JPH07504155A

JPH07504155A - ブラジキニンアンタゴニストペプチド

Info

Publication number: JPH07504155A
Application number: JP4510290A
Authority: JP
Inventors: キール・ドナルド・ジェイムズ; ハイナー・ロジャー・ニール
Original assignee: シオス・ノヴァ・インコーポレイテット
Priority date: 1991-04-19
Filing date: 1992-04-16
Publication date: 1995-05-11
Also published as: ATE202708T1; DE69231918D1; IL101648A; CA2106762C; IE921296A1; EP0618810A4; EP0618810B1; US5385889A; CA2106762A1; EP0618810A1; IL101648A0; WO1992018156A1; AU1873992A; NZ242446A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ブラジキニンアンタゴニストペプチド発明の背景１、発明の分野本発明はブラジキニン受容体アンタゴニストである化合物と、ヒトを含めた哺乳動物におけるブラジキニンの効果に拮抗するためのこれらの化合物を用いる薬剤組成物と方法に関する。さらに詳しくは、本発明はブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに転化させる、Ｄ−ヒドロキシプロリンエーテル又はチオエーテル化合物による７位置におけるＬ−ｐｒｏの置換及びその中間体化合物に関し、アンタゴニスト効力の増強、耐酵素分解性及び／又はＤ−アミノ酸含有ブラジキニン配列に対する組織特異性を与える、他の位置の付加的な改質も７位置改質ブラジキニンアンタゴニストの範囲に含める。

２、先行技術の説明ブラジキニンは大抵の組織及び体液中に存在するタンパク質分解酵素の１種であるカリクレインのキニノーゲンに対する作用の結果として発生するノナペプチドである。キニン類は一度遊離されたならば、末梢部におけるＣ繊維とＡ繊維とを刺激することによって、疼痛及び鎮痛亢進（ｈｙｐｅｒａｎａｌｇｅｓｉａ）を含めた、多くの生理的反応を生ずる。キニン類が炎症反応に寄与することのかなりの証拠も存在する。

ブラジキニンと、その生理的に重要な関連ペプチドであるカリジン（Ｌｙｓ−ブラジキニン）とＭ　ｅ　ｔ　−Ｌ　ｙ　ｓ−ブラジキニンはそれらに炎症反応、低血圧状態及び疼・痛の仲介体としての資格を与える生理的作用を有する。

ブラジキニンは例えば敗血症性ショック、アナフイラツキシー、鼻炎、喘息、炎症性腸疾患のような病的症状、及び急性膵臓炎、胃切除後ダンピング症候群、カルチノイド症候群、偏頭痛、血管神経性水腫を含めたその他の症状において過剰生産される。血漿からのブラジキニンの生成は病的症状の部位における疼痛を生じ、過剰生産は疼痛を直接、又はより遠位の実際の炎症仲介体であるプロスタグランジンとロイコトリエンとを生成するアラキドン酸経路のブラジキニン誘導活性化を介して強化する。

ブラジキニンは、その鎮痛効果と前炎症効果との他に、血管拡張剤である。ブラジキニンはその血圧降下能力のために、幾つかのショック症候群、特に敗血症性ショック又は内毒素性ショックの病因に関係している。ブラジキニンはまた、動物と喘息患者とにおける強力な血管収縮剤でもあり、例えばアレルギー性喘息と鼻炎のような気道炎症性症状の病因に誘因として関係してきた。

従って、ブラジキニン阻害剤又はブラジキニン受容体アンタゴニストは例えば炎症、敗血症性ショック、喘息、火傷病、鼻炎及びアレルギーの治療に多くの望ましい生物学的効果を有すると期待される。

診断用の有用なツールの開発及びブラジキニンの産生と過剰産生とによって惹起される強度の疼痛の軽減を目的とした治療剤の開発のために重要である、ブラジキニンの作用機序を理解するための研究は、ブラジキニンの特異的な配列関連競合的アンタゴニストが存在しないために妨げられていた。

プロスタグランジン系を介して作用し、ブラジキニン受容体に直接作用しない、鎮痛剤及び抗炎症性物質と同様に多様な化合物の中には、ブラジキニンの生物学的活性の１種以上の非ペプチド、非特異的、非選択的アンタゴニストとして述べられているものが幾つか存在している。これらは抗ヒスタミン；ブラジキニン抗体；ベンゾジアゼピン誘導体；高分子量エチレンオキシドポリマー；没食子酸エステル；及びセロトニン阻害剤である。これらの化合物のいずれも又は化合物の種類のいずれもブラジキニンの効果を特異的に阻害しない。

例えば−塩基性アミノ酸、ジペプチドＰｈｅ−Ｇｌｙ及びブラジキニンのＣ末端ペプチド断片の類似体（すなわち、Ｐｒｏ−Ｐｂｅ−Ａｒｇ）のような、種々なアミノ酸含有物質のへブチルエステルが抗ブラジキニン物質として報告されている。これらの物質は、ブラジキニン分析系中で試験した場合に、用量に依存して弱い部分的アゴニスト／アンタゴニストであり、ブラジキニン作用の阻害に関して殆ど特異性を有さないことが判明している。

損傷した血管組織の標本はＣ末端アルギニン残渣を有さないブラジキニン類似体に反応するが、ブラジキニン自体には反応しないことが報告されており、これらのデス−Ａｒｇ（９）−ブラジキニンの類似体がブラジキニンの非生理的活性のアンタゴニストとして開発されている。これらのアンタゴニストは有意なブラジキニン様アゴニスト効果を有さす、生理的に有意なキニン反応系のいずれかに対するアンタゴニスト効果をも有さない。さらに、５位置及び／又は８位置にＴｙｒ残基のＯ−メチルエーテルを含む、幾つかのブラジキニン類似体はガラクトース血症ラットの単離子宮に対して混合アゴニスト／アンタゴニスト作用を生ずるが、正常ラットに対しては生じない。

ブラジキニン分子の他の変化はインビボにおけるブラジキニンの酵素分解の速度に影響を与える、Ｎ−末端におけるアミノ酸の付加であった。

体循環のおけるブラジキニンの半減期は３０秒間未満であると報告されている。

大動脈内（ＩＡ）投与（肺循環を短絡）と静脈内（ＩＶ）投与後のアゴニストの降圧薬効果を測定することによって麻酔したラットにおいて評価すると、ブラジキニンは肺循環を１回通過すると完全に破壊されるように思われる（９８−９９％破壊）。

インビボにおける肺キニナーゼ破壊に対するブラジキニンアゴニストの耐性もブラジキニン配列のＮ末端への一塩基アミノ酸残基（すなわち、Ｄ−Ａｒｇ−１Ｄ −Ｌｙｓ−１Ｌ　ｙ　ｓ−）と二塩基アミノ酸残基（Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）の付加によって促進されるように思われる。ブラジキニン配列のＮ末端へのジペプチドＬｙｓ−Ｌｙｓの付加は、肺循環の最初の通過時にインビボ破壊に対して完全な耐性を与えると報告されている。

幾つかの研究グループがブラジキニン受容体アンタゴニストを製造している。ＳｔｅｗａｒｔとＶａｖｒｅｋは米国特許第４，８０１，６１３号（この参考文献はその全体においてここに関係する）において、ペプチドホルモンブラジキニン又はブラジキニンの他の置換類似体の７位置におけるＬ−Ｐｒｏが、ブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに転化させるＤ配置の芳香族アミノ酸によって置換される一連のブラジキニンアンタゴニストを開示する。製造される類似体は過剰なブラジキニン又は関連キニンが産生されるか又は虫の校則によって身体に注入される哺乳動物又はヒトの症状もしくは疾患の治療に有用である。特定のＬ− Ｐｒｏ置換基はＤ　Ｎ　ａ　１．　％Ｄ−ＰＮＦ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ −Ｐａ　１、Ｄ−ＯＭＴ、Ｄ−Ｔｈ　１ＳＤ−Ａｌ　ａＳＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｈｉ　ｓ、　Ｄ−Ｈｏｍｏ−Ｐｈ　ｅ、　Ｄ−Ｐｈ　ｅ、　ｐＣ１−Ｄ−Ｐｈｅ　（ＣＤＦ）　、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｄ−Ｖａ　Ｌ　Ｄ　−１１ｅ、Ｄ−Ｌｅｕ及びＭＤＹから成る群から選択される。

これもＳｔｅｗａｒｔとＶａｖｒｅｋに付与された米国特許第４，６９３，９９３号には、付加的なＬ−Ｐｒ。

置換物質が開示されている。

１９９１年４月１９日出願の同時係属出願第６８７゜９５０号はヒドロキシプリンエーテル及びチオエーテルによる他のＬ−Ｐｒｏ置換物質を開示し、特許請求する。

Ｃ１ａｅｓｏｎ等の米国特許第４，２４２，３２９号はブラジキニン阻害トリペプチド誘導体の形成を開示する。ペプチド化学において公知である合成方法と精製方法とによる前記トリペプチド誘導体の製造方法も、トリペプチド誘導体を含む薬剤製剤と共に開示されている。

公開されたヨーロッパ特許出願第０４１３２７７Ａ１号と第０３７０４５３ＡＺ号とは、ブジキニンアンタゴニストを開示する。

発明の概要本発明は、以下で明らかにする新規な化合物が強力なブラジキニン受容体アンタゴニストであるという発見に基づく。この化合物は、炎症性障害、喘息、敗血症性ショック、火傷病を含む種々な疾患の治療に有用である。

本発明には、本発明の化合物を含む薬剤組成物と該化合物のブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用方法とが含まれる。

さらに詳しくは、本発明はブラジキニンの生物学的活性の特異的かつ競合的阻害剤として作用する配列関連類似体を生ずる特有のやり方での、哺乳動物ペプチドホルモンブラジキニンの塩基配列（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒ。

−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈ、ｅ−Ａｒｇ）及びその薬剤学的に受容される塩の７位置のＰｒｏ残基における改質に関する。本発明は特に７位置のＬ−Ｐｒ。

の、Ｄ配置（＊）を有し、式：［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ＋　−Ｃ＊アルキル、Ｃ２Ｃａ　７　ル’Ｔ　ニー　／Ｌ／、Ｃ，−Ｃ，シフ０フ／Ｌ／キル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、式：　ＲＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳ０７もしくは酸素であり、ｎは０、ｌもしくは２である］で示される物質又はその薬剤学的に受容される塩に関する。

さらに詳しくは、本発明は式：％式％（式中、Ｎは水素であり；ＡとＢはＬ−ＡｒｇＳＤ−ＡｒｇＳＤ−Ｇｌ　ｎ５Ｌ−Ｇｌ　ｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ｅ−アセチル−Ｄ−リシン、ε−アセチル−し−リシン、ＮＧ −ｐ−トシル−Ａｒｇ、ＮＧ−ニドｏ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ。

アセチル−Ｄ−ＡｒｇＳＬ−シトルリン、Ｌ−Ｌｙｓ。

Ｓａｒ及びＤ−Ｌｙｓから成る群から独立的に選択される；ＣとＤはＰｒｏ、デヒド０Ｐｒｏ、４Ｈｙｐ、Ｔ　ｉ　ｃ。

Ａｏｃ、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｅａｃ、Ｇｌｙ。

Ｔｈｚ、Ｑｉｃ、Ａｌａ及びＡｉｂから成る群から独立的に選択される：Ｅは直接結合であるか又はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ及びＳｅｒから成る群から選択される；ＦはＰｈｅＳＴｈｉ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌ　ｅ、Ｔｉ　ｃ、Ｏｉｃ。

ホモＰｈｅ、フェニルＧｕｙ１β−シクロへキシルアラニン、Ｎａｌ及びＶａｌから成る群から選択される；Ｇは直接結合であるか又は５ｅｒＳＴｈｒ、４Ｈｙｐ。

ＧｌｙＳＶａｌ及びＡｌａから成る群から選択される；Ｈは式：［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル置換口−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯ７もしくは酸素であり、ｎは０．１もしくは２であるコで示されるＤ配置の化合物であり：ＩはＯｉ　ｃＳＴｈ　ｚ、Ｔ　ｉ　ｃ、Ｌ−インドリン−２−カルボン酸、オクタヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−カルボン酸、ピペコリン酸、Ｐｒｏ、４Ｈｙｐアゼチジン−２−カルボン酸、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｖａｌ。

Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、及び次式：Ｌ式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃｓ−Ｃ−シクロアルキル、Ｃａ　Ｃｍシクロアルキル置換ＣＩ　ＣＩアルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され：ＸはＳＯｏもしくは酸素であり、ｎはＯ，■もしくは２である］で示される化合物から成る群から選択される；ＪはＡｒｇＳＯｒｎ、Ａｓｎ、Ｇ１ｎ５Ｎ−ｅ−アセチル −Ｌｙｓ、Ｎ−δ−アセチル−０ｒｎ、及びＬｙｓから成る群から選択される；Ｃｎはヒドロキシル基であるか又はＣ末端延長部はアミド、アルコキシ基、Ｄ配置もしくはＬ配置の酸性、塩基性もしくは中性脂肪族、芳香族、環状アミノ酸残基、及びＤ−アミノ酸もしくはＬ−アミノ酸から成る群から選択される）で示されるペプチド及びその薬剤学的に受容される塩の形成に関する。

特に好ましい物質は、Ｎが水素であり；ＡとＢが独立的にＬ−ＡｒｇＳＤ−ＡｒｇＳＬｙｓ−Ｌｙｓ及びＬｙｓから成る群から選択され；ＣとＤはＰｒｏ１デヒド０Ｐｒｏ及び４ｌ−Ｉｙｐから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅ、Ｔｈ１ＳＬｅｕ及びβ−シクロへキシルアラニンから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒ及びＴｈｒから成る群から選択され；Ｈが式：［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃｓ　−Ｃｍシクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　ＲＩＮＨＣ（０）（式中、ＲＩはＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯ，もしくは酸素であり、ｎは０．１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉ　ｃＳＡｏｃ、Ｔｈｚ、Ｐｒｏ、ピペコリン酸、ＬｅｕＳＰｈｅＳＴｈｉｌＴｉｅ、及び式：［式中、ＲはＣ＋　Ｃｍアルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｚ　Ｃｓアルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃａ　Ｃｓシクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、ＲＩはＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳｏ、もしくは酸素であり、ｎは０．１もしくは２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＪがＡｒｇ及びＬｙｓから成る群から選択され；Ｃｎがヒドロキシル基であるペプチド及びその薬剤学的に受容される塩である。

他の好ましい物質は、Ｈが水素であり；ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣがＰｒｏであり；ＤがＰｒｏ及び４Ｈｙｌ）から成る群から選択され；ＥがＧｌ）ｒであり：ＦがＰｈｅ、Ｌｅｕ及びＴｈｉから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｔであり：Ｈが式：［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ナフタル、クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−フェニルプロピル、フェニルプロピル、及びメチルブチルから成る群から選択され、ＸはＳＯ７又は酸素であり、ｎ＝０Ｓ１又は２であるコで示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉ　ｃＳＡｏｃ、Ｔｈｚ、Ｔｔ　ｃ、及び式：［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、及びフェニルカルバモイルから成る群から選択され、ＸはＳＯｏ又は酸素であり、ｎ＝ｏ、１又は２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＪはＡｒｇであり；Ｃｎはヒドロキシル基であるペプチド又はその薬剤学的に受容される塩である。

