JPH07504904A - 皮膚の脂肪症処置剤 - Google Patents

皮膚の脂肪症処置剤

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JPH07504904A
JPH07504904A JP5516238A JP51623893A JPH07504904A JP H07504904 A JPH07504904 A JP H07504904A JP 5516238 A JP5516238 A JP 5516238A JP 51623893 A JP51623893 A JP 51623893A JP H07504904 A JPH07504904 A JP H07504904A
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚の脂肪症処置剤 人間の貴重な態様はその人の皮膚の外観である。例えば、多忙な一日の後の、あ るいは身体運動の後の油ぎりだ皮膚は、たとえそれが一時的なものであり、なん ら健康上の問題を提示するものでなくても、しばしばやっかいなものと考えられ る。本発明は、皮膚の脂肪症の処置に対する薬剤の使用、前記薬剤の具体的な新 規の物理的形態、前記薬剤を含んでなる美容組成物、前記薬剤及び組成物の製造 方法、そして皮膚の脂肪症の処置方法、に関する。
本発明は、人間の皮膚の脂肪症を処置するための、式（式中、Ｒはメチル基もし くはエチル基、好ましくはエチル基を表す）を有する化合物、又は美容製品とし て許容できる前記化合物の酸付加塩の使用に関する。
本発明は又、式（シス）−（１）を有する化合物、又は美容製品とし処置する方 法に関する。
化合物（１）は必要に応じて又は都合の良い時に、具体的には、洗顔時に常時、 もしくは洗顔後に皮膚に投与することができる。この局所投与は皮膚の脂肪症が 美容上効果的に軽減するまで繰り返すことができる。
美容用薬剤使用時に通常求められる注意以外の特別な注意は必要としな　゛い。
本発明の方法で用いられる式（１）の化合物、（±）−シス−４−〔４−（［２ −（２，４−ジクロロフェニル’）　−２−（１旦−イミダゾール−１−イルメ チル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラ ジンカルボン酸メチル又は（±）−シス−４−〔４−（［２−（２，４−ジクロ ロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルは 既知の化合物であり、それらの製造方法並びにそれらの性状は米国特許第４．３ ３５．１２５号に記載されている。
式（１）の化合物はそのままで又は美容製品として許容できる酸付加塩形態で使 用するのが好ましい。前記塩形態はその塩基形態を、例えばハロゲン化水素酸（ 例、塩化水素酸又は臭化水素酸）；硫酸；硝酸ニリン酸等の適当な酸：又は例え ば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、２− オキソプロピオン酸、エタンニ酸、プロピン酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテ ンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシブタンニ酸、２．３−ジヒド ロキジブタンニンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ 安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の有機酸で処理することによ り容易に製造することができる。
前記で使用された酸付加塩という語は又、化合物（１）とその酸付加塩類が形成 することができる溶媒和物をも含んでなる。この溶媒和物の例としては例えば水 和物、アルコラード等がある。
化合物（１）はケラチン親和性であり、表皮の表面層のケラチンに結合する。０ ．０５％から１％の濃度（後記の美容組成物の総重量を基礎にした重量％）で、 具体的には０．１％から０．　５％の濃度で、そして好ましくは０．１％から０ ．２％の濃度で美容組成物に使用すると、化合物（１）は皮膚中の、コレステロ ールのようなステロール類の生成に対して抑制効果を発揮する。この抑制効果が 表皮の脂質含有量に影響を与えるので、皮膚に化合物（１）を投与することによ り、皮膚の脂肪症の有効な改善をもたらす。具体的にはいくつかの遊離脂肪酸の 生合成が抑制され、そしてこの遊離脂肪酸の組成が変化するように見える。化合 物（１）は又、皮膚の燐脂質の濃度にも影響を与える。脂質含有量に影響を与え る他に、式（１）の化合物は、使用された濃度でバクテリア及び真菌のような微 生物の成育に対しである種度の抑制効果を有する。
