JPH07503242A - アロマターゼ阻害剤としてのピロロイミダゾリルおよびイミダゾピリジニル置換１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アロマターゼ阻害剤としてのピロロイミダゾリルおよびイミダゾピリジニル置換 ＩＨ−ベンズイミダゾール誘導体発明の背景 米国特許第４．６１７．３０７号明細書にはアロマターゼ酵素阻害剤として使用 するためにアリール置換イミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン類、ならびに対応す るそれらの７，８−ジヒドロおよび５．６．７．８−テトラヒドロ−誘導体が記 載されている。

１９８８年１２月７日に公開された欧州特許出願公開箱０．２９３．９７８号明 細書には、（１）１−アゾール−１−イルメチル）置換ベンゾトリアゾール誘導 体がエストロゲンホルモン生合成阻害剤として記載されている。１９９１年５月 ８日に公開された欧州特許出願公開箱０．４２６．２２５号明細書には、エスト ロゲン依存性疾患を抑制するために有効なアロマターゼ阻害剤として（６，７一 ジ本発明は式 を有するベンズイミダゾール誘導体、それらの医薬的に受容し得る酸付加塩およ びそれらの立体異性体に関し、式中ｎは０またはｌ。

Ｒ１は水素、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（ＣＩ−ｇアルキル）アミノ、ハ ロ、自−、アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２は 水素；ＣＩ−＋ｏアルキル＋Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３１アルキニル：Ｃ３−７ シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、またはフェニル、置換フェニル、ナ フタレニル、チェニル、フラニル、Ｃ１−４アルキルフラニルもしくはＣ３−７ シクロアルキルで置換されたＣｌ−４アルキルであり、ならびにＲ３は水素：Ｃ Ｉ−ｓアルキル：Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ：アミノ：Ｃ１−６アル キルオキシ；ｃ＋−ｓアルキルオキシカルボニルアミノ：フェニル：またはフェ ニル、ピペラジニル、４（ＣＩ−４アルキル）ピペラジニル、もしくはモルホリ ニルで置換されたＣ１−４アルキルであり：それぞれの置換フェニルは、ハロ、 ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１１アルキル、ＣＩ。

アルキルオキシ、Ｃｌ−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル 、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃトロアル キル）アミノおよびニトロから独立して選択される置換基で置換された独立した フェニルである。

前述の定義で使用したような用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー ドの一般名称であり、用語“Ｃｌ−４アルキル”は１−４個の炭素原子を有する 直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、■−メチ ルエチル、１．１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル等 であり、用語“Ｃ１−６アルキル”は上記に定義したようなＣ１−４アルキル基 、および５または６個の炭素原子を有するそれらのより高級な同族体であり、例 えばペンチル、ヘキシル等であり。

″Ｃ１−８アルキル”は上記に定義したようなＣ１−、アルキルラジカル、およ び７または８個の炭素原子を有するそれらのより高級な同族体であり、例えばヘ プチル、オクチル等であり：“Ｃ１−１０アルキル”は上記に定義したようなＣ Ｉ−Ｉｔアルキルラジカル、および９または１０個の炭素原子を有するそれらの より高級な同族体であり、例えばノニル、デシル等であり；用語“Ｃ３−７シク ロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、およびシクロヘプチルと定義し：“Ｃ３−６アルケニル”はひとつの二重結 合を含み、かつ３〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基と 定義し、例えば２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、 ２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等 であり；”Ｃ３−６アルキニル”はひとつの三重結合を含み、かつ３〜６個の炭 素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基と定義し、例えば２−プロピニ ル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル等であり； Ｃ３−８アルケニルまたはＣ３−６アルキニルがヘテロ原子で置換されている場 合には、該ヘテロ原子に連結している該Ｃ３−６アルケニルまたは該Ｃ３−，ア ルキニルの炭素原子は好ましくは飽和状態である。

前記に定義した式（１）の化合物中の５．６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［ １゜５−ａ］ピリジン−５−イル（ｎ＝１）、または６．７−ジヒドロ−５■− ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾール−５−イル（ｎ＝０）部分である式は、ベン ズイミダゾール部分の任意の４．５．６．または７位で置換することができる。

上記に述べた酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成しつる、治療に有効な非毒性 酸付加塩形を含むことを意味する。後者は基剤を以下の適当な酸で処理して都合 よく得ることができる、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素 酸等）、および硫酸、硝酸、りん酸等のような無機酸：あるいは例えば酢酸、ヒ ドロキシ酢酸、プロピオン酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピ オン酸、エタンニ酸、プロパン二酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（ Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、２．３−ジヒドロキシブタン ニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、 ノクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒ ドロキシ安１、香酸等の有機酸である。逆に、この塩形はアルカリの処理により 遊離塩基形に転換することができる。酸付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化 合物が形成することができる水和物および溶媒を付加した形も含む。そのような 形の例は例えば水和物、アルコラード等である。

本発明の式（１）の化合物およびいくつかの中間体は、その構造中に不斉炭素原 子を有する。このキラル中心はＲ−およびＳ−配位を示すことができる。

前記で使用したような゛立体化学的異性体”という用語は、式（Ｉ）の化合物が 有することができるすべての可能な異性体と定義する。特に言及および指示しな いかぎり、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を意 味し、該混合物は、分子構造に基づいたすべてのジアステレオマーおよび鏡像体 を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲中に 包含されることを意図する。

興味深い化合物は式（Ｉ）の、式中５．６．７．８−テトラーヒドロイミダソ［ １゜５−ａ］ピリジン−５−イル部分、または６．７−シヒドロー５！！−ピロ ｕ　［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル部分が５または６位のいずれかで置 換されている化合物である。

特に興味深い化合物の第一群は、式（Ｉ）でｎ＝０の化合物類を含む。

特に興味深い化合物の第二群は、式（Ｉ）でｎ＝１の化合物類を含む。

上記の群のより具体的に興味深い化合物は、式（Ｉ）、式中Ｒ１が水素：Ｒ２が 水素：Ｃｌ−＋。アルキル：Ｃｓ−５アノσケニル：Ｃ３−ｔシクロアルキル： フェニル：フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキ ル；ならびにＲ３が水素；Ｃト８アルキル＋Ｃ３−７シクロアルキル：ヒドロキ シ；アミノ：０１−６アルキルオキシカルポニルアミノ：フエニル；フェニルで 置換されたＣ１−４アルキル：ピペラジニル、４（Ｃｌ−４アルキル）ピペラジ ニルまたはモルホリニルである化合物である。