本発明はＤ−）−ランス式：で示される中間体化合物をも含む。

本発明による好ましいペプチドは下記の非限定的な物質を含む：ＨＰｒｏアルキルエーテル　アル　ルエーテ匹Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）　−Ｔｉｃ− ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１ −５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　メチルエーテル）−Ｔｉｃ− ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ’−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ｔｉｅ −ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−Ｔｉｃ− ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　プロピル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−０ｉｃ− ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　ルエーテル）−０ｉｃ− ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ −４−ヒドロキシプロリン　シス　エチル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−Ａｏｃ− ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）　−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−ｋｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）　−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ− Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ −４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）　−Ａｏｃ− ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）　−Ａｏｃ−ＡｒｇＰｒｏ−Ｐｒｏ　ル　ルエーールＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−８ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　メチルエーテル）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｆ−３ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−３ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）　−Ａｏｃ−Ａ、ｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）　−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｔ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−０ｆｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）　−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−Ａｏｃ−Ａｒｇｌ−ルアル　ルエーテルＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｔ −（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス３′−フェニル　プロピル　ニーアル）　−０ｉ　ｃ　−Ａｒｇチオアル　ルエーールＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオメチルプロリン）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ− ４−）ランス　チオエチルプロリン）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオプロピルプロリン）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｉ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオメチルプロリン）−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−トランス　チオエチルプロリン）−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ−４ −トランス　チオプロピルプロリン）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ− ４−）ランス　チオメチルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ−４ −トランス　チオエチルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ　−（Ｄ−４ −トランス　チオプロピルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −トランス　チオメチルプロリン）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ｔ−ランス　チオエチルプロリン）−Ｔｉｃ−ｋｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオプロピルプロリン）−Ｔｉｅ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｓ　ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−）ランス　チオメチルプロリン）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−）ランス　チオエチルプロリン）−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ　−（Ｄ− ４−トランス　チオプロピルプロリン）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−Ｓｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオメチルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオエチルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオプロピルプロリン）　−Ａｏｃ−Ａｒｇチオアｌ−ルエーテル　Ｉ−ルエーールＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ− ４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオフェニルプロリン）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ−４−）ランス　チオフェニルプロリン）　−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオフェニルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ− ４−）ランス　チオフェニルプロリン）　Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−トランス　チオフェニルプロリン）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｔ−（Ｄ−４−トランス　チオフェニルプロリン）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス４°−ニトロフェニルエーテル） −０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ　−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−Ｓｅｔ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスナフタル　チオエーテル）　−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ− Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　フェニル　チオエーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｔ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス２°　−ニトロフェニル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスフェニルチオエーテル）　−〇ｉｃ−ＡｒｇＤ−ｋｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスＰ−クロロフェニル　チオエーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスＰ− メチルフェニル　チオエーテル）Ｏｉｃ−Ａｒｇ二ユＪ２ヒニム亜Ｄ−Ａｒｇ−ｋｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ− ４−ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ− ４−ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−Ａｏｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ〜４−ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−Ｔｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスアリル　エーテル）−Ａｏｃ〜Ａｒｇビロキシプロ１ン　ニーール　ヒ゛ロ　シプロＩン工−テルＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）　−（Ｌ−４ −ヒドロキシプロリンシス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｔ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）　−（Ｌ− ４−ヒドロキシプロリン　シス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリン　シス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ −Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　エチル　エーテル）− ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−（Ｌ−４− ヒドロキシプロリンシス　エチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−３ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４ −ヒドロキシプロリン　シス　エチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）　＝（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリントランスエチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリン　シス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａ、ｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ −（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１．　ｙ−Ｐｈ　ｅ− ５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ −４−ヒドロキシプロリン　シス　メチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ −Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −とドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　エチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　エチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ −（Ｄ−４−とドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４− ヒドロキシプロリン　シス　エチル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスメチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリン　トランスエチル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリンシス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリン　シス　プロピル　エーテル）−ＡｒｇＤ−Ａ　ｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランスプロピル　エーテル）−（Ｌ−４−ヒドロキシプロリントランス　メチル　エーテル）−Ａｒｇ本発明の他の実施態様は薬剤学的キャリヤーと有効量の新規なブラジキニン−タイプペプチドとを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物を含む。本発明はまた、ブラジキニン受容体活性に拮抗する方法をも包含する。

他の実施態様には、火傷、創傷、切り傷、発疹、その他のこのような損傷、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態からの局所疼痛及び炎症を治療するための、ブラジキニンに拮抗するために充分な有効量のペプチドを薬剤学的キャリヤーと共に投与することを含む薬剤製剤をも含む。本発明の他の態様は有効量の薬剤製剤をそれを必要とする動物に投与することを含む、局所疼痛及び炎症の治療方法に関する。

発明の詳細な説明ブラジキニン受容体アンタゴニストである本発明の化合物は次式：％式％（式中、Ｎは水素であり：ＡとＢはＬ−Ａｒ　ｇ、　Ｄ−Ａｒ　ｇ、　Ｄ−Ｇ　１　ｎＳＬ　−Ｇｌ　ｎ５Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｎ−５−アセチル−Ｄ−リジン、ε−アセチル−し− リシン、ＮＧ−ｐ−トシル−Ａｒｇ、ＮＧ−ニドｏ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ。

アセチル−Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ−シトルリン、Ｌ−Ｌｙｓ。

Ｓａｒ及びＤ−Ｌｙｓから成る群から独立的に選択される；ＣとＤは直接結合であるか又はＰｒｏ、デヒドロＰｒｏ、４Ｈｙｐ、ＴｉｅＳＡｏｃＳＡｌａＳＬ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｅａｃ、Ｇｌｙ、Ｔｈｚ、Ｏｉｃ、及びＡｉｂから成る群から独立的に選択される；Ｅは直接結合であるか又はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ及びＳｅｒから成る群から選択される；ＦはＰｈｅ、Ｔｈ１ＳＬｅｕＳＩｌｅＳＴｉｃ、Ｏｉｃ。

ホモＰｈｅ、フェニルＧｌｙ１β−シクロへキシルアラニンＮａｌ及びＶａｌから成る群から選択される；Ｇは直接結合であるか又はＳｅ　ｒＳＴｈｒ、４Ｈｙｐ。

Ｇｌｙ、Ｖａｌ及びＡｌａから成る群から選択される：Ｈは式：［式中、ＲはＣａ　Ｃａアルキル、置換Ｃｔ　−Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ’はＣａ　−Ｃｓアルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｏもしくは酸素であり、ｎは０．１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉ　ｃＳＴｈｚ、Ｔｉ　ｃＳＬ−インドリン−２＝カルボン酸、オクタヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−カルボン酸、ピペコリン酸、Ｐｒｏ、４Ｈｙｐアゼチジン−２−カルボン酸、Ａｉ　ｂＳＬｅｕ、Ｉ　１　ｅ、Ｖａ　ｌ。

Ｔ　ｈ　ｉｓ　Ｐ　ｈ　ｅ　ｓホモＰｈｅ、及び次式：［式中、ＲはＣｌ−Ｃ６アルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ−Ｃｓシクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ’はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され：ＸはＳ０７もしくは酸素であり、ｎは０、ｌもしくは２である］で示される化合物から成る群から選択される；ＪはＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、Ｇ１ｎ５Ｎ−ε −アセチル−ＬｙｓｌＮ−δ−アセチル−０ｒｎ、及びＬｙｓから成る群から選択される；Ｃｎはヒドロキシル基であり、Ｃ末端延長部はアミド、アルコキシ基、Ｄ配置もしくはＬ配置の酸性、塩基性もしくは中性脂肪族、芳香族及び環状アミノ酸残基、及びＤ−アミノ酸もしくはＬ−アミノ酸から成るペプチド延長部から成る群から選択される）で示される化合物、及びその薬剤学的に受容される塩である。

籾」− 好ましい化合物は、Ｎが水素であり；ＡとＢが独立的にＬ−ＡｒｇＳＤ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ及びＬｙｓから成る群から選択され；ＣとＤはＰｒｏ、デヒドｏＰｒｏ及び４Ｈｙｐから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅｌＴｈｉＳＬｅｕ及びβ−シクロへキシルアラニンから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒ及びＴｈｒから成る群から選択され；Ｈが式：［式中、ＲはＣａ　Ｃｓアルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２Ｃａアルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’Ｎ）（ｃ　（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｏもしくは酸素であり、ｎは０、ｌもしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり； ■がＯｉ　ｃＳＡｏｃ、ＴｈｚＳＰｒｏ、ピペコリン酸、ＬｅｕＳＰｈｅＳＴｈｉ、Ｔｉ　ｃ、及び式：［式中、ＲはＣ＋　Ｃｓアルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯ，、もしくは酸素であり、ｎは０、ｌもしくは２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＪがＡｒｇ及びＬ　ｙ　ｓから成る群から選択され；Ｃｎがヒドロキシル基である化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。

式］− 最も好ましい化合物は、Ｎが水素であり；ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣがＰｒｏであり；ＤがＰｒｏ及び４Ｈｙｐから成る群から選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅ、Ｌｅｕ及びＴｈｉから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、及びフェニルカルバモイルから成る群から選択され、ＸはＳｏｎ又は酸素であり、ｎ＝０゜１又は２である］で示されるＤ配置の化合物であり； ■がＯｉｃ、Ａｏｃ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃ、及び式：［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、及びフェニルカルシくモイルカ１ら成る群から選択され、ＸはＳｏｎ又は酸素であり、ｎ＝ｏ、１又は２であるコで示される化合物から成る群から選択され；ＪはＡｒｇであり：Ｃｎはヒドロキシル基である化合物又はその薬剤学的に受容される塩である。

仄ユ本発明は下記の好ましい化合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）：ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐから成る群から独立的１こ選択され：ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃｍ　−Ｃｍシクロアルキル、Ｃｓ−Ｃｍシクロアルキル置換ＣＩ−Ｃａアルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：　Ｒ’ ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｏもしくは酸素であり、ｎは０、ｌもしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり； ■がＴｉｃ、Ａｏｃ及びＯｉｃから成る群から選択され；ＪがＡｒｇであり；ＣＮがヒドロキシル基である化合物及びその薬剤学的に受容される塩をも含む。

（以下余白）式」− ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈ）ｒｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅとＴｈｉとから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、置換Ｃ，−ＣいＣ，−Ｃ。

アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル置換Ｃ，− Ｃ，アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ ’ＮＨＣ（０）（式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｏもしくは酸素であり、ｎは０．１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり：ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇであり：ＣＮはヒドロキシル基である化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」− ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４ＨＹＩ）とから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル、メチルフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり：ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式ニーＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｕｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：プロピル、メチルブチル及びフェニルから成る群から選択され、Ｘは酸素であるコで示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡ　ｒ　ｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」− ＡがＤ　−Ａ　ｒ　ｇであり：ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとがら成る群から独立的に選択され；ＥがＧＩＹであり；ＦがＰｈｅとＴｈｉから成る群から選択され；Ｇが直接結合又はＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、クロロフェニル、メチルフェニル、フェニルプロピル及びフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又は酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

訂ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４ＨＹｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅであり：ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがメチルであり、Ｘは酸素であるコで示されるＤ配置の化合物であり； ■はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

氏±１ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがエチルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」」。

ＡがＤ−Ａｒｇであり：ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｕｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがプロピルであり、Ｘは酸素であるコで示されるＤ配置の化合物であり； ■はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

艮エユＡがＤ−Ａｒｇであり：ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４　ＨＹ　Ｉ）とから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり：Ｈが成型［式中、Ｒがフェニルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡ　ｒ、　ｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」−１ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがアリルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；工はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

艮±１ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｕｙであり：ＦがＴｈ１ｅとＰｈｅから成る群から選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒが３−メチルブチルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式ユ」− ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４ＨＹＩ）とから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒが３−フェニルプロピルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

艮上互ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり：ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり：ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがメチルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり； ■はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

人工ユＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがエチルであり、Ｘは硫黄であるコで示されるＤ配置の化合物であり； ■はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」一旦ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４ＨＹ１）とから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｔであり；Ｈが式：［式中、Ｒがプロピルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

艮上旦ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがフェニルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；工はＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

人主旦ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｕｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがクロロフェニルであり、Ｘは硫黄であるコで示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

式」」。

ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒ（＋と４Ｈ）ｒｐとから成る群から独立的に選択され；Ｅがｃｉｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群がら独立的に選択され：ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：［式中、Ｒがｐ−メチルフェニルあり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃであり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

尺主ｌＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈ）ｒｐとから成る群から独立的に選択され：ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式：１式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、アリル、メタアリル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ナフタル、クロロフェニル、メチルフェニル、フェニルプロピル、メチルブチル及びフェニルから成る群から選択され、ＸはＳｏｎ又は酸素であり、ｎ＝ｏ、１又は２であるコで示されるＤ配置の化合物であり：Ｉが式：１式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、アリル、メタアリル、ベンジル、メチルフェニル、クロロフェニル、フェニルプロピル及びフェニルから成る群から選択され、ＸはＳＯｏ又は酸素であり、ｎ＝０．１又は２である］で示される化合物であり；ＪはＡｒｇである化合物及びその薬剤学的に受容される塩。

本発明はまた、中間体化学物質並びにブラジキニンアンタゴニストペプチドの製造へのその使用をも含む。この中間体はシス又はトランス構造のＤ配置であり、好ましくはトランス構造は次式を有する：式中、Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、置換、Ｃｍ　−Ｃｍ　Ｃｚ−Ｃ，アルケニルアルキル置換Ｃ，　−Ｃ．アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ’ＮＨＣ　（０）（式中、ＲＩはＣ，　−　Ｃ．アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され、又はＳＯ．又は酸素であり、ｎ＝０、１又は２である；Ｒ，は水素、Ｃ．　−　Ｃ．アルキル、Ｃ．　−　Ｃ．アルケニル、アリール基及びアリールアルキル基から成る群から選択される；Ｒ，はＨ又は適当なアミン保護基である；但しＲが水素である場合には、Ｒ２はＣ．　−〇．アルキル基である。

明細書及び請求の範囲で用いる限り、“アルキル”は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のような、化学式から水素１個を減することによってアルカンから誘導されるパラフィン系炭化水素基であり；　“置換Ｃ，　−　Ｃ．アルキル基”は例えばメチルブチルのような、分校アルキルであり；　“アリール”は例えばベンゼン、フェニル、ナフチルのような芳香環化合物であり；　“置換アリール“は例えばニトロ置換又はハロゲン置換のような、置換芳香環であり：　“アラルキル”は例えばフェニルプロピル基のような、直鎮又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル鎖を通して結合するアリールである。“直接結合”とは隣接アミノ酸の間の特定のアミノ酸化合物に代わる結合であり、このアミノ酸が存在しないことを“零”なる言葉で表すこともできる。“適当なアミン保護基”なるフレーズは、例えばＢＯＣ　（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）保護基のような、アミン部分を反応から保護し、分子の他の部分に影響を与えないように緩和な条件下で除去されることができる基である。

例示的なりｏｃ保護アミノ酸には下記の非限定的な物質がある：Ｎ−Ｂｏａ−Ｌ−シス−４−メトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−）ランス−４−メトキシプロリン：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス −４−（ｎ−プロポキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−エトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス −４−フェニルチオプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−メトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏａ−Ｌ−）ランス−４−シクロヘキシルメトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（３−メチルブトキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−）ランス−４−（３−フェニルプロポキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス−４−（ｐ−クロロフェニルチオ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（２−ナフタレンチオ）プロリン；Ｎ−ＢｏＣ−Ｄ−）ランス−４−ヒドロキシプロ１ノンメチルエステル；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス−４−エトキシプロリン：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス −４−フェニルチオプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−）ランス−４−フェノキシプロリン；Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−トランス−４−（２−ニトロフェノキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−フェニルチオプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス −４−（４−ニトロフェノキシ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−エトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス −４−（ｐ−メチルフェニルチオ）プロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−エトキシプロリン；Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４ −０−フェニルカルシくモイルプロリンここに用いるアミノ酸略号の定義は次の通りである：Ａｒｇはアルギニンであり；Ａｌａはアラニンであり：Ａｉｂは２−アミノイソ酪酸であり；Ａｏｃは（Ｓ，Ｓ。