前記の微生物は皮膚に存在する脂質に依存するために、化合物（１）の、皮膚の 脂質含有量に対する効果と微生物の成育に対する効果との二重作用が、確実に皮 膚菌相を抑制し、不愉快な匂いの発生を抑制する効果をするか又は好ましくは市 販の薬剤、乞ヱー１−アセチル−４−（４−（−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン（ＩＩ）から製造すること ができる。具体的には、化合物ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕 ピペラジン（ＩＩ）を加水分解し、こうして得られた反応生成物を式Ｗ−Ｃ（＝ ０）−０−Ｒ（■）（ここでＲはメチル基又はエチル基を表し、Ｗはハロ基、好 ましくはクロロ、メトキシもしくはエトキシ基のような脱離基を表す）の試薬と 反応させることにより製造することができる。
−１，３−ジオキソラン−４−イル】メトキシ〕フェニル〕ピペラジン（ＩＩ） の水溶液を、塩基又は酸の存在下で、好ましくは濃塩酸の存在下で攪拌及び加熱 することにより容易に実施できる。この加水分解生成物を反応混合物（水酸化ナ トリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基はそれらの溶媒の混合物で抽出す る。その有機層を蒸発させた後、粗加水分解生成物は精製する必要はなく、ハロ ゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）に直接溶解し、炭酸ナトリウムもしくは 炭酸カリウムのような塩基の存在下でクロロギ酸メチルもしくはクロロギ酸エチ ルで処理することにより化合物（１）に転化することができる。反応混合物を攪 拌することは反応速度を促進することができ、その反応は室温で容易に実施する ことができる。
本発明に従う方法において、化合物（１）の超微粒子形態を、具体的には１００ ミクロン未満の平均粒子サイズを持つ物質、好ましくは７５ミクロン未満の、そ して具体的には１５ミクロンを超えない平均粒子サイズを持つ物質を使用するこ とが有益である。
化合物（１）の超微粒子形態はその表面積が大きいため、より効率良くかつより 迅速に溶解すること、そして表皮の表面層に十分浸透するという利点を有する。
化合物（１）の超微粒子形態は新規のものであり、当該技術分野で知られた微粉 砕方法、すなわち適当な粉砕機で粉砕し適当なふるいでふるうこと、により製造 することができる。
Ｒがエチル基を表す化合物（１）の遊離塩基形態は二種の多量体形態で存在する 。すなわち実質的結晶学的に純粋な物質として、より高温の融点をもつ多量体Ｉ は、ＤＳＣにおいておよそ１２７．６℃での最大ピークにより特徴付けることが でき、実質的結晶学的に純粋な物質として、より低温の融点をもつ多量体■はお よそ１１０．９℃での最大ピークにより特徴付けることができる。多量体■は多 量体■よりも安定性があり僅かに溶解性が低ζ本発明に従う方法で好んで使用さ れる多量体形態である。
多量体Ｉは化合物（１）の遊離塩基形態をケトン又はエステル（例、アセトンも しくは酢酸エチル）等の適当な溶媒中で再結晶することにより容易に製造するこ とができる。前記再結晶は概括的に、化合物（１）の遊離塩基形態を熱い溶媒に 溶解し、得られた溶液を濃縮し、この濃縮液を放置冷却し、そして沈殿した結晶 を分離することにより実施される。
好ましくはその溶液は濃縮する前に活性炭で処理する。更に多量体■を晶出する 過飽和溶液に、前回の工程で得られた前記多量体■の適当な結晶を種晶として入 れることが便利であろう。多量体Ｉは、前述のように、前記生成物を適当な粉砕 機で粉砕し、例えば、１００マイクロメーターと７４マイクロメーターのふるい のような適当なふるいを使用したエアジェツトふるいを用いてふるうことにより 微粒子化することができる。
一方多型体■は化合物（１）の遊離塩基形態を、２−プロパツール、ヘキサン、 又はメチルベンゼンのような適当な溶媒中で再結晶することにより得ることがで きる。前記多量体■の選択的な結晶化は、多量体■を晶出する過飽和溶液に種晶 を入れることにより実施できる。多量体■の多量体Ｉへの転移を避けるために十 分注意せねばならないが、多量体■も又微粒子化することができる。
