CZ168894A3 - Imidazole derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká nové skupiny imidazolových derivátů, způsobu výroby těchto látek, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení onemocnění, vyvolaných poruchami ve tvorbě cytokinů a také farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

V posledních několika letech byly vyvíjeny velké snahy prozkoumat sloučeniny, které jsou schopné způsobit inhibici cytokinů, tak, aby bylo možno léčit chorobné stavy, jejichž příčinou je příliš vysoká nebo neregulovaná produkce cytokinů. Bylo zjištěno, že cytokiny IL-1 a TNF, popsané například v mezinárodních patentových přihláškách W088/01169, W090/15534, WO91/OOO92, W092/10190, W092/10498 a W092/12154, zveřejněných po podání této přihlášky, mohou být inhihovány sloučeninami obecného vzorce A

(A) v němž R znamená pyridyl, R je případně substituovaný cl u fenyl a W znamená částečně nebo zcela nenasycený kondenzovaný 5- nebo 6-členný heterocyklícký kruh, jako pyrrolyl, pyridyl, dihydropyrolyl, dihydropyridiny1, čihydrothiazolyi, n;-b ' ie az^/.ydrotriaz .. ryl , v uvedeným mezinárodních přihláškách jsou popsány také sloučeniny vzorce A a inhibice cytokinů těmito látkami. Uvedené látky jsou mimoto inhibitory enzymu 5-lipoxygenázy. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se kruh W nahradí některými substituenty v poloze 2, zůstává inhibiční účinnost vzhledem k cytokinům zachována. Tyto látky jsou 2-substituované-4-aryl-5-heteroarylimidazolové deriváty. Sloučeniny této skupiny již byly zkoumány jako protizánětlivé látky, působící v zásadě jako inhibitory cyklooxygenázy, jak bylo popsáno například v US patentových spisech č. 3 707 405 a 3 929 807. Druhý z uvedených spisů popisuje sloučeniny obecného vzorce B

kde jeden ze symbolů R a R. je případně substituovaný fenyl a druhý z těchto symbolů znamená šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, R_c znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, případně substituovaný atomem halogenu, nižším alkylovým nebo nižším alkoxylovým zbytkem, výhodnou sloučeninou je 2-(4-chlorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol. Uvádí se, že tyto \ látky mají protizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek. Nikde se vsak neuvádí, že by tyto látky mohly způsobit inhibici cytokinu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří imidazolové deriváty obecného vzorce I

kde znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolinyl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle volenými ze skupina Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo 5- nebo 7-členný N-heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo ^NR22’

R„ znamená R_o nebo -0R,„,

4- o 12

R_q znamená skupinu -X P(Z)(X, R.). nebo Q-(Y,),, ° a d u d i t v Q znamená aryl nebo heteroaryl, t znamená celé číslo 1 až 3,

X_& znamená -NRg-, atom kyslíku nebo síry nebo alkylenový řetězec o 1 až 10 atomech uhlíku, případně substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a případně přerušený skupinou -NR_O-, -0- nebo -S-,

O

X_H znamená skupinu -(CR R ) , -MR_O-, -O- nebo -S-, i·-.' A(j n u

Z znamená atom kyslíku'nebo siny, n znamená celé číslo 0 nebo 1 až 10, se nezávisle volí ze. skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, -X -P(Z)-(X R, ) nebo 9 D X O £-^(CR10^R20>n^Y2·

Y„ znamená některou ze skupin -0R_o, -N0_, -S(0) 'R,,,

8 2 m 11 ’

-SR_q, -S(0)_m-0R₈, -S(0)_mNR₈R_g, -NR_QR_g , -0 ( CR^ ) ^IR^ , -C(0)R₈, -CO₂R₈, -C0₂(CR₁₀R₂₀)_n-CONR_gR_g, -ZC(O)Rg,

-CN, -C(Z)NR_QR_g, -NR_1QC(Z)R₈, -C(Z)NRgOR_g, -NR^C(Z)NR_QR_g -NR_1QS(O)_mR_1Ί, -N(0g_ol)C(Z)NR_qR_o, -N(0R_o,)C(Z)R_q, m 11 •21

-C(=NOR₂₁)Rg, -NR_1oC(=NR₁₅)SR_]_₁, -NR^C ( =NR^_g ) NR_gR_g ,

-^NR10^c(=CRi4^R24^)SRii’ -nr₁₀c(=cr₁₄r₂₄)nr₈r₉, -NR_loC(O)C(O(NRgR_g , -NR^C ( 0 ) C ( 0 ) OR^ , -C ( =NR^_g ) NR_QR_g , -C(=N0R₁₃)NRgR_g, -C(=NR₁₃)ZR₁₁₍ -OC(Z)NRgR_g,

-NRiqS(0)_mCF_Q, -NR_lnC(Z)OR_1n, 5-(R_3o)-1,2,4-oxadiazol10

-3-yl nebo 4-(R_lg)-5-(R^gR^_g)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadxazol-3-yl, m znamená 1 nebo 2, n znamená celé číslo 1 až 10,

R₄ znamená fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se volí nezávisle a které se v případě, že jde o 4-feny1-4-naft-l-yl nebo 5-nafty-2-yl, volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, -C(Z)NR^R^?, -C(Z)OR₂₃, ~(^CRlO^R2ok^COR36’ ~^SR5’ ^-S0R5> ~^0R36’ halogenalkyl nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, -ZC(Z)R₃₅, \

-NR_1oC(Z)R_?3 nebo -(CR_1C)R_?0)_mNR₁ ^{a v} P^říP^adě > ^ž« tom halogenu , ky ano skup i na.,' -C ( Z) NR^gR^ ,

-C(Z)ORg,

-(CR₁₀R₂q)_mCORg, -S(O)_mRg, -ORg, halogenalkyl nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

-^NRK>^s(0’Ai'

-NR₁₀S⁽°)_mNR₇R₁₇, kde m znamenál nebo 2, -ZC(Z)R_O nebo -(CR,_R„_n) NR,_cR_n_, 8 10 20 m 15 25 znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku nebo

NR„R,_, přičemž skupina -SR_ má odlišný význam od / 1 / - b

-SNR^R^? a skupina -SORg má odlišný význam od -SOH,

Rg znamená alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl nebo o 3 až 5 atomech uhlíku,

R? a R^₇ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem dusíku na·'.nějž jsou vázány 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR^,

R znamená atom vodíku, heterocyklický zbytek, alkyl,

O substituovaný heterocyklickým zbytkem nebo R^^,

R_n znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, y alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl nebo mohou R_o a R_o tvořit spolu s > o y atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR^^» a R^q nezávisle znamenají nií ku, atom vodíku nebo alkyl o 1

R^.^ znamená alkyl nebo halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl, hetenoanyl nebo heteroarylalkyl,

R_1? znamená atom vodíku, -C(Z)R₁₃ nebo případně substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, případně substituovaný anyl nebo případně substituovaný arylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,

R₁₃ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl, heterocyklický zbytek, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, a Rp^ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, nitroskupina nebo kyanoskupina,

R₁₃ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo aryl,

R_lg a Rpg nezávisle znamenají atom vodíku, případně substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo tvoří tyto substituenty s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklický kruh o 5 až 7 členech v kruhu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR₁₂, ^18 & ^19 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylalkyl nebo tyto substituenty společně označují atom kyslíku nebo síry, ^R2i znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkyl o 1 až IC atomech uhlíku, cvkloalkvl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, arylaikyl o 1 až 4 atomech uhlí-, ku, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklický zbytek, aroylový zbytek nebo alkanoylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, ^R22 znamená nebo C(Z)-alkyl o 1 až 4 atomech v uhlíku v alkylové části, znamená alkyl nebo halog uhlíku nebo cykloalkyl o znamená atom vodíku nebo 3o jakož i soli těchto sloučenin, hlediska, s výjimkou 2-(4-chlo -5-(4-pyridyl)imidazolů.

nalkyl vždy o 1 až 4 atomech 3 až 5 atomech uhlíku, ^R23’ přijatelné z farmaceutického fenyl)-4-(4-methoxyfenyl)Vhodnými skupinami ve významu R^ jsou například 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-isochinolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, z nich jsou výhodné zejména 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl a 4-chinolyl, zvláště 4-pyridyl. Výhodným substituentem pro všechny skupiny ve významu R^ je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště methyl. Zvláště výhodným významem pro substituovanou skupinu R je 4-pyridylový derivát, substituovaný v poloze 2 alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště 2-methy1-4-pyridy1. Výhodný je také 4-pyrimidinylový derivát, substituovaný v poloze 2 alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinou NR^qR^q·

R^ s výhodou znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10'atomech uhlíku a zvláště atom vodíku nebo methyl.

R^ s výhodou znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu Q, kterou je v případě substituce možno vyjádřit vzorcem Q-CY·,)^. V případě, že Q znamená ani, zvlášiě- fer.yl a v případě, že Q znamená heteroaryl, jsou výhodnými skupinami pyrrolová, pyridinová nebo pyrimidinová skupina. Výhodným významem pro Q je fenyl. Všechny výhodné skupiny mohou být nezávisle substituovány skupinou (Yj,., v níž t je celé číslo 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2. V případě, že znamená monosubstituovaný fenyl·, je substituent s výhodou uložen v poloze 4.

Arylová nebo heteroarylová skupina ve významu Q je tedy substituována až třemi substituenty Y^, přičemž každý z nich se nezávisle volí ze skupiny alkyl nebo halogenalkyl vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu,

-X -P(Z)-(X, R ) nebo -(CR_1nR^_n) Y , kde Y_o znamená někte3. D 1 o <- .LU čiU Π c c.

rou ze skupin -0R_o , -NO_,--S(O) Ή, . ,

2 mil

-sr₈, -S(O)_m'OR_g

-^S(0)m^NR8^R9’ -^NR8^R9’ °^(CR10^R20⁾n^NR8^R9’ -CO^,

-C0₂(CR₁₀R₂₀)_n'C0NR_QR₉, -ZC(O)R_g, -CN, -C(Z)NR_gR_g,

-NR₁₀C(Z)R_g, -C(Z)NR_gOR_g,

-N(OR₂₁)C(Z)NR_gR_g, -N(OR_2L)C(Z)R_g,

-NR₁₀C(Z)NR_gR_g, -NR_loS(O)_mR_n,

-NR_1qC(=NR₁₅)SR₁₁, -NR_1QC(=NR^_g)NR_gR_g,

-C(=NOR₂₁)R_g, ^NRi.S ^{( =CR}14^R24 ^)SR11 ’

-NR₁₀C(=CR₁₄R₂₄)NR_gR_g, -NR^C (0) C ( 0) NR_gR_g , -NR_1QC ( 0 ) C (0) 0R_1(g ,

-^C(=NR13^)NR8^R9’

-C(=NOR_lg)NRgRg, -C(=NR_lg)ZR₁₁, -OC(Z)NR_gR_g,

-NR_1QS(0)_mCF₃ , -NR-^qC(Z)OR-^θ , R-(R_lg)-1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R^₂)-5-(R^_gR_ig)-4,6-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, m znamená celé číslo 1 nebo 2, R_n znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl nebo tvoří R_g a R_g spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR_12> R^^ a R_g4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, nitroskupina nebo kyanoskupina, R^_g znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku ne’ορ .'«ryl, R, a R,_n se nezávisle vol; ze skuciny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, případně substituovaný aryl, arylalkyl nebo tvoří tyto skupiny společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány kyslík nebo síru s dvojnou vazbou, to znamená skupinu C = 0 nebo C = S a R znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklický zbytek, heteroarylalky1, aroyl nebo alkanoyl.

Výhodnými substituenty Υ_χ pro skupinu R^ jsou atom halogenu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku a skupina -CR-, ^R^^) „Y _n , v níž Y_, znamená některou ze skupin

20 n 2’ ' ‘2 .no₂, -SR_S,

-^O(CR10^B20W9' -C(0)R₈,

-S(0)_mNR₃R₉, -NR₈R₉.

-COjRg,

OR

8’

-^CO2^(CR1O^R2OV^CONR8^R9·

-CO, -C(Z)NRgR_g, -NR_loS(O)_mR_u, -NR^C ( Z) Rg , -HR_1QC ( Z ) NRgRg ,

-C(Z)NRgOR₉, -N(OR₂₁)C(Z)NRgR₉,

-nr₁₀c(=nr₁₅)nr₈r₉

-C(=N0R^3)NRgRg, R-(R^g)-1,2,4-oxadiazol-3-yl a ^4-^^R12^^-5_^^R18^R19^^-4’^5_dihy^dro-1>² > 4-oxadiazol-3-yl.

Výhodnými substituenty Y^ pro použití ve významu R^ v případě, že arylová nebo heteroarylová skupina Q je monosubst i tuována , jsou skupiny -(CR,_R„^) Y. , v nichž n zna^{υ 7}10 20 n 2 mená 0, 1, 2 nebo 3, s výhodou 0 nebo 1 a Y₂ znamená skupinu -0R_o, výhodné jsou takové skupiny, v nichž R_o znamená

O o atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, -NO^, “S(O)_m'R₁₁, zvláště v případě, že R₁ znamená alkyl o 1 až atomech uhlíku, dále -SR_O, zvláště v případě, že R_o znao o mená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, skupiny -S(0) NR_QR_Q, m o y zvláště v případě, že R a R_n znamenají atom vodíku nebo o y alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný kruh, obsahující popřípadě další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR^^ a ^m znamená 2, n znamená 1 až 10, dále skupiny -NRgR_Q, zvláště v případě, atom vodíku, methyl nebo benzvl ne' že Rg a Rg znamenají i c ovoci společní s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo NR. _o , skupiny -0(CR._R_on) NR_oR_n, zvláště v přípádě, že Rg a R_g znamenají alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, -C(O)R_q, zvláště v případě, že R_o znamená atom vodíku nebo

O o alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, -C0„R_o, zvláště v případě, c O že Rg je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-C0„(CR.) 'C0NR_oR_n, zvláště v případě, že R_o a R„ zna^J IU dU Ω WH WH menají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-CN, -C(Z)NR_oR_n, zvláště v případě, že R_o a R_n znamenají o y o y atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, zvláště v případě, že R^^ znamená atom vo^NRl0^S(0>m^RH· díku nebo alkyl o 1 až 10-atomech uhlíku a R^ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomy halogenu, -NR._C(Z)R_O, zvláště v případě, že R_o je alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, R^ znamená atom vodíku a

Z atom kyslíku, -C(Z)NR_o0R_, zvláště v případě, že R_o a R_ o y o y znamenají atomy vodíku a Z znamená atom kyslíku,

-NR_1qC(Z)NR_rR_q, zvláště v případě, že R_Q a R_Q znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a Z znamená atom kyslíku, -N(0R₂pc(Z)NR R_g, zvláště v případě, že Rg, Rg a R znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a Z znamená atom kyslíku, -C(=N0R₁₃)NR_QR_g, zvláště v případě, že Rg, Rg a R^g znamenají atomy vodíku, -NR^qC(=NR^g)NRgRg, zvláště v případě, že Rg a Rg znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl a R^ je kyanoskupina a 5-(R-^θ)-1,2,4-oxadiazol-3-yl a 4-(R₁₂)-5-(R_x R_ig)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl, zvláště v případě, že R znamená atom vodíku a R._o a R_1n \ x c. χ o x y znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo společně tvoří oxoskupinu.

av

Výhodnými substituenty pro použití ve skupinách R_o o substituována zahrnují skupiny, které byly svrchu uvedeny pro případ, že Q znamená monosubstituovanou skupinu, mimoto je možno použít také atomy halogenu a alkylové zbytky o 1 až 10 atomech uhlíku. V případe, že Rg znamená fenyl, substituovaný dvěma nebo třemi substituenty, obsahují alkylové skupiny s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku a zvláště 1 atom uhlíku. Výhodnými polohami v kruhu pro dva substituenty jsou polohy 3 a 4 a pro tři substituenty polohy 3, 4 a 5. Substituentem v polohách 3 a 5 je s výhodou alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, například methyl nebo atom halogenu, například bromu, fluoru nebo chloru, kdežto substituentem v poloze 4 je s výhodou hydroxylové skupina.

V případě substituentů pro skupinu R , v nichž znamená skupinu -(CR^gR^g/^Yg ^znamená s výhodou symbol n celé číslo 0 nebo 1 a Y„ znamená -OH, -S(0) -R.. , zvláště v případě, že znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

-SR_O, zvláště v případě, že R„ znamená alkyl o 1 až 10 atoO o mech uhlíku, -NR R , zvláště v případě, že R_o a R_n znamenají atom vodíku, alkyl, arylalkyl nebo aryl nebo tvoří tyto skupiny spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo morfolinylový kruh, s výhodou znamenají ve skupině -NRgRg symboly Rg a Rg atom vodíku, methyl nebo benzyl, dále -C0„R_o, zvláště v případě, že R_o á o o znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, —S(0)_m-NRgRg, zvláště v případě, že Rg a Rg znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, -NR._S(O) R.., zvláště v případě, že R^g znamená atom vodíku a R^-^ alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo je možno použít 5-(R_lo)-1,2,4-oxadiazol-3-yl a 4-(Η₁₂)-5-(Η₁₈Η₁₉)-4,5-όίϊτγάΓθ-1,2,4-oxadiazol-3-yl, zvláště v případě, že R.^ je atom vodíku a R^ a R jsou atomy vodíku nebo alkylové zbytky o 1 až 10 atomech uhlíku nebo společně tvoří oxoskupinu.

!?

Nejvýhodnějším významem pro Y₁ je methylthioskupina, ethy1thioskup.. a, methy^zult^nyl, echylsulfinyl, methylsulfonyl, N,N-dimethylaminomethyl, 'N-benzyl-N-methylaminomethyl,

N-morfolinmethyl, methansulfonamidoskupina, sulfonamidomethy1,

5-methyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

Ve všech případech, kdy je substituentem alkenylová nebo alkinylová skup-ina, například ve významu R R R boy nebo R-q, není nenasycená vazba, to znamená vinylenová nebo acetylenová vazba s výhodou přímo vázána na atom dusíku, kyslíku nebo síry, například ve významu ve skupinách -C(Z)NR_gORg, -NR-^gC ( Z ) NRgRg nebo -ORg . Pod pojmem případně substituovaný, se rozumí, pokud není výslovně uvedeno jinak, substituce atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, S(0)^-alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, například skupinou NR^R^?, alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, zejména v případě, že běží o případně substituovaný aryl nebo arylalky1.

V případě, že skupina R^ zahrnuje skupinu :

X_a~P(Z)(X^R^g)₂, vázanou buď přímo na imidazolový kruh nebo nepřímo přes arylovou nebo heteroarylovou skupinu, je vhodným významem pro X atom kyslíku nebo alkylenová skupina o 1 až a.

atomech uhlíku, případně přerušená atomem kyslíku, například skupina -Cl^OC^- a Z a X^ znamenají atomy kyslíku, takže výhodné skupiny zahrnují skupinu -OP(0) (OR^) ₂ a -ch₂och₂-p(o((or₁₃)₂.

Výhodnými substituenty pro v případě, že běží o 4-fenyl, 4-naft-l-yl nebo 5-naft-2-yl jsou jeden nebo dva substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -SR₅, -SORg, -0R₃₆> nebo -(^CR10^R20)_m ^NR10^R2o ^{a pro} ostatní polohy substituce na těchto kruzích jsou výhodnými

Výhodnějšími substituenty v poloze 4 fenylové a nyft-1-ylové skupiny a také v poloze 5 naft-2-ylové skupiny jsou atom halogenu, zvláště atom fluoru nebo chloru a skupiny -SR^ a -SOR^, v nichž R^ s výhodou znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, zvláště methyl, z uvedených substituentů je zvláště výhodný atom fluoru. Výhodnými substituenty pro polohu 3 ve fenylové. a naft-l-ylové skupině jsou atom halogenu, zvláště atom chloru, skupina -0R_o , zvláště alkoxyskuO pina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, skupina vzorce

-NR^qC(Z)Rq, zvláště -NHCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až atomech uhlíku a skuDlna -NR_1r,S(O) R., , zvláště skupina 10 m 11

-NHSO^-alkyl s alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku.

S výhodou je skupina R^ ne.substituovaná nebo je substituována fenylovou skupinou. Zvláště výhodným významem pro skupinu R^ je fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo substituovaný v poloze 3 atomem fluoru nebo chloru, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, methansulfonylamidoskupinou nebo acetamidoskupinou.

Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce I znamená 4-pyridyl, 2-alkýl-4-pyridy1 nebo 4-chinolyl, R^ znamená atom vodíku nebo methyl, R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 substituentem, který se volí ze skupin -( CR-^R^q )_n^2 ’ n znamená celé číslo 0, 1, 2 nebo a Y znamená některou ze skupin -0R_o, -NO,,, -S(0) Ή_1η, o d. m J. J.

3,5-dimethyl nebo dibrom-4-hydroxylová skupina a R₄ znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo substituovaný v poloze 3 atomem fluoru nebo chloru, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, methansulfonamidoskupinou n-L- etan \seskupinou.

V ještě výhodnější podskupině sloučenin obecného vzorce I R^ znamená 4-pyridyl, 2-methyl-4-pynidy1 nebo 4-chinolyl, R^ znamená atom vodíku nebo methyl, R^ znamená fenyl, substituovaný v poloze 4 alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, N,N-di(alky1)aminoalkylovou skupinou o 1 až 10 atomech uhlíku v každé alkylové části dialkylaminoskupiny a o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, N-aralkyl-N-(alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku)aminoalky1 o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, N-morfolinalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkylsulfonamidoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, sulfonamidoalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, 5-alkyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části nebo 5,5-dialkyl-4,5-dihydro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-yl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části a R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo substituovaný v poloze 3 atomem fluoru nebo chloru, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou.

Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou v oboru dobře známy a zahrnují soli s anorganickými i organickými kyselinami, například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, octovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, mléčnou, štavelovou, jantarovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou, salicylovou, fenyloctovou a mandlovou. Mimoto mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet farmaceuticky přijatelné soli také s farmaceuticky přijatelným kationtem, například v případě, že substituent ve skupině R^ obsahuje karboxylovou skupinu. Kationty, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou rovněž v oboru dobře známy a zahrnují:

- 15 kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonný

Dále budou vysvětleny některé termíny, které jsou v průběhu přihlášky používány:

halogen znamená všechny halogeny, to znamená atomy chloru, fluoru, bromu a jodu, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkyl znamená zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, není-li délka řetězce výslovně omezena, může tedy jít o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.butyl a podobně, aryl znamená fenyl nebo naftyl, heteroanyl jako takový nebo v jakékoliv kombinaci, například jako heteroaryloxyskupina znamená 5- až

10-členný aromatický kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů obsahují jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, může tedy jít například o pyrrol, chinolin, isochinolin pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, heterocyklický zbytek jako takový nebo v jakékoliv kombinaci, například jako alkyl, substituovaný heterocyklickým zbytkem znamená nasycený nebo zcela nebo z části nenasycený 4- až 10-členný kruhový systém, v němž jeden nebo větší počet kruhů obsahuje jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, jde tedy například o pyrrolidin, piperidin, piperazin, monfolin, imidazolidin nebo pyrazolidin, aroyl znamená skupinu C(O)Ar, kde Ar znamená feny' naf tyl ^ebc arylalkyl, například benzyl a podobně, alkanoyl znamená C(O)-alkyl o 1 až 10 atomech uhlík v alkylové části, sulfinyl znamená oxid (SO) odpovídajícího sulfidu, to pojem thio se týká sulfidu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden neb větší počet asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Všechny uvedené sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.