Ｓ）−２−アザビシクロ［３．３．０１オクタン−３−カルボン酸であり；Ａｓｎはアスパラギンであり；　Ｅａｃはε−アミノカプロン酸であり；Ｇｉｎはグルタミンであり：Ｇ１ｙはグリシンであり；Ｉｌｅはイソロイシンであり；Ｌｅｕはロイシンであり；Ｌｙｓはりシンであり；　Ｍｅ　ｔはメチオニンであり；Ｎａｌはベーター２−ナフチルアラニンであり；Ｏｒｎはオルニチンであり；Ｐｒｏはプロリンであり；デヒドロＰｒｏは３．４−デヒドロプロリンであり；ホモＰｈｅはホモフェニルアラニンであり．４ＨＹｐは４−ヒドロキシプロリンであり；Ｓｅｒはセリンであり；Ｓａｒはサルコシンであり；Ｔｈｉはベーター２ −チェニルアラニンであり；Ｔｈｒはスレオニンであり；Ｔｈｚはチアゾリジン −４−カルボン酸であり；Ｐｈｅはフェニルアラニンであり；フェニルＧｌｙは２−フェニルグリシンであり；Ｔｉ　ｃはテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸であり；Ｏｉｃは（２Ｓ１３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸であり；Ｖａｌはバリンである。さらに、ｐｒｅｎｙｌは３−メチル−２−ブテニルラジカルである。

ＡｏｃはＶ．Ｔｅｅｔｚ，Ｒ．Ｇｅｉｇｅｒ及びＨ。

ＧａｕｌによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　（１９８４）。

４４７９の方法によって製造することができる。Ｔｉｃはに．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．Ｏｚａｋｉ，に、Ｎｕｎａｍｉ及びＮ．ＹｏｎｅｄａによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ　ｌ。

（１９８３）、３１．、３１２の方法によって製造することができる。

明細書に述べた、ＧｌｙとＳａｒ以外の全てのアミノ酸残基は、他に記載しない限り、好ましくはＬ配置である。しかし、７位置は常にＤ配置でなければならないが、８位置のヒドロキシプロリンエーテルとチオエーテルはＤ配置又はＬ配置のいずれでもよいことが認められる。

アミノ酸、それらの誘導体と保護基及びペプチドとそれらの塩に対して用いた記号と略号は、ペプチド化学において慣習的に用いられる記号と略号である。（ｊ３　ｉ　ｏ　Ｃｈ　ｅｍ。

上２（１９７２）、１２６，７７３を参照のこと。この雑誌参考文献はこれによってここに参考文献として関係する）表１はここで用いたアミノ酸基の一般的な位置を示す。

表１Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ−Ｃｎ　（式）％式％保護されたアミノ酸残基の誘導体化、活性化及び結合を含めた本発明のペプチドの合成並びに同定と純度を知るための分析方法は、液相合成に関してはＨｏ　ｕ、　ｂ　ｅ　ｎＷｅｙｌによるＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ　ａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　、（１９７４）、１６巻、パートＩ＆ＩＩＳＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄの固相方法による合成に関してはＳｔｅｗａｒｔとＹｏｕｎｇによるＳｏｌ　１ｄＰｈａｓｅＳ　ｎｔｈｅｓｉｓ、（１９８４）に述べられているような、ペプチド化学の一般的な知識体に含まれる。

ペプチド合成の分野に熟練した化学者は、標準の溶液方法によって又は手動もしくは自動化固相方法によって、本発明のペプチドを合成することができる。

７位置に用いられる適当なヒドロキシプロリン置換基は、実施例に述べ、以下に示すシーケンスに説明する方法によって製造される。出発物質は商業的に入手可能であるが、公知方法によって製造することもできる。シスとトランスの両方の立体異性体はこれらの方法によって製造することができ、本発明の範囲内に含まれる。

図式ＩＩにおいて、Ｍは例えばアルカリ土類金属とアルカリ金属のような、ナトリウム、カリウム、その他の使用可能な塩を表し、Ｘは酸素又は硫黄である。

（以下余白）図式Ｉ或いは、これらは商業的に入手可能な出発物質から図式ＩＩから製造することができる。

図式ｌｌＸ１ｌΩｏｒＳＸ寓Ｏｏｒ　Ｓ薬剤製剤として投与するための化合物の製造は当業者に周知の多様な方法で実施することができる。本発明の範囲内の適当な薬剤学的に受容される塩は、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の塩を生ずる、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸から；及び例えば酒石酸、フマル酸、乳酸、蓚酸、エチルスルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等のような有機酸から誘導される塩である。

本発明の化合物は不斉炭素原子を含むことができる。

従って、本発明は個々の立体異性体とそれらの混合物を含むことができる。個々の異性体は技術上公知の方法によって製造し、単離することができる。

新規なブラジキニンアンタゴニストの治療用途は動物によるブラジキニン又は関連キニンの産生に対する治療のみでなく、校則及び刺し傷の結果としての動物へのブラジキニン関連ペプチドの注入に対する治療をも含む。

疼痛、炎症及び膨潤を生ずるブラジキニン関連ペプチドの効果の治療に、本発明のブラジキニンアンタゴニストの局所塗布を、単独で又は皮下使用と組み合わせて、用いることができる。

ブラジキニンによって仲介される又はブラジキニンの過剰産生によって悪化されることが分かっている、他の外傷性炎症又は病的状態に対しても、本発明のブラジキニンアンタゴニストの治療使用を実施することができる。

これらの状態には例えば創傷、火傷及び発疹のような局所外傷、アンギナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ショック、炎症性腸疾患、低血圧、及び疼痛と炎症との全身的治療を含む。

本発明の新規な化合物と組成物の非経口的投与では、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬等を含む注射水溶液として化合物を処方することができる。通常の熟練した技術者に全て周知である、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び滑沢剤を含む、無菌のビル、顆粒又は錠剤から即座の注射溶液を製造することもできる。

経口投与の場合には、希釈剤と分散剤と界面活性剤とを用いて、化合物の微粉末もしくは顆粒を処方することができ、これらを水溶液もしくはシロップとして、乾燥状態でカプセル剤もしくはカシェ剤として、又は懸濁剤を含む非水性懸濁液として調製することができる。これらの化合物は錠剤として任意の結合剤と滑沢剤と共に投与することができ、又は水中もしくはシロップ中もしくは油中の懸濁液として、又は水／油エマルジョンとして投与することができ、風味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤及び乳化剤を含むことができる。経口投与のための顆粒又は錠剤は塗布することができる、また製薬技術分野に熟練した人に全て公知である、他の薬剤学的に受容され、　る作用剤及び製剤を用いることができる。

固体又は液体のキャリヤーを用いることもできる。固体キャリヤーには、澱粉、ラクトース、硫酸・カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸がある。液体キャリヤーにはシロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水及び水がある。周知の種々な親水性及び疎水性基剤を用いて、軟膏及びクリームが製造される。局所溜め（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）も所望の剥離特性を与えるように選択される、種々のアクリルベースポリマーを用いて適当に製造される。座薬は例えばポリエチレングリコール及びカカオ脂のような標準の基剤から製造される。

　本発明による治療方法は活性物質の有効量を患者に内部的又は局所的に投与することを含む。本発明の方法における活性化合物と同化合物を含む薬剤組成物との投与量は、活性化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効力のある無害な量である。当業者はルーチンの臨床試験を用いて、治療すべき特定の病気のための最適用量を決定することができる。好ましい用量は患者に一日に１〜６回以上、経口投与、直腸投与、非経口投与、局所投与される、又は吸入によって投与される。

ブラジキニン受容体アンタゴニストとしての本発明の化合物の効力は、ここに述べるブラジキニン結合分析及び組織分析を用いて測定することができる。これらの分析の結果は、この新規な化合物が強力な選択的ブラジキニン受容体アンタゴニストであることを実証する。

下記実施例は本発明の製造方法と化合物との好ましい実施態様を説明するが、本発明を限定するものと見なすべきではない。

実施例１この実施例は図式ＩによるＮ−Ｂｏａ−Ｌ−シス−４＝メトキシプロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（６０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（３，３８ｇ、８０％、１１２ｍｍｏ　ｌ　）　［ヘキサンによって洗浄、２　ｘ　２０　ｍ　ｌ　］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−ヒドロキシプロリン（１０，０ｇ、４３゜０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下室温（２２°Ｃ）において滴加した。３０分後に、この懸濁液をヨードメタン（２０゜Ｏｇ、１４６ｍｍｏ　１　）によって処理し、生じた混合物を室温において２４時間攪拌した。この溶液がコンゴーレッド指示薬に対して酸性になるまで水（１００ｍ　ｌ　）と塩酸水溶液（ＩＮ）を加えた。この水溶液をジエチルエーテル（３ｘ　２５０　ｍ　ｌ　）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（３０ｍ　ｌ　）中の粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、３Ｎ、７５ｍｍｏｌ＞を室温（２２℃）において加えた。１８時間後に、反応混合物を水（３５ｍｌ）によって希釈し、濃塩酸を加えて混合物をｐＨ１０に調節した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ５５ｍｌ）によって抽出し、有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点までさらに酸性化し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ。

１ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥と濃縮によって油状物を得た。ヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。固体を回収し、ヘキサン９５０％酢酸エチル（２０ｍ　ｌ　）によって洗浄し、真空下室温において乾燥させて、所望の生成物を得た（７．７５ｇ。

総酸率７３．３％）：ｍｐｌ　１９．５−１２１．８℃。

実施例２この実施例は、水素化工程を追加した、図式ＩによるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４ −（ｎ−プロポキシ）プロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（６０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（２，８６ｇ、８０％、９５．５ｍｍｏｌ）［無水へキサンによって洗浄、２　ｘ　２０　ｍ　ｌ　］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−ヒドロキシプロリン（８，８０ｇ、３７゜８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下室温（２２℃）において滴加した。３０分後に、無水ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の臭化アリル（１１，４６ｇ、９４．７ｍｍｏ　１）の溶液を室温において滴加した。２４時間後に、水（ｌｏｏｍｌ）を加えた後に、混合物が酸性（ｐＨ３）になるまで、塩酸水溶液（ＩＮ）を加えた。この水溶液をジエチルエーテル（３ｘ１６０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（３０ｍｌ）中の粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、３Ｎ、７５ｍｍｏｌ）を室温（２２°Ｃ）において加えた。１８時間後に、反応混合物を水（３５ｍ　ｌ　）によって希釈し、濃塩酸を加えて混合物をｐＨ１Ｏに調節した。この溶液をジエチルエーテル（２ｘ５５ｍｌ）によって抽出し、有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点までさらに酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１８０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油状物（９，６０ｇ）を得た。

酢酸エチル（１００ｍｌ）中の上記生成物と活性炭上５％白金（０，７４ｇ）との懸濁液を水素３５ｐｓ　ｉ下室温において振とうした。６．５時間後に、触媒を除去し、酢酸エチルによって洗浄した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中２０％メタノール）によって所望の生成物（８，４９ｇ、総酸率８６，２％）を油状物として得た一：ＩＲ（ニートフィルム）二ａｍ−１３５００−２５５０（幅広）、２９７２，２９３３゜２８７７、１７４８．　１７０７．　１４７８．　１４００゜１３６７、１１６４．　１１００．　１００７．　９００．　８５６；ＩＨＮＭＲ（３００Ｍ−Ｈｚ、ＣＤＣＤＣ１３）ｐｐ。

８９　ｃｔ、３Ｈ，Ｊ−７，２Ｈｚ）、１．４５　（２ｘｓ、９Ｈ）、１．５５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．２ＧＨ２）。

２．２１　（ｍ、２Ｈ）、３．４０　（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、ＩＨ，Ｊ　＝３．３Ｈｚ）、４．４３　（、ＩＨ）。

８、　８０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３この実施例は（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−０ −（フェニルカルバモイル）プロリンの製造を説明する。

ＣＨＣ１３（３０ｍ１）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−）ランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（４，０５ｇ、１６゜５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０，１１ｇ。

０．８９ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、フェニルイソシアネート（１，８２ｍ１，１６．７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。２１時間後に、混合物をＭＣＩ水溶液（１０ｍｌ。

０．５Ｎ）によって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。

濃縮と真空下乾燥とによって（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏａ−４−Ｑ−（フェニルカルバモイル）プロリンメチルエステル（６，００ｇ、１００％）を白色固体として得た＝ｍｐ　１２９−１３１’ｃ。

ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と水（５ｍ　ｌ　）との中のこのエステル（５，ＯＯｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（５，０ｍｌ、３Ｎ、１５ｍｍｏ　ｌ）を加えた。室温における２０時間後に、追加のＮ　ａ　ＯＨ水溶液（１，０ｍｌ、３Ｎ、３．０ｍｍｏ　ｌ）を加えた。

さらに４時間後に、混合物をＥｔＯＡｃ　（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。

有機層を捨て、水層を５°Ｃにおいて濃ＨＣＩによってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。混合物をＮａＣ１によって飽和させ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０　＋　ｌ　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物（３，６６ｇ、７６％）を白色固体として得た；ｍｐ１６１−１６３℃；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１３４３０，３２４７，１７３０，１６８６，１６０７゜１５５０．１４４５，１４１９，１２２６，１１５９゜１０６９．７５３　；ＩＨＮＭＲ（３００ＭＩ（ｚ、ＣＤＣ１３）δ１．４４％　１．４７　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｍ、ＬＨ）、２．４９　（ｍ、ＩＨ）、３．７０　（ｍ。

２Ｈ）、４．４１　（ｍ、ＬＨ）、７．０７　（ｍ、２Ｈ）。

７．３０　（ｍ、３Ｈ）、７．３８　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）。

９．６７　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）；　［（Ｚ］　２２．５Ｄ＝−３８，９（ｃｍ１．０５．ＭｅＯＨ）、分析：　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２０６０７５Ｈ２０（３６３−，８８ｇ／ｍｏｌ）：Ｃ，５６，１１；Ｈ，６，５１、Ｎ、７．７０．実測値：Ｃ，５６，２０＆５６．１３　、Ｈ，６，４９＆６．５１　、Ｎ、７．７５゜実施例４この実施例は、水素化工程を追加した、図式ＩによるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス −４−（ｎ−プロポキシ）プロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（３０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（１，６８ｇ、８０％、５６．０ｍｍｏｌ）［無水ヘキサンによって洗浄、２ｘ２０ｍｌ］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（５，０ｇ。

２１．５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下室温（２２°Ｃ）において滴加した。３０分後に、無水ジメチルホルムアミド（３５ｍ　ｌ　）中の臭化アリル（５，７３ｇ、４７゜４ｍｍｏｌ）の溶液を室温において滴加した。２４時間後に、混合物を水（１０ｍ　ｌ　）によって希釈し、ｐＨ３になるまで、塩酸水溶液（５Ｎ）によって酸性化した。

この水溶液をジエチルエーテル（２ｘ　７５　ｍ　ｌ　）によって抽出し、−緒にした抽出物を水（２ｘ１００ｍｌ）によって、次にブライン（７０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮して油状物を得た。

粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。

エタノール（１０ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリンプロピルエステル（２，９０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ、３Ｎ、３６ｍｍｏ　ｌ）を室温において加えた。４時間後に、反応混合物を塩酸水溶液（３Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、ジエチルエーテル（４ｘ　４５　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸　９０：８：２）によって所望の生成物（２，５０ｇ、総酸率４２．５％）を油状物として得た＋　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣ１３）ｐｐ、９１　ｃｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；　１．４５（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）、１．５６　（ｍ、　２Ｈ）、２．　２８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３７　（ｍ、ＩＨ）。

３．４０　（ｍ、２Ｈ）、３．５５　（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３８　（ｍ、ＩＨ）。

１．０．５４　（ｓ、ＬＨ）。

実施例５この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−メトキシプロリンの製造を説明する。

無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ　ｌ　）と無水テトラヒドロフラン（４０ｍ　］、　）との混合物中の水素化ナトリウム（１，４３ｇ、８０％、４７．７ｍｍｏｌ）［ヘキサンによって２回洗浄］の攪拌懸濁液に、アルゴン下５ ℃においてＮ−Ｂｏａ−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（５，ＯＯｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止したときに（約１０分間）、ヨードメタン（３，４０ｍ１，５４．１ｍｍｏｌ）を５°Ｃにおいて加えた。室温における２４時間後に、懸濁液を水（３０ｍ　ｌ　）によって希釈し、塩酸水溶液（ＩＮ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液によって、水によって、ブラインによって洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濃縮して黄色油状物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。

水（２５ｍ　ｌ　）と２−プロパツール（８ｍ　ｌ　）との中の油状物の攪拌懸濁液に、水酸化カリウム水溶液（１６゜５ｍｌ、２．ＯＮ、３３ｍｍｏ　ｌ）を加えた。室温における５日間後に、混合物を水（５ｍｌ）によって希釈して、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を半飽和炭酸水素カリウム水溶液（２０ｍ　ｌ　）によって逆抽出して、捨てた。−緒にした水層を５℃に冷却し、クエン酸によってｐＨ４に酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、酢酸エチル（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール：酢酸　９１：８：１）とその後の強度の真空上乾燥とによって所望の生成物を淡黄色シロップ（４゜９０ｇ、総酸率９２％）として得た：　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１２９７７，２９３３，１７４６（ｓｈ）、１６９７゜１４１７．１３６８，１２５４，１１６２，１０９８゜ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣ１３）ｐｐ、４２＆１．４７（２ｘ　ｓ、９Ｈｔｏｔａｌ）、２．１０（ｍ、ＩＨ）、２．　２４　（ｍ、ＩＨ）、３．　３３　（ｓ。

３Ｈ）、３．　６０　（ｍ、２Ｈ）、４．　００　（ｍ、ＩＨ）。

４、　３０＆４．　４２　（２ｘ　ｍ、ＩＨｔｏｔａｌ）。

１０、　２７　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

ジシクロヘキシルアンモニウム塩（ｎ−へブタンから再結晶）：ｍｐ１２６−１２８”　Ｃ；　［ａ］　２２．５Ｄ＝−３０゜５　（ｃｍ１．０２．メタノール）１分析：　Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２０５（４２６，６０ｇ／ｍｏ　１　）としての計算地：Ｃ，６４゜７６、Ｈ，９，９２，Ｎ、６．５７．実測値：Ｃ，６４゜６８、Ｈ，９，９６，Ｎ、６．５３゜シクロヘキシルアンモニウム塩（酢酸エチルから再結晶）：ｍｐ１５５−１５８ °Ｃ；　［αｌ　２２．５Ｄ＝　−３８゜７（ｃｍ１．ｏｌ、メタノール）１分析ＣＩ７Ｈ３２Ｎ　２０５（３４４，４５ｇ／ｍｏ　ｌ　）としての計算値：Ｃ，５９゜２８、Ｈ，９，３６，Ｎ、８．１３．実測値：Ｃ，５９゜０２、Ｈ，９，３８；Ｎ、８．０９゜実施例にの実施例は図式ＩＩによるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−フェニルチオプロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（９５ｍｌ）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（３，０６ｇ、８０％、３８゜１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、チオフェノール（４，５０ｍ１゜４３．７ｍｍｏ　ｌ）をアルゴン下室温（２２℃）において滴加した。１時間後に、混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリン（５゜００　ｇ、１２．５ｍｍｏ　１）によって室温において処理した。生じた混合物を８時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。この溶液を酢酸エチル（４ｘ８０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２０ｍ　ｌ　）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｈランスー４−フェニルチオプロリンメチルエステルの攪拌溶液に、室温において水素化ナトリウム溶液（１８ｍｌ。

３Ｎ）を加えた。室温における２日間後に、水（３０ｍ　ｌ　）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　４５　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘｌｌＯｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮とその後のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸　９０：８：２）とによって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−フェニルチオプロリン（３，６４ｇ、７９．３％）を油状物として得た：ＩＲ（−一トフィルム）ｃｍ−１３３００− ２５００，１７４９，１７０２，１５８３（Ｗ）、１４１５゜１３９８．１３６８，１１６４，７４３；ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣＤＣ１３）ｐｐ、４５＆１．４８　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）。

２．３１（ｍ、ＬＨ）、３．４４　（ｍ、ＬＨ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４３　（ｍ、ＩＨ）、７．３７　（ｍ。

３Ｈ）、７．４２　（ｍ、２Ｈ）、９．７７　（ｓ、ＩＨ）。

実施例７この実施例は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（６０ｍ　！　）中の水素化ナトリウム（２，０４ｇ、８０％、６８．０ｍｍｏｌ）［無水ヘキサン（２ｘ１５ｍｌ）によって洗浄］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（３０ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏａ− Ｄ−）ランス−４−ヒドロキシプロリン（６゜０５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下室温（２２’Ｃ）において滴加した。３０分後に、臭化アリル（７゜９１　ｇ、６５．４ｍｍｏ　１）によって処理した。２１時間後ニ、水（５０ｍｌ）を加えた後に、コンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液（５Ｎ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ１３０ｍｌ）によって抽出した。

−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。

粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（３０ｍｌ）中の上記粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、３Ｎ）を室温において加えた。１８時間後に、水（２０ｍｌ）を加え、次に塩酸水溶液（５Ｎ）を加えて溶液のｐＨを１０に調節し、次に、この溶液をジエチルエーテル（２ｘ　５５　ｍ　ｌ　）によって抽出した。有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点までさらに酸性化し、酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）によりて抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油状物（６，９０ｇ）を得た。

酢酸エチル（８０ｍ　ｌ　）中の上記生成物と活性炭上５％パラジウム（０，３７ｇ）との懸濁液を水素３５ｐｓ　ｉ下室温において振とうした。１７時間後に、触媒を除去し、酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮して油状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２５％メタノール）によって所望の生成物（４，３６ｇ、総酸率６４．８％）を油状物として得た二ＩＲ（−：−トフ、（）レム）ｃｍ−’　３５５０−２５５０（幅広）、２９７４，２９３６，２８７９，１７５０゜１７０４．１３９９，１３６７．１１８２，１０９７゜１０１０．９０７，８５６，７７１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ”）ｐｐｍ０．９１　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１、　４３＆１．４８　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）、１．５７　（Ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２４　（ｍ、２Ｈ）、３゜３７　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０５　（ｍ、ＬＨ）、　９．９２　（ｓ。

ＩＨ）；実施例８この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−メトキシプロリンの製造を説明する。

塩化メチレン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（９，１４ｇ。

３７．３ｍｍｏ　ｌ）とピリジン（１３，９ｍｌ、１７０ｍｍｏ　ｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０，２２８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃においてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５，６ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この混合物を０℃において１時間攪拌し、室温（２２℃）に温度上昇させ、２日間維持した。氷水（１００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、塩酸水溶液（６０ｍｌ、０．３４Ｎ）によって、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）によって、水（５０ｍｌ）によって及びブライン（６０ｍｌ）によって洗浄した。

乾燥（硫酸ナトリウム）とフラッシュクロマトグラフィー（シルカゲル、酢酸エチル：ヘキサンの傾斜４：６から１：０まで）とによって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−（ｐ−トルエン−スルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを白色固体（１２，３ｇ、８２．３％）として得た：　ｍ　ｐ　７０−７２℃。

トルエン（６０ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−（ｐ−）ルエンースルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（５，８８ｇ、１４．７ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に、酢酸テトラブチルアンモニウム（５，７７ｇ、１９゜１ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を２，５時間還流させた。反応混合物を水（２ｘ　３０　ｍ　ｌ　）によって洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シルカゲル、酢酸エチル：ヘキサンの傾斜１：３から１：０まで）によって、Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−トランス−４−アセトキシプロリンメチルエステル（３，７０ｇ。

８７．６％）を油状物として得た。

メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス−４−アセトキシプロリンメチルエステル（３，７０ｇ。

１２．９ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に、０°Ｃにおいて水（２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３，８ａｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温（２２℃）における４時間後に、水（４０ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ１３ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によってＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス−４−ヒドロキシプロリン（２，３６ｇ、７８．９％）を泡状物として得た。

無水ジメチルホルムアミド（３０ｍ　ｌ　）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（０，７７ｇ、８０％、２６ｍｍｏ　１　）の攪拌懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ− Ｄ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（２，３０ｇ、９．９０ｍｍｏ　１）の溶液をアルゴン下室温において加えた。３０分後に、この懸濁液をヨードメタン（３，５１ｇ、２４．８ｍｍｏ　ｌ）によって室温において処理した。２６時間後に、水（３５ｍｌ）を加え、次に反応混合物にコンゴーレッド指示薬終点に達するまで塩酸水溶液（５Ｎ）を加えた。この水溶液をジエチルエーテル（３ｘ６５ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

濃縮によって油状物を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（１０ｍ　ｌ　）中の上記粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ、３．ＯＮ）を室温（２２℃）において加えた。５時間後に、水（１５ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ１２ｍｌ）によって抽出した。有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点までさらに酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中２０％メタノール）によって所望の生成物（１，６５ｇ、６８．０％）をガラス状物として得た：ＩＲ（ニートフィルム）ｃｍ−’　３５００− ２５００　（幅広）、２９８０，２９３３，１７４８゜１６９９．１４０３，１３６７．１２５４，１１２６゜１０９７．９８９，９１０，８５３，７７１　； ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＤＣ１３）ｐｐ、４２＆１．４８（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、２．２２　（ｍ、２Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．５８　（ｍ、２Ｈ）、３．９８　（ｍ。

ＩＨ）、４．３０　（ｍ、ＩＨ）、９．３４　（ｓ、ＩＨ）。

（以下余白）実施例９この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−（シクロヘキシルメトキシ）プロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（４０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（０，６４ｇ、８０％、２２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−ＢｏＣ−Ｌ−シス−４−ヒドロキシプロリン（２，０ｇ、８．６ｍｍｏ　１）をアルゴン下室温において少量ずつ加えた。１時間後に、懸濁液をシクロヘキシルメチルプロミド（２，９０ｍ１，２０．８ｍｍｏ　１）によって室温において処理した。反応混合物を６時間還流加熱し、室温において一晩攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ　４０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中２％酢酸）によって、所望の生成物（０，６９ｇ、２４％）をワックス状固体として得た：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３３００−２６００．１７２１゜１６３０．１４３４，１３６５，１２４９，１１６７゜１０９２．８９７，８４８，７６１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）　ｐｐｍｏ、９０　（ｍ、２Ｈ）、１．２０　（ｍ。

４Ｈ）、１．４６　（ｍ、９Ｈ）、１．６８　（ｍ、５Ｈ）。

２．３１　（ｓ、ＬＨ）、２．６１　（ｍ、ＩＨ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）３．５６　（ｍ、２Ｈ）４．０２　（ｍ、ＩＨ）。

４．３６　（ｍ、ＩＨ）。

実施例１０この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（３−メチルブトキシ）プロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（７２ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（１，２４ｇ、８０％、４１．　５ｍｒｎｏ　１）　［無水ヘキサン（２ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって洗浄コの攪拌懸濁液に、無水テトラヒドロフラン中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ− トランス−４−ヒドロキシプロリン（０，５ｇ／ｍｌ、８゜０ｍｌ、１７ｍｍｏ　ｌ）の溶液をアルゴン下室温において加えた。４０分間後に、混合物を４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（６，３４ｇ、４２．　５ｍｍｏ　１　）によって処理し、４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、−晩攪拌した。反応混合物を水によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ１６０ｍｌ）によって抽出した。− 緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２５ｍ　ｌ　）中の上記粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ、３Ｎ、２４ｍｍｏｌ）を室温において加えた。この混合物を５時間攪拌した。

水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。

酢酸エチル（４５ｍｌ）中の上記生成物と活性炭上５％白金（０’、５１ｇ）との懸濁液を３２ｐｓ　ｉ水素下室温において振とうした。６時間後に、触媒を除去し、酢酸エチルによって洗浄した。−緒にした濾液を濃縮して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン／酢酸　１０：９０：１）によって所望の生成物（２，７９ｇ、総酸率５３．７％）を油状物として得た：ＩＲにニートフィルム）ｃｍ”　３５００−２６００　（幅広）、１７５０，１７０２，１４０１，１３６８，１１６４゜９１０．８５８．７７１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣＤＣｌ５）ｐｐ、８９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

１、４２＆１．４７　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）、１．４５　（ｍ。

２Ｈ，重複）、１．６７　（ｍ、ＩＨ）、２．１６　（ｍ。

ＩＨ）、２．３６　（ｍ、ＩＨ）、３．３８　（ｍ、２Ｈ）。

３．４８　（ｍ、４Ｈ）、４．０５　（ｍ、ＬＨ）、４．３８（ｍ、ＬＨ）、８．５９　（ｓ、ＩＨ）。

ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）：ｍｐ１２４−１２５’　Ｃ（分解）：［α］２４．＝＋２４゜４　（ｃｍ１．ＯＸ、メタノール）３分析：　Ｃａｔ　Ｈｓａ　Ｎｘ　０ｓ（４８２，７１ｇ／ｍｏ、　ｌ　）としての計算値：Ｃ，６７゜１８、Ｈ，１０，ｊ４．Ｎ、５．８０．実測値為：Ｃ，６７゜１１　；Ｈ，１０，４９，Ｎ、５．７７゜実施例１１この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（３−フェニルプロポキシ）プロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１，６５ｇ、８０％、５５．０ｍｍｏ　ｌ）［無水ヘキサン（２ｘ１５ｍｌ）によって洗浄コの攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ −）ランス−４−ヒドロキシプロリン（５゜０３　ｇ、２１　、　８ｍｍｏ　１）をアルゴン下室温において加えた。４０分間後に、混合物をジメチルホルムアミド（２０ｍ　ｌ　）中の臭化シンナミル（１０，２１ｇ、５０゜３ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、５時間５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水によって希釈し、塩酸水溶液（ＩＮ）によってコンゴーレッド指示薬終点に酸性化した。混合物を酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層を半一飽和ブライン（１ｘ１４０ｍｌ）硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２５ｍ　ｌ　）中の上記粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１２，０ｍ１．３Ｎ、３６゜０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。この混合物を１７時間攪拌し、次に水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　３０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｉ１２ｘ１００ｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機抽出物を半一飽和ブライン（１２０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。

酢酸エチル（８５ｍ　１．　）中の上記生成物（５，７６ｇ。

１６．６ｍｍｏｌ）と活性炭上５％パラジウム（０，３３ｇ）との懸濁液を５０ｐｓ　ｉ水素下１５℃において振とうした。４．１時間後に、触媒を除去し、酢酸エチルによって洗浄した。−緒にした濾液を濃縮して、油状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１５％メタノール）によって、白色固体を得た。

この固体をジクロロメタン中に溶解し、塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。抽出物を半一飽和ブライン（２５ｍ　ｌ　）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって、所望の生成物（４，４０ｇ、総収率７６％）を油状物として得た：ＩＲ（Ｚ−）フィルム）ｃｍ−’３５００−２５００（幅広）、３０２６，１７４６，１７０２，１６０５゜１４１７．１４０３．　１３６Ｂ、１１６２，１１０６゜７４８．７００　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ　１．４３＆１．４９　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、１゜８８　（ｍ、２Ｈ）、２．３２　（ｍ、２Ｈ）、２．６６　（ｍ。

２Ｈ）、３．４９　（ｍ、４Ｈ）、４．０２　（ｍ、ＩＨ）。

４．４２　（ｍ、ＬＨ）、７．１８　（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）；シクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１３８．５−１４０．　１″’　Ｃ；　［（Ｋ］！４．：＋２３゜６　（ｃｍ０．９７５．　メタ／−ル）；分析；ｃ、。Ｈ４゜Ｎ、　Ｏ。

（４４８，６１ｇ／ｍｏ　ｌ　）としての計算値：Ｃ，６６゜９４、Ｈ，８，９９，Ｈ，６，２４，実測値：Ｃ，６６゜８３、Ｈ，８，９８，Ｎ、６．３１゜実施例１２この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−）ランス−４−（ｐ−クロロフェニルチオ）プロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（８０ｍ　ｌ　）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（０，５２ｇ、８０％、１７ｍｍｏ　ｌ）の攪拌懸濁液に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）中の４−クロロチオフェノール（２，５４ｇ、１８．　３ｍｍｏ　１）の溶液をアルゴン下室温において滴加した。０．５時間後に、透明な混合物をＮ−Ｂｏａ−Ｄ−シス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（６，ＯＯｇ、１５．　０ｍｍ、ｏ　Ｉ　）によって室温において処理した。生じた白色懸濁液を２．５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物をコンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液（５Ｎ）によって酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２０ｍ　ｌ　）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（ｐ−クロロフェニルチオ）プロリンメチルエステルの攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１２゜Ｏｍｌ、３Ｎ、３６．０ｍｍｏ　１）を室温において加えた。室温における１７時間後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　２５　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中１５％ジクロロメタン）によって白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、希塩酸水溶液によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（４，０７ｇ、７６％）を泡状物として得た：ＩＲ（ニートフィルム）ｃｍ−’　３３００−２６００．２９８０゜１７４６．１７００，１５７３，１４７６．１４１７゜１３９３．１３６８，１１６０，１０９３，１０１３゜９０５．８２３．７７１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＮｚ。

ＣＤＣ１，）ｐｐｍ　１．４１＆１．４７　（２ｘ　ｓ。

９Ｈ）、２．３５　（ｍ、２Ｈ）、３．４０　（ｍ、ＩＨ）。

３、８１　（ｍ、２Ｈ）、４．　４０　（ｍ、ＩＨ）、７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．８７　（ｓ、ＩＨ）。

シクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）；ｍｐ１７４．５−１７６．２’　Ｃ；　［ａ］”ｏ＝＋ｉ５゜３（ｃｍ０．９８．メタノール）１分析：　Ｃｐｓ　Ｈ−Ｉ　Ｎ２０−５ＣＩ　（４，５７，０３ｇ／ｍｏ１．）としての計算値二〇。

５７．８２．Ｈ，７，２８，Ｎ、６．１３．実測値：Ｃ１５７，７７；Ｈ，７，３１、Ｎ、６．　１８゜実施例１３この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（２−ナフタレンチオ）プロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（８０ｍ　ｌ　）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（０，４８ｇ、８０％、１６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−ナフタレンチオール（２，８９ｇ。

Ｉ　８．Ｏｍｍｏ　１）をアルゴン下室温において加えた。

１時間後に、混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（６、ＯＯｇ、１５．　Ｏｍｍｏ　！　）によって室温において処理した。生じた混合物を４時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物−晩攪拌した。混合物を水によって希釈し、コンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液によって酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって、乳白色固体を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（４０ｍｌ）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（２−ナフタレンチオ）プロリンメチルエステルの攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１２，０ｍｌ。

３Ｎ、３６．Ｏｍｍｏ　１．）を室温において加えた。室温における１８時間後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。

−緒にした有特表千７−５０４１５５　（３０）機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（４ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール　８５：１５）によって所望の生成物（３，９２ｇ、総５収率７０．０％）を泡状物として得た：　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ″１３３００−２５００．３０５０，２９７８，１７４６，１７００゜１５８９．１４１６，１３６８，１１６０，１１３１゜９００．８５３，８１５，７４６　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣＤＣｌ５）ｐｐ、３９＆１．４４　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）　。

２．３６　（ｍ、２Ｈ）、３．４７　（ｍ、ＩＨ）、３．８９（ｍ、ＩＨ）、４．４４　（ｍ、ＩＨ）、７．４５　（ｍ。

３Ｈ）、７．７５　（ｍ、３Ｈ）、７．８６　（ｓ、ＩＨ）。

１０．５０　（ｓ、ＩＨ）。　シクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１８６．５−１８９゜５＠Ｃ（分解）　；　［ａｌ　２ｓ’１）＝＋３．　５０°　（ｃｍ１．００゜メタノール）０分析：　Ｃ＊ａＨｓｓＮｆＯ４Ｓ　（４７２，６４ｇ／ｍｏｌ）としての計算値：Ｃ，６６，０７，Ｈ，７゜６８、Ｎ、５．９３．実測値：Ｃ，６５，８４、Ｈ，７゜７３；Ｎ、５．８７゜実施例１４この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの製造を説明する。

メタノール（６５０ｍ　ｌ　）を含むフラスコに５℃において攪拌しながら塩化チオニル（３４，０ｍｌ、４６１ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液にＤ−シス− ４−ヒドロキシプロリン（５０，１０ｇ、３８２．１ｍｒｎｏｌ）を加え、生じた混合物を還流加熱した。４．５時間後に、溶液を室温に冷却し、１９時間攪拌した。混合物を濾過して、少量の不溶物を除去し、混合物を濃縮して、ゲルを得た。

これに沸騰酢酸エチルを加えて磨砕し、冷却後に、非晶質白色固体を得、これを回収して、真空下で乾燥させて、粗り−シスー４−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（７０，１３ｇ、１０１％）を白色粉末として得た。

水（３００ｍ、　１　）とテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の中の粗エステル塩酸塩と炭酸カリウム（３８，１ｇ。

２７６ｍｍｏｌ）との機械的攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１００，０ｍｌ、４２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温において滴加した。２２時間後に、混合物をジエチルエーテル（２５０ｍ　ｌ　）によって希釈し、層を分離させた。水層をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層を水（５０ｍ　ｌ　）によって、塩酸水溶液（５０ｍｌ、０．２５Ｎ）によって及びブライン（５０ｍ　ｌ　）によって洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、シロップを得、これを真空下で乾燥させて、白色固体を得た。沸騰へブタンを加えた磨砕、その後の室温における放置によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（７５，８３ｇ、縮収率８１％）を白色結晶として得た：ｍｐ８０−８２°Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３４６６゜２９８５．１７２８，１６７９．１４２４，１２８３゜１２６２．１１７７．１１６２，１１２３゜１０９０　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣＤＣｌ５）ｐｐ、４２＆１．４７　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｍ、ＩＨ）、２．３２　（ｍ、ＩＨ）、３．５９　（ｍ。

３Ｈ）、３．７８＆３．７９　（２ｘ　ｓ、３Ｈ）、４゜３５ｍ、２Ｈ）；　［ α］”ｏ＝＋６４．８　（ｃｍ２．１０メタノール）１分析：Ｃ，Ｈ，。ＮＯ，（２４５，２８ｇ／ｍｏ　１）としての計算値：Ｃ，５３，８７；Ｈ，７，８１、Ｎ。

５．７１．実測値：Ｃ，５３，９１、）（，７，８４、Ｎ。

５．７０゜実施例１５この実施例はＮ−Ｂｏａ−Ｄ−シス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリンの製造を説明する。

水（２７０ｍ　ｌ　）中のＤ−シス−４−ヒドロキシプロリン（１５，１１ｇ、１１６．１ｍｍｏ　１）と炭酸すｌ・リウム（２４，５０ｇ、　２３１．２ｍｍｏ　ｌ）と２−プロパツール（８０ｍ　ｌ　）との攪拌溶液に、室温においてジ −ｔ−ブチルジカーボネート（３３，０ｍｌ、１３９ｍｍｏ　１）を加えた。１８時間後に、この懸濁液を水（１００ｍｌ）によって希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。ジエチルエーテル抽出物を捨て、水層を冷却しながら（５°Ｃ）濃塩酸によってコンゴーレツド指示薬終点まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（５ｘ２５０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濃縮によって白色固体を得、これをアセトニトリルから再結晶して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリン（２１，０４ｇ、７８％）を白色固体として得た：ｍｐ１４６−１４８℃（分解）；［（Ｚ］、＝＋５１．０５　（ｃｍ２．１８．ＭｅＯＨ）。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（１，８１ｇ、６０．　３ｍｍｏ　１）の攪拌懸濁液に、室温においてＮ− Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリン（５，５５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温において加えた（起泡を最小にするために数回に分けて）。３０分間後に、反応混合物を臭化アリル（５，３０ｍ１．６０．６ｍｍｏ　１）によって処理した。生じた黄色溶液を室温において２６時間攪拌した後に、塩酸水溶液（１２０ｍｌ、０．１７Ｎ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）とによって希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ　２００　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）によづて洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濃縮によって粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シスー４−アリルオキシプロリンアリルエステルを油状物として得た。

メタノール（２５ｍｌ）中のこの油状物の攪拌溶液に、室温において水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１゜ＯＮ）を加えた。１８時間後に、この溶液を水（３０ｍｌ）によって希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ　３０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、酢酸エチル（４ｘ　５０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シスー４−アリルオキシプロリンを油状物として得た。

酢酸エチル（６０ｍｌ）中のこの油状物と活性炭上白金（０，４７ｇ）との混合物を４０ｐｓｉ水素下室温において６時間振とうした。固体を取り出し、酢酸エチルによって洗浄した。−緒にした濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：１　ジクロロメタン：メタノール：酢酸）によって精製した。強度の真空上乾燥によってＮ−Ｂｏｃ−Ｄ− シス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリンをワックス状固体（４，９０ｇ、７５％）を得た：ｍｐ４９−５２’　Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３４１９，２９７２゜１７５６．１７０２，１６５５，１４２７，１３６５゜１１９８．１１７２，１１００，１０１３．８８７．’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｓ）　Ｉ）　ｐｍｏ、　８５　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４３　（ｂｒ　ｍ、１２Ｈ）。

２．２７　（ｍ、２Ｈ）、３．４３　（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）。

３．９９　（ｂｒ　ｍ、１）（）、４．２９　（ｍ、ＩＨ）。

１０．５９　（ｂｒ　ｍ、ＬＨ）；　［ａ］ｏ＝＋２９．５　（ｃｍ２゜　０３．ＭｅＯＨ）　。

ジシクロヘキシルアンモニウム塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１６４− １６６’　Ｃ；　［α］”ｏ＝＋３２゜８　（ｃｍ１．０３．メタノール）１分析：　Ｃｚｓ　Ｈ４１１Ｎｘ　０ｓ（４５４，６５ｇ／ｍｏｌ）としての計算値：Ｃ，６６゜０５；Ｈ，１０，２０，Ｎ、６．１Ｂ、実測値：Ｃ，６６゜０２、Ｈ，１０，１８，Ｎ、６．１８゜実施例１にの実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−エトキシプロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１，６４ｇ、８０％、５４．５ｍｍｏ　１）［無水ヘキサン（２ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって洗浄コの攪拌懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリン（６，０１ｇ、２５．　９ｍｍｏ　ｌ　）をアルゴン下室温において９鳳ずつ加えた。３０分間後に、この懸濁液をヨードエタン（８，５０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）によって室温において処理した。２４時間後に、反応混合物を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点に酸性化して、ジエチルエーテル（３ｘ１７０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（１５ｍｌ）中の粗生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、３Ｎ、４．５ｍｍｏ　ｌ）を室温において加えた。−晩攪拌した後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。有機抽出物を捨てた。水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。− 緒にした抽出物を半一飽和ブライン（２ｘ　５０　ｍ　ｌ　）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール：酢酸　９０：８：２）によって生成物（４，５９ｇ。

６８．４％）を固体として得た：　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−１３５００−２５００，１７２２，１６２２゜１４３４゜１２５０．１０９５，８９７；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ　ｉ、１７　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９）１ｚ）。

１．４４＆１．４７　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、２．３１　（ｍ。

ＬＨ）、２．５５　（ｍ、ＩＨ）、３．５０　（ｍ、４Ｈ）。

４．０５　（ｍ、ＬＨ）、４．３９　（ｍ、ＩＨ）、１０゜４７　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

ジシシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）：ｍｐ１６２．５−１６４ ’　Ｃ；　［ａｌ”ｏ＝＋３４．１　（ｃ＝ｌ、０４．　メタノール）。

分析：　Ｃ２，Ｈ，４ＮｆｆｉＯｓ　（４２６，６０ｇ／ｍｏ　１　）としての計算値：Ｃ，６５，４２，Ｈ，１０，０７；Ｎ、ｅ。

３６、実測値：Ｃ，６５゜３４；Ｈ，１０，０８，Ｎ。

６、３４゜実施例１７この実施例はＮ−Ｂｏａ−Ｌ−シス−４−フェニルチオプロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（１２０ｒｎｌ）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（１，６１ｇ、８０％、５３゜６ｍｍｏりの攪拌懸濁液に、チオフェノール（６，３０ｍ１゜６１．３ｍｍｏ　１）をアルゴン下室温において滴加した。

１時間後に、混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（５，００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）によって室温において処理した。生じた混合物を７．５時間還流加熱し、次に室温に冷却して、−晩撹拌した。混合物をコンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液によって酸性化し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２５ｍ　ｌ　）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シスー４−フェニルチオプロリンメチルエステルの攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、３Ｎ、４５ｍｍｏ　１）を５℃において加えた。混合物を室温まで徐々に温度上昇させた。室温における１８時間後に、水を加え、混合物をヘキサン（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢酸　９０：１０：１）によって所望の生成物（５，６０ｇ、９８．８％）を白色吸湿性固体として得た：ｍｐ７６−７９．５°Ｃ；ＩＲに−）フィルム）Ｃｍ−’　３５００−２５００，１６９９　（ｂｒ）。

１５８４　（ｗ）、１４７８，１４１６，１１５９，７４３゜６９１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　ｐｐｍ１．４２＆１．４７　（２ｘ　ｓ、９Ｈ）、２．２２（ｍ、ＩＨ）、２．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．３８　（ｍ。

ＩＨ）、３．６６　（ｍ、Ｈ）、３．９２　（ｍ、ＩＨ）。

４、３４　（ｍ、ＩＨ）、７．２９　（ｍ、　３Ｈ）、７．　４２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）　、９．４５　（ｓ、ＩＨ）。

ジシシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｒｎｐ１６８−１６９．２１１　ｃ；　［α］”ｏ＝−４４゜２　（ｃｍ１．０３．　メ９Ｊ−ル）、分析：　Ｃｓｓ　Ｈ−４Ｎｚ　ＯａＳ　（５０４，７３ｇ／ｍｏｌ）としての計算値：Ｃ，６６゜６３、Ｈ，８，７９，Ｎ、５．５５．実測値：Ｃ，６６゜５６；Ｈ，ｓ、８２；Ｎ、５．５３゜実施例１８この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−フェニルチオプロリンの製造を説明する。

無水ジクロロメタン（２０ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２゜５１　ｇ、１０．　２ｍｍｏ　１）と四臭化炭素（１，２８ｇ。

３０．７ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８，４２ｇ、３１．８ｍｍｏ　１）をアルゴン下５℃において加えた。生じた混合物を室温まで温度上昇させた。室温における２２時間後に、懸濁液をメタノール（５ｍ　ｌ　）によって希釈し、１．５時間攪拌した。この懸濁液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）によって希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテル（３ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって洗浄した。−緒にした濾液を濃縮して、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−ＢｏＣ−Ｄ−）ランス−４−ブロモプロリンメチルエステル（２，６２ｇ、８３％）を無色油状物として得た。

無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のペンタン洗浄済み水素化ナトリウム（０，３２ｇ、８０％、ｌ　Ｏｍｍｏ　１）の攪拌懸濁液に、チオフェノール（１，１２ｍ１，１０゜６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。ガス発生が停止した後に、この懸濁液を無水テトラヒドロフラン（５ｍ　ｌ　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ− トランス−４−ブロモプロリンメチルエステル（２，５０ｇ、８．１　ｉｍｍｏｌ）の溶液によって処理した。この懸濁液を３時間還流加熱し、室温に冷却し、水（２０ｍ　ｌ　）によって希釈し、塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。この溶液をジエチルエーテル（４ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって粗Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−シス−４−（フェニルチオ）プロリンメチルエステルを油状物として得た。

メタノール（２０ｍ　ｌ　）中のこの油状物の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（５，５ｍｌ、３．ＯＮ、１６゜５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において５時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍｌ）によって希釈し、濃縮して、メタノールの大部分を除去した。水溶液をジエチルエーテル（３ｘｌＯｍｌ）によって抽出し、−緒にした有機層を捨てた。水層を５℃に冷却し、塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（４ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中１％酢酸と６％メタノール）によって精製して、所望の生成物（２，１８ｇ、８３％）を無色ガラス状物として得た：ＩＲに−トフィルム）ｃｍ −１３６００−２６００，１７００（幅広）、１４７８゜１４１９．１３９９，１３６８．１２５４，１１５９゜１１２３．９１２，７３９，６９１　：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤ　Ｃｉｓ）　ｐ　ｐ　ｍ　ｌ、４１＆１．４７　（２ｘ　ｓ。

９Ｈ）、　２．　１０　（ｍ、　０．５Ｈ）、　２．６５　（ｍ、ＩＨ）。

３．３８　（ｍ、ＩＨ）、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．９４（ｍ、ＩＨ）、４．３５　（ｍ、ＬＨ）、７．２９　（ｍ。

２Ｈ）、７．４２　（ｍ、３Ｈ）、９．０９（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）　。

ジシシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１６７−１６８°Ｃ；　［ａ３”、＝＋４４゜０　（ｃ＝１．０４．メタノール）。

分析：　Ｃｚ＊ＨａａＮ＊ＯａＳ　（５０４，７３ｇ／ｍｏ　１　）としての計算値：Ｃ，６６，６３，Ｈ，８，７９；Ｎ、５゜５５、実測値：Ｃ，６６，４５，Ｈ，８，８２，Ｎ、５゜６０゜実施例１９Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−フェノキシプロリンの製造を説明する。

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のｔ−ブチルニトリル（０，８７ｇ。

７．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−（４−アミノフェノキシ）プロリンメチルエステル（１，６７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を６０℃ において１０分間にわたって滴加した。この混合物を６０°Ｃにおいて１０分間攪拌し、室温（２２℃）まで冷却させた。

エーテル（３０ｍ　ｌ　）を加えた。この溶液を次に塩酸水溶液（２０％ＨＣＩ）中に注入した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチルの傾斜　９０：１０から８５：１５まで）とによって、Ｎ− Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−フェノキシプロリンメチルエステル（０，５１ｇ。

３２％）を結晶質固体として得た。

Ｄ　Ｍ　Ｆ　（８、５ｍ　］　）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−フェノキシプロリンメチルエステル（０，５１ｇ、１゜５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において水酸化リチウム−水和物（０，０７７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。

この懸濁液を一晩攪拌した。酢酸エチル（１０ｍ　ｌ　）と水（２５ｍｌ）の添加後に、この溶液を塩酸水溶液（５ｍ　ｌ　。

ＩＮ）によって、反応停止させた。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物（０，４７ｇ、９２％）を得た：ｍｐ１３３−１３５℃　ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”　３４３８，３０５５，２９７５，２９３４，２８１６゜２６２３．１７２３，１６３０，１５９９，１４８９゜１４３５．１３６８，１２９３，１２５０，１２２９．１１６５．１１８３，８９７，７５６，６９２．’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ　１．４６　（ｓ、９Ｈ）。

２．４２　（ｂｓ、ＩＨ）、２．５３　（ｂｓ、ＩＨ）、２゜７３　（ｂｓ、ＩＨ）、３．７３　（ｂｓ、２Ｈ）、４．５１（ｂｓ、ＬＨ）　、４．９２　（ｍ、ＩＨ）　、　６．８３　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９６　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７゜３Ｈｚ）、７．２６　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−７，６９Ｈｚ）。

９．０９　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

実施例２０この実施例はＮ−Ｂｏｃ−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）の製造を説明する。

塩酸水溶液（１５０ｍ１．ＩＮ、１５０ｍｍｏ　１）とエタノール（２０ｍ　ｌ　）の中の（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（１０，０１ｇ、６０．　７３ｍｍｏ　ｌ）と活性炭上１０％白金（０，５７ｇ）との混合物をＰａｒｒボトル中で４５ｐｓｉ水素下室温（２２℃）において振とうした。２０時間後に、混合物を濾過し、固体をメタノールによって洗浄した。−緒にした濾液を５０　ｍ　ｌにまで濃縮し、この溶液を炭酸ナトリウム（９，６５ｇ。

９１　ｍｍｏ　］　）と］ジーｔ−ブチルジカーボネート１７゜５　ｍ　ｌ　、７７　、　４　ｍ　ｍ　ｏ　１　）とジオキサン（２０ｍ　ｌ　）とによって処理した。混合物を１８時間攪拌し、水（５０ｍ、ｌ）によって希釈し、混合物をエチルエーテル（３ｘ　３０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。水層を木炭によって脱色させ、濃塩酸によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、酢酸エチル（５ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去して、白色泡状物を得た。ヘプタンからの再結晶によって、カルボン酸（１１，５１ｇ。

７０％）を白色結晶として得た：ｍｐ１２９−１３１’Ｃ０実施例２１この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−（ｐ　−メチルフェニルチオ）プロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（１００ｍ、１）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（０，５３ｇ、８０％、１８ｍｍｏ　りの攪拌懸濁液に、ｐ−チオクレゾール（２，３１ｇ、１８゜６ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温において加えた。４５分間後に、この懸濁液をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（６，ＯＯｇ、１５．０ｍｍｏ　１）によって室温において処理した。生じた混合物を室温において２３時間攪拌した。この混合物に水を加え、混合物をコンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液（５Ｎ）によって酸性化した。

この溶液を酢酸エチル（３ｘ１６０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

濃縮によって、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２０ｍ　ｌ　）中の粗Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−トランス−４−（ｐ−メチルフェニルチオ）プロリンメチルエステルの攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１２゜０ｍｌ、３Ｎ、３６．０ｍｍｏりを室温において加えた。室温における１７時間後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中１５％ジクロロメタン）によって、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、希塩酸水溶液によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（４，ｌＯｇ。

８１％）を泡状物として得た：ＩＲに−トフィルム）ｃｍ”　３３００−２５００．２９７５，１７４６，１７０２゜１４７８．１４１９，１３９７，１３６８，１１６０゜１１３１．９００，８１０，７７１；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１ｍ）ｐｐｍ　１．４０＆１．４８　（２ｘ　ｓ。

９Ｈ）、２．１９　（ｍ、ＸＨ）、２．３４　（Ｓ、３Ｈ）。

２．５１　（ｍ、ＩＨ）、３．４１　（ｍ、ＩＨ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４１　Ｃｍ、ＩＨ）、７．１４　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７゜５Ｈｚ）　、８．７１　（ｓ、ＩＨ）；　［αｌ”ｏ＝＋２６゜５　（ｃｍ２．００．メタノール）。

ジシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１８０−ｉ８２ °Ｃ；　［：ａ］”、＝＋　１９．　８（ｃｍ１．０２．メタノール）。

分析：　ＣｚｓＨｓｓＮｚＯ４Ｓ　（４３６，６１ｇ／ｍｏ　Ｉ）としての計算値：Ｃ，６３，２７，Ｈ，８，３１，Ｎ、６゜４２、実測値：Ｃ，６３，１８；Ｈ，ａ、３６．Ｎ、６゜４５゜実施例２２この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トランス−４−エトキシプロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（７５ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（１，３０ｇ、８０％、４３．３ｍｍｏｌ）［無水ヘキサン（２ｘ　１５　ｍ　］、　）によって洗浄］の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ　−トランス −４−ヒドロキシプロリン（０，５ｇ／ｍｌ、８．０ｍｌ。

１７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下室温において徐々に加えた。４０分間後に、混合物をヨードメタン（３゜５０ｍ１．４３．８ｍｍｏｌ）によって室温において処理した。反応混合物を３．５時間還流加熱してから、室温に冷却した。反応混合物を水によって希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。水溶液をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を捨てた。水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２０％メタノール）によりて所望の生成物（２，９１ｇ、６５％）をワックス状物として得た：　ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　３５００−２６００゜１７３８．１６４０，１４３４．ｌ３６７．１３１６゜１２４７．１１７２，１１３４，１１００，９１７．７７１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２＆１．４８　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）、　２．　１７　（ｍ、ＩＨ）、　２．３８　（ｍ。

ＩＨ）、３．５０　（ｍ、４Ｈ）、４．０８　（ｍ、ＩＨ）。

４．３８　（ｍ、ＩＨ）、８．７１　（２，ＩＨ）。

ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）：ｍｐ　１２９．　５−１３１”　Ｃ；　［（Ｅ］”、＝＋２８．６　（ｃｍ０．９９．　メタノール）。

分析：　Ｃｘ５Ｈ＜ｎＮａ０４（４４０，６２ｇ／ｍｏ　１）としての計算値：Ｃ，６５，４２，Ｈ，１０，０７，Ｎ、６゜３６、実測値：Ｃ，６５，３３，Ｈ，ｌ、０．０８．Ｎ。

６、３８゜実施例２３この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４−エトキシプロリンの製造を説明する。

無水ジメチルホルムアミド（１００ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（１，９４ｇ、８０％、６４．８ｍｍｏ　ｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シス−４ −ヒドロキシプロリン（６，０ｇ、２６ｍｍｏ　Ｉ）をアルゴン下室温において少量ずつ加えた。２７分間後に、この懸濁液をヨードエタン（５、２０ｍ　ｌ　、５４．５ｍｍｏｌ）によって室温において処理した。２７時間後に、反応混合物を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化して、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を半一飽和ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（２５ｍ　ｌ　）中の生成物の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、３Ｎ、６０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。６時間攪拌した後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。有機抽出物を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１５％メタノール）によって、所望の生成物（５，５０ｇ、６８．４％）を固体として得た：ｍｐ５３−５６．２℃；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３５００−２５００．１７２３，１６２２，１４３４，１２５０゜１０９５．８９７，８４８，７６９；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ　１．　ｌ　８　ｃｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）　。

１、４６　（ｓ、９Ｈ）、　２．　３２　（ｍ、　２Ｈ）、　３．５１（ｍ、４．Ｈ）、４゜０６　（ｍ、ＩＨ）、４．３７　（ｍ。

ＩＨ）、８．２０　（ｓ、ＩＨ）。

ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）＝ｍｐ１６１−１６２．４’ 　Ｃ；　［ａ］”’Ｄ＝−３３，５（ｃｍ０．９８．メタノール）。

分析：　ＣａｎＨｎ＋Ｎ２Ｏ５（４４０，６２ｇ／ｍｏ　１）としての計算値コＣ，６５，４２；Ｈ，１０，０７；Ｎ、６゜３６、実測値：Ｃ，６５，３２，Ｈ，１０，０５，Ｎ。

６．３７゜実施例２４この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−エトキシプロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（１，５６ｇ、８０％、５１゜９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ− トランス−４−ヒドロキシプロリン（６，００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温において少量ずつ加えた。１時間後に、混合物をヨードエタン（４，１５ｍｌ、５１．９ｍｍｏ　ｌ）によって室温において処理した。反応混合物を３時間還流加熱してから、室温に冷却し、−晩攪拌した。反応混合物を水によって希釈し、ヘキサン（３０ｍ　ｌ　）によって抽出した。ヘキサン抽出物を捨てた。水層を濃塩酸によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）によって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン：酢酸　１０：９０：１）によって所望の生成物（４，９８ｇ、７４．２％）を固体として得た：ｍｐ４８゜５−５１゜２℃；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３５００−２６００゜１７３８．１６４０，１４３４，１３６７．１２４４゜１１７２、　１１００．７７１　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｒｎ　１．２０　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝６．９　Ｈｚ）　。

１、４２＆１．４８　（２ｘ　ｓ、　９Ｈ）、　２．２５　（ｍ。

２Ｈ）、３．５１　（ｍ、４Ｈ）、４．０８　（ｍ、ＩＨ）。

４゜３５　ｃｔ、１／２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４４（ｍ、ｌ／２Ｈ）、９．０６　（ｓ、ＩＨ）。

ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）＝ｍｐ１２８．５−１３０．５’　Ｃ；　［ａ］２目ｏ＝３０゜２　（ｃｍ１．０２．　メタノール）。

分析：　ＣｚａＨａａＮ２０ａ　（４４０，６２ｇ／ｍｏ　１　）としての計算値：Ｃ，６５，４２，Ｈ，１０，０７，Ｎ、６゜３６、実測値：Ｃ，６５，３１、Ｈ，１０，０２，Ｎ。

６、３８゜実施例２５この実施例はＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−フェニルチオプロリンの製造を説明する。

無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（１，３５ｇ、８０％、４５゜１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、チオフェノール（３，９０ｍ１゜３８．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温において滴加した。

４０分間後に、混合物をＮ−Ｂｏａ−Ｌ−シス−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステル（１０，０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）によって室温において一晩処理した。１６時間後に、混合物を水によって希釈し、コンゴーレッド指示薬終点まで塩酸水溶液（５Ｎ）によって酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって、油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

メタノール（３０ｍｌ）中の粗Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランスー４−フェニルチオプロリンメチルエステルの攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１８，０ｍｌ、３Ｎ。

５４ｍｍｏｌ）を室温において加えた。１８時間後に、水を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ　２０　ｍ　ｌ　）によって抽出した。−緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（４ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって黄色油状物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。

この油状物を室温においてアセトニトリルに溶解し、シクロヘキシルアミン（３，３０ｍ１，２８．８ｍｍｏ　１）によって処理した。沈殿した固体を同溶剤中で再・結晶した。この結晶質固体を水に溶解し、塩酸水溶液（５Ｎ）によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）によって抽出し、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によってＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−フェニルチオプロリン（６，８５ｇ、８５％）を泡状物として得た：ＩＲ（フィルム）ｃｍ−’　３３００−２５００．１７４９゜１７０２．１５８３，１４１５，１３９８，１３６８゜１１６４．７４３　；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＣＤＣｌ５）ｐｐ　１．４５＆１．４８　（２ｘｓ、９Ｈ）、２゜３１　（ｍ、２Ｈ）、　３．　４４　（ｍ、ＩＨ）、３．７６　（ｍ。

２Ｈ）、４．４３　（ｍ、ＩＨ）、７．３６　（ｍ、３Ｈ）。

７．４２　（ｍ、２Ｈ）、９．７７　（ｓ、ＬＨ）；［αコ”Ｉ、＝−２６，９（ｃ２．０４．メタノール）。

ジシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）’　：ｍｐ１６４．５ −１６５．８９Ｃ；　［αＦ　”　’、＝−１６．０（ｃｌ、００．メタノール）。

分析：　ＣｚｓＨ４４ＮｚＣＬ　Ｓ　（５０４，７３ｇ／ｍｏ　１）としての計算値：Ｃ，６６，６３、Ｈ，８，７９、Ｎ、５゜５５、実測値：Ｃ，ｅｅ、６５　、Ｈ，８，８１、Ｎ、５゜５７゜（以下余白）ジシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結晶）：ｍｐ１７０−１７２゜５”　Ｃ；　［ａ］　””ｇ＝−１８−５（ｃｌ、０２．メタノール）。

分析：　Ｃ！、Ｈ，４Ｎ！０．Ｓ　（４２２゜５８ｇ／ｍｏりとしての計算値：Ｃ，６２，５３；Ｈ，８゜１１．Ｎ、６゜６３、実測値：Ｃ，６２，５２；Ｈ，８，１３，Ｎ、６゜６２゜実施例２６ベ　ム　のた　の−・ｔ−−：Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ− ４−ヒドロキシプロリンシスプロビルエーテル）−Ｔｉｅ−Ａｒｇの製造このペプチドを固相合成器（Ｍｉｌｌｉｇｅｎ　Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ９６００　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）でｔ−Ｂｏｃ化学を用いて合成した。樹脂ＩｇにっきＡｒｇＯ。

６２ｍｍｏｌの樹脂置換基を有するＢｏ　ｃ−Ａ、ｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）−ＰＡＭ樹脂（Ａｐｐｌ　ｆｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）（ＰＡＭ＝フェニルアセタミドメチル）、ｏ、２５ｇを反応器に入れ、これに対してＢｏｃ−Ｏｉｃ結合のために方法Ａを実施した。商業的に入手可能なアミノ酸はＢａｃｈｅｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。試薬と溶剤との量は樹脂１ｇにつき約２０　ｍ　ｌであった。

友１１旦二、脱保護：樹脂をデブロッキング剤（ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇａｇｅｎｔ）（）リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／アニソー特表千７−５０４１５５　（３６）ル／ジクロロメタン（ＤＣＭ）　４５：２．５：５２゜５　ｖ　／　ｖ　、インドール　１　ｍ　ｇ／ｍ　ｌを含有）によって１分間２回、２０分間１回処理することによって、１−ブチルオキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）の除去を実施した。この樹脂を次にＤＣＭによって数回洗浄した後に、塩基［ＤＣＭ中ｌＯ％ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ！ＥＡ）］によって１１分３３回中した。続いて、樹脂をＤＣＭとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とによって洗浄した。

２、結合（ｃｏｕｐ　１　ｉ　ｎｇ）：全ての結合と再結合は同じやり方で仲介された。Ｂｏ　ｃ−Ｏｉ　ｃ　（１，４７ｍｍｏ　１゜ＤＭＦ中０．４Ｍ）を、樹脂との結合の前の２分間活性化期に、１当量のジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ　Ｉ　ＰＣＤ　Ｉ）（１，４７ｍｍｏ　ｌ、ＤＣＭ中Ｏ１４Ｍ）と混合した。

樹脂を含む反応器に、この混合物を加え、２時間混合した。樹脂上の成長するペプチド鎖へのアミノ酸の結合効率を検査した。アミノ酸の不完全な結合は再結合工程を生じた。再結合は樹脂−ペプチドを塩基によって１分間３回洗浄した後にＤＣＭとＤＭＦとによって洗浄することを含む。ペプチド−樹脂への添加を伴うＤＩＰＣＤＩによるアミノ酸活性化を繰り返して、さらに２時間混合させた。上首尾に結合した後に、ペプチド−樹脂をＤＣＭによって数回洗浄した。

３、キャッピング：成長するペプチド鎖を、各結合又は再結合の終了時に、１− アセチルイミダゾール（ＤＭＦ中０．３Ｍ）によってα−アミノ基でキャッピングした。

樹脂を塩基によって３回洗浄した後にＤＣＭとＤＭＦとによって洗浄した。樹脂をキャツピング剤によって３０分間処理し、次にＤＭＦによって洗浄した。

Ｌ１旦二次の方法によってＮ−末端保護基を除去した：末端脱保護：成長するペプチド鎖に加えるべき最終のアミノ酸のキャッピング後に、ペプチド樹脂をデブロッキング剤（ＴＦＡ／アニソール／ＤＣＭ）によって１分間２回、２０分間１回処理した。樹脂をＤＣＭによって洗浄した後に、メタノールによって洗浄し、次に不活性ガス流によって乾燥させた。

上記プログラムに従って成長するペプチド鎖に下記アミノ酸を加えた：Ｂｏｃ− Ｄ−Ｐｈｅ　（Ａ）　、Ｂｏｃ−３ｅ　ｒ　（Ｂｚ　１）（Ａ）　、Ｂｏａ−Ｔｈｉ　（Ａ）　、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　（Ａ）　、Ｂｏｃ−４Ｈｙｐ　（Ｂｚ　１）（Ａ）、Ｂｏａ−Ｐｒｏ　（Ａ）　、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（Ａ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（Ａ）、（Ｂ）、これはＴＦＡ塩として保護されたペプチド−樹脂０．４８１ｇを生成した。

ＨＦ開裂：このペプチド−樹脂（０，４８１ｇ）をアニソール０．４８ｍ、ｌを含む液体無水ＨＦ　（ＨＦ　Ｉ　Ｏｍｌ／樹脂ｇの割合）５ｍＪ中に一７０℃において懸濁させ、０℃において６０分間攪拌した。ＨＦを窒素ガス流によって、次に真空（水アスピレータ−）によって除去した。

樹脂をエチルエーテル３０ｍ１によって３回洗浄し、高真空下で３０分間乾燥させた。ペプチドを蒸留脱イオン水（２００ｍｌ）によって抽出し、溶液を凍結乾燥させて租税保護ペプチド１７６ｍｇを得た。

精製：ペプチドを逆相ｃ−１８（２ｘ２５ｃｍ）ＶｙｄａｃＨＰＬＣカラムで０．１％ＴＦＡ／Ｈ２０とアセトニトリル（０，１％ＴＦＡ）の傾斜を用いて精製して、精製された脱保護ペプチド　５３ｍｇを得た。

分析：精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、２．９　（３，０）；Ｓｅｒ。

０、９２　（１，０）　；Ｔｈｉ、１．０９　（１，０）　；Ｇｌｙ。

１．０　（１，０）。

ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ十Ｈ］実測値：１３０８．７．ｒＭ＋Ｈ］計算値：１３０８．６゜実施例２７Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプリンシスメチルエーテル）〜Ｔｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３．３８　（３゜０）；Ｓｅｒ、０．８４　（１，Ｏ）；Ｔｈｉ、１．１４（１，０）；Ｇｌｙ、１．０　（１，０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／１ＩＯＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値：１２８０゜７、ｒＭ＋Ｈ］計算値：１２８０．６゜実施例２８Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　１−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Ｔｉｅ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−３ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇを適当なアミノ酸から製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬＨＸ　１１．０／１１０　ＦＡＢ）とによって特徴づけた。

実施例２９実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　ｉ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）　−Ｔｉｃ−Ａｒｇを適当なアミノ酸から製造した。

精製ペプチドをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）とによッテ特徴づけた。

実施例３０実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Ｏｉｃ−Ａｒｇを適当なアミノ酸から製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（Ｊ　ＥＯＬＨＸ　１　ｉ　０／１１０　ＦＡＢ）とによって特徴づけた。

実施例３１Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリントランス４−ニトロフェニルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いるならば、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ −４Ｈｙｐ−Ｇｕｙ−Ｐｈｅ−８ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス　４′　−二トロフェニルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造することができる。精製ペプチドはアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）とによって特徴づけるべきである。

実施例３２Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスフェルチオエーテル）−０ｉｃ７Ａｒｇの製造　実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ　−Ａ　ｒ　ｇ　−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｐ　ｒ　。

−４Ｈｙｐ　Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスフェルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）とによって特徴づけた。

実施例３３Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスフェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− ４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスフェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）とによって特徴づけた。

実施例３４Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリントランスｐ−クロロフェニルチオエーテル）−〇ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− ４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスｐ −クロロフェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析と質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬＨＸ　Ｉ　１０／１．　ｌ　ＯＦＡＢ）とによって特徴づけた。

実施例３５Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａ、ｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ− ５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスフェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造　実施例、２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａ　ｒ　ｇ− Ａ　ｒ　ｇ　−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランスフェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３．　１２（３，０）；Ｓｅｒ、０．８８　（１，０）；Ｐｈｅ、０゜９９　（１，０）；Ｇｌｙ、１．ｏ　（１，ｏ）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ　＋　Ｈ］実測値：１３２８゜８７、ｒＭ＋Ｈ］計算値：１３２８．７゜実施例３６Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈ　ｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）−〇ｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３．２２（３，０）；Ｓｅｒ、１．１　（１，０）；Ｐｈｅ、０゜９９　（１，Ｏ）；Ｇｌｙ、１．０　（１，０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値、１２８０゜９２、ｒＭ＋Ｈ］計算値：１２８０．７゜実施例３７Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｔ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリントランス２゛−二トロフェニルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いるならば、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス２゛　−二トロフェニルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造することができる。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけると、下記結果が得られる：Ａｒｇ、３．１５　（３，０）；Ｓｅｒ、０．８１　（１，０）；Ｐｈｅ、１．０６　（１゜０）：Ｇｌｙ、１．０　（１，０）。

実施例３８Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリントランス３′−フェニルプロピルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− ４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス３ °　−フェニルプロピルエーテル）−０ｉｃ、−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３．１３　（３，０）；Ｓｅｒ、０．８７（１，０）；Ｐｈｅ、０．９４　（１，０）；Ｇｌｙ、１゜０　（１，０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（Ｊ　ＥＯＬＨＸ　Ｉ　Ｉ　Ｏ／ｌ　Ｉ　ＯＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ側値：１３７０．７６、ｒＭ＋Ｈ］計算値＝１．３７０．８゜実施例３９Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ −（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス３゛−メチルブチルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇの製造実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス３゛−メチルブチルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、２．７１　（３，０）；Ｓｅｒ、０．７７　（１゜０）　；Ｐｈｅ、　０．９５　（１，０）　；Ｇｌｙ、１．　０　（１゜０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬＨＸ　１　ｉ　０／１１０　ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値：１３２２．８２．ｒＭ＋Ｈ］計算値：１３２２゜８゜実施例４０Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇの製造　実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇを製造した。

精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３．３８　（３，０）　；Ｓｅｒ、０゜８４　（１，０）；Ｔｈｉ、１．１４　（１，０）；Ｇｌｙ。

１．０　（１，０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／ｌｌ０ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値：１２８０．．７０．ｒＭ＋Ｈコ計算値：１２８０．６゜実施例４１Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリンシスプロビルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇの製造。

実施例２６の方法を用いて、ペプチド　Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスプロビルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得た：Ａｒｇ、３゜０５　（３，０）；Ｓｅｒ、０．８　（１，０）；Ｔｈｉ。

１．０８　（１，０）；Ｇｌｙ、１．０　（１，０）。ペプチドを質量スペクトロメトリー（ＪＥＯＬ　ＨＸＩＩＯ／１１０　ＦＡＢ）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値：１３０８．７．ｒＭ＋Ｈ］計算値：１３０８．６゜シ　・・　゛雄ＣＦ−１マウス（３０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ　ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）に生理食塩水又は生理食塩水中に溶解したブラジキニンアンタゴニストを静脈内注射した（０゜０３　ｍ　ｌ　）　、内毒素（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）リボ多糖（ＬＰＳ）０．１２７：Ｂ８　Ｌｔ６９Ｆ４００１゜ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を生理食塩水に含めて投与した（腹腔内、５０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍ１）。

動物を２日目に生残に関して評価した。本発明の２化合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を用いた結果は図１に示す。試験した化合物を下記に示す：Ａ：Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ− ４−ヒドロキシプロリントランスチオフェニルエーテル）−０ｉｃ−ＡｒｇＢ：Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ−３ｅｒ−（Ｄ−４ −ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇ−ム　セブシス　′ 雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙラット（〜２５０ｇ１Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ、インディアナ州、インディアナポリス）を−晩絶食させ、麻酔しくイソフルラン、２％ｖ／ｖ）、２個の留置カテーテルを用いて頚静脈からカニユーレ挿入した。他のラットの盲腸から導出された糞便懸濁液０．３ｍｌの、医学的切開からの腹腔的注入によって糞便性腹膜炎を開始させた。セブシスの誘発後直ちに（１５分間以内）、硫酸ゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス）を静注ポーラス（２ｍｇ／ｋｇ）として投与し、続いて注入しく　２　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／時、Ｏ，１ｍｌ／時）、生残動物において４日後に停止した。ブラジキニンアンタゴニストをＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８）中に溶解して、直ちに（糞便注入の１５分間）、最初の静注ポーラス（１分間）として投与し、続いて上記用量で所定期間注入によって投与した。幾つかの実験では、糞便性腹膜炎の誘発後種々な間隔を置いてブラジキニンアンタゴニストを治療的に投与した。２週間生残した動物を“治癒した”と見なし、実験を停止した。

結果は表１と２に示す。

表１では、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに糞便０．３ｍｌを注入した（腹腔内）。ゲンタマイシン（２ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　）の単回静注ポーラスをセラシス後１５分間以内に投与した後に、生残動物において４日間注入した（　２　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／時）。化合物Ａの単回（静注）ポーラス用量（１ｍｇ／ｋｇ）をセラシス後の指定時間に投与した後に、４時間注入した（１ｍｇ／ｋｇ／時）（総投与量−５ｍ、　ｇ　／　ｋ　ｇ　）。括弧内の数値は動物数／治療群を示す。

表２では、雄ラットに糞便０．３ｍｌを注入した（腹腔内）。ゲンタマイシン（２ｍｇ／ｋｇ）又は指定投与量でのブラジキニンアンタゴニストの単回ポーラス（静注）をセブシス誘発後１５分間以内に投与した後に、化合物Ａｌ　７７６１　（０，１ｍｇ／ｋｇ／時〜１ｍｇ／ｋｇ／時）を指定時間注入した。生残動物におけるゲンタマイシン注入（２ｍｇ／ｋｇ／時）は、４日間後に停止した。括弧内の数値は動物数／治療群を示す。

ブージ　ニン　ム　゛Ｄ、Ｃ，Ｍａｎｎｉｎｇ、Ｒ，Ｖａｖｒｅｋ、Ｊ、Ｍ。

Ｓ　ｔ　ｅｗａ　ｒ　を及びＳ、Ｈ，５ｙｎｄｅｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘ　、Ｔｈｅｒ、（１９８６）、２３７，５０４の方法を用いて、３Ｈ−ブラジキニンの結合を実施した。この結合分析に用いた組織は、雄Ｈａ　ｒ　ｔ　１　ｅ　ｙモルモット（１５０−３５０ｇ）からの末端回腸であった。切除後に、組織を２０倍量の水冷緩衝液Ａ（水酸化アンモニウムによってｐＨ６，８に調節した、１．１０−フェナントロリン０．２ｇ／リットルを含む２５ｍＭ　ＴＥＳ）中に入れ、セツティング６におけるＰｉｏｙｔｒｏｎＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒを用いて１５秒間均買化した。このホモジネートを５０，０００ｘｇにおいて１０分間遠心し、上澄み液を捨て、ベレットをＰｌｏｙｔｒｏｎによって均質化して、水冷緩衝液中に再懸濁させた。各組織を３回均質化し、遠心した。最終ペレットをウシ血清アルブミン（１ｇ／リットル）とＢａｃｉｔｒａｃｉｎ（０，Ｌ４ｇ／リットル）とを含む緩衝液Ａ中に１７０ｍ１／オリジナル組織重量ｇの最終量で再懸濁させた。結合分析は１２ｘ７５ｍｍポリプロピレン管中の１ｍｌ：３Ｈ−ブラジキニン　５０μｌ　（２０，ＯＯＯｄｐｍ、最終分析量中〜０．３ｎＭ）、緩衝液Ａ中の置換薬物１００μｌ及び組織ホモジネート　７５０μｌから成るものであった。各トレーは、最大結合を測定するために薬物を含まない管と、特異的結合を測定するためにブラジキニン（最終濃度１μＭ）を含む管とを含んだ。特異的結合は全結合の９６〜９８％を占めた。管を周囲温度において９０分間インキュベートした。ＢｒａｎｄｅｌＴｉｓｓｕｅＨａ、　ｒ　ｖ　ｅ　ｓ　ｔ　ｅ　ｒを用いてポリエチレンイミン（２ｇ／リットル）によって２時間前処理したＷ　ｈ　ａ　ｔ　ｍ　ａ　ｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上での濾過によって分析を停止した後、水冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　（ｐＨ７，４）４　ｘ　１　ｍ、　！アリコートによって洗浄した。液体シンチレーションスペクトロメトリーによる定量の前にフィルターをＲ，ｅａｄｙ−Ｓａｆｅ　Ｆｌｕｏｒ　（Ｂｅｃｋｍａｎ）中で少なくとも９０分間溶解した。ＥＢＤＡによる飽和結合と分析（Ｇ、Ａ、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ、（１９８５）、２１３）を用い、次にＬＩＧＡＮＤ　（Ｐ、Ｊ、Ｍｕｎｓｏｎ、Ｄ、Ｒｏｄｂａｒｄ。

Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、（１９８０）、２２０）を用いて、Ｋｄ値を測定した。Ｋｉ値は競合分析を用いて、次にＥＢＤＡとＬ　Ｉ　ＧＡＮＤとを用いて測定した。

下記試験結果が得られた。

胆訂−皇　五ニーー０口わ− Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｉ−５ｅ　ｒ　− （Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　メチルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ　１６４±２０Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　１　ｙ−Ｔｈ　ｉ−Ｓ　ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　プロピルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ　１７２±４５Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｂ　ｉ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　メチルエーテル）　−Ｔ　ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　１．４５Ｄ−Ａｒｇ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−Ｔ　ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　Ｏ，５９Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ− （Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス４°　−ニトロフェニル　エーテル） −Ｏｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　１４．４７±２．０４Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　ナフタルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇ　１０．１４±４．１７Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　フェニルチオエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　１９．４３±２．６７Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランスフェニルチオエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａ　ｒ　ｇｏ、０５±０．０２Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ　−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　エチルエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇ　３２．４３±４．８３Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス２゛−ニトロフェニル　エーテル） −Ｏｉｃ−Ａｒｇ　Ｏ，３６±０．１３０−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス３゛　−フェニルプロピル　エーテル）−Ｏｉｃ−Ａｒｇ　Ｏ，０２±０．ＯＩＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ− ４−ヒドロキシプロリン　トランス３゛　−メチルブチル　エーテル） −〇ｉｃ−Ａｒｇ　Ｏ，１２±０．ＯＩＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　シス　メチルエーテル）　−Ｔ　ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　１６８．６７±２０．５２０−Ａｒｇ− Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−３ｅｒ−（Ｄ−４− 特表千７−５０４１５５　（４０）ヒドロキシプロリン　シス　プロピルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ　１７２±４５．３９Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ −４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　フェニルエーテル）　０．３８±０．１１Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　エチルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　０．４２±０．０６Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　Ｏ，１６±０．０４Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　Ｏ，５±０゜１６ブージ　ニン　ン　ゴニス　のこのプロトコールは、腸（回腸長軸方向）平滑筋上のブラジキニン受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物を確認するように設計した。

モルモットの腸を摘出して、Ｔｙｒｏｄｅ溶液を含むペトリ皿に入れ、３−４ｃｍ切片に切断した。長軸方向筋肉を下方の環状筋から綿アプリケーターを用いて分離した（ＰａｔｏｎとＺａｒ、Ｊ、Ｐｈ　５ｉｏ１．、（１９６８）。

１９４：１３）。筋肉ストリップを、フィジオグラフ（ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）に接続した等張力−置換トランスデユーサ−（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ　ｆｏｒｃｅ　−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に結合させて、Ｔｙｒｏｄｅ溶液を含む組織浴に３７６Ｃにおいて入れた。各標本を２ｇの静止（ｒｅｓｔｉｎｇ）張力下で吊るした。

組織の平衡後に、適当量のブラジキニン溶液を１０　ｍ　１組織浴に漸増的に加えて、浴のブラジキニン濃度を、各単回投与量後に洗浄せずに、徐々に高めた。

先行の収縮が定常値に達した後に初めてより高い濃度を加えた。次の濃度段階がもはや収縮を増加させないときに、最大効果が得られたと見なして、組織を洗浄して、ブラジキニンを除去し、組織を１５分間回復させた。組織をアンタゴニストに５分間暴露させた後にブラジキニンの累積添加方法を繰り返すことによって、アンタゴニストの存在下でのブラジキニン反応の拮抗作用を測定した。同じ標本においてアンタゴニストの３種類又は４種類の濃度を連続的に試験した。反応はアンタゴニストの不存在下でブラジキニンによって誘発された最大収縮％として表現した。ｐＡ２値は５ｃｈｉｌｄ分析によって算出した。下記結果が得られた。

区腋化豆璽　且込ユＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｉ　−５ｅｒ　− （Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シスメチルエーテル）　−Ｔｉｃ　−Ａｒｇ　５．２Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− ４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　シス　プロピルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ　５．０５Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ −Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｉ−５ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　メチルエーテル）　−Ｔｉ　ｃ−Ａｒｇ　６．７３Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ　−Ｔ　ｈ　ｉ　−Ｓ　ｅ　ｒ　（Ｄ　４−ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−Ｔｉｃ　−Ａｒｇ　Ｏ，５９Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　フェニルチオエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　７．９６±０．０．５Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ　− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　シス　エチルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　５．４９±０．０９Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ　−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　シス　メチルエーテル）−Ｔｉｅ−Ａｒｇ　５．２４±０．ＯＩＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ −４Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｉ　−３ｅ　ｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　８．５４±０．０２Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−（Ｄ−４ − ヒドロキシプロリン　トランス２゛−二トロフェニル　エーテル） −Ｏｉｃ　−Ａｒｇ　８．　ｔｏ±０．０６０−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　フェニルチオエーテル）−０ｉｃ−Ａｒｇ　８．０５±０．１７Ｄ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ　−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　７．６７±０．０２Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒ　ｇ　７．８９±０．０２０−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−ＣＤ−４−ヒドロキシプロリン　トランス　フェニルエーテル）　−０ｉ　ｃ−Ａｒｇ　５．２４±０．０ＩＤ−Ａｒ　ｇ−Ａｒ　ｇ −Ｐ　ｒ　ｏ−４Ｈｙｐ　−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　トランス　プロピルエーテル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ　７．６１±０．０３Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ −（Ｄ−４− ヒドロキシプロリン　シス　プロピルエーテル）−Ｔｉｅ−Ａｒｇ　５．０５±０．０３Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ −４Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　５．９（標準リファレンス（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ））本発明をこのように説明したが、本発明が種々に変更しうろことは自明である。このような変更は本発明の要旨及び範囲からの逸脱と見なすべきではなく、このような変更の全てが下記請求の範囲内に含まれるように意図されるものである。

（以下余白）表１インビトロ薬理学グラム陰性セブシス（ラットにおける治療投与）表２インビトロ薬理学グラム陰性セブシス（ラットにおける同時投与）図１特表平７−５０４１５５　（４２）補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月１５日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ−Ｃｎ｛式中、Ｎは水素であり；ＡとＢはＬ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｌ− Ａｓｎ、Ｎ−ε−アセチル−Ｄ−リシン、ε−アセチル−Ｌ−リシン、Ｎ０−ｐ −トシル−Ａｒｇ、Ｎ０−ニトロ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、アセチル−Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ−シトルリン、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｓａｒ及びＤ−Ｌｙｓから成る群から独立的に選択される；ＣとＤは直接結合であるか又はＰｒｏ、デヒドロＰｒｏ、４ＨＹＰ、Ｔｉｃ、Ａｏｃ、Ａｌａ、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｅａｃ、Ｇｌｙ、Ｔｈｚ、Ｏｉｃ、及びＡｉｂから成る群から独立的に選択される；Ｅは直接結合であるか又はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ及びＳｅｒから成る群から選択される；Ｆは、Ｔｈｉ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｉｃ、Ｏｉｃ、ホモＰｈｅ、フェニルＧＩｙ、β−シクロヘキシルアラニンＮａｌ及びＶａｌから成る群から選択される；Ｇは直接結合であるか又はＳｅｒ、Ｔｈｒ、４Ｈｙｐ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ及びＡｌａから成る群から選択される；Ｈは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ■アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ■シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩはＯｉｃ、Ａｏｃ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃ、Ｌ−インドリン−２−カルボン酸、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸、ピペコリン酸、Ｐｒｏ、４Ｈｙｐ、アゼチジン−２−カルボン酸、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｉ、Ｐｈｅ、ホモＰｈｅ、及び次式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示される化合物から成る群から選択される；ＪはＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｎ−ε−アセチル−Ｌｙｓ、Ｎ−δ−アセチル−Ｏｒｎ、及びＬｙｓから成る群から選択される；Ｃｎはヒドロキシル基であるか、又はＣ末端延長部がアミド、アルコキシ基、Ｄ配置もしくはし配置の酸性、塩基性もしくは中性脂肪族、芳香族及び環状アミノ酸残基、及びＤ−アミノ酸もしくはし−アミノ酸から成るペプド延長部から成る群から選択される〕で示されるブラジキニン型ペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
２．ＡとＢが独立的にＬ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ及びＬｙｓから成る群から選択され；ＣとＤがＰｒｏ、デヒドロＰｒｏ及び４Ｈｙｐから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅ、Ｔｈｉ、Ｌｅｕ及びβ−シクロヘキシルアラニンから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒ及びＴｈｒから成る群がら選択され；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり；１がＯｉｃ、Ａｏｃ、Ｔｈｚ、Ｐｒｏ、ピペコリン酸、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｉ、Ｔｉｃ、及び式；▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ■アルケニル、Ｃ３−Ｃ■シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＪがＡｒｇ及びＬｙｓから成る群から選択され；Ｃｎがヒドロキシル基である請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
３．Ｎが水素であり；ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣがＰｒｏであり；ＤがＰｒｏ及び４Ｈｙｐから成る群から選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅ、Ｌｅｕ及びＴｈｉから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒであり；Ｈが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、及びフェニルカルバモイルから成る群から選択され、ＸはＳＯｎ又は酸素であり、ｎ＝０、１又は２である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃ、Ａｏｃ、Ｔｉｃ、及び式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロヘキシルメチル、アリル、メタアリル、プレニル、ベンジル、フェニル、及びフェニルカルバモイルから成る群から選択され、ＸはＳＯｎ又は酸素であり、ｎ＝０、Ｉ又は２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＪはＡｒｇであり；Ｃｎはヒドロキシル基であるペプチド又はその薬剤学的に受容される塩。
４．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり：ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示される化合物から成る群から選択され；ＩがＴｉｃ、Ａｏｃ、及びＯｉｃから成る群から選択され；ＪはＡｒｇであり；Ｃｎはヒドロキシル基であるペプチド又はその薬剤学的に受容される塩。
５．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧＩｙであり；ＦがＰｈｅとＴｈｉとから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり：Ｈが式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ■シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である］で示されるＤ配置の化合物であり；１がＯｉｃであり；ＪがＡｒｇであり；ＣＮがヒドロキシル基である請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
６．ＡがＤ−Ａｒｇｒであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル及びメチルフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；１がＯｉｃであり；ＪがＡｒｇであるペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
７．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、３−フェニルプロピル、メチルブチル及びフェニルから成る群から選択され、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇであるペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
８．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅとＴｈｉから成る群から選択され；Ｇが直接結合であるか又はＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、クロロフェニル、メチルフェニル、フェニルプロピル及びフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又は酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
９．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１０．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがエチルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１１．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧＩｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはプロピルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１２．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはフェニルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１３．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧＩｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアリルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１４．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは３−メチルブチルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１５．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒは３−フェニルプロピルであり、Ｘは酸素である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１６．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１７．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され：ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはエチルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１８．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはプロピルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
１９．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧＩｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはフェニルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
２０．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈ８から成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはクロロフェニルであり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
２１．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＴｈｉとＰｈｅから成る群から独立的に選択され；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはｐ−メチルフェニルあり、Ｘは硫黄である］で示されるＤ配置の化合物であり；ＩがＯｉｃであり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
２２．ＡがＤ−Ａｒｇであり；ＢがＡｒｇであり；ＣとＤがＰｒｏと４Ｈｙｐとから成る群から独立的に選択され；ＥがＧｌｙであり；ＦがＰｈｅであり；ＧがＳｅｒであり；Ｈが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、アリル、メタアリル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、フェニルプロピル、メチルブチル及びフェニルから成る群から選択され、ＸはＳＯｎ又は酸素であり、ｎ＝０、１又は２である］で示されるＤ配置の化合物であり；Ｉが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、アリル、メタアリル、ベンジル、クロロフェニル、メチルフェニル、フェニルプロピル及びフェニルから成る群から選択され、ＸはＳＯｎ又は酸素であり、ｎ＝０、１又は２である］で示される化合物であり；ＪがＡｒｇである請求項１記載のペプチド及びその薬剤学的に受容される塩。
２３．次の式：【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス３′−メチルブチルエーテル〕【配列があります】【配列があります】（Ｄ−４−ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）【配列があります】及び【配列があります】（Ｄ−４− ヒドロキシプロリンシスプロピルエーテル）【配列があります】【配列があります】（Ｄ−４−ヒドロキシプロリントランス【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】から成る群から選択される式を有する化合物。
２４．薬剤学的キャリヤーと請求項１記載のペプチドの有効量とを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物。
２５．薬剤学的キャリヤーと請求項２記載のペプチドの有効量とを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物。
２６．薬剤学的キャリヤーと請求項３記載のペプチドの有効量とを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物。
２７．薬剤学的キャリヤーと請求項５記載のペプチドの有効量とを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物。
２８．薬剤学的キャリヤーと請求項２３記載のペプチドの有効量とを含むブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物。
２９．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項１記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３０．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項２記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３１．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項３記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３２．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項４記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３３．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項５記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３４．火傷、創傷、切り傷、発疹又は他の外傷からの局所疼痛と炎症、及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニンの産生によって惹起される病的状態の治療のための薬剤製品であって、ブラジキニンに拮抗するための請求項２３記載のペプチドの有効量と適当な薬剤学的キャリヤーとを含む薬剤製品。
３５．請求項１記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
３６．請求項２記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
３７．請求項３記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
３８．請求項４記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
３９．請求項５記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
４０．請求項２３記載のペプチドの有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む局所疼痛と炎症との治療方法。
４１．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４２．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４３．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項３記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４４．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項４記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４５．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項５記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４６．ブラジキニン受容体活性に拮抗するために請求項２３記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗する方法。
４７．Ｄ−トランス式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ３シクロアルキル置換Ｃ１− Ｃ６アルキル、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、及び式：Ｒ１ＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル又はアリールである）で示される基から成る群から選択され；ＸはＳＯｎもしくは酸素であり、ｎは０、１もしくは２である；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール基及びアリールアルキル基から成る群から選択され；Ｒ３は適当なアミン保護基である；但しＲが水素である場合は、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基である］で示される化合物。