JPH07503129A - 酵母レダクターゼによる医薬上活性なチアゾリジンまたはオキサゾリジン化合物の製法 - Google Patents

酵母レダクターゼによる医薬上活性なチアゾリジンまたはオキサゾリジン化合物の製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵母レダクターゼによる医薬上活性なチアゾリジンまたはオキサゾリジン化合物 の製法 本発明は、ある種の置換されたチアゾリジンジオン誘導体の新規な製法、ある種 の新規な化合物、かかる化合物からなる医薬組成物、およびかかる化合物の医薬 における使用に関する。
欧州特許出願（公開番号０　３０６２２８号）は、とりわけ、式（Ａ）。
（Ａ） ［式中、Ａｏは置換または非置換の芳香族複素環基を表す］で示されるある種の チアゾリジンジオン誘導体またはその互変異性体および／またはその医薬上許容 される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物を開示している。
Ｒｏは水素原子、アルキル基、アノル基、アラルキル基（ここに、該アリール基 は置換されていても置換されていなくてもよい）、または置換または非置換アリ ール基を表し、ＲｈおよびＲｏは各々水素原子を表すか、あるいはＲｈおよびＲ ｏは一緒になって結合を表す。
Ａ”は合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し、ｎｏは２ないし６の範 囲の整数を表す。
また、ＥＰ　０３０６２２８は、式（Ａ）の化合物を変換する方法、特に、式（ Ａ）［式中、Ｒ５およびＲｏは一緒になって結合を表すコの化合物のベンジリデ ン結合を還元してＲ’およびＲｏが各々水素を表す式（Ａ）の化合物を得る方法 を開示している。
ＥＰ　０３０６２２８で開示されている特別の還元方法は接触還元方法および金 属／溶媒還元方法である。
今回、式（Ａ）の化合物のペンノリデン二重結合の還元は、微生物、特に、酵母 微生物からのレダクターゼ酵素によって行うことができ、また驚くべきことに該 還元は構造特異的に進行することが判明した。また、該還元はエナンチオマー選 択的に進行させることができる。
該プロセスで得られたある種の化合物は新規であり、良好な血中グルコース低下 活性を有することが示され、従って、高血糖症の治療および／または予防の使用 に優れ、また、■型糖尿病の治療に特に用いられる。
また、これらの化合物は、高脂血症、高血圧、心血管病およびある種の摂食障害 の治療および／または予防の使用に優れることが示される。
従って、本発明は、式（■）。
［式中、ＴおよびＴＩは式（Ｉ）の定義に同じ］で示される化合物またはその互 変異性体および／またはその塩および／またはその溶媒和物を、適当な赤色酵母 から得られた微生物レダクターゼで処理し、しかる後、要すれば、式（Ｉ）の化 合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩および／または医薬上許容され る溶媒和物を調製することを特徴とする式（１）・［式中、Ｔは置換または非置 換アリール基であってＴＩは０またはＳを表す］で示される化合物またはその互 変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物の製法を提供する。
適当には、Ｔは（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ　ｅ）、（Ｉ　 ｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（１１）、（Ｉ　Ｄ、（Ｉｋ）、（Ｉ］）、（１ｍ ）、（Ｉｎ）、Ｃ１ｏ）および（Ｉｐ）： ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎはＥＰ　０３０６２２８の式（１）の定義に 同じコ （ｒｂ） ［式中、Ｒ２、Ｌｌ、Ｒ２およびＲ３はＥＰ　０００８２０３の式（１）の定義 に同じ］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＷおよびｎはＥＰ　０１３９４２１の 式（１）の定義に同じコ （Ｉｄ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＥＰ　０Ｑ３２１２８の式（１）の定義に同じ ］（Ｉｅ） ［式中、ＡＳＲＳＲ＋およびｘはＥＰ　０４２８３１２の式（Ｉ）　（１’）定 義に同じ〕α０ ［式中、Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ１はＥＰ　０４２８３１２の式（ＩＩ）の定義に同 じコ（Ｉｇ） ［式中、Ｒ１はＥＰ　０４８９６６３の式（１）の定義に同じ］（Ｉｈｌ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎはＥＰ　０１５５８４５の式（１）の定義に 同（１ｉ） ［式中、Ｒ１はＥＰ　０２５７７８１の式（１）の定義に同じ］山） ［式中、Ａｒ５Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ、ｎ、ＵおよびＷは米国特許第５ １０４８８８号の式（１）の定義に同じ］ （Ｉｋ） ［式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ”およびＸはＥＦ’　０２０８４２０の式（１）（７）定 義に同じ］〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎはＥＰ　０１７７３５３の 式（Ｉ）の定義に同じ〕 ＥＰ　０３１９１８９の式（１）による（１ｍ） ［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩ、ｎおよびＺはＥＰ　０３３２３３１の式（１ ）の定義に同じ］ （式中、Ｘｌ、〜■、Ｘｌ）′、ｚ、　ｚ’およびｎはＥＰ　０３３２３３２の 定義（こ同じ］ および ［式中、ＱおよびＸは国際出願Ｗ０　９２／１８５０１の式（Ｉ）の定義（こ同 じ］からなるリストより選択される基である。
好都合には、Ｔは前記定義式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉ　ｆ）、（１ １）、（Ｉｋ）または（１０）の基である。
特に、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ） および（ｉ） （ｃ）　（ｄ） （ｅ）　（ｆ） （（Ｈｌ　（ｈ）、　お五ひ“ からなるリストから選択される基を表す。
適当には、Ｔは前記定義の式（Ｉａ）の基を表す。
好ましくは、Ｔ１はＳを表す。
かくして、好ましい態様において、本発明は、式（２）。
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎは式（１）の定義に同じコでホされる化合物 を適当な赤色酵母から得られた微生物レダクターゼで処理し。