Pro názvoslovné účely je možno ve sloučeninách obecného vzorce I označit následující polohy

Jako zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést následující látky:

\ \

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-ethylthiofenyl)-5-( 4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfeny1)-5-( 4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinyfenyl)-5-( 4-pyridyl)4-(4-fluorfenyl)-2-(4-ethyIsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(3-chlorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

2-/4-(N-methyl-N-henzyl)aminomethylfenyl/-4- ( 4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfeny1)-5-/4-(2-methylpyridyl)/-2-(4-methylthiofenyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-/4-(2-methylpyridyl)/-2-(4-methyIsulfinylfenyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-metftyIsulfinylfenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol,

2-/4-(N-morfolin)methy1feny1/-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují následující látky:

2-/(4-N,N-dimethyl)aminomethylfeny1/-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

- ( 4-methansulfonamidofenyl)-4-(4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol,

4-(3-chlorfeny1)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(3-methoxyfeny1)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-pyridy1)imidazol,

4-(3-methoxyfeny1)-2-(4-methylsulfinylfeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

- ( 3-me thansulfonamidofeny1)-2-(4-methylthiofeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4- (3-methansulfonamidofenyl)-2-(4-methylsulfinylfeny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

3-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridy1)imidazol-2-yl/fenyl-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol nebo

3-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-yl/fenyl-5-methyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného f/zorce I jsou imidazolové deriváty, které je možno snadno připravit známými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci Comprehensive Heterocyclic Chemistry, ed Katritzky a Rees, Pergamon Press, 1984, 5,

457 - 497. Užívá se výchozích látek, které se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, které jsou analogické známým postupům. Klíčovým stupněm při většině těchto postupů je tvorba centrálního imidazolového jádra sloučenin obecného vzorce I. Vhodné postupy byly popsány například v US patentových spisech č. 3 707 475 a 3 940 486, na něž je možno odkázat. V těchto patentových spisech se popisují způsob výroby alfa-diketonů a alfa-hydroxyketonů (benzoinu) a jejich použití při výrobě imidazolů a N-hydroxyimidazolů. Ze získaných látek je pak možno získat také sloučeniny obecného vzorce I záměnou substituentů v kterékoliv ze skupin R_x, R₂, R₃ a při použití běžných postupů, kterými je možno jednotlivé ^skupiny zaměnit.

Podle prvního postupu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I kondenzací alfa-diketonu obecného vzorce II

R^COCOR, (TT) kde R^ a R^ mají svrchu uvedený význam, nebo kondenzací ekvivalentu této sloučeniny s aldehydem obecného vzorce III

R₃CH0 (III) kde má svrchu uvedený význam, nebo s ekvivalentem této sloučeniny a v případě potřeby ještě s amoniakem jebo se zdrojem této látky za podmínek, vhodných pro vznik imidazolového kruhu.

Vhodné ekvivalenty alfa-diketonu jsou v oboru dobře známy a zahrnují odpovídající alfa-ketooximy a alfa-dioximy. Vhodné ekvivalenty aldehydu obecného vzorce III jsou rovněž známy a zahrnují odpovídající oxim a acetal.

Amoniak nebo zdroj amoniaku se s výhodou užije v přebytku, užije se alespoň dvojnásobné molární množství v případě alfa-diketonu a alespoň ekvimolární množství v případě alfa-ketooximu.

Vhodné zdroje amoniaku zahrnují amonné soli organických karboxylových kyselin, například alkanoáty o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou octan amonný a mravenčan amonný, výhodný je octan amonný, použít je možno také amidy karboxylových kyselin, zvláště kyseliny mravenčí, jako formamid. Amqnná sůl se obvykle užije ve velkém přebytku a v přítomnosti kyseliny, například karboxylové kyseliny o 1 až 6 atomech uhlíku, kterou je možno použít také jako reakční rozpouštědlo. V případě, že se užije formamid, je možno tuto látku rovněž použít v přebytku jako reakční rozpouštědlo.

Dalším· použitelným rozpouštědlem je například ethanol nebo ciimo i .j i. s;. i xid,' j Anož použití pro tento typ reakce bylo popsáno v publikaci Lantos a další, J. Het. Chem., 19, 1375, 1982. Je možno použít ještě přídatné rozpouštědlo, například spolu s formamidem je možno použít ještě dimethylformamid. Reakce se obvykle provádí při vyšší teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem a v případě potřeby v uzavřené nádobě, popřípadě za zvýšeného tlaku a/nebo v atmosféře inertního plynu, například dusíku.

Dalším vhodným zdrojem amoniaku může být hydroxylamin, v tomto případě je počátečně vytvořeným imidazolem N-hydroxy-N-oxidimidazol. Tuto látku je pak možno redukovat na odpovídající N-hydroxyimidazol působením vhodného redukčního činidla, například hydroborátu -sodného ve vhodném rozpouštědle, například methanolu způsobem podle publikace Akange a Allan, Chem. and Ind., 5. ledna 1975, 38. N-hydroxyimidazo1 je pak možno dále převést na imidazol obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku působením běžného deoxygenačního činidla, například chloridu fosforitého nebo trialkylfosfitu, jako trimethylfosfitu nebo triethylfosfitu. N-hydroxy-N-oxidimidazolové deriváty je možno snadno získat tak, že se alfa-diketon obecného vzorce II zpracovává působením aldehydu obecného vzorce III a přibližně dvěma ekvivalenty hydroxylaminu nebo odpovídajícího aldoximu a jedním ekvivalentem hydroxylaminu, reakce je katalyzována protony. N-oxid je možno získat také kondenzací odpovídajícího alfa-dioximu nebo alfa-ketooximu působením aldoximu aldehydu obecného vzorce III, tato reakce je katalyzována působením kyselin.

V případě, že sloučenina obecného vzorce II je alfa-ketooximový derivát, je zřejmé, že počátečně získaným produktem je sloučenina obecného vzorce I, v němž znamená hydroxylovou skupinu, tuto látku je pak možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ je atom vodíku.

• >

Je zřejmé, že v některých případech nebude zapotřebí použít oddělený zdroj amoniaku vzhledem k tomu. že alfa-diketon nebo ekvivalent aldehydu již mohou takový zdroj obsahovat. Příkladem těchto látek mohou být alfa-dioxim nebo alfa-ketooxim a aldoxim.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat dobře známými postupy, z nichž některé budou uvedeny v reakčních schématech I a II. Přestože v těchto schématech je osvětlen postup, při němž znamená 4-pyridyl nebo 4-chinolyl, je tyto postupy možno aplikovat na jakékoliv jiné heteroarylové kruhy ve významu R^ při vhodné volbě výchozích látek.

V reakčním schématu I se postupuje tak, že se anion, připravený ze sloučeniny vzorce 1 působením silné baze, například lithiumdiisopropylamidu kondenzuje se substituovaným benzaldehydem, čímž po odstranění ochranné skupiny vzniká diol vzorce 2. Tuto látku je pak možno převést na alfa-diketon vzorce 3 Swernovou oxidací, pro niž je známa velká řada použitelných variací. Alfa-diketon vzorce 3 se pak cyklizuje na sloučeninu vzorce I, imidazol vzorce 4 zahříváním sloučeniny vzorce 3 se substituovaným benzaldehydem ve směsi octanu amonného jako zdroje amoniaku a příslušného rozpouštědla, například kyseliny octové nebo DMSO. Imidazol vzorce 4 je pak možno převést na další imidazoly vzorce 5 přeměnou funkčních skupin. Schéma I ilustruje také přípravu chráněného alfa-hydroxyketonu 2a kondenzací aniontu vzorce I s aktivovaným karbonylovým derivátem substituovaného benzamidu, jako N-methoxy-N-methylamidu za vzniku chráněného alfa-hydroxyketonu. Adiční produkt 2a lze pak přímo převést na imidazol 5 kombinací měďnaté soli, jako octanu měďnatého jako oxidačního činidla, a octanu amonného jako zdroje amoniaku. Alfa-hydroxyketon 2a je možno zbavit ochranných skupin a oxidovat na alfa-diketon vzorce 3, například při použití Swernovy oxidace.

F, S<O)„Me, n -'0-2

Ve schématu Π je znázorněno použití alfa-ketooximu pro vyroca Sloučenin ooecneno-vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce 7 se připraví adicí aniontu 4-methylchinolinu, (připraveného působením alkyllithia, například n-butyllithia) na N-alky1-0-alkoxybenzamid. Je také možno postupovat tak, že se anion kondenzuje s benzaldehydem za vzniku alkoholu, který se pak oxiduje na keton obecného vzorce 7. Alfa-ketooxim obecného vzorce 8 se pak připraví ze sloučeniny vzorce 7 při použití standardních podmínek, například reakcí s dusitanem sodným a tuto látku je pak možno uvést do reakce s benzaldehydem, čímž se získá N-hydroxyímidazol obecného vzorce 9, což je sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená hydroxyskupinu. Tuto látku je pak možno převést na sloučeninu obecného vzorce 10, další sloučeninu obec ného vzorce I, v němž R^ žnamená atom vodíku, působením deoxygenačního činidla,, například chloridu fosforitého nebo trialkylfosfitu, například trimethylfosfitu nebo triethylfosfitu. Pro sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu ^- ( ^CR]_q^R20 )n^-R( ^Z ) ^{_ X}b^R13 ) 2 ’ ^J'^{e mo}^^no P°^užít reakční činidlo obecného vzorce OHC-(CR.„R^^) -P(Z)-(X. R._)„ místo 10 20 n b 13 2 činidla ΟΗΟ-ΟθΗ^-Χ tak, aby mohla vzniknout příslušně substituovaná sloučenina vzorce 9.

Υ

HCI'N(0Me)Me

EtaN // .0

N(0Me)Me

SCHÉMA II

Podle dalšího postupu je možno sloučeninu obecného vzorce I získat tak, že se na alfa-hydroxyketon obecného vzorce IIA

R CHOHCOR (IIA) \

\ kde jeden ze symbolů R a R znamená R^ a druhý R , n^ vhodně chráněný derivát této látky nebo na její alfa-hydroxyoxim nebo alfa-halogenketon působí oxidačním činidlem, schopným převést tuto sloučeninu na odpovídající alfa-diketon, reakce se provádí v přítomnosti aldehydu obecného vzorce III nebo jeho ekvivalentu a zdroje amoniaku.

Vhodným oxidačním činidlem je například oxidační sůl těžkovu, a vyhczuu organická nednaiá sál, jako octan měďnatý nebo citrát měďnatý. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v kyselině octové při teplotě varu pod zpětným chladičem. Jako rozpouštědlo je možno užít také nižší alkanol, například methanol nebo ethanol, reakce se s výhodou provádí při teplotě 30 až 100 °C, například tak, jak bylo popsáno v publikaci The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and its derivatives, část I, ed. Weissberger Interscience Publishers, lne., New York, 1953, 38. Tento postup je také znázorněn ve schématu I.

Při provádění dalšího možného postupu lze získat sloučeninu obecného vzorce I tak, že se na amidin obecného vzorce IV r₃c(=nh)nhr₂ (IV) kde R₂ a R^ mají svrchu uvedený význam, nebo na sul této sloučeniny působí reaktivním esterem alfa-hydroxyketonu obecného vzorce IIA nebo odpovídajícím alfa-halogenketonem v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, při mírně zvýšené teplotě a v případě potřeby v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například baze. Vhodné reaktivní estery zahrnují estery silných organických kyselin, například nižší kyseliny alkansulfonové nebo kyseliny arylsulfonové, jako jsou kyseliny methansulfonová nebo p-toluensulfonová. Amidin obecného vzorce IV se s výhodou užije ve formě své soli, například hydrochloridu, tuto sůl je pak možno in šitu převést na volný 'a.midin při použití dvoufázového systému, v němž reaktivní ester se nechází v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformu a sůl se nachází ve vodné fázi, k níž se pomalu přidává vodný roztok baze ve dvojnásobném molárním množství za energického míchání. Vhodné amidiny obecného vzorce IV o? ... tno připravit s uandarcními postupy, například podle publikace Garigipati R., Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989 .

Při provádění dalšího postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na iminoether obecného vzorce V

R₃C = NOR (V) kde

R^ má svrchu uvedený význam a

R znamená alkyl o 1 až¹'10 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alfa-aminoketonem obecného vzorce VI r'chnh₂cor (VI) v němž jeden ze symbolů R a R má význam R^ a druhý význam R , ve vhodném rozpouštědle.

Při provádění dalšího možného postupu je možno připra vit N-substituované sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na anion amidu obecného vzorce VII r₁ch₂nr₂cor₃ (VII) kde a R₃ mají svrchu uvedený význam, a

R2	má svrchu uvedený význam	s výjimkou atomu vodíku,
působ
a)	nitrilem obecného vzorce	VIII
	R4CN	(VIII)
v němž R^ má svrchu uvedený význam, nebo
b) ného	přebytkem acylhalogenidu, vzorce IX	, například acylchloridu obec-
	R4C0Hal	(IX)
kde
R4	má svrchu uvedený význam	a
Hal	znamená atom halogenu,
nebo	odpovídajícím anhydridem za	vzniku bis-acylovaného mezi-

produktu, který se pak zpracovává zdrojem amoniaku, například octanem amonným.

Tento postup dovoluje přípravu sloučenin obecného vzorce I, substituovaných v poloze 1, jak je zřejmé z následujícího schématu III. Primární amin RNHg se zpracovává 4-chlormethylpyridinem za vzniku sloučeniny 11, která se pak převede běžným způsobem na amid vzorce XII. Tento amid se pak podrobí depretonaci neapříklad působením diisopropylamidu lithného nebo bis-(trimethylsilyl)amidu sodného a pak se přidá přebytek aroylchloridu za vzniku bis-acylované sloučeniny 13, v níž se pak uzavře kruh za vzniku imidazolového derivátu 14, jde o sloučeninu vzorce I, postup se provádí zahřátím v kyselině octové s obsahem octanu amonného. Anion 12 je také možno nechat přímo reagovat se substituovaným arylnitrilem, získá se přímo imidazol vzorce 14.

O

III

R

Při dalším možném postupu se sloučeniny obecného ~ m - r-'o,_υ ± ca-;, 5® 3...ouO2h.xny ooecneno vzorce a

R COCHRX COR_n c 3 (X) kde

R , R a R^ mají svrchu uvedený význam a

X znamená 0 nebo NH, c

působením zdroje amoniaku, tak jak bylo svrchu popsáno, za podmínek, při nichž vzniká imidazolový kruh, nebo se cyklizuje odpovídající Schiffova baze, vytvořená zpracováním sloučenin vzorce X, v nichž X_c znamená skupinu NH, působením aminu R^NH^, například při vyšší teplotě nebo v přítomnosti cyklizačního činidla, jako oxychloridu fosforečného nebo chloridu fosforečného podle publikace Engel a Steglich,

Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 a Strzybny a další, J. Org.

Chem., 1963, 28, 3381. Sloučeniny vzorce X je možno získat například acylací odpovídajícího alfa-ketooximu, v němž X_c znamená NH, nebo acylací alfa-hydroxyketonu, v němž X_c je atom kyslíku, působením acylhalogenidu vzorce R„COHal, v němž R O o má svrchu uvedený význam, nebo působením odpovídajícího anhydridu za běžných podmínek pro acylaci.

Při provádění dalšího postupu je možno získat sloučeniny vzorce I tak, že se uvede do reakce vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) kde znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku nebo skupinu R^ s výjimkou atomu vodíku, znamená atom vodíku,

T3 znamená Q a

T₄ znamená R^ neb.o znamená R^,

T₃ je atom vodíku a

T₄ má význam R , nebo znamená ,

T₃ znamená Q a

T₄ znamená atom vodíku, přičemž R^, R^ , R₃, R₄ a Q mají svrchu uvedený význam,

i) v případě, že znamená atom vodíku, s vhodným derivátem heteroarylového kruhu R H za podmínek vazby kruhu, takže dojde i vazbě heteroarylového kruhu R^ na imidazolový kruh v poloze 5, ii) v případě, že T₃ znamená atom vodíku, s vhodným derivátem arylového nebo heteroarylového kruhu QH za podmínek vazby kruhu, takže dojde k vazbě kruhu Q na imidazolový kruh v poloze 2 nebo iii) ’ v případě, že T₄ znamená atom vodíku, s vhodným derivátem arylového kruhu R₄H za podmínek vazby kruhu, takže dojde k vazbě arylového kruhu R₄ na imidazolový kruh v poloze 4.

Reakce, při nichž dochází k vazbě arylového a hetenom _t y r ji . , j m O i..'. ;_i O u i cí Z í i. ci.il c . L·· ϋ C f~i V ρ f .LpHuč , Z z: S6 organokovový syntetický ekvivalent aniontu jedné ze složek váže na druhou složku ve formě neaktivního derivátu, provádí se reakce v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Ekvivalent aniontu je možno vytvořit z'imidazolu vzorce 11, v tomto případě se vytvoří reaktivní derivát z arylové a heteroarylové . sloučeniny, nebo se z této látky vytvoří ekvivalent aniontu a reaktivní derivát se vytvoří z imidazolu. Vhodnými deriváty sloučeniny obecného vzorce XI s arylovým nebo heteroarylovým kruhem jsou tedy organokovové deriváty, například organické deriváty hořčíku, zinku, cínu a kyseliny bonité, vhodnými neaktivními deriváty jsou hromované nebo jodované deriváty, fluorsulfonáty a trifluormethansulfonáty. Příslušné postupy byly popsány ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. WO 91/19497.

Vhodné organické deriváty hořčíku nebo zinku se sloučeninou obecného vzorce XI je možno uvést do reakce s halogenidem, fluorsulfonátem nebo trifluoracetátem heteroarylového nebo arylového kruhu v přítomnosti katalyzátoru pro vazbu kruhu, jako je katalyzátor na bázi paladia (0) nebo paladia (II), pak se provádí postup podle publikace Kumada a další, Tetrahedron Letters, 22, 5319, 1981. Vhodným katalyzátorem je například tetrakis-(trifenylfosfin)paladium a PdCl^-/1,4-bis-(difenylfosfin)butan/, popřípadě v přítomnosti chloridu lithného a baze, například triethylaminu. Mimoto je možno použít katalyzátor na bázi dvojmocného niklu, například Ni(II)Cl₂~(1,2-difenylξ fosfin)ethan, pro vazbu arylového kruhu podle publikace Pridgen

J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Vhodným rozpouštědlem k provádění této reakce je amid kyseliny hexamethylfosforečné. V případě, že heteroarylovým kruhem je 4-pyridyl, jsou vhodnými deriváty 4-brom- a 4-jodpyridin a také fluonsulfonát a trifluoracetát 4-hydroxypyridinu. V případě, že arylovým kruhem je fenyl, jsou vhodnými deriváty hromovaný derivát, fluorsulfonát, t~ifiuoracetát a s výhodou jodovaný derivát. Vhodné deriváty organicky vázaného hořčíku a zinku je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XI nebo na její hromovaný derivát působí alkyllithiem za vzniku odpovídajícího lithného reakčního činidla za současné deprotonace nebo přenosu kovu. Tento meziprodukt, obsahující lithium je pak možno zpracovávat přebytkem halogenidu hořečnatého nebo zinečnatého za vzniku odpovídajícího organokovového derivátu.

Deriváty trialkylcínu a sloučeniny obecného vzorce XI je možno zpracovávat působením bromidu, fluorsulfonátu, trifluoracetátu nebo s výhodou jodidu sloučeniny s arylovým nebo heteroarylovým kruhem v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, s výhodou obsahujícím 10 % amidu kyseliny hexamethylfosforečné, v přítomnosti vhodného katalyzátoru pro vazbu, například paladia (0), použít je možno například tetrakis- ( trif eny lf osf in ) paladium způsobem podle publikace Stille,

J. Amer. Chem. Sot., 1987, 109, 5478 a podle US patentových spisů č. 4 719 218 a 5 002 942, nebo je možno použít katalyzátor na bázi paladia (II) v přítomnosti chloridu lithného a popřípadě ještě baze, například triethylaminu v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu. Trialkylcinové deriváty je možno snadno získat zpracováním odpovídajících sloučenin vzorce XI lithiačním činidlem, například sek.butylllthiem nebo n-butyllithiem v etheru, například tetrahydrofuranu jako rozpouštědla, nebo se postupuje tak, že se brómovaný derivát odpovídající sloučeniny XI zpracovává působením alkyllithia a pak působením halogenidu trialkylcínu. Je také možno zpracová\ vat hromovaný derivát sloučeniny vzorce XI příslušným derivátem heteroaryl- nebo aryltrialkylcinu v přítomnosti katalyzátoru^ jako tetrakis-(trifenylfosfin)paladia za podmínek, obdob ných svrchu uvedeným podmínkám.

Použít je možno také deriváty kyseliny borité. Je například možno postupovat tak, že se uvede do reakce příslušný derivát sloučeniny vzorce XI, jako bromid, jodid, trifluoracetát nebo fluorsulfonát s kyselinou heteroaryl- nebo arylboritou v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, jako je tetrakis-(tnifenylfosfin)paladium .nebo PdCl₂~(1,4-bis-(difenylfosfin)butan/ v přítomnosti baze, například hydrogenuhličitanu sodného při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, například dimethoxyethanu, jak bylo popsáno v Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus V., , 29, 2135, 1988 a Terashimia M., Chem. Pharm. 1985. Je možno použít také podmínek bez použití vody, pak se reakce provádí v rozpouštědle, jako DMF při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia (II), jak bylo popsáno v Thompson W. J. a další, J.

Org. Chem., 49, 5237, 1984. Vhodné deriváty kyseliny borité je možno připravit zpracováním horečnatého derivátu nebo lithného derivátu trialkylboritanem, jako triethyl-, triisopropylnebo tributylboritanem běžným způsobem.