化合物（１）は適当な組成物の形態で、具体的には美容組成物の形態で身体の患 部に投与することが最も好ましい。前記組成物は、好ましくは０．０５重量％か ら１重量％の濃度の、具体的には０．　１重量％から０．５重量％の濃度の、そ して好ましくは０．１重量％から０．　２重量％の濃度の化合物（Ｉ）、および 既知の皮膚科学的に許容できる任意の担体を含有する。前記組成物は、例えば、 液剤、乳化剤、ゲル剤又は水、又は半液状組成物（例、クリーム、ヒドロゲル剤 、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、チンキ剤等）、あるいは粉末剤のような固体組 成物、のように多種多様な形態を採ることができる。
前記製品は化合物（１）の他に、類似の製品に通常使用される成分を含有する。
このような成分の例には、油、脂肪、ワックス、界面活性剤、保湿剤、浸透促進 剤、増粘剤、脂質吸収剤、抗酸化剤、粘性安定剤、キレート化剤、緩衝剤、保存 剤、香料、芳香剤、色素、低級アルコール、不飽和アルコール等がある。必要な ら、抗炎症剤、抗細菌剤、抗真菌剤、傷薬、消毒薬、ビタミン剤、日焼は止め剤 、抗生物質またはふけ止め薬等のその他の活性成分をその組成物に添加すること ができる。
化合物（りは不潔な皮膚を処置したり、斑点、面鉋、にきび等の皮膚の不潔によ る症状の進行を抑制するのに有用な美容製品に使用されて有益である。前記美容 組成物の例には、日光に晒される前、最中または後で使用される日埠は止め製剤 、日光不要の日焼は剤、皮膚漂白剤、皺取り剤、日常使用される清浄及び保護用 保健用品（例、石鹸、シャンプー、浴用およびシャワー用品、ひげそり用クリー ム、フオームまたはローション、乳児用品、保健用ティシュ−）、高度の衛生用 品（例、高度の清浄用品）、及び日常使用される美容製品（例、クリーム、乳液 、ゲル剤、油、ローション、皮膚用乳剤、乳状ゲル剤、有色の乳状ゲル剤、顔面 マスク、脱臭剤、制汗剤、香水、化粧水、オーデコロン、脱毛剤、ひげそり後用 剤、メーキャップ用品（例、クリーム、有色の基礎化粧品、粉おしろい、口紅、 しみ隠しスティック、アイライナー）：顔面及び眼のメーキャップ除去剤、毛髪 用品（例、髪染め及び脱色剤、ウェーブ、されるあらゆる投与容器に、例えば小 瓶、瓶に、あるいは又、エアゾールを噴霧するために、窒素あるいは二酸化炭素 のような圧縮不活性ガスを噴射剤として使用したり、又は圧縮ガスの代わりにポ ンプを使用したりして、スプレィとして充填すると便利である。固体配合物は化 粧用パフを用いるか又はしみ隠しスティックを用いて直接投与できる。それらの 代替法として、顆粒、錠剤又は粉末の固体配合物は又、浴場に溶解して使用する こともできる。半液体配合物はプラスチック、ガラス又は陶性のポット、チュー ブ（例、Ｐｖｃでカバーされたアルミニウムチューブ）のような適当な、既知の 容器に充填することができる。
その他の具体的な組成物は、化合物（１）をリポソーム含有の組成物中に配合す る組成物である。例えば、ホスファチジルコリン、エタ／　−ルアミン、セリン 、スフィンゴミエリン、カルシオリビン、ブラスマローゲン、ホスファチジン酸 、セレブロシド等により生成される粗（多層）リポソームもしくは単層リポソー ム等の種々のタイプのリポソームを使用することができる。リポソームの粘性は 、一種以上のキサンチンゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース及びそれらの混合物等の増粘剤を添加することにより増加 することができる。水性の成分は、場合によっては電解質、緩衝剤、及び、保存 剤等のその他の成分、を添加した水からなることができる。好ましい電解質は塩 化カルシウム、塩化ナトリウム及び塩化カリウムである。有機成分はエタノール 、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリゾホスファチンルコ リン、ホスファチジルグリセロール等の適当なリン脂質、のような溶媒から成る 事ができる。前記リポソームの特性を選択的に変化させるために添加することの できるその他の親油性の添加剤には例えば、ステアリルアミン、ホスファチジン 酸、トコフェロール、コレステロール、ラノリン等がある。
軟膏、クリーム、化粧水、皮膚用乳剤等を製造するために、化合物（Ｉ）は美容 製品として許容できる担体と均質に混合される。軟膏及びクリームにおいては、 その担体は例えば１％から２０％、具体的には５％から１５％の保湿剤、０．１ ％から１０％、具体的には０．５％から５％の増粘剤、そして水を含有するか： 又は前記担体は７０％から９９％、具体的には８０％から９５％の界面活性剤、 モして０％から２０％、具体的には２．５％から１５％の脂肪を含有するか、８ ０％から９９゜９％、具体的には９０％から９９％の増粘剤を含有するか；又は ５％から１５％の界面活性剤、２％−１５％の保湿剤、０％−８０％の油、少量 （０％≦２％）の保存剤、着色剤及び／又は香料、及び水から成る。
化粧水においては、その担体は例えば２％から１０％の低級アルコール、０．１ ％から１０％又は具体的には０．５％から１％の界面活性剤、１％から２０％、 具体的には３％から７％の保湿剤、０％から５％の緩衝剤、水及び少量（０≦２ ％）の保存剤、染料及び／又は香料から成る。
乳状ゲル剤においては、その担体は具体的には、５０％から８０％の水、好まし くは７０％から８０％の水；８％から２０％の、好ましくは１０香料から成る。
その他の活性成分は０．００５％から０．　５％、具体的には０．０１％から０ ．１％の範囲の用量で添加することができる。
典型的な乳状ゲル配合物は前述の濃度の活性成分；水；０．０２％がら４％の濃 度の、具体的には１２％から２％の濃度の、そして好ましくは約０．２％から１ ．５％の濃度の、１種以上のゲル化剤又は例えばセルロース誘導体（例、ヒドロ キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）又はカルボキ シビニルポリマーのような増粘剤；０．０２％から５０％の、具体的には０．　 ５％から３０％の、そして好ましくは約０．　５％から２０％の濃度の、例えば エタノール、プロパツール、ブタノール、ペンタノール、グリセロール、プロピ レングリコール、ドデカトリエノールのような一種以上のアルコール類を含んで 成る。前記の典型的な乳状ゲル配合物は更に０．１％から３５％の、好ましくは ０．５％から１２％の、そして具体的には１％がら３％の植物抽出物（例、アロ エ、アルニヵ、シラヵンバ、ヒバマタ、リンドウ、ヤクヨウニンジン、マンサク （アメリカマンサク）、サンザシ、キナ（ｋｉｎａ）　、レモン、キンレンカ、 マンネンロウ等の抽出物）；領　１％から３０％の、好ましくは１２％から１０ ％の、そして具体的には１％から５％の濃度のパラフィンのような脂肪性の成分 ；０．０１％がら１゜％の、好ましくは０．１％から８％の、そして具体的には ０．　５％から２％の濃度の、例えばビタミンＥ（トコフェロール）とその誘導 体（例、酢酸トコフェロール、パンテノール）等のビタミン類：０％から５％の 、好ましくは０．１％から３％の、そして具体的には０．　２％から０．　５ら ０５％の濃度の香料；そして場合によっては最終組成物の劣化を抑制するに十分 な量の保存剤及び／又は抗酸化剤を含んで成ることが出来る。
典型的な色付配合物は、前述の濃度の活性成分：水：０．１％から１０％の濃度 の、好ましくは０．５％から５％の濃度のエトキシ化脂肪アルコール（例、セチ ルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレインアルコー ル、ステアリルアルコール、トリデカノイルアルコール）のような一種以上の乳 化剤；０．１％から１０％の濃度の、好ましくは０．５％から５％の濃度のＣ８ −１！脂肪アルコール、好ましくはＣ１２−Ｉ８脂肪アルコールのような一種以 上の脂肪成分、又は０゜１％から８０％の濃度の、好ましくは１％から３０％の 濃度の鉱油（ワセリン）：又は１％から４０％の濃度の、好ましくは５％から３ ０％の濃度の、そして具体的には１０％から２０％の濃度のポリオキシエチル化 、又はポリオキシプロピル化脂肪アルコールエーテル（例、ポリオキシプロピル 化ステアリルエーテル）；０．１％から２５％の濃度の、好ましくは０．５％か ら２０％の濃度の、例えばエタノール、プロパツール、ブタノール、ペンタノー ル、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ドデカトリエ ノール等の一種以上のアルコールを含んで成る乳化液である可能性がある。前記 色付配合物は明らかにその他に酸化亜鉛、カオリン、雲母、酸化鉄、二酸化チタ ン等の一種以上の顔料を含有する。前記色味付配合物は更にその上０．　１％か ら３５％の濃度の、好ましくは０．５％から１２％の、そして具体的には１％か らキナ、レモン、キンレン力、マンネンロウ等）；０．１％から１％の濃度のセ ルロース誘導体又はカルボキシビニルポリマーのようなゲル化剤；０．０１％か ら１０％の濃度の、好ましくは０．１％から８％の濃度の、そして具体的には０ ．５％から２％の濃度の、例えばビタミンＥ（トコフェロール）及びその誘導体 類のようなビタミン類：０％から５％の濃度の、好ましくは０．１％から３％の 、そして具体的には０．２％から０１５％の濃度の合成又は天然の抗炎症剤（例 、ビスアポロール）：０．１％から１％の濃度の、好ましくは０．２％から０． ５％の濃度の、キサンタンゴムのような増粘側；０％から２％の濃度の、好まし くは０゜１％から１％の濃度の、そして具体的には０．３％から０．５％の濃度 の香料；そして場合によっては最終組成物の劣化を抑制するに十分な量の保存剤 及び／又は抗酸化剤を含有することができる。前記配合物は好ましくは５から７ ．５の範囲のｐＨを、そして具体的には５．５から７の範囲のｐＨを有する。こ のｐＨは塩基（例、水酸化ナトリウム）、又は酸（例、乳酸、クエン酸又はリン 酸）、又は緩衝剤（例、クエン酸塩、リン酸塩、乳酸塩又は酢酸塩緩衝剤）の添 加により確立することができる。
典型的しみ隠しスティック配合物は、前述の濃度の活性成分；１％から７０％の 濃度の、好ましくは３０％から６０％の濃度の鉱油（ワセリン）、又は０．１％ から３０％の濃度の、好ましくは５％から２０％の濃度のパラフィンのような一 種以上の脂肪物質；０．１％から３０％の濃度の、好ましくは１％から１０％の 濃度のトリグリセリド類；０．１の濃度のワックス：干して場合によっては最終 組成物の劣化を抑制するのに十分な量の保存剤及び／又は抗酸化剤；そして場合 によっては香料、創傷治療剤、顔料等のその他の成分を含んで成る。
前述の配合物中、すべての％記号は重量パーセントを意味する。前記配合物中で 言及された保湿剤、界面活性剤、油、その他の活性成分、等。
は美容製品分野で使用されるどんな成分であっても良い。その他、前記の組成物 において、一種以上め成分がその組成物の主要部分を形成するときには、他の成 分は前述の最大濃度を含有することはなく、従ってその組成物の残りの部分を形 成することになるだろう。
ａ）シス−１−アセチル−４−［４−［（２−（２，４−ジクロロフェニル）− ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ ル〕メトキシ］フェニル］ピペラジン５０グラム、水１０５グラム及び濃塩酸 ３５グラムの攪拌混合物を１６時間８０−９０℃に加熱した。この反応混合物を 室温（およそ２０−２５℃）に冷却し、それにジクロロメタン７０■ｌとメタノ ール３Ｑｍｌを添加した。それに、攪拌しながら、そして氷水で冷却しながら反 応混合物の温度を３０℃以下に保ちつつ、水酸化ナトリウム溶液（５０％水溶液 ） ２５５１を滴下した。３０分間攪拌後、更にジクロロメタン１３０ｍ１とメ中に 溶解した。
ｂ）反応温度を２５℃以下に保ちながら、前記残渣に炭酸カリウム５２ダラムを 添加し、クロロギ酸エチル１２．２５グラムを滴下した。室温で２時間攪拌後、 水１１２グラムを添加し、更に４時間攪拌を継続した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして減圧蒸留した。残渣を加熱しな沈殿物を 濾取し、４０℃で真空乾燥すると、（±）−シス−４−（４−（［２−（２，４ −ジクロロフェニル）−２−（１旦−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３ −ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸 エチル４４．８４グラム（８４，９％）が得られた。
Ｃ）アセトン５１．１ｆｆｌｌ中（±）−シス−４−［４−［（２−（２，４− ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３− ジオキソラン−４−イル】メトキシ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エ チル６．５グラムの混合物を還流温度まで加熱し、活性炭（Ｎｏｒｉｔ　Ａ　５ ｕｐｒａ）３．　２３グラムを添加した。更に３０分間還流後、反応混合物を熱 いうちに珪藻土で濾過した。濾過器を熱いアセトンで洗浄し、合わせた濾液を最 終容量が約２５ｍ１になるまで濃縮した。その反応混合物を４０℃に放置冷却し 次いで多量体■を種晶として入れた。
反応混合物を更に室温まで放置冷却し、次いで氷水で冷却しながら１時間攪拌し た。沈殿物を濾取し４０℃で真空乾燥すると、（±）−シストキン〕フェニル〕 −１−ピペラジンカルボン酸エチル（多量体Ｉ）；ｍｐ、１２７．６℃、５．３ ５部（８２，１％）が得られた。
組成物製造例 下記の配合物は本発明記載の典型的な組成物を具体的に示す。
それらの実施例で使用される“活性成分”　（Ａ、１．　）は式（Ｉ）の化合物 又は美容学的に許容できるその酸付加塩に関する。
実施例２：０．１％クリーム ステアリルアルコール７５ｍｇ、セチルアルコール２ｔａｇｓソルビタンモノス テアレート２０＋ｇ及びミリスチン酸イソプロピル１０ａ＋ｇを二層ジャケット 容器に入れ、混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物を、液体均質容 器を用いて、７０℃から７５℃の温度を有する、別に用意された蒸留水、プロピ レングリコール２００ｍｇ及びポリソルベート６０を１５ｍｇの混合物中に添加 する。生成した乳化液を継続して攪拌しながら２５℃以下に冷却する。次いでＡ 、１．　１ｍｇ、ポリソルベート８０を１ｍｇ及び蒸留水の溶液、そして無水亜 硫酸ナトリウム２ｍｇの蒸留水溶液を継続して攪拌しながら前記乳化液に添加す る。そのクリームを均質化し適当なチューブに充填する。
実施例３：０．２％リポソーム配合物 Ａ、！、の超微粒子０．２ｇ、ホスファチジルコリン２０ｇ、コレステロール５ ｇ及びエチルアルコール１０ｇの混合物を完全に溶解するまで攪拌し、５５℃− ６０℃に加熱し、均質化しながらメチルパラベン０゜２ｇ１プロピルパラベン０ ．０２ｇ、二ナトリウムエデテー）０．１５ｇ及び塩化ナトリウム０．３ｇの蒸 留水溶液中に添加する。ヒドロキシ実施例４：０．１％リポソーム配合物 ホスファチジルコリン１０ｇ及びエチルアルコール７．５ｇ中コレステロール１ ｇ溶液の混合物を完全に溶解するまで攪拌し、４０℃に加熱する。Ａ、１．の超 微粒子０．２ｇを４０℃で加熱しながら攪拌しつつ蒸留水に溶解する。このアル コール溶液を１０分間均質化しながらその水溶液にゆっくり添加する。ヒドロキ シプロピルメチルセルロース１．５ｇの蒸留水溶液を膨潤が終結するまで混合し ながら添加する。生成した溶液をＩＮ水酸化ナトリウムによりｐＨを５．０に調 整し、残りの蒸留水で１００ｇになるまで希釈する。
フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　Ｍ Ｌ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。
ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（シス）−（Ｉ）（式中Ｒはメチル基または エチル基を表す）を有する化合物、または美容製品として許容できるその酸付加 塩の、皮膚の脂肪症の処理に対する使用。
  2. ２．下記化合物が超微粒子化され、そして１００ミクロン未満の粒子サイズを有 することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（シス）−（Ｉ）（式中Ｒはメチル基又はエ チル基を表す）を有する化合物、又は美容製品として許容できるその酸付加塩。
  3. ３．式中Ｒがエチル基を表す、請求の範囲第２項記載の化合物であって、実質的 に結晶学的に純粋な物質として、より高温の融点を有する遊離塩基形態の多型体 である化合物。
  4. ４．請求の範囲第２項記載の、式（Ｉ）の超微粒子化合物の製造方法であって、 前記化合物を粉砕し、ふるうことを特徴とする製造方法。
  5. ５．式中Ｒがエチル基を表す式（Ｉ）の化合物の、より高い融点を有する多型体 を製造する、請求の範囲第４項記載の方法であって、前記化合物の遊離塩基形態 を、溶媒としてのケトンまたはエステル中で再結晶させ、その再結晶化合物を粉 砕しふるうことを特徴とする製造方法。
  6. ６．美容製品の賦形剤及び、活性成分として請求の範囲第２項及び請求の範囲第 ３項記載の、式（Ｉ）の化合物を含んで成る、皮膚の脂肪症を軽減させる美容組 成物。
  7. ７．活性成分を、美容用組成物の総重量当たり０．０５重量％から１重量％を含 んで成る請求の範囲第６項記載の美容組成物。
  8. ８．活性成分を、美容用組成物の総重量当たり０．１重量％から０．２重量％を 含んで成る請求の範囲第７項記載の美容組成物。
  9. ９．請求の範囲第６項から請求の範囲第８項までのいずれかの請求項に記載の美 容組成物の製造方法であって、化合物（Ｉ）の超微粒子形態が美容製品の賦形剤 と均質に混合されることを特徴とする製造方法。
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