しかる後、要すれば、式（１）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容され る塩および、／または溶媒和物を調製するすることを特徴とする式（１）［式中 、Ａ１は置換または非置換の芳香族複素環基、Ｒ１は水素、アルキル基、アンル 基、アラルキル基（ここに、該アリール基は置換または非置換）、または置換ま たは非置換アリール基、Ａ２は合計５個までの置換基を有するベンゼン環：およ びｎは２ないし６の範囲の整数を表すコで示される化合物またはその互変異性体 またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物 を提供する。
特に断りのない限り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、 （Ｉ　ｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（１１）、（Ｉ　ｊ）、（Ｉ　Ｉ）　、（１ ｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）の前記した基における各変数の適当、 好都合および好ましい値は、名該式にて前記した欧州および国際特許出願および 米国特許の定義に同じである。
特に、式（１）および式（２）における変数Ａｌ５Ａ！、Ｒ１およびｎの適当、 好都合および好ましい値はＥＰ　０３０６２２８の式（１）に定義した通りであ る。
式（１）および式（２）におけるＡ１の最も好ましい値は２−ピリジル基である 。
式（１）および式（２）におけるＡ２の最も好ましい値は、式：の基である。
式（１）および式（２）におけるＲ１の最も好ましい値はメチル基である。
式（１）および式（２）におけるｎの最も好ましい値は２である。
Ｔの最も好ましい値は前記式（ａ）の基である。
式（１）の最も好ましい値は５−　（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ ジル）アミノ）エトキノコベンノル）−２，４−チアゾリジンジオン、またはそ の互変異性体形および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医 薬上許容される溶媒和物である。
式（２）の最も好ましい値は５−　（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ ジル）アミノ）エトキンコベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン、またはそ の互変異性体形および／またはその医薬上許容される塩、および／または溶媒和 物である。
特に断りのない限り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ　ｃ）、（Ｉ　ｄ）、（Ｉ　 ｅ）、（１ｆ）、（Ｉｇ）、（１ｈ）、（Ｉ　ｉ）、（Ｉ　Ｄ、（Ｉ　ｌ）、（ １ｍ）、（Ｉｎ）、（Ｔ　ｏ）または（Ｉｐ）の前記した基における各化合物の 適当、好都合および好ましい医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物お よび互変異性体は各式にて前記した欧州または国際特許出願または米国特許の定 義に同じである。
特に、適当な医薬上許容される塩は、例えばアルミニウムのごとき金属塩、ナト リウムまたはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネ／ラム のごときアルカリ土類金属塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば 、トリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエ チル）−アミンもしくはトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒド ロキシアルキルアミン、ビンクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン のような低級アルキルアミンでの塩、プロ力イン、ンベンジルピペリジン、Ｎ− ベンツルーβ−フェネチルアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’　−ビ スデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジ ン、コリジンもしくはキノリンのごときビリノン型の塩基での塩を包含する。
特に、適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。
適当な赤色母は、前記還元を提供する赤色酵母であり、公知の赤色酵母、ならび に紫外線、化学突然変異誘発剤および遺伝子操作を含めた通常の突然変異方法の ごとき常法によって公知の赤色酵母から生産され得る赤色酵母を含む。
特別の赤色酵母は、属ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）、ロジスポリジウ ム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）またはその異名の種を包含する。
属ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）の特別の例は、ロドトルラ・グリティ ニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｉｔｉｎｉｓ）　ＣＢ　Ｓ　４４０６、ロ ドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｒｕｂｒａ）ＣＢＳ　６４６９、ロ ドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　１７お よびロドトルラ・グリティニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｉｔｉｎｉｓ） 　Ｉ　Ｆ　ＯＯ８６９を包含する。
属ロノスポリ／ウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）の特別の例は、ロドスポ リジウム・トルロイデス（ＲｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕＩＩｔｏｒｕｌｏｉｄｅ ｓ）　ＣＢ　Ｓ　１４を包含する。
属ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）およびロドスポリンウム（Ｒｈｏｄｏ ｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）およびその異名の適当の種は、［ザ・イースツ（Ｔｈｅ　 Ｙｅａｓｔｓ）Ｊ　、第２版、１９７０、ジェイ・ロソダー０．　Ｌｏｄｄｅｒ ）編、ノースーホランド・パブリッシング・カンパ＝　−（Ｎｏｒｔｈ−Ｂｏｌ ｌａｎｄ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　）に開示されている。