Tetrahednon Lett Bull., 11, 4755,

Je zřejmé, že v průběhu takových vazných reakcí je nutno brát ohled na funkční skupiny, přítomné ve sloučeninách obecného vzorce XI. Obecně by nemělo dojít k oxidaci aminoskupin a skupin s obsahem síry a dusíkový atom v poloze 1 ve sloučenině vzorce XI by měl být chráněn v případě, že výsledným produktem má být sloučenina se skupinou NH. Sloučeniny vzorce XI, v nichž T^ znamená atom vodíku, by neměly obsahovat atomy bromu nebo jodu ani hydroxylové skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou imidazolové deriváty, které je možno připravit kterýmkoliv z postupů, které byly svrchů popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Zvláště výhodný je postup, při němž se uvádí do reakce alfa-halogenketon vzorce R^COCH^al (pro sloučeniny vzorce XI, v nichž T^ atom vodíku) nebo R^COCK^Hal (pro sloučeniny vzorce XI, v ; chž T známem' atom vod . 5 amidinem obecného vzorce IV nebo jeho solí v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, při mírně zvýšené teplotě a v případě potřeby v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například baze. Příprava vhodných alfa-halogenketonů je popsána ve zveřejnění mezinárodní patentové přihlášce č.

WO 91/19497. V případě sloučenin vzorce XI, v nichž znamená atom vodíku, je možno kondenzovat alfa-diketon obecného vzorce II s formaldehydem nebo jeho ekvivalentem v přítomnosti zdroje amoniaku. Vhodné hromované deriváty sloučeniny vzorce XI je možno získat bromací odpovídající sloučeniny vzorce XI za běžných podmínek, například působením bromu v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také postupem, při němž se uvede do reakce sloučenina vzorce XI, v němž T^ znamená atom vodíku, s N-acylheteroarylovou solí způsobem, popsaným v US patentových spisech č. 4 803 279,

719 218 a 5 002 942 za vzniku meziproduktu, v němž je heteroarylový kruh vázán na imidazolový kruh a je přítomen jako

1,4-dihydroderivát, tento meziprodukt je pak možno podrobit oxidativní deacylaci. Heteroarylová sůl, například pyridiniová sůl může být předem vytvořena nebo je s výhodou možno ji připravit přímo in sítu přidáním substituovaného karbonylhalogenidu, jako acylhalogenidu, aroylhalogenidu, arylalkylhalogenmravenčanu nebo s výhodou alkylhalogenmravenčanu, jako acetylbromidu, benzoylchloridu, benzylchlormravenčanu nebo s výhodou ethylchlormravenčanu k roztoku sloučeniny vzorce XI v heteroarylové sloučenině R^H nebo v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, k němjž byla přidána heteroarylová sloučenina. Vhodné podmínky pro deacylaci a oxidaci byly popsány v US patentových spisech č. 4 803 279, 4 719 218 a

002 942. Vhodné oxidační systémy jsou například síra v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou napři35 klad dekalin, směs dekalinu a diglyme, p-cymen, cylen nebo mesitylen při teplotě varu pod zpětným chladičem, nebo je 'orno použit tore .bucoxid draselný v te rc.. bu tanolu a bezvodý vzduch nebo kyslík.

Jakmile je vytvořeno imidazolové jádro, je možno připravit další sloučeniny obecného vzorce I běžným způsobem pro záměnu funkčních skupin, například skupina -C(O)NR_gR_g je možno připravit ze skupiny -CC>₂CH zahříváním, popřípadě v přítomnosti katalytického množství kyanidu kovu, například kyanidu sodného a HNR R v methanolu, skupinu o y

-OC(O)R_g je možno připravit z hydroxyskupiny například působením ClC(O)R_g v pyridinu, -NR^^-C(S)NR_gR_g je možno připravit ze skupiny -ΝΗΗ^θ působením alkylisothiokyanátu nebo odpovídající kyseliny, skupinu NR_gC(O)OR_g je možno připravit ze skupiny -NHR_g působením alkylchlormravenčanu, skupinu -NR-^qC (0)NR_QR_g lze získat ze skupiny -ΝΗΗ^θ působením isokyanátu, například HN = C = 0 nebo R-j^gN = C = 0, skupinu -NR₁₀C(0)Rg je možno připravit ze skupiny -NHR^g působením Cl-C(O)R_g v pyridinu, skupinu -C(=NR_lg)NR_gR_g je možno získat ze skupiny -C(NR_oR_n)SR_O působením H_nNR_ + OAc za současného zahřívání v alkoholu, skupinu -C(NR_OR_A)SR_ je možno přio y o pravit ze skupiny -C(S)NR R působením R_c-I v inertním rozo y o pouštědle, například acetonu, skupiny -C(S)NR_gRg, v níž R_g nabo Rg mají význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit ze skupiny -C(S)NH působením HNR_oR_n, skupinu j o y

-C(=NCN)-NR_qR_ je možno získat ze skupiny -C ( =NR_r,R_r,)-SR_O o y o y o působením NHgCN za současného zahřívání v bezvodém alkoholu, nebo také ze skupiny -C(=NH)-NR_R_n působením BrCN a NaOEt v ethanolu, skupinu -NR. -C(=NCN)SR_O je možno připravit ze skupiny -NHR^g působením (R_gS)₂C=NCN, skupina -NR^gSC^Rg se připraví ze skupiny -NHR. působením C1SO„R„ za současného zahřívání v pyridinu, skupiny -NR_lr,C(S)R_o je možno získat ze skupiny -NR-^gC ( 0) R_g působením Lawessonova reakčního činidla, 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidu, skupinu -NR_1OSO₂CF₃ je možno získat ze skupiny -NHRg působením anhyr-ridv. kyselím·/ trLfluoroctevé a baze, skupinu

-NR^C (0 ) C (0 ) -ORg je možno získac ze skupiny -NHR-^θ například působením methyloxalylchloridu a baze, jako triethylaminu, skupinu -NR, C(0)-C(0)-NR_oR_n je možno získat ze skupiny íu o y

-NR-^C(0)-C(0)-ORg působením HNRgRg a 1-(NR_1O)-2-imidazolylovou skupinu je možno z_ískat ze skupiny -C(=NH)NHR^q zahříváním s 2-chloracetaldehydem v chloroformu, v uvedených skupinách mají symboly R_g, Rg, R_g a svrchu uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, je možno snadno převést na další sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ má význam, odlišný od atomu vodíku, například alkylový zbytek, pomocí běžných postupů, jako je alkylace nebo acylace s následnou redukcí. Takové postupy jsou obecně poměrně málo účinné vzhledem k tomu, že nezavádějí specificky zvolenou skupinu do určité polohy a je tedy nutno získanou směs, substituovanou na dusíkových atomech v poloze 1 a 3 dělit, například chromatografií nebo frakční krystalizaci, aby bylo možno získat čistý požadovaný produkt, substituovaný na atomu dusíku v poloze 1.

Vhodné ochranné skupiny pro použití na hydroxylových skupinách a na atomu dusíku imidazolového kruhu jsou dobře známé a byly popsány v celé řadě publikací, například v Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Příkladem vhodných ochranných skupin na hydroxylové skupině mohou být silylethery, například terc.butyIdimethyl- nebo terč.butyldifenyl, a také alkylethery, například methyl, spojený alkylovým řetězcem s variabilní vazbou, (CRioRgo^. Vhodným příkladem ochranné skupiny na atomu dusíku imidadolového kruhu je tetrahydropyranyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se připravují známým způsobem, například působením kyseliny ve vhodném rozpouštědle.

řvw*r* · 3»**' ^r’

Biologická účinnost

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro léčení nebo profylaxi chorobných stavů, způsobených nebo znovu vyvolaných příliš vysokou nebo neřízenou produkcí cytokinu u člověka nebo u jiného savce, přičemž produkujícími buňkami mohou být například monocyty a/nebo makrofágy.'

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné způsobit inhibici cytokinů, podporujících tvorbu zánětlivé reakce, jako IL-1, IL-6, IL-8 a TNF. IL-1, IL-8 a TNF mohou ovlivnit různé druhy buněk a tkání a jsou proto, stejně jako další cytokiny, odvozené od bílých krvinek, ^důležitými mediátory zánětlivé reakce u nejrůznějších onemocnění a chorobných stavů. Při inhibici uvedených cytokinů je pak možno příznivě ovlivnit nebo zlepšit i potlačit řadu těchto stavů.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je tedy možno použít k léčení onemocnění, při jejichž vzniku se účastní cytokiny, podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je tedy možno použít k profylaxi nebo k léčení chorobných stavů, které jsou způsobeny nebo opakovaně vyvolány příliš vysokou nebo neřízenou produkcí IL-1, IL-8 nebo TNF v některých buňkách člověka nebo jiného savce, zvláště jde o monocyty a/nebo makrofágy.

Existuje řada chorobných stavů, u nichž se předpokládá příliš vysoká nebo neřízená produkce IL-1 jako příčina nebo faktor, který onemocnění zhoršuje. Jde například o rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, endotoxemii a/nebo toxický šokový syndrom, o další akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako jsou zánětlivé reakce, vyvolané působením endotoxinu nebo zánětlivá onemocnění tlustého střeva, tuberkulosa, atherosklerosa, degenerace svalů, roztroušená sklerosa, kachexie, resorpce kostí, arthritis při lupence, Reiterův syndrom, rheumatoidní arthritis, dna, traumatická arthritis arthritis při zarděnkách a akutní zánět kloubního pouzdra.

Podle nejnovějších poznatků je příliš vysoká produkce IL-2 také faktorem, zhoršujícím^ukrovku, zhoršujícím činnost beta-buněk slinivky břišní a zhorušjícím Alzheimerovu chorobu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také k inhibici produkce RNF u savců, prostředky obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Předpokládá se, že příliš vysoká nebo neřízená produkce TNF vyvolává nebo zhoršuje řadu onemocnění, jako jsou například rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteo arthritis, zánět kloubů při dně a jiné záněty kloubů, sepse, septický šok, endotoxický šok, sepse, vyvolaná gram-negativními mikroorganismy, toxický šokový syndrom, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, mozkové projevy malárie chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, silikosa, plicní sarkoidosa, resorpce kostí, jako osteoporosa, odmítnutí štěpů, odmítnutí cizorodých štěpů, horečka a svalové bolesti při infekcích, například při chřipce, sekundární kachexie při infekcích nebo zhoubných nádorech, sekundární kachexie při syndromu získané nedostatečnosti imunitního systému, AIDS, nebo v případe ARC, což je syndrom, příbuzný AIDS, dále může jít o tvorbu keloijdu, tvorbu jizevnaté tkáně, Crohnovu nemoc, ulcerativní colitis a pyresis.

RlliRIRilRRi

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno použít k letsm virovým infekci tam, kte vi—z lnou citlivé na správnou hladinu TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Viry, o nichž se předpokládá produkce TNF nebo viry, které jsou citlivé na inhibici TNF tak, že například dochází ke snížení replikace by měly být přímo nebo nepřímo citlivé na podávání sloučenin podle vynálezu. Jde například o viry HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus CMV, virus chřipky, adenovirus a o skupinu virů, vyvolávajících opary, jako jsou viry herpes zoster a herpes simplex. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které je možno použít pro léčení infekcí virem lidské imunodeficience, HIV.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také ve veterinárním lékařství tam,..kde je zapotřebí dosáhnout inhibice produkce TNF. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno podávat při léčení nebo profylaxi chorobných stavů, zvláště virových infekcí u zvířat. Příkladem virových onemocnění, u nichž je možno sloučeniny podle vynálezu použít mohou být infekce viry ze skupiny lentivirus, jako je virus infekční anemie u koní, virus zánětu kloubů u kaprů, virus visna, nebo maedi nebo některé retroviry, jako je virus imunodeficience u koček, FIV, u skotu nebo u psů.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno použít místně pro léčení nebo profylaxi místních chorobných stavů, které jsou vyvolány nebo zhoršovány příliš vysokou produkcí cytokinů, například IL-1 nebo TNF, jde zejména o zanícené klouby, exemy, lupenku a další zánětlivé projevy na pokožce, jako jsou spáleniny po slunění, zánětlivé oční choroby, včetně zánětu spojivek, pyresis, bolestivé stavy a další projevy záněťlivých onemocnění.

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I způsobují také inhibici IL-8 (interleukin-8, NAP). Farmaceutic40 kými prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I je tedy ...ciru dosáhnou.. : <é in.-.ibice produkce IL-u u člověka nebo u jiných savců.

Existuje celá řada chorobných stavů, u nichž se předpokládá, že jsou vyvolány a/nebo zhoršovány příliš vysokou nebo neřízenou produkcí IL-8. Tyto chorobné stavy jsou charakterizovány masivní infiltrací neutrofilními buňkami, jde například o lupenku, zánětlivé choroby tračníku, asthma, srdeční a ledvinové choroby po reperfusi, syndrom nedostatečnosti dýchací soustavy u dospělých, thrombosa a glomerulonefritis. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou produkcí IL-8, která je zodpovědná za chemotaxi neutrofilních buněk do místa zánětu. Na rozdíl od ostatních cytokinů, rovněž vyvolávajících zánětlivé reakce, jako jsou-IL-1, TNF a IL-6, má IL-8 tu zvlášt ní vlastnost, že vyvolává chemotaxi a aktivaci neutrofilních buněk. Z tohoto důvodu by měla inhibice IL-8 vést přímo ke snížení infiltrace těmito buňkami.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v množství, které je dostatečné pro inhibici cytokinů, zvláště IL-1, IL-8 nebo TNF tak, aby bylo dosaženo návratu k normálním hodnotám nebo v některých případech k podnormálním hodnotám, tak aby bylo možno zlepšit nebo potlačit onemocnění nebo mu předejít. Abnormální hodnoty pro IL-1, IL-8 nebo TNF jsou ve smyslu vynálezu i) hodnoty volného, nenavázaného IL-1, IL-8 nebo TNF, které převyšují nebo jsou rovné I pikogramu/ml, ii) jakékoliv množství IL-1, IL-8 nebo TNF, které je vázáno na buňky, nebo iii) přítomnost IL-1, IL-8 nebo TNF ve formě mRNA pro tyto buň ky nad základní úrovní v buňkách nebo ve tkáních, v nichž jsou tyto látky produkovány.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako inhibitorů cytokinů, zejména IL-1, IL-8 a TNF je možno prokázat následujícími zkouškami in vivo.

Pod pojmem inhibice produkce IL-1, IL-8 nebo TNF

a) snížení příliš vysokých koncentrací in vivo pro cytokin IL-1, IL-8 nebo TNF u lidí na normální nebo podnormální hladiny inhibici uvolnění těchto látek in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů,

b) regulace přebytečné koncentrace cytokinů u člověka na úrovni genomu na normální nebo až na podnormální hodnoty pro tyto látky,

c) regulace inhibici přímé syntézy cytokinů IL-1, IL-8 nebo TNF po translaci nebo

d) regulace inhibici příliš vysoké koncentrace cytokinů IL-1, IL-8 nebo TNF v průběhu translace u člověka in vivo na normální nebo podnormální hodnoty.

Pod pojmem choroba, zprostředkovaná působením TNF se rozumí jakákoliv choroba nebo chorobný stav, v nichž TNF hraje úlohu buď přímou produkcí této látky nebo tak, že způsobí uvolnění jiného monokinu, například IL-1, IL-6 nebo IL-8. Chorobný stav, při němž hraje hlavní úlohu IL-1, jehož produkce nebo působení je vyvoláno jako odpověď na působení TNF bude tedy považován za chorobu, zprostředkovanou působením TNF.

Pod pojmem cytokin se rozumí jakýkoliv vylučovaný polypeptid, který může ovlivnit funkce buněk a při němž jde o molekulu, která mění vzájemné působení buněk při imunitní, zánětlivé nebo hematopoetické odpovědi. Cytokiny zahrnují například monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například monokin je obvykle produkován a vylučován mononukleární buňkou, například makrofágem a/nebo monocytem. Avšak řada dalších buněk rovněž produkuje monokiny, jde napři42 klad o přírodní buňky zabíječe, fibroblasty, bazofily,

r.jutrofily, er o be 1 L' í buňky, cózkové astrooyty, buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně produkovány v lymfocytech. Příkladem cytokinů mohou být interleukin-1, IL-1, interleukin-6 IL-6, interleukin-8, IL-8, faktor-alfa nekrosy nádorů, TNF-alfa a faktor beta nekrosy nádorů, TNF-beta.

Pod pojmem množství, interferující s cytokínem nebo potlačující působení cytokinu se rozumí účinné množství sloučeniny vzorce I, které způsobí pokles koncentrace cytokinu in vivo na normální nebo podnormální hodnoty při podání k profylaxi nebo léčení chorobného stavu, který je zhoršován nebo vyvoláván příliš vysokou nebo neřízenou produkcí cytokinu.

Cytokínem, který je míněn ve větě inhibice cytokinu pro použití při léčení lidí, infikovaných HIV se rozumí cytokin, o němž se předpokládá, že vyvolává a/nebo udržuje aktivaci T-buněk a/nebo aktivuje T-buňkami zprostředkovanou expresi genu HIV a/nebo jeho replikaci a/nebo cytokin, o němž se předpokládá, že vyvolává problémy, spojené s uvedeným onemocněním, například kachexii nebo degeneraci svalů.

Vzhledem k tomu, že TNF-beta, také označovaný jako lymfotoxin je strukturně velmi blízký TNF-alfa, který je také označován jako kachektin a vzhledem k tomu, že obě látky vyvolávají podobnou biologickou odpověď po vazbě na tentýž buněčný receptor, jsou obě látky inhibovány sloučeninami podle vynálezu a společně označovány jako TNF, není-li výslovně uveden jeden z těchto faktorů.

Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska k léčebným κιιιιιιι^μμ··^ . ' v . '-AÁř účelům jsou tyto látky obvykle zpracovány na .farmaceutické prostředky oéžnym způsobem. Vynález se proto rovněž týká farmaceutických prostředků, obsahujících účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky s jejich obsahem je možno podávat běžnými cestami, například perorálně, místně, parenterálně nebo inhalací. Lékové formy s obsahem sloučenin vzorce I je možno připravit smísením těchto látek s běžnými farmaceutickými nosiči běžným způsobem. Sloučeniny vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky také spolu se známými dalšími účinnými látkami. Běžné postupy spočívají v míšení, granulací a lisování nebo v rozpouštění složek podle požadovaného prostředku. Je zřejmé, že forma a vlastnosti farmaceutického nosiče nebo ředidla jsou určovány množstvím účinné látky, způsobem podání a dalšími faktory. Nosič musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a musí být netoxické.

Použitý farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Příkladem pevných nosičů mohou být bílá hlinka, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, akacie, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příkladem kapalných nosičů mohou být sirupy, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Nosič nebo ředidlo mohou také obsahovat materiál, určující rychlost rozpadu v čase, jako jsou glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát jako takové nebo spolu s voskem.

Použít je možno širokou škálu lékových forem. Při použití pevného nosiče může jít o tablety, kapsle z tvrdé želatiny nebo pelety nebo kosočtverečné tablety. Množství pevného nosiče se bude měnit s výhodou v rozmezí 25 mg až 1 / pr_ použití kapalného nosiče bude mít prostředek formu sirupu, emulze, kapslí z měkké želatiny, sterilních injekčních kapalin, uložených do ampulí nebo nevodných kapalných suspenzí.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat místně, to znamená nesystemicky. Tento postup zahrnuje podání sloučenin obecného vzorce I zevně na pokožku nebo do dutiny ústní, do ucha, oka nebo nosu tak, že účinná látka ve významnějším množství nepronikne do krevního oběhu. Systemické podání je perorální, nitrožilní, intraperitoneální a nitrosvalové.

Prostředky, vhodné pro místní podání jsou kapalné nebo polotuhé prostředky, vhodné k průniku kůží do místa zánětu, jako jsou krémy, lotiony, mazání nebo pasty, nebo také kapky pro podání do oka, ucha nebo nosu. Prostředek pro toto podání obsahuje 0,001 až 10, například 1 až 2 % hmotnostní účinné lát ky. Může však obsahovat až 10, s výhodou však méně než 5 % hmotnostních, výhodné rozmezí je 0,1 až 1 % hmotnostní.

Lotiony podle vynálezu jsou vhodné pro podání na kůži nebo do oka. V případě podání do oka mohou tyto prostředky být tvořeny sterilním vodným roztokem, popřípadě s obsahem baktericidní látky a mohou být připraveny podobně jako oční kapky. Prostředky pro nanášení na kůži mohou navíc obsahovat látky, urychlující odpaření a chladící pokožku, jako alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčující látky, jako jsou glycerol nebo oleje, například ricinový nebo arašídový olej.

Krémy, mazání nebo pasty podle vynálezu jsou polotuhé prostředky, určené pro zevní podání účinné látky. Je možno je připravit tak, že se účinná složka v jemně rozptýlené nebo práškové formě smísí jako taková nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném prostředí při použití vhodného zařízení s tukovým nebo netukovým základním prostředím.

Toto základní prostředí může být tvořeno uhlovodíky, jako jsoz heky, -'šiky π = kopal·''-;'' psoOfin, ylyccrcl. včelí vosk nebo mýdlo, připravené s použitím kovu, slizové látky, olej přírodního původu, například mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo jeho deriváty nebo alifatické kyseliny, jako jsou kyselina stearová nebo olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo macrogel. Farmaceutický prostředek může obsahovat jakékoliv vhodné povrchově aktivní činidlo, například aniontové, kationtové nebo neiontové smáčedlo, jako estery sorbitanu nebo polyoxyethylenové deriváty této látky. Mimoto mohou uvedené prostředky obsahovat ještě činidla, napomáhající vzniku suspenze, jako jsou přírodní pryžovité látky, deriváty celulosy nebo některé anorganické materiály, například oxidy křemíku a ještě další složky, jako lanolin.

Kapky s obsahem účinných látek podle vynálezu mohou být sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, které je možno připravit rozpuštěním účinné složky ve vhodném vodném roztoku, popřípadě obsahujícím baktericidní a/nebo fungicidní prostředek a/nebo jakýkoliv jiný vhodný konzervační prostředek, s výhodou obsahují kapky povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je pak možno vyčeřit filtrací a přenést do vhodné nádoby, která se pak těsně uzavře a sterilizuje se v autoklávu nebo zahříváním půl hodiny na teplotu 98 až 100 °C. Prostředek ve formě roztoku je také možno sterilizovat filtrací a pak přenést do výsledné nádobky za aseptických podmínek. příkladem baktericidních nebo fungicidních látek, které jsou vhodné pro přidání do kapek, jsou dusičnan nebo octan fenylrtutnatý v koncentraci 0,002 %, benzalkoniumchlorid, použitý v koncentraci 0,01 % nebo chlorhexidinacetát, použitý v koncentraci 0,01 %. Vhodnými rozpouštědly pro přípravu olejových roztoků jsou glycerol, zředěný alkohol a také propylenglykol .