医薬的に受容しつる酸付加塩、およびそれらの立体化学的異性体である。

式（Ｉ）の化合物は一般的に適当な式（ＩＩ）の任意の芳香族ジアミンから、式 （ｍ）の任意のオルトエステルとの反応により調製でき、式中Ｒ３は上記に定義 したちであり、およびＲ４はＣｌ−４アルキル、好ましくはメチルまたはエチル を表す。

上記反応は式（ＩＩ）の任意の芳香族ジアミンを式（ＩＩＩ）の任意のオルトエ ステルの存在下で撹拌することにより都合よく行うことができ、場合によっては それらが過剰に存在する中に、鉱酸または有機酸の存在下で行うことができ、そ れらの酸は例えば塩化水素酸、塩化臭素酸等の任意のハロゲン化水素酸：過塩素 酸；過臭素酸；リン酸：硫酸、硝酸：任意のカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ト リフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等：任意のスルホン酸、例えば４−メ チルベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等であり、場合によっては有機溶媒 との混合物中で行ってもよ（、そのような有機溶媒はエーテル類、例えば１，１ °−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等、アルカノ ール類、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等：ハロゲン化炭化水素 類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、１．１．１−１−ジクロロエタ ン等、または芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベ ンセン等である。やや高い温度で行うことにより反応速度を上げることができ、 より具体的には反応は反応混合物の還流温度で行うことができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ［）の任！の芳香族ジアミンと式（ＩＶ）の任意の 試薬とを反応させて調製することもでき、式（ＪＶ）中、Ｘは０、ＳまたはＮＨ であり、Ｒ３−“は上記に定義したＲ３を表すか、または例えばハロゲン、イミ ダゾール、Ｃ１−６アルキルオキシ等のような適当な残基を表し、ならびにＲ５ は例えばヒドロキシ、ハロゲン、イミダゾール、Ｃト。アルキルオキシ、Ｃｌ− ６アルキルカルボニルオキソまたはＣ１−６アルキルアミノのような任意の適当 な残基を表す。

上記反応は式（■）の任意の芳香族ジアミンを式（ＴＶ）の任意の試薬の存在下 で撹拌することにより都合よく行うことができ、場合によっては任意の無機酸ま たは有機酸の存在下で行うことができ、それらの酸は例えば塩化水素酸、塩化臭 素酸等の任意のハロゲン化水素酸：過塩素酸：過臭素酸。過ヨウ素酸；リン酸： 硫酸：硝酸；任意のカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ オン酸、安息香酸等、任意のスルホン酸、例えば４−メチルベンゼンスルホン酸 、メタンスルホン酸等の酸である。過剰な式（ＴＶ）の試薬、または過剰な上記 酸を溶媒として適用テキ、場合によっては例えばメタノール、エタノール等のア ルカノール類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、１．１．１−トリク ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｌ、１′−オキシビスエタン、テ トラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等のエーテル類、またはベンゼン、メチ ルベンゼン、ジメチルベンゼン等のベンゼン類のような有機溶蝉との混合物中で 適用してもよい。幾分高い温度が反応速度を高め、より具体的に反応は反応混合 物の還流温度で行うことができる。

Ｒ３がピペラジニルまたは４（Ｃｌ−４アルキル）ピペラジニルで置轡されたＣ ｌ−４アルキルである式（１）の化合物（該化合物を式（Ｉ−ａ）で表す）、ま たはモルホリニルで置換されたＣ、、、４アルキルである式（Ｉ）の化合物（該 化合物を式（１−ｂ）で表す）（両式中印は１〜４、Ｙは０またはＮＲ’、およ びＲ６は水素またはＣｌ−４アルキルである）のいずれかは、適当な式（ＩＩ） の任意の芳香族ジアミンから、式（■）（式中ＸおよびＲ５は上記に定義したと おりであり、ならびにＷは反応性残基であり、それは例えばクロロ、プロそのよ うなハロ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルニルオキシ 、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ、トリフルオロ メタンスルホニルオキシ等のようなスルホニルオキシ基の反応性残基である）の 任意の試薬と反応することにより調製することができ、式（Ｖｌ）の中間体を形 成し、ならびに引き続き式（■）（式中ＹおよびＲ６は上記に定義した通りであ る）のピペラジン、４（Ｃｌ−４アルキル）ピペラジン、またはモルホリンと反 応させる。

上記反応は式（ＩＩ）の任意の芳香族ジアミンを式（Ｖ）の任意の試薬の存在下 で撹拌することにより都合よく行うことができ、場合によっては任意の有機溶媒 との混合物中で行うことができ、それらの有機溶媒は例えばメタノール、エタノ ール、プロパツール等のアルカノール類であり、高い温度で、好ましくは反応混 合物の還流温度で行う。このように生成した中間体（Ｖｌ）を、次に式（■）の 任意の試薬と撹拌し、場合によっては例えばメタノール、エタノール、プロパツ ール等のアルカノール類、または例えば１，１゛−オキシビスエタン、テトラヒ ドロフラン、１．４−ジオキサン等のようなエーテル類のような有機溶媒との混 合物中で高い温度、好ましくは反応混合物の還流温度で撹拌する。

式（１）の化合物は既知の官能基転位に従いさらに互いに転換することもできる 。そのような多くの手法を以下に詳しく記載する。

式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ２は水素である時、その化合物は式（１−ｃ）で表さ れる）は、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ２は随意に置換ベンジル基であり、および 数基はＨｚ−にて表され、該化合物は（Ｉ−ｄ）で表される）の水添分解により 既知の手法に従い調製できる。

ルキルオキシ力ルポニルアミノである）を加水分解することによって既知の手法 に従い調製できる。該カルボキシル基を含有する化合物のカルボン酸基は、対応 するエステル基に既知の手法に従い転換することができる。例えば、カルボン酸 基は例えば任意のアシルハライド、任意の酸無水物等のようなカルボン酸基の反 応性誘導体に転換でき、これを引き続き適当な任意のアルカノールと反応させる 。またはカルボン酸とアルカノールとをエステルを形成できる任意の適当な試薬 （例えばジシクロへキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウ ムクロライド等の試薬）と反応させる。逆に、エステル基を含有する式（Ｉ）の 化合物を、既知の加水分解法に従い対応するカルボン酸に転換することができ、 たとえばその手法はエステルをアルカリ水溶液、または酸性水溶液で処理するこ とによる。