公知の赤色酵母は、ナショナル・コレクション・オン・イースト・カルチャーズ ・カタログ（Ｎａｉｔｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｙｅａｓｔ　Ｃ ｕ１ｔｕｒｅｓ　Ｃａｔａｌｏｇｕｅ）、１９９０゜ＡＦＲＣ，インスティテコ ート・オン・フード・リサーチ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｓ　ｏｆ　ＦｏｏｄＲｅｓｅ ａｒｃｈ）、ノルイック（Ｎｏｒｖｉｃｈ）、英国に開示されているごとき適当 なコレクションから入手できる。
ロドトルラ・グルティニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｉｎｉｔｉｓ）ＣＢ 　Ｓ　４４０６、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ） 　ＣＢ　Ｓ　６４６９、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂ ｒａ）　ＣＢ　Ｓ　１７およびロドスポリジウム・トルロイデスＲｈｏｄｏｓｐ ｏｒｉｄｉｕｍ　ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）　ＣＢ　Ｓ　１４は公知の酵母微生物 であって、セントラル・ビスロウ・フォール・ノメルカルチャーズ（Ｃｅｎｔｒ ａｌ　ｂｕｒｅａｕ　ｖｏｏｒＳｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌ　ｔｕｒｅｓ）、バール ン（Ｂａａｒｎ）、デルフト（Ｄｅｌｆｔ）、オランダ国から入手できる。ロド トルラ・グルティニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｉｎｉｔｉｓ）　Ｉ　Ｆ 　ＯＯ８６９は公知の酵母微生物であって、ファーメンテーノヨン（Ｆｅｒｍａ ｎｔａｔｉｏｎ）、大阪、日本国から入手できる。
式（１）および式（１）の化合物は、式中星印「＊」で示す少なくとも１個の不 斉炭素原子を有し、それらは、従って、少なくとも２つの光学異性体形で存在す る。
式（ｎ）の化合物は公知の方法、例えば、前記欧州および国際特許出願または米 国特許に開示されている適当な方法によって調製できる。前記欧州および国際出 願特許および米国特許の内容を、ここに出典明示して、本明細書の一部とみなす 。
特に、式（２）の特別の化合物はＥＰ　０３０６２２８に開示された方法によっ て調製できる。
微生物レダクターゼ酵素は、ジャーナル・オン・バクテリオロジー（Ｊ、　Ｂａ ｃｔｅｒｉｏｌ、）、１９８２．１５０巻、４９８−５０５、エイチ・ギルバー トおよびエム・ツリー（Ｈ，Ｇ１１ｂｅｒｒｔ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｔｕｌｌｙ）、 欧州特許出願第０１９８４４０号および英国特許第１４７４５１９号に開示され ているごとき通常の培養技術によって適当な赤色酵母から得ることができる。
該レダクターゼは純粋な酵素として単離できるか、あるいは、該レダクターゼの 適当な源を反応に入れることができる。
該レダクターゼの適当な源は、前記した微生物からの全酵母細胞培養または固定 化酵母細胞を包含し、適当には、該酵母細胞はロドトルラ・グルティニス（Ｒｈ ｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｕｔｉｎｉｓ）　ＣＢ　Ｓ　４４０６またはロドトル ラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　６４６９であ る。
該微生物は、酵母エキス、合成培地、例えばペプトン、またはその混合物、例え ば酵母エキス／ペプトンブロスを含むいずれの適当な増殖培地においても、該微 生物の増殖に相応するいずれの温度にても増殖させることができ、該温度は使用 する微生物の性質により２０℃ないし５０℃の範囲内の温度のごと（室温または 室温よりわずかに高い温度が一般的であり、適当な温度は２０℃ないし４０℃、 好都合には、２０°Ｃないし３０°Ｃ１例えば２８℃が適当である。
式（ＩＩ）の化合物の還元は、前記培地を含めたいずれの適当な溶媒中にても、 あるいは、細胞または固定化細胞の分離または移行の後に、緩衝液、例えば５ｗ ／Ｖスクロースを含有する水性クエン酸塩緩衝液ｐＨ３，７５のごとき塩溶液中 で行うことができる。
一般に、ジオキサンのごとき水混和性溶媒、酢酸メチルのごとき部分的に混和性 の溶媒、あるいはアセト酢酸エチルのごとき水不混和性溶媒であり得る有機溶媒 中の溶液として、式（ＩＩ）の化合物を反応系に導入する。次いで、得られた単 一または二相系で反応を行うことができる。
一般に、２ないし７．４ないし７または８ないし１０の範囲のごとき、あるいは より特別には２ないし４．３ないし５．４ないし６．５ないし７．６ないし８ま たは８ないし１０、例えば、ｐＨ３またはｐＨ８のごとく、２ないし１０のｐＨ 範囲であり得る、所要の生成物の形成の適当な速度を与えるいずれのｐＨにても 反応を行うことができる。
本発明の１の特別の態様において、基質の立体選択的還元を与えることが示され る酸性ｐＨにて反応を行って、星印を付した炭素原子の１のエナンチオマー（「 選択したエナンチオマー」）に富む生成物を得る。
従って、式（Ｉ［）の前記定義の化合物を適当な赤色酵母から得られた微生物レ ダクターゼと反応させることからなり、該反応を酸性ｐＨで行い；しがる後、要 すれば、エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその互変異性体の医薬上許容さ れる塩および／または医薬上許容される溶媒和物を得ることを特徴とする当該化 合物の５０％を超えて式（ＩＡ）： ［式中、ＴおよびＴＩは式（１）の定義に同じであって「＊＊」炭素原子がエナ ンチオマー炭素原子を意味するコ の化合物の形態である式（１）の化合物（以後、「エナンチオマー豊富化合物（ Ｉ）」という）の製法が提供される。
式（ＩＡ）の化合物における変数ＴおよびＴ１の値は式（Ｉ）の化合物で述べた 通りである。
式（ＩＡ）の化合物の最も好ましい値は（＋）　５−（４−［２−（Ｎ〜メチル −Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキン］−ベンジル）チアゾリジン−２，４ −ジオン、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および ／またはその医薬上許容される溶媒和物である。