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také parenterálně, to znamená nitrožilně, nitrosvalově, podkožně, nosní sliznicí, do konečníku, do pochvy nebo také intraperitoneálně. Obvykle se při parenterálním podání dává přednost podkožnímu nebo nitrosvalovému podání. Příslušné lékové formy pro tento způsob podání je možno připravit pomocí běžných postupů. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také inhalací, a to nosem nebo přes dutinu ústní. Příslušné lékové formy pro tento způsob podání, například farmaceutické prostředky ve formě aerosolu nebo v inhalačním zařízení pro odměřování přesných jednotlivých dávek je rovněž možno připra· vit běžným způsobem.

Pro všechny způsoby podání, tak jak byl svrchu uvedeny, je možno sloučeniny Obecného vzorce I podle vynálezu podávat, zejména při perorálním podání, v denní dávce, která se pohybuje v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodné dávkové rozmezí je 0,2 až 30 mg/kg a zvláště 0,5 až 15 mg/kg. Celková denní dávka při parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I se pohybuje v rozmezí 0,1 až 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodné rozmezí dávek je 0,2 až 30 mg/kg a zvláště 0,5 až 15 mg/kg.

Denní dávka v případě místního podání sloučenin obecného vzorce I se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 150 mg, tato dávka se podává rozděleně jednou až čtyřikrát, s výhodou dvakrát nebo třikrát denně. Denní dávka v případě inhalačního podání sloučeni obecného vzorce I se s výhodou pohybuje v roz mezí 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Je rovněž zřejmé, že nejvýhodnější množství a také nejvhodnější rozdělení jednotlivých dávek v průběhu dne pro sloučeniny obecného vzorce I nebo pro jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je nutno stanovit na základě povahy a závažnosti léčeného onemocnění, v závislosti na formě použitého farmaceutického prostředku, na způsobu a na místě podání a zejména na celkovém stavu nemocného a na řadě dalších okolností, přičemž optimální dávku mlže běžným způsobem stanovíc ošetřující lékař. Je rovněž zřejmé, že ošetřující lékař musí zvolit také optimální počet denních dávek sloučenin obecnéhovzonce I nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a také počet dnů, po které je zapotřebí tyto účinné láítky podávat. Určení těchto podmínek je rovněž možno stanovit obvyklým způsobem.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady provedení. Tyto příklady jsou určeny pouze k lepšímu osvětlení jednotlivých výhodných provedení vynálezu, nemají však být určeny k omezení rozsahu vynálezu.

- 48 Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2-(4-kyanfeny1)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazolu

K roztoku 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)N-1-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazolu (4,5g/ 13,2 mmolu) ( viz Příklad 10 publikovaný dále) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán triethylfosfit (3,4 ml/20 mmolu) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána při 10Q°C po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do vody a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (4,0 g/89% ). Po překry3talizaci ze směsi methylenchlorid/methanol byla získána bíle zbarvená, pevná látka.

_&&d tání: 268 - 269°C.

Příklad 2 rziprava í -me thy 1-2-14-m-2 thoxyfenyl) pyridy)-imidazolu fenyl-5-(4Stupen 2a

Příprava N-methyl-N-(4-pikolyl)aminu

Ku 4-pikolylchloridu.hydrochloridu (10 g/ 0,06 molu) byl přidán methylamin (50 ml 40%ního vodného roztoku/0,55 molu) a vzniklý, nachově zbarvený roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté nalit do vody. Reakční směs by la vytřepána 6x methylenchloridem a spojené organické extrakty byly odpařeny. Zbytek byl za sníženého tisku odfiltrován na sloupci se silikagelem za použití směsi rozpouštědel methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 0 až 10% jako elučního činidla .

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené olejovité kapaliny ( 4,8 g/66%).

¹H NMR (CDC1₃) :

8,50 (d.d.,2H), 7,20 (d.d.,2H), 3,70 (s.,2H), 2,40 ( a.,3H), 1,70 ( š. ,1H).

Stupen 2b

Příprava 4-methoxy-N-methy1-N-(4-pikolyl)benzamidu'

K roztoku N-methyl-N-(4-pikolyl)aminu (0,40 g/ 3,3 mmolu) a triethylaminu (1,5 ml/10,8 mmolu) v methylenchloridu (15 ml) byl přidán 4-me ťnoxybenzoyl chlorid (1,2 g/7,3 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté vytřepána mezi 2,5M hydroxid sodný a diethylether. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodv ným roztokem chloridu sodného a vysušen ( síran ho<řečnatý). Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi rozpouštědel methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-4¾ jako elučního činidla.

Z izolované látky bylatao mechanickém rozetření a vyjmutí s etherem získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky ( 0,18 g/21%).

¹H^! NMR (CDC1₃):

8,60 (d.,2H), 7,43 (š.č.,2H), 7,20 (š.s.,2H),6,90 (š.č.,2H), 4,66 (š.s.,2H), 3,80 (s.,3H), 3,00 (s., 3H).

Stupeň 2c

Příprava 1 -me thyl-2- (4-me thoxyfenyl)-4-feny1-5-(4pyridyl'imidazolu

K roztoku diisopropylaminu (0,16 ml/1,1 mmolu) v tetrahydrofuranu bylo při minu3 7S°C přidáno n-butyllithium (0,38 ml 2,5M roztoku/ 0,95 mmolu). Vzniklá reakční směs byla přidána k roztoku 4-methoxy-N-methyl-N-(4-pikolyl)benzamidu (Q,l6r/ 0,62 mmolu) v tetrahydrofuranu. Výsledný, tmavě červeně zbarvený roztok byl zahřát na minus 40°C a míchán po oobu 15 minut. Poté byl přidán benzonitril (0,13 ml/1,2 mmolu). Poté byla reakční směs vyhřátá na teplotu místnosti a míchána po dobu 10,0 hodin. Poté byl přidán vodný roztok chloridu amonného (0,5 ml) a reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi rozpouštědel methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-4% jako elučního činidla .

Z izolované látky byla po mechanickém rozetření a vyjmutí s etherem získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavě zbarvené pevné látky (35 mg/17% ).

: 193 - 194j°C.

Příklad 3

Příprava 2-(4-kyanřenyl)-1-methyl-4-feny1-5-(4p.yridyl )imidazolu

Stupeň 3a Příprava 4-kyan-N-methyl-N-(4-pikolyl)benzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným ve stupni b) Příkladu 2, zs použití 4-kyanbenzoylchloridu.

¹H NMR (CDCl^):

8,49 (dd.-,2H, 7,86 - 7,04 (m.,6H), 4,70 a 4,43 (dva s.s.,2H), 3,08 a 2,89 ( dva š.s.,3H ).

Stupeň 3b

Příprava 4-kyan-N-/N'- alfa-dibenzoyl-1,4-dihydropyridylmethylenyl/-N-me thylbenzamidu

K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml/20 mmolu) v tetrahydrofuranu bylo přidáno při minus 78°C nbutyllithium (o,7 ml 2,5M roztoku/ 17 mmolu).Vzniklá reakční směs byla přidána k roztoku 4-kysn-Nmethyl-N-(4-pikolyl)benzamidu (3,5 g/14 mmolu) v tetrahydrofuranu. Výsledný, tmavě purpurově zbarvený roztok byl míchán při minus 78°C po dobu 10 minut a poté byl přidán benzoylchlorid (4,1 ml/35 mmolu) a reakční směs byla během 30,0 minut vyhřátá na teplotu místnosti a poté nalita do vodného roztoku chlo ridu amonného. Poté byla reakční směs v?/tře pána s etherem a organické extrakty byly za sníženého tlaku odpařeny.

2e zbytku byla po mechanickém rozetření a vyjmu^Yb?sSána oranžově zbarvená pevná látka, která byla mírně promyta acetonem a stejným způsobem i etherem.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě jasně žluté pevné látky (1,6 g/25%).

¹H NMR (CDC1₃):

7,81 - 7,09 ( m.,l6H ), 6,49 (m.,2H), 3,32 (s.,3H).

Stupen 3c

Příprava 2-(4-kyanfenyl)-1-methyl-4-fenyl-5-(4pyridyl)imidazolu

K roztoku 4-kyan-N-/N - alfa-dibenzoyl-1,4dihydropyridylme thylenyl/-N-methylbenzamidu (1,5 g/

3,3 mmolu) v kyselině octové (50 ml) byl přidán octan amonný (l,5g/ 19,5 mmolu). Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 18,0 hodin a po samovolném vychladnutí byla zahuštěna.

Zbytek byl nasuspendován do methylenchloridu a odfiltrován. Filtrát byl odpařen a ze zbytku byla po rozetření v methanolu a vyjmutí získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (0,72 g/o4%).'

Příklad 4

Příprava 2-(4-aminomethvlfenyl)-1-methy1-4-fenyΙό- (4-pyridyl )-imidazolu

K roztoku 2-(4-kyanfenyl)-1-methyl-4-fenyΙΟ- (4-pyridyl )imidazolu (0,20 g/0,6 mmolu) /viz Příklad 3 uvedený výše/ v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydrid hlinitolithný (0,60 ml 1,OM roztoku v tetrahydrofuranu (0,6 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodi ny. Poté byla nalita do roztoku 2,5N hydroxidu sodného a vytřepána 3 etherem. Organické extrakty byly odpařeny a zbytek byl nejprve přečištěn urychlenou chormatografií za použití smě3Í methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 0-10% a poté směsí chlorid amonný/methanol/chloroform v poměrech 1 : 10 : 90 jako elučního činidla.

Po mechanickém rozetření s etherem a vyjmutí byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky ( 66mg/ 32%).

CIM3 (NH₃,m/z):

341 (M⁺ +H ).

-¼

- 55 Příklad 5

Příprava sodné sole kyseliny 4-/1-methy1-4-fenyl-5 -(4-pyridyl)-imidazol-2-yl/ benzoové

Směs 2-(4-kyanfenyl)-1-methyl-4-fenyl-5(4-pyridyl)-imidazolu (0,10 g/P,3 mmolu) /viz také Příklad 3 publikovaný výše/ v 6N kyselině chlorovodíkové (3,0 ml) byla zahřívána po dobu 24,0 hodin ze refluxu pod zpětným chladičem a poté ponechána samovolně vychladnout. Poté bylo pH upraveno ns 7,0 a vzniklá pevná látka byla odfiltrována a postupně promyta vodou, acetonem a etherem.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (25 mg/23% ).

CIMS (NHp m/z): 356 (M⁺ +H).

Přikládá

Příprava 2-(4-ace tamidmethylfeny1)-1-methy1-4-fenyl -5-(4-pyridyl) imidazolů

K roztoku 2-(4-aminomethylfenyl)-1-methy1-4fenyl-5—(4-pyridyl)imidazolu (30 mg/0,09 mmolu) /viz také Příklad 4 uvedený výše/ v pyridinu (3,0 ml) byl přidán acetanhydrid (0,30 ml/3,18 mmolu). Vzniklý roz tok byl poté míchán při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 0 - 2?ó jako elučního činidla.

Z izolovaného materiálu byla po mechanickém rozetření s etherem a vyjmutí získána bělavě zbarvená pevná látka (10^zmg/28Z ), která po překrystalizaci z ethylacetátu poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu.

Sed tání: 210 - 211°C.

Příklad 7

Příprava 7-meth.yl-4-/1 -methyl-4-feny1-2-(4-pyridyl) -imidazol-2-yl) benzoátu

K suspenzi sodné sole kyseliny 4-/1-methyl4-fenyl-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-yl) benzoové (20 mg/ 0,06 mmolu) /viz Příklad 5 uvedený výše / v methylenchloridu ( 2 ml) byl přidán triethylamin (24,0 ml/

0,17 mmolu ) a poté thionylchlorid (10 ml/ 0,14 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté bylo přidáno 0,5 ml methanolu. Poté byla reakční smě3 míchána při teplotě místnosti další 2,0 hodiny a zahuštěna za sníženého tlaku.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití smJsi rozpouštědel methanol/chloroform v .grsdientovém rozmezí 0-1% jako elučního činidla a poté překrvstalizován z ethylacetátu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavě zbarvené krystalické pevné látky (1,6 mg/ 8% ).

tání: 208 - 209°C.

Příklad 8a

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-N-1-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-pyridyl) imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným ve stupni (d) Příkla du 10, za použití 4-hydroxybenzaldehydu.

Příklad 8b

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití 4-(4-fluorfenyl)-N-1-hydroxy-2-(4-hydroxyfsnyl)-5-(4-pyridyl) imidazolu ( viz také Příklad 8a ).

tání: 214 - 215°G

Příklad 9

Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/benzoové kyseliny

Roztok obsahující 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-íluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (9,6 g/ 28 mmolu) / viz také Příklad 1 uvedený výše/ v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Po ochlazení bylo pH reakční směsi upraveno přídavkem 50%ního vodného hydroxidu sodného do neutrální reakce. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a byla pro myta postupně vodou, acetonem a ethylacetátem.

Část pevné látky(5 g) byla rozpuštěna v methanolu a zfiltrována za sníženého tlaku pres vrstvu silikagelu nejprve' za použití směsi rozpouštědel methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 5 - 10% a poté směsí voda/methanol/chloroform ( 2 : 20 : 80) jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě žlutě zbarvené pevné látky, která byla poté prekrystalizována ze směsi methanol/methylenchlorid ( 1,2 g, odhadnutý 30%ní výtěžek).

aod tání: 289 - 29O°C.

Příklad 10

Příprava 2-(4-kyanfe ny1)-4-(4-fluorfe ny 1)-1-Nhydroxy-5-(4-pyridyl) imidazolu

Stupeň 10aPříprava 4-řluor-N-methoxy-N-methylbenzamidu

Ku směsi obsahující methoxymethylamin.hydrochlorid (44 s/0,4? mmolu) a triethylamin (13S ml/ 0,99 molu) v methylenchloridu ( 500 ml) byl při 0°C přidán během 30 minut 4-fluorbenzoylchlorid (50 ml/ 0,41 molu). Vzniklá reakční směs byla ponechána samovolně vytemperovat na* teplotu místnosti a poté byla míchána dalších 30 minut. Poté byla směs nalita do vody a vytřepána s etherem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen ( síran hořečnatý).

Po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána v nadpise uvedená sloučenina (80 g/100%), která byla použita dále bez dalšího čištění.

¹H NMR (CDCl^):

7,72 ( dd.,2H), 7,06 ( patrný t.,2H), 3,52 (s.,3H), 3,43 (s.,3H ).

tupen

10b

Příprava 4-fluor-2-(4-pyridyl) acetofenonu

Při minue 78°0 byl obvyklým způsobem připraven z diisopropylaminu (21 ml/0,15 molu) a 54 ml roztoku n-butyllithia v hexanu (2,5M/O,135 molu) roztok Lidiisopropylamidu, ku kterému byl při minus 78°C přidán 4-pikolin (10.g/0,108 molu). Po dalším míchání po dobu 15 minut byl při minus 78°C přidán 4-fluorN-methoxy-N-methylbenzamid (20 g/0,109 molu) a směs byla ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti. Poté bylo reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vytřepána směsí tetrahydrofuran/^e thy lenchlorid ( 4 : l). Organický extrakt byl vysušen ( síran hořečnatý). Po odpaření rozpouštědla za vakua^ku hnědé zbarvenému zbytku olejovité konzistence přidán ether.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě hnědé zbarvené pevné látky (16,8 g/72%),která byla překrystalizována ze směsi ether/hexan.

¹H NMR (CDC1₃):

d. 8,55 (d.,2H), 8,03 Cdd.,2H), 7,16 (m.,4H), 4,24 ( s.,2H ).

Stupeň 10c

Příprava 4-fluor-2-h.ydroxyimin-2-(4-pyridyl )ace tofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem (US 3,940.486 ) používaným pro přípravu.2-hydroxyimin-2-(4-pyridyl)acetofenonu, za použití 4-fluor-2-(4-pyridyl) acetofenonu.

Stupeň lOd

Příprava 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-N-1hydroxy-5-(4-pyridyl) imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem ( US 3,940.486) používaným pro přípravu 2-(t-butyl)-4-(fenyl)-N-1-hydroxy-5-(4pyridyl) imidazolu za použití 4-fluor-2-hydroxyimin -2-(4-pyridyl)acetofenonu a 4-kyanbenzaldehydu.

¹H NMR (CDCl-j):

8,27 (d.,2H), 7,94 (d.,2H), 7,72 (d.,2H), 7,35 (d., 2H ), 7,30 ( dd.,2H), 6,96 (t.,2H ).

Příklad 11

Příprava 2- (4-aminome iny lieny!)-·4- (4-f luorf enyl)-5 -(4-pyridyl)-1H-imidazolu

K roztoku 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imiaazolu (2,5 g/

7,3 mmolu) /viz také Příklad 1 publikovaný výše) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán hydrid hlinito lithný (7,3 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu/7,3 mmolu) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin, po které bylo analyso® pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že reakce nebyla dokončena.Byl proto přidán další hydrid hlinitolithný (4,0 ml/4,0 mtoolu) a směs byla dále zahřívána po dobu 30 minut. Poté byla směs ponechána ssmovolně vychladnout a poté nalita do 2,5N hydroxidu sodného a vytřepána s tetrshydrofuranem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a za sníženého tlaku zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití nejprve směsi chloroform/methanol( v poměru S : l) a poté směsí chloroform/methanol/amoniak ( v poměrech >0 : 10 : 1 )^ jako elučních činidel.

Izolovaný materiál po mechanickém rozetření s etherem a vyjmutí poskytl v nadpise uvedenou sloučeninu (1,5 g/60% ).

Bod tání: 214 - 215°C.

6'

Příklad 12a xl-ípra va 2-í 4-kyanfenyl )-4- (4-f luorf enyl )-N-1 hydroxy-5-(4-chinolyl)imidazolu

Stupeň 12a- a)

Příprava 4-fluor-2-(4-chinolyl)ace tofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogicky postupem popsaným ve stupni b) Příkladu 10 za použití 4-methylchinolinu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,87 (d.,lH), 8,13 (m.,3H), 7,86 (d.,lH), 7,73 (patrný š.t.,lH), 7,28 (d.,lH), 7,20 ( t.,2H), 4,71 ( s.,2H ).

Stupeň 12a- b)

Příprava 4-fluor-2-hydroxyimin-2-(4-chinolyl) acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogicky postupem popsaným ve stupni c) Příkladu 10 za použití 4-fluor-2-(4-chinolyl)acetofenonu.

¹H NMR (DMSO-d^):

9,00 (d.,lH), 8,15 (m.,3H), 7,78 (m.,lH), 7,61 (m., 2H), 7,50 (d.,lH), 7,42 (t.,2H ).

Stupeň 12a - c)

Příprava 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-N-1hydroxy-5-(4-chinolyl)imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným ve stupni d)Příkladu 10 za použití 4-fluor-2-hydroxyimin-2-(4-chinolyl) acetofenonu a 4-kyanbenzaldehydu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,30 ( d.,2H), 7,80 (d.,lH), 7,70 ( dva překrývající d., 3H), 7,46 (m.,2H), 7,36 (m.,lH), 7,11 (m.,2H), 7,01 (m.,lK), 6,75 (t.,2H ).

Příklad 12b

Příprava 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4chinolyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladě 1 za použití

2- (4-kyanf enyl)-4- (4-f luorf enyl )-N-1 -hydroxy-5- (4chinolyl)imidazolu ( viz Příklad 12a ).

'Moh

Βϋΰ tání: 294 - 295°C

Příklad 13

Příprava 2-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu

Stupeň 13a .

Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-ethandiolu

Za stálého míchání a chlazení na minus 20°C bylo k roztoku 2,0 g( 11,2 mmolu) 4-(t-butyldimethylsilyloxy)methylpyridinu v 8,0 ml tetrahydrofuranu přidáno 14,7 mmolu lithium di-iso-propylamidu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách byl přidán 4-fluorbenzaldehyd (1,66 g/13,4 mmolu)a roztok byl ponechán, aby pomalu dosáhl samovolně teplotu místnosti. Poté byla reakce potlačena chloridem amonným a po vytřepání etherem byl získán surový chráněný diol, který po zahuštění byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu a poté před noc reagován se 17 ml jednomolárního roztoku tetrabutyl8moniumfluoridu v tetrahydrofuranu.

Po standardním zpracování ve fodném prostředí byl získán surový diol, který po dalším přečištění sloupcovou chromatografií ( hexan/ethylácetát) poskytl v nadpise uvedený materiál (1,6 g/62%).

Stupeň 13b

Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)e thandionu

Oxidací 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl) ethandiolu oxalylchloridovým postupem dle Swerna / J.Org.Chem.44,str.4148(1979)/ byl získán po další extrakci a prekrystalizaci z hexanu v nadpise uvedený dion o -trbéu tání 85 - 86,5°C.

Stupeň 13c

Příprava 2-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-4-(4fluorfeny1)-5-(4-pynidyl)-ΙΗ-imida z olu

K roztoku l-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl) ethandionu (O,25g/l,l mmolu) a 3,5-dibrom-4-hydroxybenzsldehydu (0,37 g/1,3 mmolu) v ledové kyselině octové ( 5 ml) byl přidán octan amonný (0,50g/6,6 mmolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za^refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do vody a pH bylo upraveno 2,5N hydroxidem sodným do neutrální reakce.Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena za vakua a přečištěna urychlenou chromatografii za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-4% jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě nahnědle zbarvené pevné látky ( 15mg/3%).

ESMS (m/z): 488 (M⁺ +H).

Příklad 14

Příprava e thy1-4-/4-(4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl)-IH -imidazol-2-yl/-benzoatu

Roztok 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/benzoové kyseliny (30 mg/0,08 mmolu) ( viz také Příklad 9 publikovaný výše) ve 20%ním ethanolickém chlorovodíku (5,0 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a poté ochlazen na teplotu místnosti a znutralizován 50%ním hydroxidem sodným.

Vzniklý zbytek byl izolován a přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/ chloroform v gradientovém rozmezí 4-10% jako elučního činidla.

Po mechanickém rozetření s ethanolem a vyjmutí byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky.

^]H NMR (CDCl₃/MeOH-d₄):

8,45 (d,,2H), 8,12 (m.,4H), 7,52 (m.,4H), 7,15 (t., 2H), 4,42 (k.,2H), 1,43 (t.,3H ).

Příklad 15

Příprava 2-/3,5~d.iwethyl-4~hyd.rOxy (fenyl.)/-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsanýto v Příkladě 13 za použití 3,5-dime thyl-4-hydroxybenzaldehydu.