一アルキル化することができる。

アルキニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を、アルケニルまたはアルキル基を有 する対応する化合物に転換することもでき、この反応は既知の触媒的水素添加法 により、適当な反応−不活性溶媒中で開始化合物を触媒的に水素添加することに より行う。適当な触媒は例えば活性炭担持パラジウム、活性炭担持白金等である 。

Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がニトロである化合物に転換するこ とができ、その反応は開始化合物を適当な任意の酸、例えば硫酸、または酢酸と 無水酢酸の混合物が存在する硝酸溶液中で撹拌することにより行う。

上述の中間体および出発物質のなかには１９９１年５月８日に公開された欧州特 許出願公開第０．４２６．２２５号明細書に記載されたように調製されるものも あり、また多くの中間体は新規である。多くのそのような調製法を以後より詳細 に説明する。

式（ｎ）の中間体は対応する式（■）のニトロ誘導体から、適当な任意の還元剤 を使用して一般的に調製できる。

（■）　（■） 上記ニトロからアミンへの還元用の適当な還元剤類は、例えばラニー−ニッケル のような触媒の存在下でのヒドラジン；または例えば活性炭担持パラジウム、活 性炭担持白金、ラニー−ニッケル等の触媒のような適当な水素添加触媒の存在下 での水素である。該還元は、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール 等の任意のアルカノールのような反応不活性溶媒中で、場合によっては高圧かつ ／または高温で都合よ（行うことができる。あるいは該還元はニトロ誘導体（■ ）を水中の亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤と反応させて行うこともでき 、場合によっては例えばメタノール、エタノール等との任意のアルカノール類と の混合物中で行うこともできる。

ニトロ誘導体（■）を次に任意の中間体（■）（式中Ｗ１は例えばクロロ、ブロ モまたは好ましくはフルオロであるハロ、ニトロ、例えばメタンスルホニルオキ シ、４−メチルベンゼンスルニルオキシ等のスルホニルオキシ基、アリールオキ シ、Ｃｌ−６アルキルオキシ、またはＣ１−６アルキルチオなどのような脱離基 を表す）から、適当な式（Ｘ）の任意のアミンとの反応により調製することがで きる。

上記反応は撹拌により都合よく行うことができ、所望により反応物を反応不活性 溶媒中で加熱することができる。そのような反応不活性溶媒は例えば、メタノー ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、１，２−エタンジオール等の任意 のアルカノール、例えば１．１゛−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１ ．４−ジオキサン等の任意のエーテル、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルフオキシド、アセトニトリル等の任意の両極性非プロトン性溶媒 、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン等の任意のハロゲン化溶媒：ま たはそのような溶媒の混合物である。反応中に遊離する酸を捕らえるために適当 な塩基を添加することは適正であるが、特に便利であるのは過剰な式（Ｘ）のア ミンを使用することである。

式（ＩＸ）の中間体を、既知のニトロ化法に従い式（Ｘ［）のベンゼン誘導体の ニトロ化により都合よく調製することができる。

例えばそのようなニトロ化反応は、中間体（Ｘ［）を低温または周辺温度で、濃 硫酸の存在下にて硝酸で、または（Ｘｉ）の硝酸塩を処理することにより行うこ とができる。場合によっては、反応物を加熱することが好ましいかもしれない。

該ニトロ化はさらに溶媒を加えることなく行うことができ、あるいは適当な溶媒 、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン等の任意のハロゲン化炭化水素 、例えば酢酸、無水酢酸のような任意のカルボン酸またはその誘導体等の溶媒中 で実施することができる。

式（ＸＩ）の中間体は式（ＸＩ）の適当に置換されたイミダゾールから得ること ができ、式中Ｐは例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリル等の任意のトリアルキルシリル基、例えばアセチル、プロパノ イル等の任意のアシル基、例えばジメチルアミノカルポニ基であり、最初にヒド ロキシ基を上記で定義した脱離基Ｗに転換し、次にこのようにして得た（Ｘｍ） を環化して、同時に保護基Ｐを除去する。

式（Ｘｌ）の中間体を形成する上記環化および同時脱保護は、式（Ｘｌｌｌ）の 中間体を、反応−不活性溶媒中に溶解および加熱することにより行うことができ る。そのような反応−不活性溶媒は、例えばアセトニトリル、Ｎ。

計ジメチルホルムアミド等の両極性非プロトン性溶媒類、例えばメタノール、エ タノール等のアルカノール類、またはそれら溶媒の混合物である。好ましくは反 応は反応混合物の還流温度で行うことができる。

式（ＸＩ［［）の中間体は式（ＸＩｌ）の中間体から、反応−不活性溶媒中にて 例えば、塩化水素酸、塩化臭素酸等の酸のようなハロゲン化水素酸類、三塩化リ ン、塩化ホスホリル、塩化チオニル等のようなハロゲン化試薬、または例えばメ タンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、４−メチルベンゼ ンクロライド等の任意のスルホニル化試薬を使用する反応により容易に得ること ができる。場合によりては適当な任意の塩基を添加してもよく、そのような塩基 は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の任意のアルカリ、あるいは任意 のアルカリ土類金属水酸化物または酸化物、水素化ナトリウム、例えばＮ−（１ −メチル−エチル）＝２−プロパンアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、１ ．訃ジアザピンクロ［５゜４．０］−ウンデセ−７−アン等の塩基のような有機 アミン類であり、これらは反応過程中で遊離する酸を捕らえるために適当てあり うる。特に都合のよいのは該有機アミンを過剰に使用することである。適当な反 応−不活性溶媒は例えばジクロロメタン、トリクロロメタン等のハロゲン化炭化 水素、または例えば１．１−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４− ジオキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ ン等の芳香族炭化水素類である。

