＣＨＣｌ５で洗浄し、合した洗浄液を蒸発させて白色固体 として標記化合物を得た（２．６ｇ、８０％）。 （ｃ）　４−［（メタンスルホンアミド）メチルコベンズアルデヒドＣＨ２Ｃｌ □（２５ｍ　ｌ　）中４−［（メタンスルホンアミド）メチルコベンジルアルコ ール（１，０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロクロム酸ピリノニウム（１ ，５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２％Ｎ （ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するンリカゲル床を通し７て注いだ。標記化合物を 黄褐色固体として単離した（１．０ｇ、１００％）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） 　。δ　１０．０３　（ｓ、　１）（）　、７．８８　（ｄ、２Ｈ）　、７．５ ７　（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、ＩＨ）　、４．４３　（ｄ、２Ｈ）　、 ２．９３　（ｓ、３Ｈ）。 （ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メタンスルホンアミド）メ チルフェニル］−５−（４−ピリジル）−ＬＨ−イミダゾール４−［（メタンス ルホンアミド）メチルコベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１３に記載の操 作と同一の操作に従って、標記化合物［実施例３２でも製造した］を製造した。 実施例７９　４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル） −５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（ａ）１−（ｔ−ブチルンメチル シリルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エタノ ン ノイソプロピルアミン（６４，４ｍ　ｌ、０．４６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ ０ｍｌ）の−２０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２０７，８ｍ１Ｘ０．５２ｍ ｏｌ。 ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を１５分間にわたって滴下した。温度を一１５℃に下 げ、混合物を０．５時間撹拌した。溶液を一２０℃に冷却し、４−（ｔ−ブチル ノメチルノリルオキシ）メチルピリジン（９８，１４ｇ、０．４４ｍｏ　＋）を ２０分間にわたって滴下した。−２０℃で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ　（９０ ｍｌ）中４−フルオローＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８４，５ｇ、 ０．４６ｍｏｌ）［実施例１０、工程（ａ）参照〕の溶液を０．５時間にわたっ て滴下した。添加終了後、水浴を取り外し、反応混合物を０℃で１時間加温し、 ついで室温１１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ，Ｃ１（９８ｇ）とＨｔＯ（５ ００ｍ　ｌ　）の溶液中に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出し た。該ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２ｏおよび飽和ＮａＣ１で洗浄し、ついでＭｇＳ○ 、で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、アンバー色油として標記化合物を得た （１１４．２ｇ、７５％）を得た。 （ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５− （４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール氷酢酸（１２５ｍｌ）中１−（ｔ−ブチ ルジメチルノリルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジ ル）エタノン（６３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸銅（ＩＩ）　（ ６，６ｇ、３６．５ｍｍｏ　ｌ）　、酢酸アンモニウム（１４ｇ、１８３ｍｍｏ ｌ）および４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（３５ｇ、２２．９ｍｍｏ　］ 　）を加え、該混合物を還流温度で加熱した。１時間後、反応物を冷却し、つい でｉ！ＮＨ，○Ｈ（１７，５ｍ１）、氷（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ　（１ ００ｍｌ）の混合液中に注いだ。得られた混合物を１５分間撹拌し、ついて層を 分離した。水層をＥｔＯＡｃ　（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した９合したＥｔＯＡｃ 抽出液を飽和ＮａＣ］で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。真空下で溶媒を蒸 発させて油を得、それをアセトンに溶かした。３Ｎ　ＨＣＩを滴下し、ｐＨを２ 〜３に調整し、得られた固体をｌ！！過した。標記化合物［実施例１７において もまた遊Ｍ塩基として製造コを黄色塩酸塩として単離した（３．７ｇ、５１％） ｅ実施例８０　２−Ｃ４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチルコフェ ニルコ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダ ゾール（ａ）４−［（Ｎ−ベンツルーＮ−メチル）アミノメチル］ベンズアルデ ヒド・ジエチルアセタール テレフタルアルデヒド・モノジエチル・アセタール（６２，４ｇ、０．３０モル ）に、ペンノルアミン（３２，１ｇ、０．３０ｍｏｌ）およびトルエン（５００ ｍｌ）を加えた。得られた溶液をディージースターク・トラップを用いて還流温 度で加熱した。１時間後、該溶液を冷却して濃縮（５、明黄色油を得た（８９． １　ｇ）。 該油をＥｌｏＡｃ（９００ｍｌ）に溶かし、５％パラジウム／チャコール（２０ ｇ）を加えた。混合物を、３７ｐｓｉの水素圧下、バール水添装置を用いて水素 添加した。該混合物を室温で１時間振盪した。