ESMS ( m/z):

360 (M⁺ +H)

P řní k 1 a d 16

Příprava 4-(4-fluorfenyl-2-(2-hydroxyfenyl)-5-(4pyridyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladě 13 za použití salicylaldehydu.

ESMS (m/z):

332 (M⁺ +H).

Příklad 17

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-me thylthiofenyl)-5(4-pyridyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena \ analogickým postupem popsaným v Příkladě 13 za použití

4-(methylthio)-benzaldehydu

ESMS (m/z):

362 (M⁺ +H).

Příklad 18

Příprava methyl 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)lH-imidazol-2-yl/benzoatu

Směs obsahující sodnou sůl kyseliny 4-/4(4-f luorf enyl )-5-.( 4-pyridyl)-lH-imidazol-2-yl )benzoové ( 0,20 g/0,5 mmolu) /viz také Příklad 9 publikovaný výše/ a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (10 kapek) v methanolu (5 ml) byla zahřívána ±a refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Po ochlazení bylo pH směsi upraveno s 2,5N hydroxidem 3odným do neutrální reakce a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a za vakua vysušena.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě žlutě zbarvené pevné látky (0,14 g/76%), která byla překrystalizavána ze směsi ethylacetát/methylenchlorid.

NMR (CLCl^/MeOH-d^):

8,36 (d.,2H), 8,03 (m.,4H), 7,60 - 7,30 (m.,4H), 7,07 (t.,2H), 3,34 (s.,3H ).

Příklad 19

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl) -5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu

K roztoku 4-(4-flu.orfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu (3,7 g/9,8 mmolu) / viz také Příklad 20 uvedený dále/ ve směsi 3N kyseliny chlorovodíkové a vody ( 1 : 10) (88 ml) byl přidán roztok manganistanu draselného (1,5 g/9,8 mmolu) ve vodě (15 ml).Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny byl přidán další manganistan draselný (0,15g/ 0,9 mmolu) a reakční směs byla míchána dalších 15 minut. Poté byla směs nalita do nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (200 ml) a pH bylo upraveno pomocí 3N kyseliny chlorovodíkové do mírně kyselé reakce a poté do neutrální reakce pomocí 2_}5N hydroxidu sodného.

Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta postupně vodou a poté methanolem.

Po trojnásobné překrystalizaci z methanolu byla získána v nadpise uvedená sloučenina (0,63 g/

16%).

TepCoía

-Buď tání: 148 - 149 C.

Příklad 20

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-me thylsulfinylfenyl)

- 5 - (4 -py r i dy 1)-IH-i mida z olu

K roztoku 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthifenyl)-5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu (0,80 g/2,2 mmolu) / viz také Příklad 17 publikovaný výše/ v ledové kyše line octové (15 ml) byl přidán roztok persíranu draselného /KgSgOg/ÍSýTS g/2,6 mmolu) ve vodě ( 20 ml). Pro docílení dokonalé homogenity byla přidána další ledová kyselina octová ( 15 ml) a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Poté byla reakční směs nalita do vody a pH bylo upraveno do neutrální reakce pomocí koncentr.čpavkové vody.

Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a zís/ kána v nadpise uvedená sloučenina ( 0,65 g/ 78%) ve formě nahnědle zbarvené látky, která byla překrystalizována z methanolu.

Bod tání: 250 - 252^UC.

•---.5

Příklad 21

Příprava N,N-dimethyl-4-/4-(4-fluorfeny1-5-(4py r i dy 1) -ΙΗ-imida z o 1-2-y 1/be nzamidu

K dimethylamíno(methyl)aluminiumchloridu (0,60 ml 0,67 M roztoku v toluenu/0,40 mmolu) byl přidán roztok methyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/-benzoatu (50 mg/0,13 mmolu) /viz Příklad 13 publikovaný výše/ v 1,2dichlorethanu (5 ml). Vzniklá reakční směs byla za hřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin a po samovolném ochlazení byla nalita do

2,5 N hydroxidu sodného. Poté byla směs vy třepána s ethylacetátem a organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny ( síran hořečnatý).

Po odstranění rozpouštědla za bakua byl zbytek přečištěn urychlenou chormatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-4% jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (25 mg/50%) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

CIMS (NH₃ m/z):

387 (M⁺ +H).

«Ο

Příklad 22

Příprava 2-/(4-N,N-dime thyl) aminomethylfenyl/-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 11 za použití N,N-dime thy1-4-/4-(4-fluorfeny1-5-(4-pyridyl)1H-imidazol-2-yl/benzamidu.

CIMS (NH^m/z):

373 (M⁺ +H), • · ζ . · \

Příklad 23

Příprava 2-/4-(dimethylamino)fenyl/-4-(4-fluorfenyl) -5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladě 13 za použití 4-(N,N-dimethylamino)benzaldehydu

ESMS (m/z):

359 (M⁺ +H).

Příklad 24

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-fenyl-5-(4-pyridyl)-1H - imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladě 13 za použití benzaldehydu

ESMS (m/z):

316 (M⁺ +H ).

Příklad 25

Př í právo ? - / 4 ~ (3 - a i met hy 1 am?. n o pro p 0x7/) f e ny 1/-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příklade 13 za použití 4-(3-dime thylamino-propoxy)benzaldehydu.

ESMS (m/z):

417 (M⁺ +H).

Příklad 26

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladě 13 za použití 4-nitrobenzaldehydu.

ESMS (m/z):

359 ( M⁺ +H).

Příklad 27

Příprava N,N-dimethy1-4-/2-(4-fluorfenyl)-5-(4p.yridyl) -1 H-imidazol-2-yl/benzoyl-oxyace tamidu

Stupeň 27a

Příprava methylbenzylglykolátu

K roztoku obsahujícím methylglykolat (2,5 ml/ mmolu) a trifluormethylsulfonovou kyselinu (150 ml ) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán benzyl-2,2,2trichloracetimidat (7,0 ml/37 mmolu). Po několikaminutovém míchání byla reakční směs nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána s etherem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným rottokem chloridu sodného, vysušen ( síran hořečnatý) a zahuštěn za sníženého tlaku.

Po přečištění zbytku urychlenou chromatografií za použití směsi ethylácetát/hexan v gradientovém rozmezí 9-17% jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina.

¹H NMR (CDC1₃):

7,34 (m.,5H ), 4,62 (s.,2H ), 4,11 (s.,2H), 3,78 ( s.,3H ).

Stupeň 27b

Příprava benzyl-N,N-dimethylglykolamidu

K dimethylamino(methyi)aluminiumchloridu ( připraveného z dimethylamin.hydrochloridu(3,4 g/ mmolu) a trimethylaluminia (21 ml 2M roztoku/42 mmolu) v toluenu (40 ml) byl přidán methylbenzylglykolat (3,0 g/17 mmolu). Pq míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny byla směs nalita do 3N kyseliny chlorovodíkové a vytřepána s etJgerem.OrgaT nicky extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen ( síran hořečnatý) a zahuštěn za sníženého tlaku.Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát/hexan v gradientobém rozmezí 9 - 50% jako elučního Činidla.

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé'· olejovité kapaliny (1,2 g/37%).

¹H NMR (CDC1₃):

7,4 - 7,1 (m.,5H ), 4,61 (a.,2H), 4,18 (s.,2H), 2,98 ( s.,3H ).

Stupeň 27c

Příprava N,N-dimethylglykoiamidu

K roztoku benzyl-N,N-dimethylglykolamidu (0,28 g/1,5 mmolu) v methanolu (5 ml) bylo přidáno 10%ní palladium na aktivním uhlí (0,15 g) a vzniklá směs byla míchána v atmosféře vodíku. Po 1,0 hodině byla reakční směs odfiltrována přes vrstvu křemeliny Celíte,·

Po zahuštění filtrátu za sníženého tlaku byla získána v nadpise uvedená sloučenina, která byla dále použita bez dalšího čištění.

¹H NMR (CDC1₃);

4,13 (s.,2H), 3,01 (s.,3H ), 2,89 (s.,3H ),

C. Z

- Ol ~

Stupeň 27d

Příprava N,N-dimethy1-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/-benzoyl-oxyacetamidu

K roztoku 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl/benzoové kyseliny (0,15 g/0,42 mmolu) / viz také Příklad 9 publikovaný výše) v dime thylformamidu (10 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (0,34 g/2,1 mmolu). Po míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 18 hodin byl přidán N,Ndimethylglykolamid (0,43 g/4,2 mmolu) a směs byla míchána při teplotě místnosti další 3,0 hodiny. Poté byla reakční směs nalita do vody, vytřepána s ethylacetátem a odpařena.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2% a získána v nadpise uvedená sloučenina.

CIMS (NH₃, m/z): 445 (M⁺+H).

Příklad 28

Příprava 2-k4-aminofenyl/-4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridy1)-1H-imidazolu

Směs obsahující 4-(4-fluorfenyl)-2-(4nitrofen.yl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (2,0 g/5,6 mmolu) /viz Příklad 26 publikovaný výše) a 10%ní palladium na aktivním uhlí (0,4 g) byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 4,0 hodin a poté zfiltrována přes vrstvu křemelihy Celite.

Po zahuštění filtrátu byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/ chloroform v gradientovém rozmezí 1 - 10%|jako eluč.činidla

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě oranžově zbarvené pevné látky (0,50 g/

27%).

¹H NMR (DMSO-d_g):

8,40 (d.,2H), 7,73 (d.,2H), 7,57 (m.,2H), 7,35 (m., 4H), 6,62 (t.,2H ).

Příklad 29 mpi-ava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methsnsulfonamidfenyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazol

K suspenzi 2-(4-aminofenyl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazOlu (80 mg/0,24 mmolu) /viz Příklad 28 publikovaný výše/ a triethylaminu(0,12 ml/ 0,86 mmolu) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (55 ml/0,72 mmolu). Po míchání reakční směsi při teplotě místnosti po dolau 1,0 hodiny byla směs nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána s ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen ( síran hořečnatý) a za sníženého.tlaku zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2 - 10% jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě nahnědle zbarvené pevné látky (35 mg/36%).

ESMS (m/z): 409 (M⁺ +H).

Příklad 30

Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol -2-yl)fenyl-aulfonamidu

Stupeň 30a

Příprava ethyl 4-sulfonamidbenzoatu

Roztok 4-karboxybenzensulfonamidu (5,0 g/

0,025 molu) ve 20%ním ethanolickém chlorovodíku (20 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po samovolném ochlazení byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a byla získána v nadpise uvedená sloučenina.

-0 NMR (CDC1₃):

8,20 ( patrný d.,2H), 8,0 ( patrný d.,2H), 4,88 (š.s., 2H), 4,43 (k.,2H), 1,43 (t.,3H ).

Stupeň 30b

Přeprava K-uethozy-N-me thyl-4-&ulfonaraidbenzamiáu

K roztoku methoxymethylamino(methyl)aluminium chloridu ( připraveného z methoxymethylamin.hydrochlo ridu (4,8 g/50 mmolu) a trimethylaluminia (25 ml 2M roztoku/50 mmolu) v toluenu (50 ml) byl při 0°C přidán ethyl 4-3ulfonamidbenzoat (3,8g/17 mmolu) a po samovolném zvýšení teploty na teplotu místnosti a míchání po dobu 3,0 hodin byla směs nalita do řídké suspenze silikagelu (50 g) v chloroformu (200 ml). Poté byla směs zfiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Zbytek byl nalit do vody a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a za vakua vyusušena.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (1,7 g/42 %).

¹H NMR (CDCl./MeOH-d,):

4

7,86 (d.,2H), 7,66 (d.,2H), 3,43 (s.,3H), 3,29 (s.,3H)

Stupeň 30 c

Příprava 4-formylbenzensulfonamidu

K roztoku N-methoxy-N-methy1-4-sulfon8midbenzamidu (1,0 g/4,1 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl při minua 78°0. přidán hydrid hlinitolithný (6,1 ml ÍM roztoku v tetrahydrofuranu/6,1 mmolu). Po míchání při minus 78°C po dobu 30 minut byla směs nalita do řídké suspenze silikagelu (50 g) v chloroformu(200 ml) Poté byla směs zfiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-10% jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,12 g/16%).

^]H NMR (CDCl₃/MeOH-d₄):

10,3 (s.,1H), 8,02 (d.,2H), 7,95 (d.,2H).

Stupeň 30d mpmj 4-/4 - (4-fluorf eny i )-5-- (4-pyridyl J—1H— imidazol-2-yl/sulfonamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použiti 4-formylbenzensulfonamidu.

ESMS (m/z): 395 (M⁺ +H).

Příklad 31

Příprava N'-kyan-N-4-/4-(fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl)benzylguanidinu

K suspenzi 2-(4-aminomethylfenyl)-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu (0,10g/0,29 mmolu) /viz také Příklad 11 publikovaný výše/ v methylkyanidu byl přidán difenylkyankarbonimidat (83 mg/0,35 mmolu). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin byla vzniklá pevná látka odfiltrována a promyta methylkvanidem. Pevná látka byla rozpuštěna poté v methanolu nasyceným amoniakem a míchána po dobu 72,0 hodim.Poté byla směs za sníženého tlaku zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromátografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 4-10% jako elučního činidla .

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky (22 mg/ 18%).

UjpíoAi

Bed: tání: 280 - 281°C.

Příklad 32

Příprava 2-/4-(methansulfonamid)methylfenyl/-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 29 za použití 2-(4-aminomethylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazolu ( viz také Příklad 11 publikovaný výše ).

ESMS (m/z): 423 (M⁺ +H).

'Příklad 33

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfeny1)-5-(4pyridyl)-!H-imidazolu

Stupeň 33a

Příprava 1-kyan-1-(4-pyridyl)methyl-4-methoxybenzoatu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem dle Lantose I. se sp. (J.Med.Chem.,27,72-75 /1984/ použitým k přípravě 1-kyan-1-(4-pyridyl)methylbenzoátu s tím rozdílem, že byl použit 4-methoxybenzoyl chlorid.

¹H NMR (CDC1₃):

8,81 (d.,2H), 8,10 (d.,2H), 7,57 (d.,2H ), 7,01 (d.,2H), 6,74 (s.,1H), 3,93 (s.,3H ).

·' i

Stupeň 33b

Příprava i - (4-f luci-fenyl )-2- (4-pyridyl)-2-oxoe tiiy!“ 4-methoxybenzoetu a 2-(4-fluoríenyl)-1-(4-pyridyl) -2-oxoethy1-4-methoxybenzoatu

V nadpise uvedené sloučeniny byly připraveny analogickým postupem dle Lantose se sp. (J.M_ed. Chem.27,72-75/1984/) použitém pro přípravu 1—(4— fluorfenyl)-2-(4-pyridy)-2-oxoethyl benzoatu a 2- (4-f luorf enyl )-1-( 4-p,yridyl)-2-oxoe thyl benzoatu s tím rozdílem, že byl použit 1-kyan-1-(4-pyridyl) me thyl-4-me thoxybe nz oa t, ¹H NMR ( rychleji eluující izomerjCDCl^}:

8,78 (d.,2H ), 8,04 (m.,4H), 7,46 (d.,2H), 7,15 ( patrný t.,2H), 6,95 ( překrývající s. a d.,3H),

3,87 (s.,3H ).

¹H: NMR ( pomaleji eluující izomer,CDC1₃):

8,66 (d.,3H), 8,04 (m.,4H), 7,46 (d.,2H), 7,15 (patrný t.,2H), 6,95 ( překrývající s. a d.,3H,

3,87 (s.,2H).

Stupeň 33c

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazolu

K roztoku obsahujícímu směs 1-(4-fluorfenyl)

-2-(4-pyridyl)-2-oxoethyl-4-methoxybenzoatu a 2-(4fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-2-oxoethyl-4-methoxybenzoatu (0,35 g/0,96 mmolu) v ledové kyselině octové (7,5 ml) byl přidán octan amonný (O,35g/4,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin a poté samovolně ochlazena. Po zahuštění směsi za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn pomocí urychlené chromatografie za použití směsi ethylácetát/hexan v gradientovém rozmezí 33-60%,

Izolovaný materiál byl překrystalizován ze směsi methanol/methylenchlorid.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavě zbarvené pevné látky ( 65 mg/20% ),

Bed tání: 264 - 265°C.

S3

Příklad 34

Příprava 2-(4-amino-3-jodfenyl)-4-(4-fluorfenyl)5- (4-pyridyl)-1H-imidazolu

K roztoku 2-(4-aminofenyl)-4-(4-fluorfenyl)5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu (50 mg/0,15 mmolu) /viz také Příklad 28 publikovaný výše) v ledové kyselině octové (5 ml) byl přidán roztok chloridu jodného (24 mg/0,15 mmolu) v ledové kyselině octové (1,5 ml). Vzniklá reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté byla nalita do nasyceného vodného roztoku NgSgO^. Pomocí 2,5 N hydroxidu sodného bylo pH směsi upraveno do neutrální reakce a směs byla vytřepána s ethylacetátem. Organický extrakt byl za sníženého tlaku zahuštěn a zbytek byl přečištěn urychlenou chormatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmeží 2-10¾ jako elučního činidla.

Izolovaný materiál byl překrystalizován ze směsi ether/hexan a byla získána v nadpise uvedená sloučenina.

¹H NMR (CDCl-j):

8,42 (d.,2H), 8,18 (d.,1H), 7,68 (dd.,2H), 7,42 (m.,4H), 7,09 (t.,2H), 6,77 (d.,1H ).

Příklad 35

Příprava N-benzyl-N-methyl-4-/4-(4-fluorfeny1-5(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl)benzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 21 zs použití benzylmethylaminodimethylaluminia 8 methyl-4-/4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/benzoatu / viz také Příklad IS publikovaný výše/.

Sud- tání: 233 - 234°C

Příklad 36

Příprava 2-/4-(N-benzy1-N-methyl)aminomethylfenyl/ -4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 11 za použití N-benzyl-N-me thy1-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazol-2-yl/benzamidu /viz také Příklad 35 publikovaný výše ).

ESMS (m/z):

4,49 (M⁺ +H).

Příklad 37a

Rřír^vs < -^< -~f luorf enyl )-N-1 -h'7droxr-'2- (4me thyl thi of enyl)-5- (4-chinol.yl) imidazolu

Stupeň 37a - a)'

Příprava 4-fluor-2-(4-chinolyl)acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň b) za použití 4-methylchinolinu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,87 ( d.,1H), 8,10 (m^,3H), 7,88 (d.,1H), 7,74 (š.t., 1H), 7,57 (š.t.,1H), 7,20 (m.,3H), 4,73 (s.,2H ).

Stupeň 37a - b)

Příprava 4-fluor-2-hydroxyimin-2-(4-chinolyl) acetofenonu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň c) za použití 4-fluor-2-(4-chinolyl)acetofenonu.

\

Stupeň 37a - c)

- aiav- a AKv^^hydrcxy-S-ýčmethylthiofenyl)-5-(4-chinolyl)imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10,stupeň d) za použití 4-fluor-2-hydroxyimin-2-(4-chinolyl) acetofenonu a 4-(methylthio)benzaldehydu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,03 (m.,1H ), 7,80 ( š.d.,2H), 7,52 (d.,1H), 7,40

- 7,10 (m.,5H ), 6,81( š.m.,3H ), 6,61 ( patrný t., 2H), 2,48 ( s.,3H ).

Příklad 37b

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofeny1)5-(4-chinoly1)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití

4- (4-fluorfenyl)-N-1-hydroxy-2-(4-me thylthi ofeny 1) 5- (4-chinolyl)imidazolu.

ESMS (m/z):

412 (M⁺ +H).

7

Příklad 38

2-(4-methylsulfinylfenyl)I r ipj.‘číV <j 4—(4—íluoxl eny1

5- (4-chinol.yl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(4-f luorf eny 1)-2-( 4-me ťnylthiofenyl)-5-(4-chinolyl) -1H-imidazolu.

ESMS (m/z): 428 (M⁺ +H).

Příklad 39

Příprava 4-(3-chlorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)5-(4-pyrid.yl)-1H-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(3-chlorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazolu ( viz také Příklad 40 uvedený dále ).

ESMS (m/z):

394 ( M⁺ +H).

\

Příklad 40a '·. P - Plorfenyl'’y dr uxv-2- (. 4~ me thyithiofenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Stupeň 40a - a)

Příprava 3-chlor-N-methoxy-N-methylbenzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10 (a) za použití 3-chlorbenzoylchloridu.

¹H NMR (CDCl^):

7,69 (š.8.,1H), 7,58 (š.d.,1H), 7,42 (š.d.,1H),

7,31 (dd.,1H), 3,55 (s.,3H ), 3,34 ( s.,3H ).

Stupen 40a - b)

Příprava 3-chlor-2-(4-pyridyl)acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10,stupeň b) za použití 4-pikolinu a 3-chlor-4-methoxy-Nme thylbenzamidu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,60 ( d.,2H), 8,00 ( š.s.,1H), 7,89 (š.d.,1H), 7,60 (š.d.,1H), 7,45 ( t.,1H), 7,21 (d.,2H), 4,27 ( s.,2H).

3

Stupeň 40a - c) mpcti-za acetofenonu.

hy drc-yinun-Z- (4-pyridyl)

V nadpise uvedená sloučenina byla přípravna analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň c) za použití 3-chloř-2-(4-pyridyl)acetofenonu.

Stupeň 40a - d)

Příprava 4- (3-chlorfenyl)-N-1 -hydroxy-3- (4-me thylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)-ÍH-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň d) za použití 3-chlor-2-hydroxyimin-2-(4-pyridyl) acetofenonu a 4-methylthiobenzaldehydu.

^]H NMR (CDC1₃):

8,04 (d.,2H), 7,70 (d.,2H), 7,21 - 6,91( m.,8H),2,47 (s.,3H)_r

Příklad 40b

Příprava 4-(3-chlorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-5(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena \ analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití

4-(3-chlorfeny1)-N-1-hydroxy-2-(4-me thylthi ofenyl)5^(4-pyridy1)imidazolu.

ESMS (m/z):

378 (M⁺ +H).

100

Příklad 41

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-formamidmethylfenyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu.

Ku 20 ml acetanyhydridu byla přidána kyselina mravenčí (10 ml) a tato směs byla zahřívána na 50°C po dobu 15 minut. Poté byl přidán 2-(4-aminomethylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-4-pyridyl)imidazol (0,25g/ 0,73 mmolu) /viz také Příklad 11) a vzniklá reakšní směs byla zahřívána na 50°C po dobu 2,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/ chloroform v gradientovém rozmezí 4-10% jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě nahhědle zbarvené pevné látky (0,15 g/55%).

ESMS (m/z): 373 (M⁺ +H).