式（■）の中間体（ｌＩは例えばＣｌ−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチ オ、アリールオキシであるような脱離基であり、該脱離基はＷ２で表され、なら びにＰは上記に定義したものであり、該中間体は式（Ｘ［１−ａ）で表される） は、式（ＸＩＶ）の置換アルデヒド（式中Ｐは上記に定義したものである）から 、任意の有機金属試薬（ＸＶ）（式中Ｗ２は上記に定義したものであり、および ＩＩＩ；！例えばリチウム、ハロマグネシウム（ｈａｌｏｍａｇｎｅｓｉｕａ＋ ）、銅リチウム（ｃｏｐｐｅｒｌｉｔｈｉｕｍ）のような金属基を表す）との反 応により調製できる。

上記反応は有機金属試薬を撹拌し、かつ式（ＸＩＶ）のアルデヒドを加えること により、反応−不活性溶媒中で都合よく行うことができ、そのような溶媒は例え ばペンタン、ヘキサン等の炭化水素類；例えば１，１°−オキシビスエタン、テ トラヒドロフランのようなエーテル類である。

有機金属試薬（ＸＶ）は適当な任意のフェニルハロゲン化物とリチウムまたはマ グネシウムのような金属とを上記溶媒中で反応させて都合よく調製できる。

本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体は、周知の手法の応用により得ること ができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化および例えば液体クロマトグラフ ィーのようなりロフトグラフィー法のような物理的分離法により分離でき、なら びに鏡像体は、それぞれのジアステレオマー性塩と光学的に活性な酸との選択的 結晶化によりそれぞれを分離できる。

純粋な立体化学的異性体は、適当な出発物質である対応する純粋な立体化学的異 性体からも誘導することができ、ただし反応は立体化学的に起こる。好ましくは 特別な立体異性体を所望する場合は、該化合物はその立体に特異的な調製法によ り合成されるであろう。このような方法は、鏡像体的に純粋な出発物質を使用す ることが有利である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の 範囲に含まれることを意図する。

式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に受容し得る酸−付加塩、および可能な立体 化学的異性体は１７−ヒドロキシルー／１７．２０−リアーゼおよびアロマター ゼの両方の酵素作用を阻害する。両方の酵素は哺乳類のエストロゲン生合成にお ける連続的段階を触媒する、すなわち、酵素１７−ヒドロキシル−／１７．２０ −リアーゼはプレグネノロンおよびプロゲステロンからのアンドロゲンステロイ ドの形成を触媒し、ならびに酵素アロマターゼは該アンドロゲンステロイドのエ ストロゲンへの転換を触媒する。結局、本化合物は両種類の性ホルモン形成を阻 害する。

アンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲン形成阻害、なら びにプレグネノロンおよびプロゲステロンからのアンドロゲンステロイドの形成 阻害は、イヌ、ラット、マウスおよびネコのような哺乳類を対象としたインービ ボ試験で示すことができる。エストロゲン形成のインービボ阻害は、例えば血漿 エストラジオール濃度の抑制を測定することにより示すことができる。“ＰＭＳ Ｇ注射ラットを対象としたエストラジオールの生産（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　ｐｒ ｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ＰＭＳＧ−ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｒａｔ）”−試験をこ れから記載するが、この試験は式（Ｉ）の化合物のエストロゲン阻害特性を説明 するものである。

”ＬＩＩＲＩＩ／＾ＣＴｌｌ−注射ラットを対象としたテストステロン／コルチ クステロンの生産（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ／ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ 　ｐｒｏｄｕｃｔｊｏｎ　ｉｎ　ＬＩＩＲＩＩ／ＡＣＴＨ−ｉｎｊｅｃｔｅｄ　 ｒａｔｓ）”−試験をこれから記載するが、この試験は式（Ｉ）の化合物のアン ドロゲンステロイド阻害特性を説明するものである。後者の試験はラットでのフ ルチコステロンの生産は式（Ｉ）の化合物によっては阻害されないという事実を 同時に説明する。

性ホルモンの生合成阻害能という観点から、本発明の化合物は性ホルモン依存性 疾患の治療に使用することができ、そのような疾患は例えば女性化乳房、子宮内 膜症、早産、特発性精子減少症、子宮膜内ガンおよび乳ガン等である。これらの 疾患に対するアロマターゼ阻害剤の有利な効果は、例えばＢｉｏｃｈｅ＋５ｉｃ ａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３（１８）第３１１３−３２１９頁（１９ ８５）に記載されている。さらに本発明の化合物は、場合によっては５−α−レ ダクターゼ阻害剤と混合して良性の前立腺肥大のような疾患を治療するためにも 有効である。

式（Ｉ）の本化合物の抗−腫瘍活性は、特にエストロゲン−依存性腫瘍において 、例えばメスのスブラーグ・ダーレイ（Ｓｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラッ トの［１ＭＢＡ−誘導乳房腫瘍に対する効果により、インービボで実証すること ができる。

それゆえに本発明の化合物は性ホルモン依存性疾患に対する医薬品として使用す ることができる。本発明は性ホルモン依存性疾患にががっている哺乳類の治療方 法も提供する。このような医薬品または方法としての使用は、該哺乳類に性ホル モン依存性疾患を治療するために有効量の式（１）の化合物、それらの医薬的に 受容し得る酸−付加塩、または立体化学的異性体の全身性投与を含むことから成 る。特に哺乳類を対象とした性ホルモンの阻害方法を提供し、この方法は該哺乳 類に性ホルモン合成阻害量の式（Ｉ）の化合物を全身性投与を含み、より具体的 には１７−ヒドロキシル／１７．２１−リアーゼおよび／またはアロマターゼ阻 害量である。