適当な酸性ｐＨは２ないし６の範囲、特に２ないし４、好ましくはｐＨ３であ該 立体選択的プロセスは、（＋）−５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ リジル）アミノ）エトキン］−ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンにおけ ると同等炭素原子と同じ星印炭素原子における立体化学を有するエナンチオマー に冨むエナンチオマー豊富化合物（１）を与え：Ｘ−Ｘ屑線は（Ｒ）−エナンチ オマーを示す。
いずれの特別のエナンチオマー豊富化合物（１）についても最適豊富化を与える 特別の酸性ｐＨおよび反応温度のごとき反応条件はルーチン的実験によって決定 できる。
適当には、該立体選択的反応は、７０％ｗ／ｗを超えるものが化合物（ＩＡ）、 都合良くは、８０％Ｗ／Ｗを超えるものがそうであるエナンチオマー豊富化合物 （１）を与える。最も好都合には、該立体選択的プロセスからの生成物は、８〇 −１００％ｗ／ｗが式（ＩＡ）の化合物、好ましくは９０−９５％のごとき９〇 −１００％が、最も好ましくは９５−１００％が、例えば９５％、９６％、９７ ％、９８％、９９％または１００％Ｗ／Ｗが式（ＩＡ）の化合物であるエナンチ オマー豊富化合物（１）を与える。
前記エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）は本発明のさらなる態様であると考えられ る。従って、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異性体 および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶 媒和物を提供する。
また、本発明は、５０％ｗ／ｗを超えて式（ＩＡ）の化合物の形態であり；適当 には、７０％を超えて、好都合には８０％を超えて式（ＩＡ）の化合物の形態で あるエナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異性体および／またはその 医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
最も好都合には、エナンチオマー豊富化合物（１）は、８０−１００％Ｗ／Ｗが 式（ＩＡ）の化合物であり、好ましくは、９０−９５％のごと＜９０−１００％ が、最も好ましくは９５−１００％が、例えば９５％、９６％、９７％、９８％ 、９９％または１００％ｗ／ｗが式（ＩＡ）の化合物である形態である。
１の好ましい態様において、好ましくは光学的に純粋な形態である式（ＩＡ）の 化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／ま たはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。
化合物の絶対立体化学は、Ｘ−線結晶学のごとき常法によって決定できる。
該反応は、所要の生成物の形成の適当な速度を提供するいずれの温度にても、一 般には、２０℃ないし４０℃、好ましくは２０℃ないし３０℃の範囲、例えば２ ８℃のごとき２０℃ないし５０℃の範囲のように室温またはわずかに室温よりも 高温で行うことができる。
いずれの前記反応からの生成物も、相分離および／またはジクロロメタンのごと き適当な溶媒への抽出によって精製でき、しかる後、要すれば、クロマトグラフ ィーに付すことができる。
また、前記反応は、細胞の反応または固定化において有機相を連続的にリサイク ルすることを含めた連続的生産方法を用い、固定化したバイオマス上の有機溶媒 中の基質をカラム、ループリアクターまたは他の同様のりアクタ−に通すことを 含む連続的生産法を用いて行うことができる。
固定化した細胞調製物は常法、例えば、「細胞用の固定化マトリックスとしての アルギネート（Ａｌｇｉｎａｔｅ　ａｓ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ　ｍａ ｔｒｉｘ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌｓ）Ｊ　、スミズロソドおよびスキャンクーブレク （Ｓｍｉｄｓｒｏｄ　ａｎｄ　５ｋｊａｋ−Ｂｒａｅｋ）、ティブチツク（Ｔｉ ｂｔｅｃｈ）　１９９０．８．７１−７８または「固定化酵素および細胞（Ｉｍ ｍｏｂｉｏｌｉｓｅｄ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｓ）Ｊ　；ロスバー ル、ケネディおよびカブラル（Ｒｏｓｅｖａｒ、　Ｋｅｎｎｅｄｙ　ａｎｄ　Ｃ ａｂｒａｌ）、ＩＯＰパブリッンンノンリミテッド、１９８７に開示されている 常法により調製できる。
前記したごとく、エナンチオマー豊富化合物（１）は有用な治療特性を有するも のとして示される。本発明は、従って、活性な治療物質として用いるエナンチオ マー豊富化合物（＋）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に用いるエナンチオマ ー豊富化合物（１）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
また、本発明のさらなる態様において、本発明は、高脂血症、高血圧、心血管病 および摂食障害の治療および／または予防に用いるエナンチオマー豊富化合物（ １）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／また はその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）、またはその互変異性体および／またはその医 薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体で 、あるいは好ましくは、医薬上許容される担体も含む医薬組成物として投与でき る。
従って、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異性体およ び／またはその医薬上許容される塩および／′またはその医薬上許容される溶媒 和物、およびそのための医薬上許容される担体よりなる医薬組成物も提供する。
本明細書中で用いる「医薬上許容される」とは、ヒトおよび獣医学用途の化合物 、組成物および成分を含み；例えば、「医薬上許容される塩」は獣医学上許容さ れる塩を含む。
所望ならば、当該組成物は、使用ための書いたまたは即刷した用法を伴ったパッ クの形態とし得る。
通常、本発明の医薬組成物は、注射および経皮吸収によるごとき他の経路による 投与用の組成物も考えられるが、経口投与に適している。
特に、経口投与用に適した組成物は、錠剤およびカプセル剤のごとき単位用量形 態である。カノエ剤に存在させる粉末のごとく他の固定した単位用量単位も使用 できる。
通常の医薬プラクティスにおいて、担体は希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑 沢剤、着色剤、フレーバー剤または他の通常のアジュバントからなり得る。