101

Příklad 42

Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol -2-yl/ benzhydoxamové kyseliny

K roztoku 0-benzyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4py: ridyl)-1H-imidazol-2-yl/benzhydroxamové kyseliny (0,10 g/0,22 mmolu) /viz také Příklad 43 uvedený dále/ v ethanolu (10 ml).bylo přidáno 10%ní palladium na aktivním uhlí. Po míchání v atmosféře vodíku po dobu 18 hodin byla reakční směs zfiltrována přes celit a pevné zachycené látky byly promyty s ethanolem.

Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl překrystalizován z 2-propanolu a získána v nadpise uvedená látka (0,040 g/50%).

ESMS (m/z): 375 (M⁺ +H).

102

Příklad 43

Příprava 0-benzy1-4-/4-(4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl)

-1H-imidazol-2-yl/-benzohydroxámové kyseliny

Za stálého míchání bylo k suspenzi 0-benzylhydroxylaminu.hydrochloridu (1,2 g/7,8 mmolu) v tokuenu (20 ml) přidáno při 0°C trimethylaluminium (2M roztok v toluenu/3,9 ml/7,8 mmolu). P® zahřátí na teplotu místnosti byla reakční směs dále míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny. Poté byl přidán ethyl 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol2-yl)benzoat (1,0 g/2-,6 mmolu) /viz také Příklad 14 publikovaný výše/ a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po ochlazení byla nalita do 10% směsi methanol/chloroform obsahující silikagel. Pev^ sraženiny byly odfiltrovány a promyty 10% směsi methanol/chloroform.Spojené promývací činidlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 1 - 10% jako elučního činidla. Po mechanickém rozetření s etherem a vyjmutí byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky(0,25g/ 21%).

¹H NMR (CDCl₃/MeOH-d₄):

8,16 (d.,2H), 7,77 (d.,2H), 7,53 (d.,2H), 7,23 (m., 5H), 7,10 (m.,4H), 6,88 (t.,2H ).

103

Příklad 44

Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/benzsmid oximu

Ku směsi 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5 -(4-pyridyl)-1H-imidazolu (3,0 g/8,7 mmolu) /viz také Příklad 1 publikovaný výše) a uhličitanu draselného (2,4 g/ 17 mmolu) v ethanolu (120 ml) 8 vodě (6,0 ml) byl přidán hydroxylamin.hydrochlorid (1,2 g/ 17 mmolu). Reakční směs byla po 24. hodinovém zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem nalita do vody a vzniklá srařenina byla izolována, promyta s vodou a vysušena na vzduchu. Surový produkt byl rozpuštěn v acetonu, byl přidán silikagel a rozpouštědlo bylo odpařeno. Silikagel obsahující produkt byl nanesen na vrchol sloupce urychlené chromotografie a sloupec byl eluován směsí methanol/chloroform v grsdientovém rozmezí 2^.10%j 3θΚο elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (3,Og/91%).

ESMS (m/z): 374 (M⁺ +H).

<5

104

Příklad 45

Příprava N-me thyl-Ν'- kyan-N-/4-(4-fluorfenyl)5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/benzylguanidinu

K suspenzi 2-(4-aminomethylfenyl)-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu (2,5g/7,3 mmolu) /viz také Příklad 11 publikovaný výše/ v methylkyanidu (250 ml) byl přidán difenylkyankarbonimidat (8,8 g/7,3'mmolu). Vzniklá reakční směs byla poté při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a pevná látka, která se vysrážela, byla odfiltrována a promyta methylkyanidem (2,1 g/59%).

Bez dalšího čištění byl zmíněný materiál vnesen do methanolu (100 ml) nasyceném methylaminem. Poté byla reakční nádoba uzavřena 8 reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Rozpouštědlo a přebytek methylaminu byly odpařeny a zbytek po rozetření s etherem a vyjmutí poskytl hnědě zbarvenou pevnou látku, která byla dále přečištěna urychlenou chromatografii za poržití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí od 4 do 10%^ jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědě zabarvené pevné látky (0,33 g/78 %).

CIMS (NHpm/z): 426 (M⁺ +H).

105

P ř í k 1 8 d 46a

Příprava N-1-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-2-(4me thylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Stupeň 46a - a)

Příprava 3-methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň a) za použití m-anisoylchloridu.

¹H NMR (CDC1 ):

7,27 (m.,3H), 7,01, (m.,1H), 3,82 (s.,3H), 3,57 ( s., 3H), 3,36 (s.,3H).

Stupeň 46a - b)

Příprava 3-methoxy-2-(4-pyridyl)acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň b) za použití 3-methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamidu.

ESMS (m/z):

228,2 (M⁺ +H).

106

Stupeň 46a - c) fhydrouyimin~3-methoxy-2-Í4-pyridyl) acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň c) za použití 3-methoxy-2-(4-pyridyl)acetofenonu.

Stupeň 46a - d)

Příprava N-1-hydroxy-4-(3-me thoxyfeny1)-2-(4me thylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň d) za použití 2-hydroxyimin-3-methoxy-2-(4-pyridyl) acetofenonu a 4-(methylthio)benzaldehydu.

ESMS (m/z):

390 (M⁺ +H).

107

Příklad 46b

Příprava 4-(3-me thoxyfenyl)-2-(4-me thylthiofenyl)5-(4-pyridyl)imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití N-1-hydroxy-4-(3-me thoxyfenyl)-2-(4-me thylthiof enyl) -5-(4-pyridyl)imidazolu.

Bod tání: 21^,0 - 216,0 °C

Příklad 47

Příprava 4-(3-me thoxyfeny1)-2-(4-me thy lsulf iny lf eny 1) -5- (4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 38 za použití 4-(3-methoxyfeny1)-2-(4-methy1thiofeny1)-5-(4-pyridy1) -1H-imidazolu /viz také Příklad 46 publikovaný výše)

Bud tání: 167 - 168,5 °C

Příklad 48

Příprava morfolin-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl/benzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 21 za použití dimethylamino(morfolin)aluminiUmchloridu a ethyl 4-/4 -(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/benzoatu /viz také Příklad 14 publikovaný výše/

ESMS (m/z):

429 (M⁺ +H).

108

Příklad 49

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-5-/4-(2-methylpyridyl)/

-2-(4-me thylthiofenyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4- (4-fluorfenyl)-1-hydroxy-5-/4-(2-me thylpyridyl) /2-(4-methylthiofenyl)-imidazolu ( viz také Příklad 66 uvedený dále ).

ESMS (m/z):

376,2 (M⁺ +H).

Příklad 50

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-5-/4-(2-me thylpyridyl) /

-2-(4-me thylsulfinylfenyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(4-fluorfeny1)-5-/4-(2-me thylpyridyl)/-2-(4-me thy 1thiofenyl)-1H-imidazolu / viz také Příklad 49 publikovaný výše /.

ESMS (m/z):

392,2 (M⁺ +H)

109 P ř í k 1 a d 51a

Příprava 4-k 4-fluorfenyl)-N-l-hydroxy-5-(4-pyrimidinyl) -imidazolu

Stupeň 51a -a)

Příprava 4-fluor-2-(4-pyrimidinyl)acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň b) za použití 4-methylpyrimidinu.

Stupeň 51a - b)

Příprava 4-fluor-2-hydroxyimin-2-(4-pyrimidinyl) acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň^c) ~ za použití 4-fluor-2-(4-pyrimidinyl)acetofenonu.ý ^lý‘':

Stupeň 51a - c)

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-N-1-hydroxy-5-(4-pyrimidinyl) imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň d) za použití 4-f luorf eny l-2-hydroxyimin-2-(4-pyrimidinyl) acetofenonu.

110

Příklad 51b

5-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným V Příkladu 1 za použití 4-(4-fluorfenyl)-Ň-1-hydroxy-5-(4-pyrimidinyl)imidazolu.

CIMS (NHyn/z):

363 (M⁺ +H).

P ř í k 1 a d 52 z

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)

-5-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(4-fluorfeny1)-2-(4-me thylthi o)fenyl)-5-(4-pyrimidihy1) -1H-imidazolu.

CIMS (NHp m/z): 379 (M⁺ +H).

111

Příklad .53

'.....-7-- / . ' > χι. .•/ r.aífT'.--. Ifer.-yl)

-5-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazolu.

K roztoku 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-nisthylthiofenyl)-5-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazolu (0,10 g/0,26 mmolu) /viz také Příklad 51 publikovaný výše/ byla přidána kyselina 3-chlorperbenzoová (50%/0,5 g/0,42 mmolu),'Vániklá^reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72,0 hodin, poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a 2,5N hydroxid sodný. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena.

Po rozetření s ethylacetátem a vyjmutí byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,50 g/46%),

CIMS (NHpm/z):

395 (M⁺ +H).

112

Příklad 54 rřiprava 4-(4-íluorfenyl)-2-(4-morfolinmethylfenyl)

-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 11 za použití morfolin-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol -2-yl)benzamidu.

•Bod tání: 242 - 243°C.

- 1 ίο Příklad 55

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxymethyl)-5-(4pyridyl)-1H-imida z olu

K suspenzi ethyl4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/benzoátu (1,0 g/2,6 mmolu) /viz také Příklad 14 publikovaný výše/ v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán hydrid hlinitolithný (1M roztok v tetrahydrofuranu,/7,8 ml/ 7,8 mmolu). Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, nalita do 2,5N hydroxidu sodného a vytřepána 3x se 3měsí ethylácetát/methylenchlorid (2 : l). Spojené extrakty byly promyt.y solankou,vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,50 g/54% ).

114

Příklad

Příprava 4-/4-(4-fiuorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/-benzaldehydu

K suspenzi 4-(4-fluorfeny1)-2-(4-hydroxymethyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu (0,40g/l,2 mmolu) /viz také Příklad 66 publikovaný výše/ v methylenchlori-. du (40 ml) byl přidán při teplotě místnosti pyridinium chlorchromat (0,30 g/1,4 mmolu).Vzniklá reakční směs byla při uvedené teplotě míchána po dobu 2,0 hodin ς poté zfiltrována přes vrstvu silikagelu za použití směsi 2% methylalkohol/chloroform a filtrát byl odpařen.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití 4% methýlalkoholu/chloroformu jako elučního činidla. ,

Po překrystalizaci ze směsi methyle^hlorid/ methanol byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,30 g/ 7,3%).

554

115

Příklad 57 iiíprava v -k2-inetncxyxenyl)-2-(4-me thylsulfinylfenyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(2-me thoxyfenylT-2-(4-ue thylthi ofenyl) -5-(4-pyridyl) -1H-imidazolu /viz Příklad 58 uvedený dále/.

CIMS (NH₃,m/z):

390 (M⁺ +H).

Příklad 58a

Příprava N-1-hydroxy-4-(2-me thoxyfenyl)-2-(4methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu

Stupeň 58a - s)

Příprava 2-methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamidu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň a) za použití o-anisoylchloridu.

^ŤH NMR (CDC1₃):

7,36 (m.,3H), 6,98 ( dd.,1H), 3,84~(s.,3H), 3,56 ( S.s.,3H), 3,32 í S.s.,3H ).

116

Stupeň 58a - b) p-· Si

1)ace tofanom

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň b) za použití 2-me thoxy-N-me thoxy-N-me thy lbenzamidu.

Stupeň 58a - c)

Příprava 2-hydroxyimin-2-methoxy-2-(4-pyridyl) acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň c) za použití 2-methoxy-2-(4-pyridyl)acetofenonu.

Stupeň 58a - d)

Příprava N-1-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-2-(4methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolů

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň d) za použití 2-hydroxyimin-2-methoxy-2-(4-pyridyl) acetofenonu a 4-(methylthio)benzaldehydu.

\

ESMS (m/z):

390,0 (M⁺ +H ).

«ο

117 P ř í k 1 a d 58b xiiprava 4- (c-iutí thoxy f eny i )-2- (4-iae tnylthiofenyl) -5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Vnadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití N-1 -hydr oxy-4- (2-me thoxyfeny1) -2- (4-me thy lthi of enyl) -5-(4-pyridyl)imidazolu.

CIMS (NH₃,m/z):

374,2 (M⁺ +H).

' ' »*

118 Příklad 59

Příprava 3-/4-i 4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol -2-yl/ fenyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazolu

Roztok 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H —imidazol—2-yl/benzamidoximu (0,50 g/1,3 mmolu) /viz také Příklad 44 publikovaný výše/ a acetaldehydu (25 ml) v ethanolu (100 ml) a vody (100 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 7 dní. Poté bylo rozpouštědlo . odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi chloroform/methanol v gradientovém rozmezí 2-4% jako elučního činidla.

Po překrystalizaci z ethylacetátu byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky (0,11 g/21%).

CIMS (NH_p m/z):

400 (M⁺+H).

Příklad 60

Příprava j-/-t-U-x_J.uOi'íeúií) >-(4«*pyridyřJ-'inimidazol-2-yl/fenyl-5-methyl-1,2,4 -oxadiazolu

K roztoku 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -lH-imidazol-2-yl/benzamidoximu (0,10 g/0,27 mmolu) / viz také Příklad 44 publikovaný výše/ v pyridinu (10 ml) byl při teplotě místnosti přidán acetanhydrid (1,0 ml).Potě byla reakčni směs při uvedené teplotě míchána po dobu 18,0 hodin a poté nalita do vody.Vzniklá sraženina byla izolována, promyta s vodou a za vakua vyusušena. Surový o-acylamidoxim byl bez dalšího čištění rozpuštěn v kyselině octové ( 5 ml) a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.Poté bylo rozpouštědlo odpařeno, přidána voda a směs byla zneutralizována pomocí vodného hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina byla izolována, promyta vodou a po vysušení na vzduchu byla přečištěna pomocí urychlené chromatografie za použití 4% methanolu/chloroformu jako elučního činidla.

Po rozetření v etheru a vyjmutí hýla získána' v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,030 g/ 28%).

CIMS (NH₃,m/z):

398 (M⁺+H ).

120

Příklad 61

Pí· i pra va 4 - v 3 - & mi n of e ny i;-2-(4-me thy 1 thi of e ny 1) - 5(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Roztok 0,161 g (0,41 mmolu) 2-(4-methylthiofeny)-4-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu / viz také Příklad 62 uvedený dále/ ve 3,4 ml HQAcH₂0 (1:1 )byl reagován s 1,81 ml (2,87 mmolu) 2O%ního vodného roztoku chloridu titanitého(IIl) , přidaného jednorázově. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut 8 potom zalkalizována pomocí 10%ního hydroxidu sodného. Vodná směs byla vytřepána směsí methylenchlorid-methanol( 95 : 5) a organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědel za vakua byla získána žlutě zbarvená pevná látka,která byl přefiltrována přes vrtsvu silikagelu za použití směsi chloroform-methanol (90 : 10)jako eluč.činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě žlutě zbarvené pevné látky (0,129 g/7S%).

CIMS (NHp m/z):

359,1 (M⁺+H).

121

Příklad 62a

-t/ríprava N-1-nyax'ox.y-2-(4-methyithiofenyl)-4-(3nitrofenyl)-5-(4-pyridyl)imidezolu

Stupeň 62a -a)

Příprava 1-(3-nitrofenyl)-2-(4-pyridil)ethanolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10,stupeň b) za použití 3-nitrobenzaldehydu, ^]H NMR (CDC1₃):

8,41 (d.,2H), 8,23' (s.,1H ), 8,15 (d.,1H), 7,67 (d., 1H), 7,54 (t.,1H), 7,19 (d.,2H), 5,05 (t.,1H), 4,41 ( s.,2H ).

Stupeň 62a - b)

Příprava 1-(3-nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)ace tofenonu

K roztoku 1,0 ml(14,3 mmolu) dimethylsulfoxidu v 55 ml vysušeného methylenchloridu bylo přidáno 1,82 ml (12,9 mmolu) anhydridu kyselinu trifluoroctové za chlazení na minus 78°C. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a poté byl po kapkách přidán roztok 1-(3-nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)ethanolu (1,09 g/4,46 mmolu) v dimethylsulfoxidu/methylenchloridu (3/11 ml). Zmíněná směs byla při minus 78°C míchána po dobu 2,0 hodin a poté byl přidán po kapkách triethylamin(4,1 ml/

29,4 mmolu). Poté byla ledová lázeň odstavena a směs byla vyhřátá na teplotu místnosti.Reakční..směsrbylapotéy&alita do nasyceného roztoku chloridu amonného a vytřepána s methylenchloridem. Organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného a poté vysušeny síranem hořečnatým. Po odstranění; rozpouštědla za vekua b^Ma získánaíčerveně zbarvená olejovité kapalina , která byla přečištěna pomocí urychlené chormatografie za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 0-3% jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny(0,65 g/ 60%).

¹H NMR (CDCly):

8^83 (s.,1H), 8,60 (d.,2H), 8,46 (d.,1H), 8,32 (d.,

1H ), 7,72 (t.,1H), 7,23 (d.,2H), 4,38 (s.,2H ).

Stupeň 62a - c) 'i - . v - j · .. ... ' ·. .. . ... X · ,' . X )*£_'*' \ . U.Ó *· j acetofenonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10,stupeň c) za použití 1-(3-nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)acetofenonu.

Stupeň 62a - d)

Příprava N-l-hydroxy-2-(4-me thylthiofeny1)-4-(3ni tr of enyl )-5-( 4-pyridyl.)imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10*; stupeň d) za použití 2-hydroxyimin-1-(3-nitrofenyl)-2-(4pyridyl)acetofenonu a 4-(methylthio)benzaldehydu.

¹H NMR (CDCl₃/MeOH-d₄):

8,55 (d.,2H), 8,43 (m.,1H), 8,15 (dd.,1H), 8,06 ( d.,2H), 7,78 (d.,1H), 7,51 (m.,1H), 7,45 (d.^2H), 7,32 (m.,2H), 2,57 (s.,3H ).

- 124

Příklad 62b

2·-₃4-nicůiy..ΐ,ύΐυίenyl;-4-(3-nitrofenyl)-5(4-pyridyl)-1H-imida z olu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 1 za použití N-1-hydroxy-2-(4-me thylthi ofeny1)-4-(3-ni trofeny1)

-5-(4-pyridyl)imidazolu.

CIMS (NH₃, m/z):

389,1 (M⁺ +H).

Příklad 63

Příprava 4-(3-methansulfonamidfenyl)-2-(4-methylthiοχ enyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 29 za použití 4-(3-aminofeny1)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)1H-omidazolu /, viz také Příklad 61 publikovaný výše/.

ESMS (m/z): 437,0 (M⁺ +H).

'Μ.

125

Příklad 64

Příprava 3-/4-(4-(fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/fenyl-1,2,4 -oxadiazol-5-(4H)-onu

Ku směsi 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl/benzamidoximu (0,25 g/0,67 mmolu) / viz také Příklad 44 publikovaný výše/ v methylenchloriduí 5,0 ml) a triethylaminu (0,19 ml/1,3 mmolu) byl přidán při teplotě místnosti ethylchlorformiát (0,076 ml/0,80 mmolu). Po 0,5 hodině stání při uvedené teplotě byla reakční směs nalita do vody, vytřepána 4x methylenchloridem a jednou 10% směsi methanol/chloroform. Organické výtřepky byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatograf i í za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 2-4% jako elučního činidla. Po mechanickém rozetření s etherem a vyjmutí byla získána bíle zbarvená pevná látka (0,22 g/73%).

Část této sloučeniny (0,10 g/0,22 mmolu) byla rozpuštěna v kyselině octové (2,5 ml) a zahřívána za refluxu pod zpětným vhladičem po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs nalita do vody a zneutrslizována koncentrovanou čpavkovou vodou, vytřepána s ethylacetátem a odpařena.

Zbytek byl mírně rozmíchán s vychlazeným ethyl acetátem a vyjmut.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve \ formě žlutě zbarvené pevné látky (0,020 g/23%).

CIMS (NH₃,m/z): 400 (M⁺ +H).

126

Příklad 65

Příprava 4-(3-acetamidfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)5- (4-p.yridyl )-1 H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaný·®) v Příkladu 6 za použití 4-(3-aminofenyl)-2-(4~methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl) -ΙΗ-imidazolu / viz také Příklad 61 publikovaný výše/.

5SMS (m/z):

401 (M⁺+H).

127

Příklad 66

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1-N-hydroxy-5-/4-(2methylpyridyl)/-2-(4-methylthiofenyl)imidazolu

Stupeň 6óa

Příprava 2-methylisonikotinové kyseliny.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena za použití postupu popsaného v časopise Liebigs Ann. Chem.613,153/1958/.

ESMS (m/z): 138,0 (M⁺ +H).

- 128 Stupeň 66b

K ledem vychlazené suspenzi 1,32 g(9,62 mmolu) 2-methylisonikotinové kyseliny ve 20 ml methanolu bylo přidáno 1,47 ml (20,2 mmolu) thionylchloridu. Po odstavení ledové lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti. Po 22,0 hodinách byl méthanol odpařen a zbytek byl vyjmut vodou.Vodná směs byla zneutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vytrepána s etherem. Organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a poté zfiltrovány přes vrstvu celitu*

Po odpaření rozpouštědla za vakua byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené kapaliny (0,89 g/6l% ).

IfíjNMR (CDC1₃5:

d., 8,66 (d.,1H), 7,72 (s.,1H), 7,64 (d.,1H), 3,98 ( s.,3H), 2,64 (s.,3H ).

Stupeň 66c

Příprava methy1-4-fluorfeny lácetatu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 66, stupeň b) za použití 4-fluorfenyloctové kyseliny.

\ ^>1H NMR (CDCLj):

7,25 (dd.,2H ), 7,02 (t.,2H), 3,71 (s.,3H), 3,61 ( a.,2H ).

I

Stupeň

66d

Příprava 2-(4-fluorfenyl)-l-/2-methyl-(4-pyridyl) ethanonu

Ku čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného (3M v methanolu)' byl přidán roztok methyl2-methylisonikotinatu (6,81 g/45,1 mmolu) v methanolu (10 ml) a poté po kapkách roztok methyl-4fluorfenylácetatu'(8,34 g/49,6 mmolu) v methanolu (10 ml). Foté byl methanol oddestilován a reakční směs byla zahřívána na 95°C. Po 17,5 hodinách byl pevný zbytek ochlazen, byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem. Pb 4,0 hodinách byla směs ochlazena a zředěna vodou.Vodný roztok byl promyt etherem a. poté bylo upraveno pH nejprve® na 5,0 pomocí 1N hydroxidu sodného a poté na 8,0 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Alkalický vodnýroztok byl vytřepán s ethylacetátem a ethylacetátový extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla za vakua byla získána červeně zbarvená olejovitá kapalina, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 0-3% jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě červeně zbarvené olejovité kapaliny (1,5 g/ 15% K ' β:

. ó U

Stupeň 66e

Přípravě 2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyimin-1-/2methyl-(4-pyridyl)/ethanonu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10', stupeň c) za použití 2-(4-fluorfenyl)-1-/2-methyl-(4-pyridyl)/ ethanonu.