式（Ｉ）の化合物、それらの酸付加塩および立体化学的異性体は適当な組成物の 剤形で最も好ましく投与される。

本発明の医薬組成物を調製するために、基剤または酸付加塩形である有効量の特 定化合物が、有効成分として医薬的に受容し得るキャリアーと完全に混合される 、このキャリアーは投与に望まれる調製剤形に応じて広範な形態をとることがで きる。これらの医薬的組成物は、望ましくは単位投与形態を成し、好ましくは経 口、直腸内、経皮的投与、または非経口注入投与に適する。例えば経口投与剤形 に組成物を調製するに際し、懸濁液、シロップ、エリキシル剤および溶液のよう な経口用液体調製物の場合には任意の有効な医薬的媒体、例えば水、グリコール 、油、アルコールを使用することができ：あるいは粉末、ビル、カプセルおよび 錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体キ ャリアーを使用できる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経 口投与単位剤形を表し、このような場合は明らかに固体の医薬キャリアーが使用 される。非経口組成物については、キャリアーは通常、無菌水が少なくとも大半 を占めるであろうが、例えば溶解性を上げるために役立つ他の成分を含んでもよ い。注入用の溶液は、その中に生理食塩水、グルコース溶液、あるいは生理食塩 水およびグルコース溶液の混合液を含むキャリアーを調製してもよい。注入用の 懸濁液も調製でき、その場合には適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用できる 。経皮的投与に適する組成物において、キャリアーは随意に浸透増強剤かつ／ま たは適当な湿潤剤を含んでもよく、場合によっては任意の性質の適当な添加剤を 少ない割合で含んでもよく、この添加剤は皮膚に対して重大な悪影響を引き起こ さない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製 するために役立つことができる。

これらの組成物はさまざまな方法で適用され、例えば経皮的パッチ、スポット状 の適用（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、および軟膏である。

投与の容易さ、および投与量の均一性のためには、上述の医薬組成物を単位投与 形態で配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用される 投与単位は、単位投与量として適する物理的に分離した単位であり、各単位には 必要とされる医薬的キャリアーと関連して、所望する治療効果を生じるために計 算された、あらかじめ定められた有効成分量が含まれている。そのような単位投 与剤形の例は、錠剤（筋が入った、または被覆錠剤を含む）、カプセル、ピル粉 末小包装、ウェファ−１注入用溶液または懸濁液、茶すン一杯分（ｔｅａｓｐｏ ｏｎｆｕｌ）、大サジ山盛り一杯分（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）等、ならび にそれらの分包（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。

エストロゲン依存的疾患を扱う分野の当業者は、これから与える試験結果から容 易に有効量を決定できるであろう。一般的に、有効量は体重を基本として０．０ ．００１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ１およびより好ましくは体重を基本として ０．００１ｍｇ／ｋｇから０．５ｍｇ／ｋｇであると思われる。

以下の実施例は説明のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。

ａ）テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のマグネシウム（５ｇ）混合物に、テト ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（４１ｇ ）溶液を滴下した。還流温度で１時間撹拌し、続いて５℃に冷却した後、テトラ ヒドロフラン（１０ｈｌ）中の１−（トリフェニルメチル）−１ｔｌ−イミダゾ ール−４−プロパンアルデヒド（１８，３ｇ）溶液を加えた。全体を室温で２時 間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で分解した。この混合物を珪藻上上で濾過し、 濾液をメチルベンゼンで抽出した。有機層を分離、乾燥、濾過および蒸発させた 。

この油状残渣を石油エーテルで洗浄した。この石油エーテルをデカントし、残渣 を１，１−オキシビスエタンから結晶化した。この生成物を濾取し、乾燥して１ ７．６ｇ（７４，２％）の生成物を得た。母液を蒸発させ、残渣をカラムクロマ トグラフィーで精製した（シリカゲル；ＣＨｓＣＯＯＣｚｌｌｓ／ＣＨａＯＨ（ ＮＨ３）　９７．５：２．５）。所望の分画の溶出液を蒸発さぜ、残渣を２．２ ″−オキシビスプロパンから結晶化し、さらに２．０ｇ（８，４％）の生成物を 得た。全収量＝１９、６ｇ（８２，６％）の（±）−〇−（４−メトキシフェニ ル）−１−（トリフェニルメチル）チルエタンアミン（６，２８ｇ）を攪拌し、 かつ冷却した（０°Ｃ）溶液に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のメタンスルホ ニルクロライド（５，１５ｇ）溶液を加えた。

３０分間撹拌した後、反応混合物を氷水で希釈した。有機層を分離、乾燥、濾過 および蒸発させた。１００ｍ１のアセトニトリルを加え、還流温度で３時間撹拌 した後、１００耐のメタノールを加えた。還流温度での撹拌を４時間続行した。

溶媒を蒸発させ、残渣をＩＮのＨＣＩに溶解した。全体を２，２′−オキシビス プルパンで洗浄した。水層をＮｌ＋４０１１で塩基性化し、次にジクロロメタン で抽出した。抽出物を乾燥、濾過および蒸発させ、８．５ｇ（９６，８ゾール（ 中間体２）を生成した。

Ｃ）無水酢酸（５ｈｌ）中の中間体（２）　（８，５ｇ）の冷却溶液（５℃）に 、１１社の硝酸を滴下した。全体を室温で１時間撹拌し、次に５００ｍ１の氷水 および１５ｈｌのＮ１（４０Ｈ混合物に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出 し、抽出物を乾燥、濾過および蒸発させ、１０．３ｇ（９９，３％）の（±）− ６，７−シヒドロー５−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５Ｈ−ピロロ ［１，２−ｃｌイミダゾール（中間体３）を生成した。

ｄ）１−ブタンアミン（３ｈｌ）中の中間体（３に１０．３ｇ）溶液を還流温度 で１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に溶解した。生成物をメ チルベンゼンで抽出し、抽出物を１燥、濾過および蒸発させ、１２ｇ（９９，９ ％）の計ブチル＋（６，７−シヒドロー５！！−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾ ール−５−イル）−２−二トロベンゼンアミン（中間体４）を生成した。

ｅ）３ｇの中間体（４）および１５Ｑｍｌのメタノールの混合物を、常圧かつ室 温で、２ｇの活性炭担持白金触媒（５％）の存在下で水素添加した。理論量の水 素が取り込まれた後、触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させ、２ｇ（７４，０ ％）の（±）−Ｎ１−ブチル−４−（６，７−シヒドロー５！！−ピロロ［１， ２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体５）を 生成した。

［１，２−ｃｌ−イミダゾール（欧州特許出願公開筒０．４２６．２２５号明細 書に記載されているように調製）および３０ｍ１のシクロプロパンアミンを還流 温度で３０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で撹拌した。生成 物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥、濾過および蒸発させた。

プロピル−５−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾール −５−イル）−２−二トロベンゼンアミン（中間体６）を生成した。

ｂ）３．４ｇの中間体（６）、メタノール（４％）中のｂｌチオフェン溶液およ び１５０ｍ１メタノール混合物を、常圧かつ２０°Ｃで、２ｇの活性炭担持白金 触媒（５２６）の存在下で水素添加した。理論量の水素が取り込まれた後、触媒 をンジアミン（中間体７）を生成した。

以下の表Ｊに掲げられた中間体を同様に調製した。

３ｇの中間体（７）、２５＋ｎｌのトリエトキシメタンおよび２．５ａｌのギ酸 の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で撹拌 した。ＮＨ４ＯＨで中和した後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を 乾燥、濾過、および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（ シリカゲル；Ｃ１１，Ｃ１２／ＣＭ３０＋１／Ｃｌ３０Ｈ（ＮＨ３）　９７：１ ．５：１．５）。所望の分画の溶出液を蒸発させ、残渣を２−プロパツール中で 二硝酸塩に転換した。塩を濾取し、２．２−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥 して、２，５ｇ（５３，４％）の（±）−１−シクロプロピル−６−（６，７− ジヒドロ−５計ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−１ｌ＋−ベン ズイミダゾ〜ルニ硝酸塩を生成した・融点（＋１１１）、　）１．８０．３℃、 （化合物４１）。

実施例４ ３．５ｇの！ｌ！２−ブチルー４−（６，７−シヒドロー５！！−ピロロ［１， ２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（欧州特許出願 公開筒０．４２６．２２５号明細書に記載されているように調Ｖ）、３．９ｉ１ のブタン酸、および１ｏｏａＬの１（Ｃ１，（６Ｎ）の混合物を還流温度で１０ 時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷水で希釈し、Ｎｌ′Ｉ４０１１で中和し た。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥、濾過および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製 した（シリカゲル；ＣＪＣ１２／ＣＨ３０Ｈ／ＣＲ５０Ｈ（ＮＨ３）　９７：１ ．５：１．５）。ふたつの生成物画分の溶出液を蒸発させ、残渣を２−プロパツ ール中で別個に二硝酸塩に転換した。塩を濾取し、２−プロパツールおよび２． ２°−オキシビスプロパン混合液で洗浄し、乾燥して、それぞれ０．８ｇ（１３ ，７％）およ成した：融点はそれぞれ１４３．５°Ｃおよび１５７．０℃（化合 物４５）。

実施例５ ２．８ｇの中間体（１ｇ）、１．６ｇのエチルエタンイミデートおよび５０ｍ１ の酢酸混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に溶 解し、Ｎｌｌ、Ｏｌｌで中和した。生成物をジクロロメタンとメタノールの混合 物（９０：１０）で抽出し、抽出物を乾燥、濾過および蒸発させた。残渣をカラ ムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ／Ｃ ｌ３０＋１（Ｎ１１３）　９５・２．５：２．５）。所望の画分の溶出液を蒸発 させ、残渣を１．１゛−オキシビスエタン中で摩砕した。生成物を濾取し、乾燥 して、０．５ｇ（１６，１％）の（ｔ）−５（６，７−シヒドロー興−ピロＤ　 ［１，２−ｃ］コイミダゾール５−イル）−２−メチル−１！！−ベンズイミダ ゾールを生成した：融点は２２９．７°Ｃ（化合物４７）。

実施例６ ３ｇの中間体（１９）、２９ｇのエチル２−クロロエタンイミデート１塩酸塩、 および４０ｍ１のエタノール溶液を２時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残 渣を５０ｍ１の１，１°−オキシビスエタン中で撹拌し、次に４０ｍ１のエタノ ールに溶解した。３．１ｍｌの１−メチルピペラジンを加え、全体を３時間還流 した。冷却後、混合物を１５０ｍ１の水で希釈した。生成物をジクロロメタンで 抽出しく４Ｘ４５ｓ＋１）、抽出物を合わせ、水で洗浄、乾燥、濾過および蒸発 させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；ＣＨ３ ＣＯ０ＣＪｓ／ＣＨｓＯＨ／ＮＨ４０ｔｌ　７５：２０：５）。所望の画分の溶 出液を蒸発させ、３゜０ｇ（７２゜４％）の（±）−２−［（４−メチル−１− ピペラジニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−５−（５，６，７，８−テ トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン−５−イル）−１！！−ベンズイ ミダゾールを生成した（化合物１５）。

実施例７ ４．５ｇの！ｌ！２−ブチルー４−（６，７−シヒドロー５！！−ピロロ［１， ２−ｃ］コイミダゾール５−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（欧ツ（（特許 出願公開筒０．４２６．２２５号明細書に記載されているように調製）、２．５ ｇの１．１−力ルボニル−ビス（ＩＨ−イミダゾール）および１００ｍ１の乾燥 テトラヒドロフラン混合物を室温で４時間、および還流温度で１時間攪拌した。

反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出 し、抽出物を乾燥、濾過および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで 精製した（シリカゲル；ＣＨ２Ｃ１４／ＣＨ３０１１／ＣＩ！３０１１（ＮＨ３ ）　９７：１．５・１．５）。ふたつの生成物画分の溶出液を蒸発させ、残渣を ２．２−オキシビス−プロパン中で別個に摩砕した。

生成物を濾取し、乾燥して、それぞれ０．８ｇ（１９，３％）および０．９ｇ（ ２１，７％）の（±）−１−ブチル−６−（６，７−シヒドロー５！！−ピロロ ［１，２−ｃｌイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ ールを生成した・融点はそれぞれ１７０．８℃および１６９．３°Ｃ（化合物４ ８）。

実施例８ 少量のメタノール中の１６ｇの化合物（１４）溶液に、ｌｌＣｌで飽和した１、 １“−オキシビス−エタンを加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を１．１゛−オキシ ビスエタン中で摩砕し、次に５０ｍ１のエタノールに溶解した。この溶液を、３ ２ｇの水酸化パラジウム（１１０２０％）および１０ｍ１エタノール混合物に加 えた。

全体を５５℃で４．１３．１０５Ｐａにて５０分間水素添加した。冷却後、触媒 を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残渣を１０％Ｎａ２Ｃ０３（水溶液）で 塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出しく４Ｘ４０ｍｌ）、抽出物を合 わせ、水で洗浄、乾燥、濾過および蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ フィーで精製した（シリカゲル：Ｃ１＋３Ｃ００Ｃ２ｔｌｓ／Ｃ１＋３０Ｈ／Ｎ Ｈ４０ｔ（９０：５：５）。所望の画分の溶出液を蒸発させ、残渣を４０ｍ１の ２−プロパツール中に溶解し、１汀−オキシビス−エタンおよび硝酸の混合物を 添加して硝酸塩に転換した。この塩を酢酸エチルおよび２−プロパツールの混合 液から再結晶化し、０、９５ｇ（５３，８％）の（±）−２−（２−メチルプロ ピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジ ン−５−イル）−１ｌ！−ペンズイミダゾールニ硝酸塩を生成した：融点は１７ ６、３℃（化合物１９）。

実施例９ ２ｇの化合物（４４）、ｌｈｌのＮａ０１１（５０％）、および１００ｍ１の水 の混合物を８０℃で１時間、ならびに１００°Ｃで２０時間撹拌した。氷上で冷 却した後、反応混合物を酢酸で連続的に酸性化し、ＮＩｌ、Ｏｌｌで処理した。

沈殿物を濾取し、ジクロロメタン中に溶解した。この溶液を水で洗浄、乾燥、濾 過および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル ：Ｃ１１２Ｃ１２／ＣＨ３０１１／ＣＩ＋３０１１（ＮＨ３）　９５：２．５・ ２．５）。所望の画分の溶出液を蒸発させ、残渣を１．１−オキシビスエタン中 で摩砕した。生成物を濾取し、１．１゛−オキシビスエタンで洗浄し、乾燥して 、１．１ｇ（６５，３％）の（＋）−１−ブチル−６−（６，７−シヒドロー５ ！！−ピロロ［１，２−ｃコイミダゾール−５−イル）−１１−ベンズイミダゾ ール−２−アミンを生成した融点は１９５．７°Ｃ（化合物５０）。

以下の表２に掲げた化合物は実施例番号中に説明した実施例の方法に（ａ）ＭＨ ”は化学的イオン化法を使用して、質量分析により検出したプロトン化分子イオ ンのｍ／ｅ値である。

体重が１５０ｇのメスＷｉｓｔａｒラットに２００１．　Ｉｌ、の妊馬血清性性 腺刺激ホルモン（ＰＭＳＧ）ＸＦｏｌｌｉｇｏｎ：商標）を皮下注射した。３日 後にｌｌｌＩｇ／ｋｇの試験化合物（２０％ポリエチレングリコール水溶液に溶 解）を胃管栄養法により投与した。対照動物は２０％ポリエチレングリコールの みを受容した。薬剤およびブラセボを投与した２時間後に、動物の頚部を切断し て層殺し、体幹血液をヘパリン化試験管中に回収した。血漿エストラジオールは 直接的蛍光イムノアッセイを使用して測定した。未処理対照と比較した未回収エ ストラジオールの割合を表３の最後の欄に表す。

体重２５０ｇの成長したメスのＷｉｓｔａｒラットを、試験前に２４時時間量さ せた。午前８時から９時の間に、１１０ｌｌ１／ｋｇの試験化合物を胃管栄養法 により経口的に投与した。１時間後、動物に４０ｎｇの黄体形成ホルモン刺激ホ ルモン（ＬＩＩＲＨ）（Ｒｅｃｅｐｔａｌ　：商標）および２５μｇの副腎皮質 刺激ホルモ：／　（ＡＣＴＨ＋　、＋＜ＸＣｏｒｔｒｏｓｙｎ：商標）を筋肉的 注射した。ストレスを回避するために、動物に７．５ｍｇのペンドパルビタール で麻酔をかけた。刺激２時間後、動物の頚部を切断して層殺し、体幹血液をヘパ リン化試験管中に回収した。

血漿テストステロンを、直接的ラジオイムノアッセイキットを使用して、抗体被 覆試験管および１２５Ｉ−標識ステロイドで測定した。

コルチコステロンを３Ｈ−標識コルチコステロンでのラジオイムノアッセイなら びに結合および遊離のステロイドを分けるためにデキストラン−被覆活性炭を使 用して測定した。

未処理対象と比較した未回収テストステロン、コルチコステロンの割合をそれぞ れ表３の第一および第二一に表す。

表３：エストラジオール、テストステロンおよびコルチコステロン合成阻害 “これらの実施例を通じて使用された有効成分（＾、■、）は、式（１）の化合 物、それらの医薬的に受容しつる塩、および立体化学的異性体に関連する。” 実施例１２：経ロドロソブ剤 ５００グラムの＾、■、を、０．５１の２−ヒドロキシプロピオン酸、および１ ．５１のポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０°Ｃに 冷却した後、３５１のポリエチレングリコールを加え、この混合物をよく撹拌し た。

次に１７５０ｇのサッカリンナトリウム溶液（２，５１の精製水中）を加え、撹 拌中に２．５１のココアフレーバーおよびポリエチレングリコールを加え、容量 ５０１の一定容量とし、ｌＱｍｇ／ｍｌの＾、■、を含む経口ドロップ溶液を得 た。

生成した溶液を適当な容器に満たした。

実施例１３：経口溶剤 ９グラムのメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび１グラムのプロピル４−ヒ ドロキシベンゾエートを、４１の沸騰精製水に溶解した。この溶液３１中に初め に２．３−ジヒドロキシブタンニ酸（１０ｇ）を溶解し、その後に２０ｇのＡ１ ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と合わせ、１２１の１．２゜３− プロパントリオールおよび３１のソルビトール（７０％）溶液をそれに加えた。

４０グラムのサラカリナトリウムを０．５１の水に溶解し、２ｍｌのキイチゴお よび２ｍｌのセイヨウスグリエキス加えた。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、 水を加えて容量２０１の一定容量とし、茶匙（５ｍｌ）あたり５ｍｇの有効成分 を含む経口溶剤を得た。生成した溶液を適当な容器に満たした。

実施例１４：カプセル剤 ２０グラムのＡＩ、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムの澱粉、５ ６グラムのラクトース、０８グラムのコロイド二酸化珪素および１．２ｇのステ アリン酸マグネシウムを共に激しく撹拌した。生成した混合物を引き続き１００ ０個の適当な硬化セラチンカプセルに満たし、それぞれのカプセルは２０ｍｇの 有効成分を含んだ。

１００グラムの＾、■０．５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉 混合物をよく混合し、その後に５ｇグラムのドデシル硫酸ナトリウムおよびｌＯ グラムのポリビニルピロリドン溶液（約２００ｍ１の水溶液）で湿らせた。

湿潤粉末混合物を裏ごしし、乾燥、再び裏ごしした。次に１００グラムの微細結 晶化セルロースおよび１５グラムの水素添加植物油を加えた。全体をよく混合し 、錠剤に圧縮し、１０．０００錠の錠剤を得、各々が１０１１ｇの有効成分を含 んでいた。

変性エタノール中（７５ｍｌ）のメチルセルロース（１０グラム）溶液に、ジク ロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）を加えた。次に７５− ■のジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１．２．３−プロパントリオールを加え た。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、７５ｍ１のジクロロメタン に溶解した。後者の溶液を前者の溶液に加え、次に２．５グラムのオクタデカン 酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０＊１の濃色懸濁液 を加え、全体を均一化した。錠剤６層はこのようにして得た混合物を使用して被 覆装置で被覆した。

実施例１６・注入用溶剤 １．８グラムのメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび０．２グラムのプロピ ル４−ヒドロキシベンゾエートを約０．５１の注入用沸騰水に溶解した。

約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピ レングリコールおよび４グラムの＾■を加えた。溶液を室温に冷却し、注入用の 水を補給して１１の一定容量とし、４ｍｇ／ｍｌのＡ１．を含む溶液を得た。溶 液を濾過により滅菌しくｕ、　ｓ、　ｐ、　ｘ■ｐ、８１］、）、滅菌容器に満 たした。

実施例１７．坐薬 ３グラムのＡ、　１．を、ポリエチレングリコール４００（２５ｍｌ）中の２， ３−ジヒドロキシブタンニ酸（３ｇ）溶液に溶解した。１２グラムの界面活性剤 （ＳＰＡＮ：登録商標）およびトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　５５５：登 録商標）で３００グラムの定量としたものを、−緒に融解した。後者の混合物を 前者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合物を３７−３８℃の温 度で型に流し入れ、１００個の坐薬を形成し、それぞれが３０ｍｇ／ｍｌのＡ、 　１．を含んだ。

実施例１８：注入用溶剤 ６０グラムのＡ、Ｉおよび１２グラムのベンジルアルコールをよく混合して、ゴ マ油を加えて１１の定量とし、６０ｍｇ／ｍｌの＾、■、を含む溶液を得た。こ の溶液を滅菌し、滅菌容器に満たした。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、ＳＤ、　ｔＪＡ、　ＵＳ（７２）発明者　フライネ、エディ・ジーン ・エドガルトベルギー国とｍ−２８４０−ルムスト・ジャンバンアイクライ８ （７２）発明者　グレコ、マイケル・ニコラスアメリカ合衆国ペンシルベニア州 １９４４６う

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中 ｎは０または１であり； Ｒ１は水素、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハ ロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２ は水素；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；Ｃ３ −７シクロアルキル；フェニル；置換フェニル；またはフェニル、置換フェニル 、ナフタレニル、チェニル、フラニル、Ｃ１−４アルキルフラニルもしくはＣ３ −７シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルであり；ならびに Ｒ３は水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；アミノ ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ；または フェニル；フェニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニルも しくはモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；それぞれの置換フェ ニルは、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カル ボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−お よびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびニトロから独立して選択される置換基 で置換された独立したフェニルである、を有する化合物、あるいはそれらの医薬 的に受容し得る酸付加塩、またはそれらの立体異性体である。
2. ２．５，６，７，８−テトラ−ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン−５− イル部分、または６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール −５−イル部分が、ベンズイミダゾール部分の５または６位のいずれかで置換さ れている、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−６アルケニル ；Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；フェニルまたはＣ３−７シクロアルキル で置換されたＣ１−４アルキルであり；ならびにＲ３が水素；Ｃ１−８アルキル ；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−６アルキルオキシカル ボニルアミノ；フェニル；またはフェニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アル キル）ピペラジニルもしくはモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルである 、請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．化合物か１−シクロプルピル−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１ ，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、その医薬的 に受容しうる酸付加塩またはその立体化学的異性体である、請求の範囲第１項記 載の化合物。
5. ５．医薬的に受容しうるキャリアー、および有効成分として請求の範囲第１項ま たは第４項に定義された化合物を、性ホルモン合成を阻害する有効量で含む医薬 組成物。
6. ６．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載された、治療に有効な量の 化合物を親密に医薬キャリアーと混合することを特徴とする、請求の範囲第５項 記載の医薬組成物の製造方法。
7. ７．医薬品として使用する請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載され た化合物。
8. ８．ａ）式（ＩＩ）の芳香族ジアミンを式（ＩＩＩ）（式中Ｒ４はＣ１−４アル キルを表す）のオルトエステルとを、酸の存在下で反応させ、▲数式、化学式、 表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｂ）式（ＩＩ）の芳香族ジアミンを式（ＩＶ ）（式中ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ３−■はＲ３または脱離基を表し、お よびＲ５は残基を表す）の試薬と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｃ）式（ＩＩ）の芳香族ジア ミンを式（Ｖ）（式中ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ５およびＷはそれぞれ独 立して脱離基を表す）の試薬と反応させ、ならびにこのようにして得られた式（ ＶＩ）の中間体を式（Ｉ−ａ）の化合物に、式（ＶＩＩ−ａ）（Ｒ６は水素、ま たはＣ１−４アルキルである）のピペラジン誘導体を使用することにより転換し 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＶＩＩ−ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ａ）ｄ）式（Ｖ Ｉ）の中間体をモルホリン（ＶＩＩ−ｂ）と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物 を生成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ−ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）ならびに、場合に よっては式（Ｉ）の化合物をもうひとつの官能基転位反応に従い転換して、さら に所望により式（Ｉ）の化合物を、酸で処理することにより治療に有効な非−毒 性の酸付加塩の剤形に転換し、あるいは逆に酸付加塩をアルカリを使用して遊離 塩基に転換し、かつ／またはそれらの立体化学的異性体を調製する、ことを特徴 とする請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物の製造方法。