典型的な担体は、例えば、マイクロクリスタリンセルロース、スターチ、ナトリ ウムスターチグリコレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン 、ステアリン酸マグネ７ウムまたはナトリウムラウリルスルフェートを包含する 。
最も適当には、該組成物は単位用量形態に処方する。かかる単位用量は、通常、 ０　】ないし１０００ｍｇ、より通常には０．１ないし５００ｍｇ、より特別に は０．１ないし２５０ｍｇの範囲の量の有効成分量を含有する。
さらに、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異性体およ び／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物の有効かつ非毒性量を、治療を要する高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に 投与することを特徴とするヒトまたは非ヒト哺乳動物において高血糖症を治療お よび／または予防する方法を提供する。
さらに、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異性体およ び／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物の有効かつ非毒性量を、治療を要する高脂血症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に 投与することを特徴とするヒトまたは非ヒト哺乳動物において高脂血症を治療お よび／または予防する方法を提供する。
便宜には、有効成分は前記した医薬組成物として投与でき、これは本発明の特別 の態様を形成する。
高血糖症ヒトの治療および／または予防、および／または高脂血症ヒトの治療お よび／または予防において、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異 性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され る溶媒和物は、前記したごとき用量にて、７０ｋｇの成人が一般に０．１ないし ６０００ｍｇ、より通常には約１ないし１５００ｍｇの範囲となる合計日用量に て１日当たり工ないし６回投与できる。
高血糖症非ヒト哺乳動物、特にイヌにの治療および／または予防において、有効 成分は、約０．０２５ｍｇ／ｋ　ｇないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で通常１日に１回または２回口から投与で きる。
高血圧、心血管病および摂食障害の投与法は、一般に、高血糖症で前記した通り である。
さらなる態様において、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（Ｔ）またはその 互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物の、高血糖症の治療および／または予防用の医薬品の製造のた めの使用を提供する。
また、本発明は、本発明は、エナンチオマー豊富化合物（１）またはその互変異 性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され る溶媒和物の、高脂血症、高血圧、心血管病またはある種の摂食障害の治療およ び／または予防用の医薬品の製造のための使用を提供する。
以下の実施例は本発明を説明する。触媒活性、従って、収量は、公知の技術によ って、微生物の株改良を行うことによって改良できる。
実施例　微生物培養培地の調製 以下の微生物培養培地を以下の実施例で用いた。
培地Ａ　酵母エキス（１０ｇ）、および菌学的ペプトン（２０ｇ）を脱イオン水 に溶解して１リツトルとし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨを７ ．０−７．２に調整した。これを滅菌に先立って５００ｍ１リツトルのエルレン マイヤーフラスコに９０ｍ１の容量ずつ分配し、その後、３０％ｗ／ｖＤ−グル コース溶液１０ｍ１を濾過滅菌しつつ各フラスコに添加した。
培地Ｂ　；　（ＮＨ，）ｔＨＰＯｔ　（１３ｇ）　、ＫＨ２ＰＯ４（７ｇ）　、 酵母エキス（３ｇ）、Ｍｇ５Ｏ＋・７ＨｚＯ（０，８ｇ）、ＮａＣｌ　（０，１ ｇ）、ＺｎＳＯ４−７Ｈ２０（６０ｍｇ）　、Ｆｅ５Ｏｔ・７Ｈ２０（９０ｍｇ ）　、ＣＬ］ＳＯ４・５Ｈ２０（５ｍｇ）およびＭｎ３Ｏ４・４Ｈ２０（１００ ｍｇ）を脱イオン水に溶解して９００ｍ１とし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添 加によってｐＨを７．０−７．２に調整した。これを圧力滅菌につき５００ｍ１ リツトルのエルレンマイヤーフラスコに９０ｍ１ずつ分配し、その後、４０％（ ｗ／ｖ）Ｄ−グルコース溶液１０ｍ１を濾過滅菌して各フラスコに添加した。
実施例１　遊離酵母細胞を用いる還元 ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　６４ ６９のループを用いて培地への振とうフラスコを接種し、これを振とうしつつ２ ８℃で７２時間インキュベートした。このブロス（１ｍｌ）を用いて培地Ａの同 様のフラスコを接種し、これを遠心に先立って４８時間振とうした。ペレットを 、５％（Ｗ／Ｖ）スクロースを含有する０、１Ｍ　トリス／ＨＣＩ緩衝液ｐＨ８ ，０に再懸濁して１．３の相対的ブロス細胞密度とした。２５０ｍ１エルレンマ イヤーフラスコ中のこの懸濁液（４０ｍｌ）分に５−　（４−［２−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキノコベンジリデン）チアゾリジン−２ ，４−ジオン（ｌ、４−ジオキサン中の５ｍｇ／ｍｌ溶液の７．５ｍ１）を添加 し、混合物を２８℃で２２時間振とうした。遠心し、続いて上澄み４１．５ｍｌ を取り出し、これはＨＰＬＣにより、５−　（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−ピリジル）アミノ）エトキシヨーベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン の８０％生成を示した。
実施例２・固定化酵母細胞を用いる還元ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒ ｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　６４６９のループを用いて培地Ｂの振とうフ ラスコを接種し、これを２８℃で７２時間インキュベートした。
このブロス（１ｍｌ）を用いて培地Ａの同様のフラスコを接種し、これを１２０ ｍ１のブロスの遠心に先立って４８時間振とうした。得られたペレットを０．１ Ｍ　トリス／ＨＣＩ緩衝液ｐＨ８，０中で１回洗浄し、この緩衝液中に再懸濁し て１２．５ｍｌとした。同緩衝液中の等容量の２％（Ｗ／Ｖ）アルギン酸ナトリ ウム溶液を添加し、標準的な方法（細胞用の固定化マトリックスとしてのアルギ ネート（＾ｌａｇｉｎａｔｅ　ａｓ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ　ｍａｔｒ ｉｘ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌｓ）、スミズロツドおよびスクヤソクーブレク（Ｓｍｉ ｄｓｒｏｄ　ａｎｄ　５ｋｊａｋ−Ｂｒａｅｋ）、ティブチツク（Ｔｉｂｔｅｃ ｈ）１９９０、旦、７ｌ−７８）を用いて細胞を固定化した。得られたビーズを 前記したトリス緩衝液で洗浄し、容量をこの緩衝液で４０ｍ１とした。２５０ｍ １エルレンマイヤーフラスコ中のこのＭｆｆｉ液に５−　（４−［２−（Ｎ−メ チル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキノコベンジリデン）チアゾリジン− ２，４−ジオン（１，４−ジオキサン中の５ｍｇ／ｍｌ溶液の７．５ｍ　ｌ　） を添加し、混合物を２８℃で２２時間振とうした。上澄みをデカントし、ビーズ をトリス緩衝液中の２０％（ｖ／ｖ）１．４−ジオンサン５０ｍ１で洗浄した。
合した溶液のＨＰＬＣは８７％の５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル ）アミノ）エトキノコベンジル）チアゾリジン−２，４−オンへの変換を示した 。生成物をンクロロメタンに抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸 発させて分光分析によって確認して生成物を得た。
実施例３．遊離酵母細胞を用いる還元 ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　６４ ６９のループを用いて培地Ａの振とうフラスコを接種し、これを２８℃で７２時 間インキュベートした。
このブロス（１ｍｌ）を用いて培地Ａの同様のフラスコを接種し、これを１０ｍ １のブロスの遠心に先立って４８時間振とうした。ペレットを、５％（Ｗ／Ｖ） スクロースを含有する０、３Ｍ　トリス／ＭＣＩ緩衝液ｐＨ８，０に再懸濁して 容Ｊ１４．Ｏｍｌとした。２５ｍ１エルレンマイヤーフラスコ中のこの懸濁液に ５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキノコベン ジリデンー１．４−ジオン（１，４−ジオキサン中の８．３ｍｇ／ｍｌ溶液の０ ．５５ｍ１）を添加し、混合物を２８℃で４時間振とうした。ＨＰＬＣによる反 応混合物のアッセイは、５９％の生成物（５−［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ− （２−ピリジル）アミノ）エトキシ］−ベンジル）チアシリジイン−２゜４−ジ オン）への変換を示し、これは、ラセミ標準と同一のエナンチオマー比を有して いた。
実施例４　エナンチオマー豊富生成物の生成ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔ ｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ　Ｓ　６４６９を実施例１に記載したごとくに 増殖させ、６６ｍ１遠心培地からの細胞ペレットをｐＨ３，０，３５または４０ いずれかの５％Ｗ／Ｖスクロースを含有する０、１Ｍ　クエン酸緩衝液２５ｍ１ に再Ｖ濁しこ。各々に１．　４−ジオキサン中の５−　（４−［２−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２−ピリノル）アミノ）−エトキノコペンンリデン）チアゾリジン− ２，４−ジオンの８．３３ｍｇ／ｍｌ溶液の３．４４ｍ１を添加した。フラスコ 中で４時間振とうした後、反応混合物をＨＰＬＣによって生成物につき検定しｔ こ。
ｐＨ生成物への％変換　生成物のエナンチオマー比これらの結果を用い、２２０ ｍ１ブロスからのペレットをクエン酸緩衝液／スクロースｐＨ３，７５の８８ｍ １に再懸濁し、５００ｍ１フラスコ中２つの４４ｍ１分の各々を前記基質溶液６ ｍｌに添加した。３時間２８℃で振とうした後、反応混合物を遠心し、細胞を前 記緩衝液系中の１２％ｖ／ｖｌ、４−ジオキサン２５ｍ１で洗浄した。ＨＰＬＣ は合した上澄み中の生成物が９４・６のエナンチオマーの比率であることを示し た。
該溶液を真空下室温にて２／３の元の容量に減少させてジオキサンを除去した。
１０％アンモニア水溶液を用いて該溶液をｐＨ８に塩基性化し、グンロロメタン （３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） 　、濾過し、〈２５℃にて真空下で蒸発乾固し、ガム状生成物を１塩酸（０，２ ｍ１）を含有する水（１０ｍｌ）に溶解した。２４時間で２℃まで冷却した後、 この固体を濾過し、真空下で乾燥して（２０℃）　（＋）　−５−（４−［２− （Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキノコ−ベンジル）チアゾリ ジン−２，４−ジオン塩酸塩を得た（融点１２３．５−１２４℃、水）。
実施例５　ロドトルラ・グルティニス（Ｒｈｏｓｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｕｔｉｎ ｉｓ）ＣＢ　Ｓ　４４０６を用いる還元 ロドトルラ・グルティニス（Ｒｈｏｓｏｔｏｒｕｌａ　ｇｌｕｔｉｎｉｓ）ＣＢ 　Ｓ　４４０６を実施例２に記載したごとくに培養して１２０ｍ１のブロスを得 た。該ブロスを遠心し、５％（Ｗ／ｖ）スクロースを含有するｐＨ８，０の０． １Ｍ　トリス／ＨＣＩ緩衝液１２．５ｍｌに再Ｖ濁した。等容量の２％（Ｗ／Ｖ ）アルギン酸ナトリウムを添加し、細胞を実施例２におけるごとくに固定化し、 次いで前記緩衝液に再懸濁して４０ｍ１とした。該懸濁液を２５０ｍ１のエルレ ノマイヤーフラスコに分配し、それに１．４−ジオキサン中の５−　（４−［２ −（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキノコベンジリデン）チア ゾリン−２，４−ジオンの５ｍｇ／ｍｌ溶液７５ｍｌを添加した。該フラスコを ２８℃で２２時間振とうし、次いで上澄みをＨＰＬＣを用いて分析し、５−　（ ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ビリノル）アミノ）エトキノコベンジル） チアゾリノン−２，４−ジオンの５１％生成が示された。
実施例６：ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）　ＣＢ 　Ｓ　６４６９を用いる還元 ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ）を実施例１記載し たごとくに培養した。ブロス（１２ｍｌ）を遠心し、５％（ｗ／ｖ）スクロース を含有するｐＨ９゜０の０．３Ｍトリス／ＨＣＩ緩衝液４．ＱｍＩに再懸濁した 。該懸濁液を２５ｍ１のエルレノマイヤーフラスコに分配し、これに１．４−ジ オキサン中の５−（４−［２−Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル−（Ｎ−メチル） アミノ）エトキシコペンノリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの８．３ｍｇ ／溶液０．５５ｍ１を添加した。該フラスコを２８℃で２４時間振とうし、次い で該ブロスをＨＰＬＣを用いて分析し、５−　（４−［２−Ｎ　−］　（］２− ベンゾオキサシリルーＮ−メチル）アミン）エトキノコベンジル）チアゾリノン −２，４−ジオンの４９％生成が示された。
、、ＰＣＴ／ＱＢ９２１０２１＠１ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１３／１２ 　２１３　７６０２−４Ｃ２６３７６０２−４Ｃ ４１３／１４　２６３　７６０２−４Ｃ４１７／１２　３１１　９０５１−４Ｃ Ｃ１２Ｐ　１７１００　７４３２−４Ｂ（７２）発明者　ウォロニエキ、ステフ ァン・ローランドイギリス国すリー・アールエイチ３・７エイジエイ、ベツチワ ース、ブロツカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティ力ルズＩ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＴおよびＴ１は式（Ｉ）の 定義に同じ］で示される化合物またはその互変異性体および／またはその塩およ び／またはその溶媒和物を、適当な赤色酵母から得られた徴生物レダクターゼで 処理し；しかる後、要すれば、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体の医薬上 許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を調製することを特徴と する式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｔは置換または 非置換アリール基であってＴ１はＯまたはＳを表す］で示される化合物またはそ の相変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物の製法。
  2. ２．Ｔが、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉ ｎ）、（Ｉｏ）および（ＩＰ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎ はＥＰ　０３０６２２８の式（Ｉ）の定義に同じ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２およびＬ ３はＥＰＰ　０００８２０３の式（Ｉ）の定義に同じ］ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、ＷおよびｎはＥＰ　０１３９４２１の式（Ｉ）の定義に同じ］ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＥ Ｐ　００３２１２８の式（Ｉ）の定義に同じ］▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉｅ）［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１およびＸはＥＰＰ　０４２８３１２の式（Ｉ） の定義に同じ］▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ およびＲ１はＥＰ　０４２８３１２の式（ＩＩ）の定義に同じ］▲数式、化学式 、表等があります▼（Ｉｇ）［式中、ＲｊはＥＰ　０４８９６６３の式（Ｉ）の 定義に同じ］▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｈ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３およびｎはＥＰ　０１５５８４５の式（Ｉ）の定義に同じ］ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｉ）［式中、Ｒ１はＥＰ　０２５７７８ １の式（Ｉ）の定義に同じ］▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｊ）［式中 、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＵおよびＷは米国特許第５１０４ ８８８号の式（Ｉ）の定義に同じ］ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｋ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは ＥＰ　０２０８４２０の式（Ｉ）の定義に同じ］▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉｌ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎはＥＰ　０１７７３５３ の式（Ｉ）の定義に同じ］ ＥＰ０３１９１８９の式（Ｉ）による▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｍ ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｎ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２ 、ｎおよびＺはＥＰ　０３３２３３１の式（Ｉ）の定義に同じ］ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＯ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１ およびｎはＥＰ　０３３２３３２の定義に同じ］ および ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｐ）〔式中、ＱおよびＸは国際出願ＷＯ 　９２／１８５０１の式（Ｉ）の定義に同じ〕からなる群から選択される基であ る請求の範囲第１項記載の製法。
  3. ３．Ｔが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）お よび（ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、▲数式、化学式、表等 があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化学式 、表等があります▼（ｈ）および▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）より なる群から選択される基である請求の範囲第１項または第２項記載の製法。
  4. ４．Ｔが式（Ｉａ）の基である請求の範囲第１項ないし第３項いずれか１項に記 載の製法。
  5. ５．Ｔ１がＳを表す請求の範囲第１項ないし第４項いずれか１項に記載の製法。
  6. ６．式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１およびｎは 式（１）の定義に同じ〕で示される化合物またはその互変異性体形および／また はその塩、および／またはその溶媒和物を適当な赤色酵母から得られた微生物レ ダクターゼで処理し；しかる後、要すれば、式（１）の化合物またはその互変異 性体の医薬上許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を調製する ことを特徴とする式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、Ａｌは置換または非置換の芳 香族複素環基；Ｒ１は水素、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここに、該 アリール基は置換または非置換）、または置換または非置換アリール基：Ａ２は 合計５個までの置換基を有するベンゼン環：およびｎは２ないし６の範囲の整数 を表す］で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許 容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物の製法のための請求 の範囲第１項記載の製法。
  7. ７．式（１）の化合物が５−（４−［２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア ミノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン、またはその互変異 性体形および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容 される溶媒和物である請求の範囲第６項記載の製法。
  8. ８．適当な赤色酵母が、公知の赤色酵母および常法によって公知の赤色酵母から 生産し得る赤色酵母を含めた、前記還元を提供し得る赤色酵母である請求の範囲 第１項ないし第７順いずれか１項に記載の製法。
  9. ９．適当な赤色酵母が、属ロドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）、ロドスポリ ジウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）またはその異名の種からの赤色酵母で ある請求の範囲第１項ないし第８項いずれか１項に記載の製法。
  10. １０．適当な赤色酵母がロドトルラ・グルティニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　 ｇｌｕｎｉｔｉｓ）ＣＢＳ４４０６、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ ｌａ　ｒｕｂｒａ）ＣＢＳ６４６９、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ ｌａ　ｒｕｂｒａ）ＣＢＳ１７およびロドトルラ・グルティニス（Ｒｈｏｄｏｔ ｏｒｕｌａ　ｇｌｕｎｉｔｉｓ）ＩＦＯ　０８６９である請求の範囲第１項ない し第９項いずれか１項記載の製法。
  11. １１．適当な赤色酵母がロドスポリジウム・トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒ ｉｄｉｕｍｔｏｒｕｉｏｉｄｅｓ）ＣＢＳ１４である請求の範囲第１項ないし第 ９項いずれか１項に記載の製法。
  12. １２．前記定義の式（ＩＩ）の化合物を適当な赤色酵母から得られた徴生物レダ クターゼと反応させることよりなり、該反応は酸性のｐＨにて行い；しかる後、 要すれば、エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその互変異性体の医薬上許容 される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を調製することを特徴とする ５０％ｗ／ｗを超える該化合物が式（ＩＡ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＡ）［式中、ＴおよびＴ１は式（Ｉ）の定義に同じであって、「＊＊」炭 素原子はエナンチオマー炭素原子を意味する］ で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容される 塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物 （「エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）」）の製法。
  13. １３．５０％ｗ／ｗを超えて化合物（ＩＡ）の形態であるエナンチオマー豊富化 合物（Ｉ）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および ／またはその医薬上許容される溶媒和物。
  14. １４．光学的に純粋な形態であるエナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその互 変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物。
  15. １５．活性な治療物質として用いるエナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその 互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物。
  16. １６．高血糖症、高脂血症、高血圧、心血管病およびある腫の摂食障害の治療お よび／または予防に用いるエナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその互変異性 体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される 溶媒和物。
  17. １７．エナンチオマー豊富化合物（Ｉ）またはその互変異性体および／またはそ の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、およびそ のための医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。
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