ESMS (m/z):

259 (M⁺+H ).

Stupeň 66f

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-5-/4-(2-methylpyridyl)/-2-(4-methylthíofenyl)imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň d) za použití 2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyimin-1-/2-methyl(4-pyridyl)ethanonu a 4-(methylthio)benz8ldehydu.

\ ESMS (m/z):

3S2 (M⁺+ffi).

13l·

Příklad 67

Příprava 3-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Himidazol-2-yl/-fenyl-5,5-dimethy1-4,5-dihydro-1,2,4oxadiazolu

K roztoku 4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl) -1H-imidszol-2-yl/benzamidoximu (O,25g/O,67 mmolu) / viz také Příklad 44 publikovaný výše/ v acetonu ( 10 ml) byl přidán pyridinium trifluoracetat (O,39g/ 2,0 mmolu). Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin a poté nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitsnu sodného. Po vytřepání s ethylacetátem byla organická fáze odpařena a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chlorof orm v gradientovém rozmezí 2-10%x jako eluč.činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,12 g/43%).

CIMS (NH₃,m/z): 414 (M⁺ +H).

2

Příklad 68

Příprava N-hydroxy-N-1-/4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/fenyl/ethyl/ močoviny

Stupeň 68a

Příprava a-methy1t4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)

-1H-imidazol-2-yl/benzylalkoholu

Ku směsi 2-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5(4-pyridyl)-1H-imidazolu (1,0 g/2,9 mmolu) /viz také Příklad 1 publikovaný výše/ byl přidán methylmagnesium bromid (3M v etheru/4,0 ml/12 mmolu) při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, poté nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vytřepána s tetrahydrofuranem. Organická fáze byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a byl přidán tetrahydroboritan sodný(1,0 g/ mmolu). Po půl hodině, kdy reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti, bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatograf ií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí 1 -10% jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,26 g/25 %).

^]H NMR (CDCl₃/MeOH-d₄):

8,37 (d.,2H), 7,79 (d.,2H), 7,4 - 7,2 (m.,6H), 6,99 (t.,3H ), 4,76 (k.,1H), 1,35 (d.,3H ).

133

Stupeň 68b

Příprava N-hydroxy-N-/1-/4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/fenyl/ethyl/močoviny

Ku směsi a-methyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)imidazol-2-yl/ benzylalkoholu (0,25 g/0,70 mmolu), trifenylfosfinu/PÍPh)^/ (0,46 g/1,75 mmolu) a Ν,Ο-bis(benzyloxykarbonyl)hydroxylaminu (0,48 g/ 1,75 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán DEAD t. j.diethylazodikarboxylat (0,28 ml/1,74 mmolu) při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs byla poté při uvedené teplotě míchána po dobu 3,0 hodin.

Po odpaření rozpouštědla byl zbytek částečně přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi 1% methanol/chloroform jako elučního činidla. Poté byl k získané látce přidán methanol (25 ml) a směs byla ochlazena na minus 78°C a při této teplotě byla směs probublávána amoniakem po dobu 15 minut. Poté byla reakční směs pomalu vyhřátá na teplotu místnosti, uzavřena a míchána při. teplotě místho3ti po dobu 2 dnů. Po.odpaření rozpouštědla byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methanol/chloroform v gradientovém rozmezí od 1 do 10$ jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bělavě zbarvené pevné látky (0,43 g/14%).

FABMS (m/z): 418 (M⁺ +H).

134

Příklad 69

Příprava N-hydroxy-N-/4-/4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-1H-imidazol-2-yl/fenyl/ methylmočoviny

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 68 za použití

3-(4-f luorf enyl )-2-(4-hydr oxyme thyl )-5-(4-pyridyl )1H-imidazolu.

FABMS (m/z): 418 (M⁺ +H).

135

Příklad 70

Příprava 4-(3-methylthiofenyl)-2-(4-morfolinmethylfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu.

Stupeň 70a

Příprava 3-methylthiobenzaldehydu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým poetupem popsanýmřhSpbellem J.R. v časo pise J.Org.Chem.27,2207/1962/.

¹H NMR (CDCl-j):

9,95 (s.,1H), 7,72 (s.,4H), 7,61 (d.,1H), 7,45 (m., 2H), 2,53 (s.,3H ).

Stupeň 70b

Fříprava 1-(3-me thylthi ofenyl)-2-(4-pyridyl)e thanolu

V nadpiee uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 10, stupeň b) za použití 3-(methylthio)benzaldehydu.

¹H NMR (CDC1₃5:

8,33 (d.,2H), 7,0 - 7,5 (m.,6H), 4,87 (m.,1H), 2,96 C m.,2H), 2,45 ( s.,3H ).

136

Stupeň 70c *

Přípi^ava 1 -(3-me thy Ithiof enyl )-2-( 4-pyridyl). ethandionu

K roztoku 1-(3-methylthiofenyl)-2-(4-pyridyl) ethanolu (2,5 g/10,2 mmolu) v methylenchloridu (150 ml) byla přidána smě3 celitu (4,4 g) a pyridinium dichromatu (4,4 g/20,4 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12,0 hodin a potě zfiltrována přes celit. Po odstranění rozpouštědla .za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát/hexan v gradientovém rozmezí 40-50% jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 144 mg/5,5%).

¹H NMR (CDC1₃$:

8,88 (š.d.,2H), 7,85 (s.,1H), 7,78 (d.,2H), 7,67 (d., 1H ), 7,56 (d.,1H), 7,44 (t.,1H), 2,55 (s.,3H ).

137

Stupeň 7Od iripxaVii -t-íloíi .^uu'Ciiyj.utíxxzaid6nyú diethylacetalu

V nadpise uvedená sloučenina bály připravena analogickým postupem popsaným Borchem R.F.,Bernsteinem M.D. a Durstem H.D. v časopise J.Amer.Chem.Soc.93, 2897/1971/ za použití diethylacetalu.

¹H NMR (CDCl-j):

7,41 (d.,2H), 7,32 (d.,2H), 5,48 (s.,1H), 3,3 - 3,8 (m.,10H ), 2,43 ( š.s.,4H), 1,25 (t.,6H ).

Stupeň 70e

Příprava 4-(3-methylthiofenyl)-2-(4-morfolinmethylfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 1-(3-methylthiofenyl)-2-(4-pyridyl)-ethandionu a 4morfolinmethylbenzaldehyd diethylacetalu.

¹H NMR (CDC1₃):

8,47 (d.,2H), 8,02 (d.,2H), 7,3 - 7,9 (m.,8H), 3,72 (ť.,4H ), 3,54 (s.,2H), 2,44 (š.s.,4H), 2,38 (s.,3H ).

Příklad

Příprava 4-(3-methylsulfinylfenyl)-2-(4-morfolinmethylfenyl )-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití

4-(3-methylthiofenyl)-2-(4-morfolinmethylfenyl)-5(4-pyridyl)-1H-imidazolu / viz také Příklad 70 publikovaný výše/.

¹H NMR (CDC1₃):

8,38 (d.,2H), 7,92 (d.,2H), 7,1 - 7,6 (m.,8H), 3,76 (t.,4H), 3,59 (s.,2H), 2,73 (s.,3H), 2,52 (§.₃.ψ4Η).

Příklad 72

Příprava 4-(3-methansulfonamidfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)-lH-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 4-(3-me thansulfonamidfenyl)-2-(4-me thylthi ofenyl)-5 -(4-pyridyl)-1H-imidazolu / viz také Příklad 63 publikovaný výše/.

CIMS (NH₇,m/z):

453,3 (M⁺ +H).

Příklad , _ i_ť.. c. .. ,-_r 't u.iyx. uux.cP'ji^i)-4-(4-fiuorí enyl )-5(4-pyridyl)-1H-imidazolu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4-ethylthiobenzaldehydu.

Sed tání: 203 - 2O5°C.

Příklad 74

Příprava 2-(4-e thylsulfinylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)5- (4-p.yridyl)-1 H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 20 za použití 2-(4-e thylthi ofenyl)-4-(4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl)1H-imidazolu / viz také Příklad 73 publikovaný výše/.

140

Příklad 75

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-/(4-(4-methyl-1-piperazinyl) -sulfonyl-fenyl/-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Stupeň 75a

Příprava ethyl-/4-(4-me thylpiperazinyl)sulfonamid/ benzoatu

Směs 4-chlorsulfonylbenzoové kyseliny (5,0 g/ 22,67 mmolu), N-methylpiperazinu (25 ml) a methanolu (5 ml) byla míchána po dobu 18 hodin a poté byl k této reakční směsi přidán ether ( 200 ml).Vzniklá krystalická sraženina byla -zfiltrována a promyta etherem ( 200 ml). Poté byla pevná látka nasuspendována do 2O%ního ethanolického chlorovodíku a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dokud nebyl roztok zhomogenizován ( asi 2,0 hodiny).Poté byl roztok ochlazen na teplotu, místnosti, zahuštěn a zbytek byl vytřepán mezi nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem.Organický extrakt byl vysušen a zahuštěn.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 5,8 g/80% ).

Stupeň

75b řřxprava 4~ k4-methylpiperazinyl)su±fonamidbenzylalkoholu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 78, stupeň b) za použití ethy 1/4-(4-methylpiperazinyl)sulfonamid/ benzoatu

Stupeň 75c

Příprava 4-(4-methylpiperazinyl)sulfonamidbenzaldehydu

K roztoku oxalylchloridu (1,06 ml/12,1 mmolu) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán dimethylsulfoxid (1,8 ml/25^4 mmolu) za chlazení na minus 60°C a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 25 minut. Poté byl ku směsi přidán roztok 4-(4-methylpiperazinyl)sulfonamidbenzylalkoholu (3,0 g/10,5 mmolu) v methylenchloridu (25 ml) a dimethylsulfoxid (5 ml) a směs byla míchána po dobu 1,5 Rodiny za chlazení na minus 60°C.Po přidání triethylaminu (7,4 ml) byla směs vytřepána mezi solankou a ethylecetátem.Organický extrakt byl zahuštěn a přečištěn urychlenou chromatografií.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 1,0 g/33% ).

Stupeň 75d

Příprava 4-(4-fluorf enyl)-2-/4-(4-ma thylpipera zinyl) sulfonamidfenyl/-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4-(4-me thylpipera zinyl)sulfonamidbenzaldehydu.

tání: 74 - 76°C

143

Příklad 76

Příprava 4- (4-f luorf eny 1 )-2-/4- (N-me thy Ime thansulfonamid)-methylfenyl/-5-(4-pyridyl)-IH-imidazolu

Stupeň 76a *

Příprava me thy1-4-/(me thansulfonamid )me thyl/benzoa tu

K suspenzi 4-(aminomethyl)benzoové kyseliny (10 g/ 66 mmolu) v methanolu ( 100 ml) byl při 0°C přidán po kapkách thionylchlorid (5,3 ml/73 mmolu).

Po odstavení ledové lázhě byla reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc. Po zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl nasuspendován při 0°C do methylenchloridu (100 ml ) a byl přidán triethylamin (25 ml) a poté po kapkách methansulf ony 1 chlorid (7,75 ml/ 100 mmolu).Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu l'j.0 hodiny, nalita do ledem vychlazené vody a vytřepána s methylenchlpridem a extrakt byl po vysušení bezvodým síranem sodným přefiltrován a odpařen. Surový produkt byl dále zpracován urychlenou chromatografií na silikagelu za použití 1% směsi methanol/chloroform jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě bíle zbarvené pevné látky (ll,8 g/74 %).

NMR (CDC1₃):

8,03 (d.,2H), 7,42 (d.,2H), 4,9 (š.t.,1H), 4,38 (d.,2H), 3,92 (s.,3H ), 2,89 ( s.,3H ).

144

Stupeň 76b

Příprava me thy 1-4-/ (N-me thylme thansulfonami d) me thyl/ benzoatu

Ku směsi methyl-4-/(methansulfonamid)methyl/ benzoatu (5,Og/2O,6 mmolu) v methanolu byl přidán při teplotě místnosti uhličitan draselný (2,9 g/21 mmolu) a poté methyljodid (7,0 ml/16 g/112 mmolu) a reakční směs byla míchána přes noc, poté zflitrována a pevný zbytek byl promyt směsí chloroform/methanol. Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za-použití směsi O -5% méthanol/ chloroform jako elučního činidla.

Po izolaci byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (4,9 g/94%).

^]H (CDC1₃):

8,08 ( d.,2H), 7,48 (d.,2H), 4,41 (s.,1H), 3,97 ( s.,3H), 3,91 (s.,3H ), 2,83 ( s.,3H ).

Stupeň 76c

Příprava 4-/(N-me thylme thansulf onamid )me thyl/benzylalkoholu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 78, stupeň b) za použití methyl-4-/ (N-methylme thansulf onamid )me thyl/ benzoatu.

¹H NMR (CDC1₃):

d. 7,34 (m.,4H), 4,68 (s.,2H), 4,29 (s.,2H), 2,83 ( s.,3H), 2,74 ( s.,3H ).

•'b

145

Stupeň 76d

Příprava 4-/(N-methylmethansulfonamidJmethyl/ benzaldehydu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v P&ílladu 78, stupeň c) za použití 4-/(N-methylme thansulf onamid)-methyl/ benzylalkoholu.

¹H NMR (CDC1₃):

10,02 ( s.,1H), 7,9 (d.,2H), 7,54 (d.,2H), 4,4 ( s., 2H ), 2,9 ( s.,3H), 2,81 ( s.,3H ).

Stupeň 76e

Příprava 4- (4-f luorf enyl )-2-/4- (N-me thy lme thansulf on amid)-me thylfeny1/-5-(4-pyridyl)-1H-imida z olu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4-/(N-me thylme thsn-sulfonamid)me thyl/benzaldehydu

I 'Bod' tání:

222 - 224°C

146

Příklad 77

Příprava diethyl-/l-methyi-4-fenyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-yl/methoxy/methylfosfonátu

Stupeň 77a

Příprava N-me thyl-N-/4-pikolyl/formamidu

K roztoku 4-pikclylchloridu.HCl (15 g/91,4 mmolu) a N-methylformamidu (53,4 ml/914 mmolu) ve 300 ml tetrahydrofuranu byl přidán 80%ní hydrid sodný v minerálním oleji (5,48 g/183 mmolu). Vzniklá reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a poté rychle ochlazena ledovou vodou a vytřepána mezi methylenchloridem a vodou. Organický extrakt byl poté promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methylenchlorid/methanol (50 : 1) jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bledě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (10,5 g/76% ).

ESMS (m/z):

151 (M⁺ +H).

Stupeň 77b

Příprava 1-methy1-4-fenyl-5-/4-pyridyl/imidazolu

K roztoku diisopropylaminu (11,2 ml/79,9 mmolu) ve 150 ml tetrahydrofuranu bylo při minus 78°C přidáno n-butyllithium (31,9 ml 2,5 M roztoku/ 79,9 mmolu) a ku vzniklé reakční směsi byl přidán roztok N-methyl-N-/4-pikolyl/formamidu (10 g/66,5 mmolu) v tetrahydrofuranu. Výsledný oranžovohnědě zbarvený roztok byl poté míchán při minus 78°C po dobu 20 minut a poté přidán benzonitril (13,6 ml/133 mmolu). Vzniklá, tmavě hnědě zbarvena směs byla vyhřátá na teplotu místnosti a míchána po dobu 1,0 hodiny.Po čtyřhodinovém zahřívání směsi za refluxu pod zpětným chladičem a následném ochlazení na teplotu místnosti byla směs vytřepána mezi methylenchlorid a vodu. Organický extrakt byl promyt s vodným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi methylenchlorid/methanol (50 : 1 ).

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky (5,83 g/ 37%).

Bod tání: 158 - 159°C.

148

Stupeň 77c

Příprava 2-formy1-1-methyl-4-fenyl-5-/4-pyridyl/ imidazolu

K roztoku l-methyl-4-fenyl-5-/4-pyridinyl/ imidazolu (0,275 g/ 1,17 mmolu) v tetrahydrofuranu byí/^při minus 78°C přidáno n-butyllithium (0,56 ml

2,5 M roztoku/ 1,40 mmolu) a vzniklý červenooranžově zbarvený roztok byl míchán při minus 78°C po dobu 30 minut a přidán dimethylformamid (0,18 ml/ 2,34 mmolu ).Poté byla reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 4,0 hodin, poté ochlazena ledovou vodou a vytřepána mezi methylenchlorid a vodu. Organický extrakt byl promyt s vodným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití smšsi methylenchlorid/methanol (50 ; l) jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,187 g/6l%).

-Sed tání: 167 - 168°C

149

Stupeň 77d

Příprava 2-hydroxymethyl-1-me thyl-4-fenyl-5-(4pyridyl)imidazolu

K roztoku 2-formyl-1-methyl-4-fenyl-5-/4pyridyl/imidazolu /0,830 g/ 3,15 mmolu) v methanolu byl při 0°C přidán tetrahydroboritan sodný (0,143 g/ 3,78 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno a zbytek byl vytřepán mezi methylenchloridem a vodou. Organický extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methylenchlorid/methánol (25 : l) jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla získána ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,608 g/73%) tání: 236 - 238°C.

150

Stupeň 77e

Příprava diethyl-/l-methy1-4-fenyl-5-(4-pyridyl )imida z ol-2-yl/me thoxy/-me thylfosfona tu

K suspenzi 80%ního hydridu sodného v minrálním oleji (0,013 g/ ©,452 mmolu) v dimethylformamidu byl při 0°C přidán 1-me thy 1-2-hydroxyme thy 1-4fenyl-5-/4-pyridinyl/imidazol (0,100 g/ 0,377 mmolu) v dimethylformamidu. Vzniklý, jasně žlutě zbarvený roztok byl při 0°C míchán po dobu 30 minut a přidán diethylchlormethylfosfonat (0,070 ml/ 0,452 mmolu) rozpuštěný v 0,075 ml HMPA, t.j. hexamethylfoSforamid. Výsledná směs byla míchána při 0°C po dobu 15 minut a poté zahřáta na teplotu místnosti.

Po 5 hodinách byla směs vy třepána mezíte thy lenchloridem a vodou a organický extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým.

Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi methylenchlorid/methanol(50 : l) jako elučního činidla .

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě jantarově žlutě zbarvené olejoví té kapaliny (0,088 g/ 56%).

E3MS (m/z):

N 416 (M⁺ +H).

151

Příklad 78

Příprava 4- (4-fluorfenyl )-2-/4- (mexhansulfonamid)methylf enyl/-5-(4-pyridyl )-lH-imidazolu

Stupeň 78a

Příprava me thy1-4-/(me thansulfonamid)me thyl/ benzoatu.

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 76, stupeň a)

Stupeň 78b

Příprava 4-/(methansulfonamid)methyl/benzylalkoholu

Ku směsi me th.y 1-4-/(me thansulf onamid )me thyl/ benzoatu (3,6 g/ 15 mmolu) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán hydrid hlinitolithný (1M v tetrahydrofuranu/30 ml/ 30 mmolu) a vzniklá reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla nalita do 10% směsi methanol/chloroform obsahující silikagel. Pevná látka byla odfiltrována,promyta s 10% směsí methanol/chloroform a spojené pro\ mývací činidlo bylo odpařeno.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvemé pevné látky (2,6 g/80%).

152

Stupeň 78c ''' '4- - 4....../ (ce 15;cr?.;' 14 onaa>i.d) m. 31fcy l/benzaldehydu

K roztoku 4-/(methansulfonamid)methyl/benzylalkoholu (1,0 g/4,6 mmolu) v methylenchloridu (25 ml) byl přidán pyridiniumchlorchromát (1,5 g/7,00 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté prolita vrstvou silikagelu za použití směsi 2% methanol/chloroform jako elučního činidla.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě nahnědle zbarvené, pevné látky( 1,0 g/100%).

^]H NMR (CDC1₃):

10,03 (s.,1H), 7,88 (d.,2H), 7,57 (d.,2H), 4,79 (š.s., 1H), 4,43 (d.,2H) / 2,93 (s.,3H ).

Stupeň 78d

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-2-/4-(methansulfonamid) methylfeny1/-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina ( připravovaná také v rámci Příkladu 32) byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4-/( methan sulfonamid)me thyl/benzaldehydu.

153

Příklad 79

Příprava . ' .Ci-yl)-2-(<-u. thylthiof. i-nv. )~5 (4-pyridyl)-1H-imidazolu

S t μ p e ň; 79a

Příprava 1 - (t-butyldimethylsilyloxy )-2- (4-f luorfenyl) -1-(4-p.yridyl)e thanonu

K roztoku diisopropylaminu (č4,4 ml/0,46 molu) a tetrahydrofuranu (120 ml) vychlazenému na minus 20°G byl/^řidái^během 14 minut po kapkách n-butyllithium (207,8 ml/0,52 molu/2,5 M roztok v hexanu). Poté byla teplota reakční směsi upravena na minus 15°C a směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a pbté ochlazena znovu na minus 20°C a'během 20 minut byl přidán po kapkách 4-(t-butyldimethylsilyloxy)methylpyridin (98,14 g/ 0,44 molu). Po dalším míchání při minus 20°C po dobu 45 minut byl během 0,5 hodiny přidán po kapkách roztok 4-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamidu (84,5 g/0,46 molu) /viz také Příklad 10, stupeň a)/ v tetrahydrofuranu (90 ml).Po tomto dokončeném přidávání byla ledová lázeň odstavena a reakční směs byla během 1,0 hodiny ohřátá na 0°C a poté ještě míchána po dobu 10 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla směs nalita do roztoku chloridu amonného (98 g) a vody (500 ml) a vytřepána s ethylacetátem ( 3 x 250 ml).Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem horečnatým.

Po odpaření rozpouštědla za vakua byla získáňa v nadpise uvedená sloučenina ve formě jantarově žlutě zbarvené olejovité kapaliny (114,2 g/75% ).

154

Stupeň 79b rriprava 4-(4-fluorfenyl)-2-(4~methylth±ofenyl)-5(4-pyridyl)-1H-imidazolu

K roztoku 1-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(4fluorfenyl)-1-(4-p.yridyl)ethanonu (6,3 g/18,3 mmolu) v ledové kyselině octové (125 ml) byl přidán bezvodý octan mědnatý(ll)(ó,6 g/36,5 mmolu), octan amonný (14 g/183 mmolu) á 4-(methylthio)benzaldehyd (3,5 g/

22,9 mmolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána? za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, poté ochlazena a nalita do směsi koncentrované čpavkové vody (175 mi), ledu (100 ml) a ěthylacetátu (100 ml). Výsledná směs byla po dobu 15 minut míchána a poté byly jednotlivé fáze odděleny. Vodná fáze byla vytřepána s ethylacetátem ( 2 x 50 ml) a spojené ethylacetátové extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za vakua bylajzískána olejovítá kapalina, která byla vyjmuta acetonem a pomocí 3N kyseliny chlorovodíkové bylo upraveno pH na 2-3. 'výsledná pevná látka byla odfiltrována.