そのボ）・ルをベントし、３７５ ％ホルムアルデヒド溶液（水性）（３４，４ｍ１）を加えた。該ボトルを３３ｐ ｓｉの水素で再び加圧し、該混合物を室温で１７時間振盪した。該ボトルをベン トし、反応混合物を濾過し、濾液をほとんど無色油にまで濃縮した（９３．９　 ｇ）。真空蒸留に付し、４−＜Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルベンズ アルデヒド・ジエチルアセクール（７１，４ｇ、７６％）を得た　沸点（３Ｑｔ ｏｒｒ）　２１２〜２３４℃。 （ｂ）２−［４−ｐ（Ｎ−ベンツルーＮ−メチル）アミノメチル］フェニル］− ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール４ −［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ベンズアルデヒド・ジエチル アセクールを用いる以外、実施例１３に記載の操作と同一の操作に従って標記化 合物［実施例３６においても製造］を製造した。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下に示すｉｎ　ｖｊｔｒｏ検定によ り測定した ］、、ＩＬ−１ヒト末梢血管の単球を、供血者の新鮮な血液調製物より、または 血液銀行の軟膜より、コロツタ（Ｃｏｌｏｔｔａ）ら、ジャーナル・オブ・イム ノロノー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　１３２．　９３６　（１９８４）の操作に 従って単離し、精製した。これらの単球（ＩＸＩＯ”）を、１ウエルに付き１〜 ２百万個／ｍｌの濃度で２４−ウェルにて平板培養した。該細胞を２時間付着さ せ、その後、非付着細胞を緩やかに洗浄することで除去した。ついで、リポ多糖 類（５０％ｇ／ｍｌ）を加える１時間前に試験化合物を該細胞に加え、培養体を ３７℃でさらに２４時間インキュベートした。この期間の終わりに、培養上清を 取り出し、細胞およびすべての残骸を浄化した。ついで、細胞上清を、直ちに、 ／モノ（Ｓｉｍｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッド（Ｊ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）　８４．　８５゜（１９８５）（１１−１の 、Ａ２３１８フイオノフオールと協調して、インターロイキン２産生細胞株（Ｅ Ｌ−４）を刺激し、Ｉ　Ｌ−２を分泌する能力に基づ（）に記載の方法により、 またはり−（Ｌｅｅ）ら、ジャーナル・オブ・イムノセラビー　（Ｊ、Ｔｍｍｕ ｎｏＴｈｅｒａｐｙ）、　６　（１）、１〜１２　（１９９０）　（ＥＬＩＳＡ アッセイ）の方法により、ＩＬ−１生物学的活性について検定した。式（１）の 化合物は、ヒト単球により産生されるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＩＬ−１の阻害 剤であることがわかった。 ２、７ＮＦ　ヒト末梢血管の単球を、血液銀行の軟膜または血小板フェレーンス 残渣より、コロツタ・アール（Ｃｏｌｏｔｔａ、　Ｒ，）ら、ジャーナル・オブ ・イムノロジー（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　１３２　（２）　、９３６　（１９ ８４）の操作に従って単離し、精製した。該単球を、２４−ウェルのマルチ皿に おいて、ｌＸｌ０’細胞／ｍ！培地／ウェルの密度でプレートした。該細胞を１ 時間付着させ、その後、上清を吸引し、１％ウシ胎児血清とベニンジンおよびス トレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）含有の新鮮な培地（１ｍＬ　ＲＰＭＩ−１ ６４０、カリフォルニア州、ホイップイカ−、ホイップイカー・バイオメディカ ル・プロダクツ（ＷｈｉｔａｋｅｒＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） を加えた。ｉｎＭ〜１０μＭの用量転回（培養培地中の最ｉ！溶媒ａ麿が０５％ ツメチルスルホキシドア０５％エタノールであるように、化合物をノメチルスル ホキシド／エタノールに溶解させた）で、試験化合物の存在下または不在下で細 胞を４５分間インキュベートした。ついで、細菌リポ多糖類（ノグマ・ケミカル ・コーポレーション（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）からのイー・ コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　０５５　：　Ｂ５　［ＬＰＳ］　）を加え（１０ｍｌの リン酸緩衝セイライン中、１１００ｎ／ｍｌ）、培養体を５％ＣＯｔインキュベ ーター中、３７℃で１６〜１８時間インキュベートした。インキューベー／ヨン の終わりに、培養上清を該細胞から取り出し、３０００ｒｐｍで遠心分離に付し 、細胞残骸を除去した。ついで、該上清を、Ｗ０９２／１０１．９０およびベー カ−（Ｂｅｃｋｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ、　Ｉ關ｕｎｏ １．、）、１９９１．１４７．４３０７に記載されているような、ラジオイムノ アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＴＮＦ活性について検定した。式 （１）の化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＴＮＦ産生の阻害剤であることが わかった。 ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性はアラキドン酸代謝阻害を介在することにおける 式（１）の化合物の特性と相関しているとは考えられず、さらには強力なシクロ オキシゲナーゼおよび／またはリポキンゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド 系抗炎症剤による、プロスタグランノンおよび／またはロイコトリエン合成の産 生阻害能は、該化合物が、必然的に、非毒性用量でＴＮＦまたはＩＬ−１産生を 阻害することを意味するものではない。 ３、ＩＬ−８初代ヒトａ帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（、ワシントン州、キールラ ンド、セル・システムズ（Ｃｅｌｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）　）を１５％ウノ胎児血 清および１９≦Ｃ３−ＨＢＧＦ　（ａＦＧＦおよびヘパリンからなる）を補足し た培養培地中に維持した。ついで、ゼラチンコートの９６−ウェル・プレートで 平板培養する（２５０μ目前に、該細胞を２０倍に希釈した。使用前に、培養培 地を新鮮な培地（２００μｍ）で置き換えた。ついで、！ｌ衝液または試験化合 物（１〜１０μＭの濃度、２５μｍ）を四重反復ウェルの各ウェルに加え、その プレートを、５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で加湿インキュベーター中、６時間 インキュベートした。インキュベーターンの終わりに、上清を取り出し、Ｒ＆Ｄ システムズ（ミネソタ州、ミネアポリス）から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキツ トを用いてＩＬ−８８度について検定した。データはすべて、標準曲線に基づき 、複数の試料の平均値（ｎｇ／ｍ　ｌ）として表した。ＩＣ，。は、適宜、非線 状回帰分析により得られた。式（Ｉ）の化合物、実施例５．８ｂおよび９の化合 物は、ＩＬ−８の産生において、用量依存性減少（ＩＬ−８の５０〜６５％阻害 ）を示した。。 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０９／１４　 ２１３　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。 ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。 ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ 、ＳＥ、ＳＫ、ＵＳＩ （７２）発明者　リー、ジョン・シイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ラドナー、ガルフ・ヒルズ・ロー ド２４幡（７２）発明者　ホワイト、ジョン・リチャードアメリカ合衆国ペンシ ルベニア州１９３２０、コーチスピル、ジェニファー・ドライブ３３２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、所望により、Ｃ１− ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨ２、 モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたは５〜７員の、所望により、そ の環が酸素、硫黄もしくはＮＲ２２から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する Ｎ−ヘテロサイクリルから選ばれる、各々独立した、１または２個の置換基で置 換されている４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、１−イミ ダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリル：Ｒ２はＲ８または−ＯＲ１２； Ｒ３は−ＸａＰ（Ｚ）（ＸｂＲ１３）２または所望により置換されたアリールま たはヘテロアリール基Ｑ； Ｘａは−ＮＲ８−、−〇−、−Ｓ−または、所望により、Ｃ１−４アルキルで置 換され、また、所望により−ＮＲ８−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−で中断されている Ｃ１−１０アルキレン鎖； Ｘｂは−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−；Ｚは酸素また は硫黄： ｎは０または１〜１０の整数； Ｒ４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであって、所望によ り、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基に ついては、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）・Ｒ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２３、 −（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ−ＣＯＲ３６、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ３６、ハ ロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ３６、−ＮＲ１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ２３または−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＮＲ１０Ｒ２０、その他の位置の 置換基についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、−Ｃ（Ｚ）Ｏ Ｒ８、−（ＣＲ１６Ｒ２０）ｍＣＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−ＯＲ８、ハロ置 換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ−Ｒ１０Ｒ２０）ｍＮＲ１０Ｃ （Ｚ）Ｒ８、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ１ ７（ｍは１または２）、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ８または−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ−ＮＲ １６Ｒ２６から独立して選ばれる１または２個の置換基により置換される：ｍは ０または１もしくは２の整数； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまた はＮ−Ｒ７Ｒ１７、ただし、−ＳＲ５が−ＳＮＲ７Ｒ１７、−ＳＯＲ５が−ＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ６はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ ２−４アルキニルまたはＣ３−５ンクロアルキル：Ｒ７およびＲ１７は、各々独 立して、水素またはＣ１−４アルキルから選ばれるか、それらが結合している窒 素原子と一緒になって、５〜７員の、所望により、その環が酸素、硫黄もしくは ＮＲ２２から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成する： Ｒ８は水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ１１：Ｒ１ ０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選はれる； Ｒ１１はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル キル；Ｒ１２は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３または所望により置換されたＣ１−４ア ルキル、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたアリールＣ １−４アルキル： Ｒ１３は水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロァリールアルキル：Ｒ１ ６およびＲ２６は、各々独立して、所望により置換されたアリールまたは所望に より置換されたアリールＣ１−４アルキル、またはそれらが結合して５〜７員の 、その環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ１２から選ばれるさらなるヘテロ原 子を含有する複素環を形成する： Ｒ２２はＲ１０Ｃ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキル：Ｒ２３はＣ１−４アルキル、ハロ 置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキル；Ｒ３６は水素またはＲ２ ３： を意味する］ で示される化合物またはその塩、ただし、２−（４−クロロフェニル）−４−（ ４−メトキシフェニル）−５−（ピリジル）イミダゾールを除く。 ２．Ｒ１が、所望により置換された４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノ リル、６−イソキノリル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであ る請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ２が、水素またはＣ１−１０アルキルである請求項１または２記載の化合 物。 ４．Ｒ３におけるＱが、フェニル、ビロリル、ピリジルまたはピリミジルである 請求項１〜３、いずれか１項記載の化合物。 ５．Ｑが３個までの置換基Ｙ１で置換されており、Ｙ１の各々が独立して、Ｃ１ −５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、−Ｘ■−Ｐ（Ｚ）−（Ｘ ｂ−Ｒ１３）２または−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＹ２から選ばれ：Ｙ２が−ＯＲ８ 、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｍ′ＯＲ８、−Ｓ（ Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｃ −（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ′ＣＯＮＲ８Ｒ９ 、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ３Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ ６、−Ｃ−（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ （Ｏ）ｍＲ１１、−Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（ Ｚ）Ｒ８、−Ｃ−（＝ＮＯＲ２１）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＳＲ１１ 、−ＮＲ１０Ｃ−（＝ＮＲ１５）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４ ）ＳＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ−（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１ ３）ＮＲ８Ｒ９−Ｃ−（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＺＲ１ １、−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは ４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロー１，２，４−オキ サジアゾール−３−イル：ｍ′が１または２： ｎ′が１〜１０の整数： Ｒ９は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニ ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリール アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ８とＲ９がそ れらが結合している窒素と一緒になって５〜７員の、所望により、その環が酸素 、硫黄またはＮＲ１２から選はれるさらなるヘテロ原子を含有している複素環基 を形成する：Ｒ１４およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、ニトロま たはシアノ；Ｒ１５は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキ ルまたはアリール：Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アル キル、置換アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたア リールアルキルまたは一緒になって酸素または硫黄を表す：およびＲ２１は水素 、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、 アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ１−１０アルコイル：である請求項１ 〜４、いずれが１項記載の化合物。 ６．Ｙ１か、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよび−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＹ２か ら選択され、Ｙ２が、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−ＳＲ■、 −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ９、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ８Ｒ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ′ＣＯＮＲ８ Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ６Ｒ９、−Ｎ−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ １０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８０Ｒ９、 −Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ８Ｒ９ 、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジア ゾール−３−イルまたは４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒ ドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである請求項５記載の化合物。 ７．Ｙ１が−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＹ２であり、ｎが０、１、２または３であり 、Ｙ２が−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ） Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ′ＣＯｎＲ８Ｒ９、−ＣＮ 、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ ８、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（ＯＲ２１ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ Ｒ１５）ＮＲ８Ｒ９、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ルまたは４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２， ４−オキサジアゾール−３−イルである請求項６記載の化合物。 ８．Ｙ１におけるｎが０または１で、Ｙ２が−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、− ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍ′ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル または４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１３Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イルである請求項７記載の化合物。 ９，Ｒ４における４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−１− イルの置換基が、ハロゲン、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ３６、−（ＣＲ１０ Ｒ２０）ｍＮＲ１６Ｒ２６または−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８で、他の置換位置につ いての置換基がハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−〇Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ２０） ｍＮＲ１６Ｒ２６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１ である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。 １０．Ｒ１が、４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジルまたは４−キノリル 、Ｒ２が水素またはメチル、Ｒ３がフェニル、好ましくは４−位が置換された置 換フェニルで、該置換が、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＹ２から選択され、ｎが０、 １、２または３で、Ｙ２が−ＯＲ８、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ１１、−ＳＲ ８、−Ｓ−（Ｏ）ｍＮＲ３Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ′ＣＯ ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ １０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１４Ｒ２４）ＮＲ ８Ｒ９、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−（Ｒ １２）−５−（Ｒ１８ＲＩｇ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ ール−３−イルまたは３，５−ジメチル−もしくは３，５−ジブロモ−４−ヒド ロキシ基であり、Ｒ４がフェニルまたは、４−位でフルオロおよび／または３− 位でフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセ トアミドで置換されたフェニルである請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。 １１．４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５− （４−ビリジル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−エチルチオフェニル）−５−（４− ビリジル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフエニル）−５− （４−ビリジル）イミダゾール： ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ビリジル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−エチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ビリジル）イミダゾール； ４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５− （４−ビリジル）イミダゾール； ２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル］−４−（４− フルオロフェニル）−５−（４−ビリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロ フェニル）−５−［４−（２−メチルビリジル）］−２−（４−メチルチオフェ ニル）イミダゾール：４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メチル ビリジル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル〕イミダゾール：４−（４ −フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− キノリル）イミダゾール： ２−［４−（Ｎ−モルホリノ）メチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ビリジル）イミダゾール；およびそれらの医薬上許容される塩か ら選ばれる請求項１の式（Ｉ）で示される化合物。 １２．（ｉ）式（ＩＩ）： Ｒ１ＣＯＣＯＲ４（ＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ４は上記と同じである］で示されるα−ジケトンまたはそ の均等物を、イミダゾール環形成条件下、式（ＩＩＩ）： Ｒ３ＣＨＯ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３は上記と同じである〕 で示されるアルデヒドまたはその均等物、および、要すれば、アンモニアまたは その源と縮合させ； （ｉｉ）式（ＩＩＡ）： Ｒ′ＣＨＯＨＣＯＲ′′（ＩＩＡ） ［式中、Ｒ′およびＲ′′の一方はＲ１、他方はＲ４である］で示されるα−ヒ ドロキシケトン化合物、その適当に保護された誘導体またはそのα−ヒドロキシ オキシムまたはα−ハロケトン誘導体を、式（ＩＩＩ）またはその均等物および アンモニア源の存在下、該化合物を対応するα−ジケトンに変換できる酸化剤で 処理し： （ｉｉｉ）式（ＩＶ）： Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ２（ＩＶ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである〕で示されるアミジンまたはその塩 を、不活性溶媒中、温和に昇温させ、要すれば、適当な縮合剤の存在下、式（Ｉ ＩＡ）のα−ヒドロキシケトンまたは対応するα−ハロケトンの反応性エステル で処理し：（ｉｖ）式（Ｖ）： Ｒ３Ｃ＝ＮＯＲ（Ｖ） ［式中、Ｒ３は上記と同じ、ＲはＣ１−１０アルキル、アリールまたはアリール Ｃ１−４アルキルである］ で示されるイミノエーテルを、適当な溶媒中、式（ＶＩ）：Ｒ′ＣＨＮＨ２ＣＯ Ｒ′′（ＶＩ） ［式中、Ｒ′およびＲ′′の−方はＲ１、他方はＲ４である］で示されるα−ア ミノケトンで処理し：（ｖ）式（ＶＩＩ）： Ｒ１ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３（ＶＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ３は上記と同じ、Ｒ２水素以外の上記した基である］で示 されるアミドのアニオンを、 （ａ）式（ＶＩＩＩ）： Ｒ４ＣＮ（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ４は上記と同じである〕 で示されるニトリル、または （ｂ）式（ＩＸ）： Ｒ４ＣＯＨａｌ（ＸＩ） ［式中、Ｒ４は上記と同じ、Ｈａ１はハロゲンである］で示される過剰のアシル ハライド、または対応する無水物で処理してビスーアシル化中間体を得、ついで アンモニア源で処理し、（ｖｉ）式（Ｘ）： Ｒ′ＣＯＣＨＲ′′ＸｅＣＯＲ３（Ｘ）［式中、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ４は上記 と同じ、ＸｃはＯまたはＮＨである〕で示される化合物を、アンモニア源で処理 するか、式（Ｘ）の化合物をＲ２ＮＨ２のアミンで処理して生成させた対応する シッフ塩基を環化し、（ｖｉｉ）式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）式中、Ｔ２は窒素保護基または水素 以外のＲ２および、Ｔ１は水素、Ｔ３はＱおよびＴ４はＲ４；Ｔ１はＲ１、Ｔ３ は水素およびＴ４はＲ４：またはＴ１はＲ１、Ｔ３はＱおよびＴ４は水素であり 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは上記と同じである］で示される化合物の適 当な誘導体を、（ｉ）Ｔｌが水素の場合、環カップリング条件下、ヘテロアリー ル環Ｒ１Ｈの適当な誘導体とカップリングさせて、ヘテロアリール環Ｒ１のイミ ダゾール核の５一位に対するカップリングを起こさせ、（ｉｉ）Ｔ３が水素の場 合、環カップリング条件下、アリールまたはヘテロアリール環ＱＨの適当な誘導 体とカップリングさせて、環Ｑのイミダゾール核の２一位に対するカップリング を起こさせ、または（ｉｉｉ）Ｔ４が水素の場合、環カップリング条件下、アリ ール環Ｒ４Ｈの適当な誘導体とカップリングさせて、アリール環Ｒ４のイミダゾ ール核の４一位に対するカップリング起こさせ：（ｖｉｉ）Ｔ１が水素である式 （ＸＩ）の化合物をＮ−アシルヘテロアリール塩で処理して、ヘテロアリール環 がイミダゾール核に結合し、その１，４一ジヒドロ誘導体として存在する中間体 を得、ついで、該中間体を酸化的脱アシル条件に付し：モして その後、要すれば、保護基の除去、最初に得られた式（Ｉ）の化合物の他の式（ Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩の変換の追加工程の全てまたはいずれか を行うことを特徴とする請求項１〜１１いずれか１項の式（Ｉ）の化合物の製造 法。 １３．治療用のである請求項１〜１１いずれか１項の式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩。 １４．サイトカイン介在疾病状態の治療用薬剤の製造における請求項１〜１１い ずれか１項の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 １５．有効かつ非毒性量の、請求項１〜１１いずれか１項の式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤からなる 医薬組成物。