V nadpise uvedená sloučenina ( připravená také v rámci Příkladu 17 jako volná base) byla izolována ve formě žlutě zbarvené soli hydrochloridu (3,7 g/51%).

155

Příklad 80

Příprava 2-/4-/(N-'oenzyl-N-methyl)aminomethyl/f enyl/ 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

Stupeň

80a

Příprava 4-/(N-benzy1-N-methyl)aminome thyl/ benzaldehyd' diethylacetalu

Ku 62,4 g (0,30 molu) tereftaloehydmonodiethylacetalu bylo přidáno 32,1 g (0,30 molu) benzylaminu a 500 ml toluenu.Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za použití D£anStarkova odlučovače. Ρο^Ι,Ο hodině byl roztok ochlazen a po zahuštění získána s$5ě žlutě zbarvená olejovitá kapalina (89,1 g ), která byla rozpuštěna v 900 ml ethylacetátu a byly přidány 2,0 g 5%ného palladia na aktivním uhlí. Poté byla tato směs hydroge nována na hydrogenačním Parrově aparátu za tlaku 0,259 MP_a vodíku.Směs byla -třepána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté byla reakční nádoba otevřena a bylo přidáno 34,4 ml (0,42 molu) 37,5%ního formaldehydového (vodného) roztoku. Reakční nádoba byla natlakována s 0,231 'MPa . vodíku a směs byla třepána při teplotě místhosti po dobu 17 hodin. Po otevření reakční nádoby byla směs zfiltrována a po zahuštění filtrátu byla získána téměř beztorvá olejovitá kapalina (93_r9 g ).

Po vakuové destilaci zmíněné olejovité kapaliny byl získán 4-(N-methyl-N-benzyl)aminomethylbenzaldehyddiethylacetal ( 71,4 g/76% ).

•Beé -táaí: 212 - 234°C ( 4 kPa )

156

Stupeň 80b

Příprava 2-/4-/(N-benzyl-N-methyl) aminomethy1/fenyl/ -4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazolu

V nadpise uvedená sloučenina ( připravená také v rámci Příkladu 36) byla připravena analogickým postupem popsaným v Příkladu 13 za použití 4/(N-benzyl-N-methyl)eminomethy1/benzaldehyddiethylacetalu.

157

Biologické příklady

Cytokin - inhibujíeí efekty sloučenin uvedených v předloženém vynálezu byly stanoveny následujícími in vitro metodami:

1) Interleukin-1 ( IL - 1)

Lidské monocyty periferní krve byly izolovány buď z čerstvé krve získané od dobrovolných dárců nebo z krevní banky srážených leukocytů postupem dle Colloia se sp., J.Immnunol.132^936/1984/, Zmíněné monoéyty ( 1 x 1<)6) byly umístěny v destičkách se 24 jamkami v koncentraci 1-2 miliony/ml v jedné jamce.Během 2,0 hodin byla ponechána proběhnout adhese a po této době byly neadherentní buňky odstraněny jemným promytím Poté, 1,0 hodinu před přidáním liposacharidu (50 ng/ ml), byly k buňkám přidány testované sloučeniny a kultury byly inkubovány při 37°C dalších 24 hodin. Ku konci této doby byl z kultur odstraněn supernatant a zbaven buněk a všech zbytků»

Supernatant byl poté bezprostředně testován na biologickou aktivitu interleukinu-1, buá postupem dle Simona se sp.,J.Immunol.Methods, 84,85/1985/ (založené na schopnosti interleukinu-1 stimulovat produkční buněčné linie interleukinu-2/EL-4/ k vylučování interleukinu-2, ve shodě s A23187 ionoforem) nebo postupem dle Lee se sp., J.ImmunooTherapy,-6, (1),1-12(1990) (ELISA metoda).

Bylo zjištěno, že sloučeniny dle vzorce(I) působí in vitro jako inhibitory interleukinu-1 produkovaného lidskými monocyty.

158

2) Tumorový nekrosový faktor (TNF)

Lidské monocyty periferní krve byly izolovány a přečištěny buň z krevní banky srážených leukocytů nebo zbytků destiček postupem dle Colotta se sp., J.Immunol.,132^936/1984/. Monocyty byly umístěny v hustotě 1 x 10 /buněk/ml v jedné jamce testovacích destiček se 24 jamkami. Během jedné hodiny probíhala adhese. Po této době bylo k oddělenému supernatantu přidáno čerstvé medium (l ml, P.PMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) obsahující l%ní'•sérum telecího zárodku plus peni<^íin a streptomycin ( 10 jednotek/ml). Poté byly buňky inkubovány po dobu 45 minut buň za přítomnosti nebo absence testované sloučeniny v rozmezí dávek 1nM 10/ulí( sloučeniny byly rozpuštěny ve směsi dimethylsulf oxid/ethanol tak, že konečná koncentrace v kultivačním mediu byla 0,5% dimethylsulfoxidu/0,5% ethanolu). Poté byl přidán bakteriální lipopolysacharid ( E.coli O,66:B5/LPS/ od firmy Sigma Chemicals Co.) a kultury byly inkubovány po dobu 16-18 hodin při 37°C v inkubátoru s 5% C0₂· Ku konci inkubační doby byl kultivační supernatant oddělen od buněk a buněčné zbytky byly odstraněny pdstředěním při otáčkách 3000/min.

Supernatant byl poté testován na aktivitu TNF buň metodou radioimmunologického stanovení nebo ELISA metodou tak, jak je popsáno i ve WO 92/ 10190 a Beckerem se sp., J.Immunol.,147,4307/1991/

Bylo zjištěno, že sloučeniny dle vzorce(I) působí in vitro jako inhibitory TNF.

158a

Zdá se, že inhibiční aktivita vzhledem k IL-1 a TNF není u sloučenin obecného vzorce I v korelaci s inhibici meta... ί. 11_. j — l . , , se s c i i υ ρ n o s s z způsobit i ni l i 0 Z C x produkce prostaglandinu a/nebo syntézy leukotrienu, tak jak tomu je u nesteroidních protizánětlivých látek se silnou inhibiční aktivitou proti cyklooxygenáze a/nebo lipoxygenáze, takže zjištění uvedených účinků neznamená, že uvedená sloučenina bude v netoxických dávkách inhibovat produkci TNF nebo IL-1.

3) IL-8

Primární buňky endothelia lidského pupečníku, HUVEC, (Cell Systems, Kirland, Wa) , byly udržovány v živném prostředí, které bylo doplněno 15-% fetálního séra skotu a 1 % CS-HBGF, tvořeným FGF a heparinem. Buňky byly dvacetkrát zředěny, načež bylo 250 mikrolitrů prostředí s obsahem těchto buněk nanášeno do povlečených vyhloubení mikrotitračních ploten s 95 vyhloubeními. Před použitím bylo živné prostředí nahrazeno 200 mikrolitry čerstvého prostředí. Pak bylo do každého vyhloubení ve čtyřnásobném opakování naneseno 25 mikrolitrů pufru nebo zkoumané látky v koncentraci 1 až 10 mikromol a plotny byly 5 hodin inkubovány při vysoké vlhkosti a teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubace byl supernatant odebrán a zkoumán na koncentraci IL-8 při použití zkušebního balíčku ELISA pro tuto látku (R a D Systems, Minneapoliš, MN) . Všechny údaje byly uvedeny jako střední hodnota z většího počtu vzorků v ng/ml v závislosti na standardní křivce. Ta, kde to bylo možné, byly stanoveny hodnoty ICg₀ nelineární regresní analýzou. Sloučeniny vzorce I z příkladů 5,

8b a 9 byly schopné snižovat v závislosti na dávce produkci IL-á (inhibice IL-8 v rozsahu 50 až 65 %).

Claims (15)

1. Imidazolové deriváty obecného vzorce I kde

R^ znamená 4-pyridyl, 4>yrimidinyl, chinolyl, isochinoli· nyl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupi na, mono- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 ato mech uhlíku v alkylových částech nebo N-heterocyklic ký kruh o 5 až 7 členech v kruhu, popřípadě obsahují cí další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo sku pina NH₂₂,

R_ znamená R_o nebo -0R.„,

R„ znamená -X P(Z)(X,R. ) nebo případně substituovaný

O Si D io c.

aryl nebo heteroaryl Q,

X znamená -NR_O-, -0-, -S- nebo alkylenový řetězec o 1 ^a \ ° až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a popřípadě přerušený skupinou -NR_O-, -0- nebo -S-,

O

160

X, znamená -(CR_lnR.-,) , -NR_n-, -0- nebo -S-, b 10 20 m’ 8

--su i λ · . ; síry, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 10,

R^ znamená fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl, popřípadě « substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se v případě substituentu na 4-fenylové, 4-naft-l-ylové nebo 5-naft-2-ylové skupině nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, -C (Z ) NR^R^^,, -c(z)or₂₃, -(cr₁₀r₂₀)_mcoR₃₅, -sr₅, -sor₅, -or₃₅, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -ZC(Z)R„_c, -NR._C(Z)R_n_ nebo

-(CR^qR₂₃)_mNR_1QR₂₀ a v případě substituce na ostatních polohách se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, -C ( Z) NR^R^ , -C(Z)OR_Q, -(CR₁₀R₂₀)_mCOR_g, -S(O)_mRg, -ORg, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -NR₁₀C(Z)Rg,

-^NR10^S<⁰ Ά 1 -ZC(Z)R₈ nebo -(CR_wR₂₀)_mNR₁₆R₂₆ , m znamená 0, 1 nebo 2,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku nebo -NR₇R₁₇ s výjimkou případu, kdy -SRg znamená skupinu -SNR₇R^₇ a s výjimkou případu, kdy -SORg znamená -SOH,

Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o \ 2 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,

R₇ a R^₇ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tyto skupiny tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný

152

Rgg znamená atom vodíku nebo ^3’ _^!. ..ilc .<y ρ i j 3. re .1. ns solí llcíiíl sloučenin, s výjimkou 2-(4-chlorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu.

2. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 , v nichž znamená případně substituovaný 4-pyridyl, 4-pyrimidiny1, 4-chinolyl, 5-isochinolinyl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl.

3. Imidazolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, v nichž R’ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku.

4. Imidazolové deriváty obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 áž 3, v nichž ve významu symbolu R znaO mená skupina Q případně substituovaný fenyl, pyrrolyl, pyridyl nebo pyrimidyl.

5. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž skupina Q je substituována až třemi substituenty Y , z nichž každý se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, atom halogenu, -X -P(Z)-(X,R. )_o nebo -(CR_1QR₂₀)_nY₂, kde Y₂ znamená -0R_g, -N0₂, ^_s(°)m'^Rii> ~^SR8»

-^S(0)m'°^R8’ -^S(0)m^NR8^R9’ -^NR8^R9 ’ -°^(CR10^R20⁾n^NR8^R9 ’ -^C(0)R8> -CO₂R_g, -C0₂(CR₁₀R₂₀)_n'C0R₈R₉, -ZC(O)R_g, -CN, -C(Z)NR_gRg, -NR₁₀C(Z)R_q, -C(Z)NR₈OR₉, -NR_1qC(Z)NR_gR_g, -NR^SÍO)^,

-N( 0R₂₁)C(Z)NRgR_g, -N(OR₂₁)C(Z)R_g, -C(=N0R₂₁)R_g,

-NR₁₀C(₌NR₁₅)SR_n, -NR_]0C(=NR₁₅jNR₈R₉, -NR^C (=CR₁₄R₂₄) SR^ , -NR^₁₀C ( =CR₁₄R₂₄) NR_gR_g , -NR₁₀C(0)C(0)NR_qR₉, -NR^C ( 0) C (0) 0R_1Q , -C ( =NR₁₃)NR_gR_g, -C(=N0R₁₃)NR₈R_g, -C(=NR₁₃)ZR₁₁, -OC(Z)NRgRg, -N^R1QS (0 )_mCF₃ , -NR_1QC (Z)0R₁₀, R-(R^)-1,2,4-oxadiazol-3-y 1 nebo 4-(^R12)-5-(^R18^Rig)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl,

163 m znamená 1 nebo 2, n znamená 1 až 10, R znamená atom y vodíku, alk^l o 1 až 10 uď íku, alkenyl nebo alkinyl vzuy o 2 az xu .oaccn úuí_;.j, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl nebo tvoří R_g a R_g spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě- obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo -NR.„, R. . a R_. se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, aklyl, nitroskupina nebo kyanoskupina, R_lg znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo aryl, R^_g a R^ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylalkyl nebo tyto symboly společně znamenají atom kyslíku nebo síry a znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, heterocyklický zbytek, aroyl nebo alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku.

6. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž se substituent volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo ^_(C^RiQ^R2o)n^Y2’ kde Y2 znamená -0Rg, -N02> -S(O)m'Rn, ~^SRg> -S(0)mNR_gR_g, “^NRg^Rg

-°^(CR10^R20⁾n^NR8^R9 ’ ^(CR^g VC0NR_gRg ,

-CN, -C(Z)NR_gR_g, -NR₁gS(O)_mR₁₁, -NR₁₀C(Z)R_g, -NR^C(Z)NR_gR_g, -N(0R₂₁)C(Z)NR_gR_g, -C(Z)NR_gOR_g, -NR^C ( =NR_lg )NR_gR_g , —C(=N0R_lg)NR_gR_g, 5-(R_lg)-l,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R₁₂) -5-(R_lgR_lg)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

^x

7. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž skupina Q je substituována jedním substituentem

Y^ ze skupiny ” ( ^CR]_q^R20 n^2 ’ ^{kde n znamena} θ’ 2 nebo 3 a

Y₂ znamená -0R_g, -N0₂, -^s(°)m'^R11> “^SR8’ -S(0)_mNR_gR_g , ^_NR8^R9’

1G4

-^0(CR10^R20’n^NR8^R9· -^C(°)R₈, -C0₂R₈, -C0₂ (CR^ )_n · CONRgRg , -CN, -C(Z)NR..R_n, -NR, ,.S f O ) , 7 . _Ί , -NR_] ,^C( Z)R_p , -C(Z)NR_pOR_q, ~NR₁₀C(Z ) NRgR_g, -N(ORg_χ)C(Z)NtigR_g, -C (=N0R₁₃)NR_gR_g,

-NRiqC(=NRis)NRgRg, 5-(R_lg)-1,2,4-oxadiažol-3-yl a 4-(R-12)-5-(R_lgR₁ )-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

8. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž ve významu symbolu znamená n 0 nebo 1 a Y₂ znamená -OH, ~S(O)_m^R₁₁, -SR_g, -NRgRg, -COgR_g,

-S(O)_m'NR_gRg, -NR_loS(O)_mR₁₁, 5-(R_lg)-1,2,4-oxadiazol-3-y1 nebo 4-(R^g)-5-(R^gR^g)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

9. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž ve významu R^ je substituentem na 4-fenylové, 4-naft-l-ylové nebo 5-naft-2-ylové skupině atom halogenu, -SR

5’

SOR₅, -0R₃₆, -(CR₁₀R₂₀)_mNR₁₆R₂₆ nebo -NR _lnC(Z)R _g a substituentem v jiných polohách je atom halogenu, S(O)_mR_g, -0R_g, -™ιο^5ί0)Λι· ^CR10^R20⁾m^NR16^R26> -NR₁₀C(Z)R₈ nebo

10. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, v nichž R^ znamená 4-pyridyl, 2-alkyl-4-pyridyl nebo 4-chinolyl, Rg znamená atom vodíku nebo methyl, R_g znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný s výhodou v poloze 4 substituentem ze skupiny ^-(^CR10^R20^n^Y2’ kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3, a Yg znamená -0R_g, -NOg, -S(°)_m^R₁₁, -SRg, -S(0)^NRgRg, -NRgRg, -0(CR₁₀Rg₀)_nNR₈R₉, -C(0)Rg, -COgRg, -COg(CR₁₀Rg₀)_n'CONRgR_g, -CN, -C(Z)NRgR_g, -C(Z)NRgOR_g, NR₁₀S(0)_mR₁₁, -NR₁₀C(Z)R_g, -NR^C ( Z )NR_gR_g ,

-C(=N0R₁₃)NRgR_g, -NR₁₀C(=CR₁₄Rg₄)NRgR_g, 5-(R_1Q)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, ^4-(^R]_2)^-5_(^Rig^Rig)^_4> 5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol nebó 3,5-dimethyl nebo 3,5-dibrom-4-hydroxylovou skupinu a R₄ znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo substituovaný v poloze 3 atomem fluoru nebo

165 chloru, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, methansulfonam j doskuni^f' ' n'bo acetamidoskupinou.'

11. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-ethylthiofenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfeny1)-2-(4-methyIsulfonylfenyl)-5-( 4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfeny1)-2-(4-methyIsulfiny1feny1)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-ethylsulfinylfeny1)-5-(4-pyridy1)imidazol,

4-(3-chlorfeny1)-2-(4-methyIsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

2-/4-(N-methyl-N-benzy1)aminomethylfeny1/-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-5-/4-(2-methylpyridyl)/-2-(4-methylthiofenyl)imidazol,

4-(4-fluorfeny1)-5-/4-(2-methylpyridyl)/-2-(4-methylsulfinylfeny1)imidazol,

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methyIsulfinylfeny1)-5-(4-chinolyl)imidazol,

2-/4-(N-morfolino)methylfeny1/-4-(4-fluorfeny1)-5-(4-pyridyl) imidazol, nebo \

farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

12. Způsob výroby imidazolových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se

166

i) kondenzuje alfa-diketon obecného vzorce II

R-jCOCOR (II) kde a R^ mají svrchu uvedený význam, nebo ekvivalent této sloučeniny, s aldehydem obecného vzorce III r₃cho (iii) kde R₃ má svrchu uvedený význam, nebo s ekvivalentem této látky a v případě potřeby ještě s amoniakem nebo se zdrojem amoniaku za podmínek, při nichž dochází ke tvorbě imidazolového kruhu, nebo se ii) působí na alfa-hydroxyketon obecného vzorce IIA

R'CHOHCOR (HA) kde jeden ze symbolů R a R znamená skupinu R^ a druhý skupinu r₄, nebo na vhodně chráněný derivát této látky nebo na její alfa-hydroxyoxim nebo na alfa-halogenketanový derivát této látky oxidačním činidlem, schopným tuto látku převést na odpovídající alfa-diketon, v přítomnosti aldehydu obecného vzorce III nebo jeho ekvivalenty a zdroje amoniaku, nebo se iii) působí na amidin obecného vzorce IV i

R₃C(=NH)NHR₂ (iv) kde R₂ a R₃ mají svrchu uvedený význam, nebo na sůl této látky reaktivním esterem alfa-hydroxyketonu

167 obecného vzorce IIA nebo odpovídajícím alfa-halogenketonem ' inertním rozom 'št? dle při mí rtš zvýšené teplotě a popří_haCc v pt χύν,ύιίύϋΐΐ \nodného kondenzačního činidla, nebo se iv) působí na iminoether obecného vzorce V

R C=NOR (V) kde R^ má svrchu uvedený význam a

R znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl nebo aryl alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alfa-aminoketonem obecného vzorce VI

R'CHNH COR (VI) kde jedna ze skupin R a R znamená skupinu R^ a druhá skupinu R , ve vhodném rozpouštědle, nebo se

v) působí na anion amidu obecného vzorce VII r₁ch₂nr₂cor₃ (VII) kde R^ a R^ mají svrchu uvedený význam a

R₂ má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku,

a) nitrilem obecného vzorce VIII r₄cn (VIII) kde R^ má svrchu uvedený význam, nebo ' b) přebytkem acylhalogenidu obecného vzorce IX

R^COHal (IX) špi ' Avfšf kde Fý má svrchu uvedený význam a »· f * -·. -x.. z. 11 d. i íí c x x υ cí l o i η π 3 i o β η υ., nebo odpovídajícím anhydridem, za vzniku bis-acylovaného meziproduktu, který se pak zpracovává působením zdroje amoniaku, nebo se vi) působí na sloučeninu obecného vzorce X

P/COCHRX COR (X)

C o kde R , R a R^ mají svrchu uvedený význam a

X znamená 0 nebo NH, c ’ zdrojem amoniaku, nebo se cyklizuje odpovídající Schflffova baze, vytvořená zpracováním sloučeniny obecného vzorce X aminem obecného vzorce RgNHg, vii) vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce XI kde T_g znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku nebo sku\ pinuRg, odlišnou od atomu vodíku a je atom vodíku, T_g znamená skupinu Q a znamená R^, nebo T.^ znamená R₁, Tg znamená atom vodíku a znamená R^ nebo lý znamená R^,

Tg znamená Q a znamená atom vodíku, kde R^, Rg, Rg, R^ a • Q mají svrchu uvedený význam,

159

i) se v případě, že znamená atom vodíku, váže na vhodný ivu ’ ‘ n. l o E.k za podmínek, při nichž múze dojít ke kondenzaci kruhů za vzniku vazby heteroarylového kruhu na imidazolové jádro v poloze 5, nebo ii) se v případě, že znamená atom vodíku, váže na vhodný derivát arylového nebo heteroarylového kruhu QH, za podmínek, při nichž může dojít k vazbě kruhů, čímž dojde k vazbě kruhu Q na imidazolové jádro v poloze 2, nebo iii) se v případě, že znamená atom vodíku, váže na vhodný derivát arylového kruhu R^H za podmínek, při nichž může dojít k vazbě kruhů za vzniku vazby arylového kruhu R^ na imidazolové jádro v poloze 4, nebo se viii) působí na sloučeninu obecného vzorce XI, v němž lý znamená atom vodíku solí N-acylheteroarylové sloučeniny za vzniku meziproduktu, v němž je heteroarylový kruh vázán na imidazolové jádro a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát a tento meziprodukt se pak zpracovává působením oxidativních a deacylačních podmínek, načež se v případě potřeby provádí kterýkoliv z přídatných stupňů, které jsou určeny k odštěpení ochranných skupin, k převedení získaných výsledných látek obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I nebo ke tvorbě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.

13. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo jejich soli, přijatelné \ z farmaceutického hlediska pro použití k léčebným účelům, zejména v případě chorob, spojených s příliš vysokou nebo neřízenou produkcí cytokinů.

14. Použití imidazolových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokol iv z nároků 1 až 11 reio z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení chorobných stavů, zprostředkovaných cytokiny. >»

15. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení * chorob, zprostředkovaných cytokiny, vyznačuj ící se tím, že jako svou účinnou složku obsahujqimidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 nebo sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska.