JPH07505148A - 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良本発明は新しい造影剤、特に、診断造 影に用いる新しい気体を含有する、または、気体を発生する造影剤に関する。

超音波造影は、例えば血管系の研究において、特にカルジオグラフィーにおいて 、そして組織微小血管の研究において潜在的に価値ある診断手段であることはよ く知られている。種々の造影剤、例えば固体粒子、乳化液滴、気泡およびカプセ ル化された気体または液体の懸濁物が、得られる音響画像を増強するものとして 提案されている。容易に圧縮できる低密度造影剤は、それが発生する音響後方散 乱の点で特に有効であることが一般的に受け入れられており、従って、気体含有 系および気体発生系の調製に多くの関心が示されている。

生理学的に許容される物質の心臓内注射によりｉｎ　ｖｉｖｏで発生された遊離 の気泡に関わる初期の研究は、超音波心臓検査における造影剤としてのこのよう な気泡の潜在的な有効性を示しているが、このような方法は、遊離の気泡の寿命 が短いことにより、実用上厳しく制限されている。従って、超音波心臓検査のた めの気泡の安定化の方法、およびその他の超音波の研究、例えば乳化剤、油、濃 厚化剤または糖類の使用による、または、例えば多孔性気体含有重合体微粒子ま たは重合体コーティングでカプセル化された気体ミクロバルーン」の場合のよう に、気泡またはその前駆体を種々の重合体系中に封入またはカプセル化すること による超音波の研究に関心が示されていた。

即ち、例えば国際特許出願Ｔｏ　８０１０２３６５号は超音波画像を増強するた めのゼラチンカプセル封入気体微小気泡の使用を開示している。

しかしながらこのような微小気泡は、カプセルコーティングが極めて薄いことか ら、超音波心臓検査における使用に好ましい寸法（１〜Ｉｈｓ＋）では充分な安 定性を示さない。

米国特許第４７７４９５８号は変性蛋白、例えばヒト血清アルブミン中へのカプ セル化により安定化された微小気泡分散体の使用を開示している。このような系 によれば、例えば２〜５ａｗの大きさの微小気泡系は製造できるが、それでもな お左心臓および心筋の有効な可視化を行なうことはできない。このような蛋白誘 導試薬の使用はまた、潜在的なアレルギー反応の問題を生じさせる。

欧州特許出願第０３２７４９０号は、特に、遊離形態または結合形態の、気体ま たは揮発性液体（即ち沸点６０℃未満）を含有する微小粒状合成生物分解性重合 体を含有する超音波造影剤を開示している。代表的な合成生物分解性重合体には 、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポ リアミノ酸、ポリアミド、ポリアクリル化糖類およびポリオルトエステルが包含 される。

重合化アルデヒドを基材とした同様の生物分解性の微小粒状重合体が欧州特許出 願第０４４１４６８号に記載されており、微小粒状ポリ（アミノ酸）−ポリ（環 状イミド）誘導体を基材とする系が欧州特許出願第０４５８０７９号に記載され ている。

欧州特許出願第０４５８７４５号はカプセル化物質は変形可能で弾力性のある中 間面に付着した重合体であり、これは好ましくは生物分解性のものであり、例え ば、多糖類、ポリアミノ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ラクチド／ラクト ン共重合体、ポリペプチド、蛋白質、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、 ポリβアミノケトン、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリ（アルキルシア ノアクリレート）であるような空気または気体を充填したミクロバルーンを開示 している。ミクロバルーンは通常は揮発性液体の液滴の周囲へ重合体を付着させ 、その後液体を蒸発させる乳化技術により調製される。

国際特許出願Ｗ０９１／１２８２３号には、気体または蒸気を充填した重合体マ イクロカプセルを含有する超音波造影剤が記載されており、好ましい重合体には 、変性アルブミンのよう不溶化蛋白が包含される。マイクロカプセルは、固体ま たは液体のコアの周囲に蛋白のシェルを形成すること（例えば単純または複合コ アセルベーション、ダブルエマルジョンまたは等電点での溶解度の最小限化を用 いた方法による）、シェルの硬化（例えば化学処理または熱処理による）および コアの除去（例えば昇華または蒸発による）により調製してよい。ダブルエマル ジョン技術の使用により複数の気体または蒸気充填チャンバーを有する蜂の巣構 造を有するマイクロカプセルが得られる。

気体含有造影剤はまた、磁気共鳴（ＩＩＲ）造影において、例えばＭＲ信号強度 を低減させる作用を有する感受性造影剤として、有効であることが知られている 。酸素含有造影剤もまた、潜在的に有用な常磁性のＩＩＲ造影剤の典型である。

更に、Ｘ線造影の分野では、二酸化炭素のような気体が陰性経口造影剤として使 用してよいことが解っている。

重合体を基材として造影剤は、被験者からの最終的な排出または被験者による吸 収を促進するためには、生物分解性であることが望ましいと一般的に考えられて いる。しかしながら、この目的を最大限にするための重合体の特異的な設計に対 しては殆ど関心が寄せられておらず、一般に、もっばら含まれるエステル、アミ ドまたはウレタン基の酵素的加水分解に対する感受性に基づく、ポリエステル、 ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアミドおよびポリウレタンのような重合体 の固有の、ただし、遅い生物分解性をあてにしている。

例外として、欧州特許出願第０４５８７４５号では、特に、制御された生物分解 性を示すと報告されているエステル化ポリペプチド誘導体の特定の部類の超音波 造影剤としての使用を示唆している。これらの重合体は欧州特許出願第０１３０ ９３５号で薬剤用の遅延放出担体として記載されており、式： 〔式中１＜ａおよびＲｂはアルキル基または水素原子であり、ＲＣは場合により 置換された脂肪族または芳香族の基であるか、または、Ｒｂは水素原子またはア ルキル基であり、そしてＲａとＲｏは一緒になって、ジメチレン、ビニレンまた はフェニレン基のような二価の基を形成し、ｙは１または２であり、モしてＸは 重合体の分子量が少なくとも５０００となるような数である〕の化合物およびそ れと他のポリ（アミノ酸）との共重合体を含有する。このような重合体の生物分 解の第１段階は、下記式： ％式％） の単位を含有する重合体をもたらすような側鎖メチレンジエステル基の分解であ ると言われている。次にこのような重合体はペプチダーゼにより更に分解されて 、その成分であるアミノ酸となり、これは、固有の緩慢な過程で、重合体／薬剤 複合物の投与された宿主により吸収されてよいと報告されている。更にペプチド 構造はアレルゲン反応を誘発することができる。

即ち、良好な保存安定性、投与後のｉｎ　ｖｉｖｏ安定性、好ましくは心臓内注 射の場合に少なくとも数回の循環の間の安定性、および、その後の急速な生物分 解性の組合わせられた重合体を基材とする造影剤がなおめられている。

本発明はこれらの目的が下記式（１）：％式％（１） 〔式中Ｒ１およびＲ２は各々水素原子または炭素連結−価有機性基を示すか、ま たはＲ１とＲ２は一緒になって炭素連結二礁有機性基を形成する〕のメチレンジ エステル基を有する重合体を基材とする造影剤により満足されるという我々の発 見に基づいている。このような単位は共通のエステラーゼ酵素により特に急速に 分解されるが、酵素の非存在下では安定である。これらは単純なカルボキシレー トエステルの場合のように炭素連結有機性基に連結されるのみならず、カーボネ ートエステルの場合のように−０一原子にも連結される。

この種の重合体およびそれらの調製のための種々の方法は我々の同時係属中の国 際特許出願１０９２１０４３９２号中に記載されており、その内容は参考のため に本明細書に組み込まれる。このような重合体中の式（１）の単位は、例えば、 反復単位として、または重合体区分の間の連結単位として重合体骨格中に存在す るか、または、重合体鎖の間の架橋基中に存在してよい。

この種の重合体の別の種類およびそれらの調製方法は同じ日付の同時係属中の出 願に記載されており、側鎖を有する非ポリペプチド重合体骨格を有する低水溶性 または非水溶性の架橋重合体を含有し、少なくともある比率の上記側鎖は式（１ ）のメチレンジエステル単位により重合体骨格に結合した親油性部分を有し、こ れにより上記親油性部分は生物分解により分解されて水溶性重合体となる。

即ち本発明の１つの態様によれば、重合体が式（■）：＋　（０）ｍ−ＣＯ−０ −Ｃ（Ｒ’　Ｒ”）−０−ＣＯ−（０）。＋　（ＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は 上記のとおり定義され、モしてｍおよびｎは同じかまたは異っていて各々０また は１である〕の単位を有する生物分解性重合体であることを特徴とする、気体を 含有する、または気体を発生する重合体の微粒子および／またはミクロバルーン を含有する造影剤が提供される。

ｎおよびｍの一方または両方が１であるような式（ＩＩ）の単位を有する重合体 、即ちカーボネートエステル基を含有するものは、上記参照した国際特許出願Ｗ Ｏ９２１０４３９２号以外には以前に提案されておらず、場合により特に容易に 生物分解される。

ポリペプチド骨格を有する重合体は望ましくないアレルギー性反応を誘発する場 合があり、一般的に非ポリペプチド重合体が好ましい。

本発明で使用される重合体は、下記式（■）ニーＥ−（０）ｓ−ＣＯ−０−Ｃ（ Ｒ’Ｒ２）−０−Ｃｏ−（０）。−Ｒ３＋（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１，Ｒ２、ｍおよ びｎは上記した意味を有し、そしてＲ３は二価の有機性基、例えば炭素連結二価 有機性基である〕の単位を含有してよい。

このような重合体は、例えばブロック共重合体またはグラフト共重合体の場合の ように、ｍ５ｎＳＲ’、「およびＲ３について異る意味を有するような式（ＩＩ Ｉ）の単位を複数有してよい。ジエステル結合は、例えば架橋基として、または 共重合体部分の間に、重合体を通じて間隔を置いて存在してよく、このような場 合は、Ｒ３は重合体を示す。

あるいは、結合は重合体の実質的全体を通じて存在してよく、この場合、Ｒ３は 好ましくは低分子量の基である。

特に関心を引く単位（ＩＩ［）はｍが０であり、ｎが０または１であるようなも の、即ち、下記式（■）ニ ー＋　Ｃｏ−０−Ｃ（ＲＩ　Ｒ２）−０−ＣＯ−Ｒ”　−）−（ＩＶ）のジカル ボキシレート単位、または、下記式（Ｖ）ニー（−Ｃｏ−０−Ｃ（Ｒ’　Ｒリ− ０−ＣＯ−０−Ｒ”÷　（Ｖ）のカルボキシレート−カーボネート単位である。

Ｒ１およびＲ２は、例えば、各々水素または炭素連結ヒドロカルビルまたは複素 環、例えば炭素原子１〜２０個を有するもの、例えば脂肪族基、例えばアルキル またはアルケニル基（好ましくは炭素原子１０個までを有するもの）、シクロア ルキル基（好ましくは炭素原子１０個までを有するもの）、アリール脂肪族基、 例えばアラルキル基（好ましくは炭素原子２０個までを有するもの）、アリール 基（好ましくは炭素原子２０個までを有するもの）、または、炭素原子２０個ま で、および、０１ｓおよびＮがら選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複素環 基であってよい。このようなヒドロカルビルまたは複素ｉ基は、ハロケン原子ま たは式−＋１Ｒ’ＲＩｉ、−ＣＯＮＲ’Ｒ５、−ＯＲ’、−３Ｒ’および−ＣＯ ＯＲ’　Ｃ式中Ｒ４およびＲ５は同じがまたは異っていて水素原子、アシル基、 またはＲ１およびＲ２で定義したようなヒドロカルビル基であり、Ｒ６は水素原 子またはアシル基またはＲ１またはＲ２で定義した基であり、そしてＲ７は水素 原子またはＲ１またはＲ１で定義した基である〕の基のような官能性の基１つ以 上を有してよい。Ｒ１およびＲ２が二価の基を示す場合は、これは、例えばアル キリデン、アルキリデン、アルキレンまたはアルケニレン基（好ましくは炭素原 子１０個までを有する）であってよく、これらは上記したように官能基１つ以上 を有してよい。

上記したとおり、式（１）のジエステル基は種々の基により分離されてよい。重 合体を比較的短い断片にまで分解して生物分解を容易にする必要がある場合は、 式（ＩＩ）のジエステル単位を分離する基Ｒ３は、例えばアルキレンまたはアル ケニレン基（例えば炭素原子２０個まで、より好ましくは炭素原子１０個までを 有する）、シクロアルキレン基（好ましくは炭素原子１０個までを有する）、ア ラルキレン基（好ましくは炭素原子２０個までを有し、アリールおよび／または アルキル部分を介して結合していてよいもの、このようなアラルキル基の例は、 アルキレン鎖により連結された２個のアリール基）またはＯＳＳおよびＮから選 択されるヘテロ原子１個以上を有する複素環（好ましくは炭素原子２０個までを 有する）であってよい。基Ｒ３は、例えばＲ１およびＲ２について上記したよう な官能基、および／またはオキソ基のような置換基を担持してよ＜：Ｒ３基の炭 素鎖は、例えばオキソ置換基を伴って、０、ＮまたはＳのようなヘテロ原子によ り、中断され、そして／またはこれらを末端に有してよく、これによりエステル 、チオエステルまたはアミド基のような結合を形成してよい。重合体の親水性を 増大させるためには、Ｒ３は、例えば１セット以上のオキシエチレンまたはポリ オキシエチレン単位および／またはヒドロキシル−置換炭素鎖（例えばヒドロキ シアルキル基または糖基の場合のように）を有してよい。このような単位のセン トは、例えば、オキシカルポニル基を介して、例えばオキサリル、マロニル、ス クシニル、グルタリルまたはアジポイルのような短鎖のジ酸基により結合されて よい。

基Ｒ３が重合体基を有する場合、これは例えばポリアミド、ポリ（ヒドロキシ酸 ）、ポリエステル、ポリカーボネート、多糖類、ポリオキシエチレン、ポリオキ シエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリビニルアルコールま たはポリビニルエーテル／アルコール基であってよい。

広範囲の可能な基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の選択により重合体の疎水性または親水 性を所望の用途に応じて調節することができる。即ち、重合体は水不溶性である が、酵素的加水分解により水溶性の分解生成物を生じるように、好都合に設計す ることができる。

例えばＲ１およびＲ２として存在する脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、飽和ま たは不飽和のものであってよく、例えばアルキルおよびアルケニル基、例えばメ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、デシルまたはアリル基を包含 する。アリール脂肪族基は、（１炭素環式アリール）−アルキル基、例えば、ベ ンジル基を包含する。アリール基は、１環式または２環式のアリール基、例えば 、フェニル、トリルまたはナフチル基を包含する。複素環基は好ましくはへテロ 原子１個を有する５−員または６−員の複素環基、例えばフリル、チェニルまた はピリジル基を包含する。ハロゲン原子置換基は、例えば塩素、臭素またはヨウ 素であってよい。

式ＣＩ［［）の単位を有する重合体の生物分解は一般的に、隣接するカルボニル 基に基−０−Ｃ（ＲＩＲ２）−０−を連結させている結合の酵素的加水分解によ り起こり、これにより、一般的には、式Ｒ’−Ｃｏ−Ｒ２のアルデヒドまたはケ トンが生じる。介在する区分は、ｍまたはｒｌが０または１であるかに応じて、 種々の生成物を形成する９ｍまたはｎが０である場合は、加水分解により、一般 的に、カルボキシル基が生じ：ｍまたはｎが１である場合は、仮定のカルボン酸 基−１！　３−Ｏ−ＣＯＯ１１が形成され、これが一般的に二酸化炭素を排除し 、基−１？３−０１１が形成される。これは、二酸化炭素の遊離が生理学的にま たは機能的に望まれる場合に有用である。

上記したとおり、式（ＤＩ）の単位は同じ重合体の内部で異っていてよく、即ち 、重合体はブロック共重合体またはグラフト共重合体のような共重合体であって よい。重合体は非生物分解性の単量体を用いて形成された共重合体であってよく ：酵素的分解またはその他の分解の後に残存する非生物分解性の区分は、その水 溶性または水分散性を確保し、これにより容易な分散または除去を可能にする大 きさのものであるのが好ましく、実際は式（ｎ）の生物分解性の基を連結する式 （ＴＩ［）における基Ｒ３の部分としてこのような非生物分解性の区分を考える ことができる。

重合体は直鎖、分枝鎖または架橋したものであってよい。分枝鎖または架橋した 重合体は、一般的に、その単量体の相当するＲ１、Ｒ２またはＲ３の基における 官能基または二重結合を利用することができる。即ち、得られる架橋したまたは 分枝鎖の重合体は、Ｒ＋、　Ｒ２および／またはＲ３が架橋または分枝鎖の鎖で 置換されているような式（１１）の単位のいくつかを含む。

一般的に、基Ｒ３を式（ｎ）の基に連結させている炭素原子がキラルである場合 は、そのキラリティーは天然産物に認められるものが好ましく、その理由は、分 解酵素は一般的にそのような構造に対してより効果的に作用するためである。

架橋した生物分解性重合体においでは、架橋区分が先ず分解されることが多く、 これにより網目構造の残りの部分が酵素的加水分解に暴露されることか一般的に 観察されている。従って、重合体の架橋鎖中に式（ＩＩ）の基を有することが特 に有用である。即ち、１つの可能性は、水溶性の長鎖の天然または合成の非生物 分解性または遅延生物分解性の物質、例えば多糖類またはオリゴ糖、または、短 鎖のポリアクリルアミドを、式（ＩＩ）の基を有する架橋単位を用いた架橋によ り水不溶性の形態に変換することである。これにより、式（ＩＩ）の比較的高価 な生物分解性の単位の量を低減することにより最終生成物の費用を低減できる。

ブロック共重合体は、例えば、下記式：％式％） 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎの各々の意味は、ブロックＡおよびＢの反 復単位が異るようなものであり、そして、ｑおよび「は整数、例えば１０〜２０ である〕の構造を有する。上記したものに１つ以上の別のブロックを連結させて もよい。

本発明で有用な式（ＩＩＩ）の単位を有する重合体は、例えば、上記した出願１ ０９２１０４３９２号に記載のとおり調製してよい。

本発明で有用な重合体の別の種類は、下記式（■）：〔式中Δは非ポリペプチド 重合体骨格鎖の反（ｋｌ　中位を示し、Ｌは結合基を示し、ｅはＯまたは１であ り；　ｍ、　Ｒ’およびＲ２は」−紀したとおり定義され、そして）（ｘａは親 油性の有機性基、例えばＲ１およびＲ２について前に定義したような何機性の基 である）の単位を有する。

基Ａおよび基Ｌ（存在する場合）はメチ１ノンジエステル基の生物分解により生 じる重合体分解生成物、即ち典型的には、式（Ｖｌ）におけるｍがＯである場合 は下記式（■）・ Ｅ式中Ａ、Ｌおよびｅは前記したとおり定義される〕の単位、および式（Ｖｌ） におＩＪるｍが１である場合は下記式（■）：〔式中Ａ、Ｌおよびｌは前記した とおり定義される〕の単位を有するものが水溶性であるようなものでなければな らない。

これらの重合体分解生成物の水溶性に影響する要因としては、反復単位Ａおよび 存在するコモノマー単位の性質、連結基りの長さ、および、重合体の全鎖長が包 含される。

反復単位Ａおよび存在するコモノマー単位は、好ましくは比較的短いものであり 、例えば、炭素原子１０個まで、例えば炭素原子１〜６個を有するものであり、 そして、場合により、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子１つ以 上により中断され、そして／または、このようなヘテロ原子を有する置換基１つ 以上で（例えばオキソ、ヒドロキシおよびアミノ基の場合のように）置換されて いてよい。親水性の基が反復単位Ａおよび／または存在するコモノマー単位内に 含まれる場合は、これらの単位の大きさは、制限される必要はなく、従って、考 えられる単位には、（例えばメタクリル酸のポリオキシエチレンエステルの場合 のように）ポリオキシエチレンが包含される。

存在する連結基■７は、好ましくは短い長さのものであり、そして例えばメチレ ン、エチＩノン、またはプロピレンのようなｃ１〜３アルキレン基を包含し、こ れらは場合により、重合体骨格に連結され、そして／または（適切な場合は）オ キシ、カルボニル、オキシカルボニル、イミノまたはイミノカルボニル基により 中断されている。酸素原子またはイミノ基のような極性基が存在する場合は、連 結基は過度に水溶性を損なわない限りより長いものであってよい。即ち適当な重 合体分解生成物は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタ クリル酸、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、例えば ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、多糖類、例えば殿粉およびデキス トラン、ポリエステル、ポリエーテル、例えばポリオキシエチレンおよびポリオ キシプロピレン、ポリアクリルアミドおよびポリメタクリルアミド、例えばポリ （Ｎ−ヒドロキシアルキル）アクリルアミドおよびメタクリルアミド（例えばポ リＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ポリアミド、ポリウレ タンおよびエポキシ重合体を包含する。

一般的に、式（Ｖｌ）の単位を有する生物分解性重合体の重合体分解生成物は、 その水溶性のために、それ自体が生物分解性である必要はな（；即ちそれらは、 例えばポリビニルまたはポリアクリルであってよい。従って本発明は八がポリオ レフィンの反復単位、例えばエチレンまたはプロピ１ノンであるような式（Ｖｒ ）の単位を有する重合体の使用も包含する。この種の重合体は、例えば、欧州特 許出願第０１３０９３５号に記載されたもののような重合体を調製するために必 要なより複雑なポリペプチド合成方法とは対照的に、比較的簡単で紅済的にフリ ーラジカル重合法により調製することができる。

式（ＶＩ）の単位中のＲ１、Ｒ２およびＲａａの性質および大きさは、このよう な単位を有する重合体が親油性を付与され、これにより水に対して不溶化される 程度、および、側鎖が生物分解される速度の両方に影響する。即ち、大型および ／または体積の大きい基は、立体障害を介して生物分解の速度を低下さ仕、重合 体の親油性を増大させる傾向を有する。側鎖Ｒ１およびＲ２の１つの有用なグル ープは、各々、水素原子およびメチル基のようなＣ１−４アルキル基から選択さ れ、モしてＲ３１１は低級アルキル基、例えばプロピルおよびブチル基の場合の ように少なくとも３個の炭素原子を有するものを示し；このような側鎖は実質的 な程度の親油性および生物分解性を併せ持つ。

例えば式（ＶＩ）の単位を有する線状重合体は、例えば式（ＩＩ）の単位を組み 込んだ架橋基を含有する架橋重合体と比較して、増強された加工特性パラメータ ー（例えば有機溶媒中の溶解度および溶融加工特性）を示すことが予測される。

この点においても、それらは欧州特許出願第０１３０９３５号に記載の重合体と 対照的であり、後者はポリペプチドによりもたらされる高水準の水素結合のため にこれらの融点は比較的高くなる傾向を有し、これにより、過度の分解なしに溶 融加工できないという、潜在的な難点を有する。

式（Ｖｌ）の単位を有する重合体はいかなる好都合な方法で調製してもよく、例 えば、（Ａ）所望の親油性メチレンジエステル側鎖を導入する作用を有する試薬 と、予め形成された水溶性重合体との反応、または（Ｂ）所望の親油性メチレン ジエステル側鎖を担持する官能性単量体の重合、の何れかにより、調製してよい 。

工程（Ａ）は、例えば、懸垂アルコール性ヒドロキシル基を有する重合体（例え ばポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリ レートまたは多糖類）と下記式：％式％（） 〔式中Ｒ１，Ｒ１，１（３ａおよびｎは前記したように定義され、そして、Ｘは ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のような除去される基を 示す〕の化合物との反応により行なってよい。式％式％） の記載のとおり調製してよい。このような反応は、ｍが１であるような式（Ｖｌ ）の単位を有する重合体を与えるが、これは、溶液中で、例えば、ピリジンのよ うな弱親核性の塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好都合に 実行される。４−ジメチルアミノピリジンのような第３アミンの触媒量も用いて よい。所望の親油性メチレンジエステル基を形成するために反応させる重合体ヒ ドロキシル基の数は、試薬の量および反応時間および反応温度のような要因の適 切な選択により親油性の重合体の最終的な親水性−親油性バランスに影響を与え るように制御することができる。生成物は溶媒抽出および／または溶解／再沈澱 および／またはフラッシュクロマトグラフィーのような常法により精製してよい 。

あるいは、工程（Ａ）は、下記式（Ｘ）：Ｘ−ＣＲＩＲ２−０−ＣＯ−（０）、 −Ｒ”　（Ｘ）〔式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３ａＳＸおよびｎは前記のとおり定義さ れる〕の化合物と懸垂カルボキシル基を有する重合体（例えばポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸または水溶性ペプチド）との反応により行なってよい。このよ うな反応は、ｍが０であるような式（Ｖｌ）の単位を有する重合体を与えるが、 これは、溶液中、例えば、強塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアル カリ金属アルコキシドの存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中 で好都合に行なう。１８−クラウン−６のようなりラウンエーテルの触媒量も使 用してよむＸｏここでもまた、重合体生成物の親水性−親油性ノくランスは、反 応させるカルボキシル基の数を決定するための反応条件の適切な選択により制御 でき、そして、生成物は従来の方法で精製してよい。

式（Ｘ）の試薬は、例えば、塩化亜鉛またはピリジンのような触媒の存在下、式 Ｒ１−Ｃｏ−Ｒ”のアルデヒドまたはケトンと式Ｒ”−（０）ｎ−Ｃｏ−Ｘの酸 ハロゲン化物または！１０ホルメートエステルとの反応により、調製してよい。

工程（Ａ）はまた、例えば、エポキシ基のような官能性の基を担持する重合体と 、所望の親油性メチレンジエステル基を有し、このような官能性の基と反応する 末端の基を有する試薬との反応により、行なってよく、エポキシ基と反応する末 端の基には、アミ八ヒドロキシルおよびカルボキシ基が包含される。同様に、後 者の基は、最初の重合体中に存在してよく、そして、試薬が末端のエポキシを担 持してよい。

生成物を静脈内投与する場合は、一般的に、工程（Ａ）に使用される重合体出発 物質は約４０．０００以下の分子量を有するのが好ましい。

生成物が他の適用を目的とする場合は、分子量は重要ではない。

工程（Ｂ）は重合または共重合することにより非交叉結合重合体を形成でき、そ して重合に関与せず所望の親油性メチレンジエステル基を導入するために重合前 に誘導されてよいような置換基１つ以上を有する、いかなる単量体を用いて行な ってもよい。フリーラジカル、縮合およびイオン重合法を用いてよい。

フリーラジカル重合は、例えば、式（Ｘ）の化合物との反応により誘導されたア クリル酸またはメタクリル酸のようなカルボキシ基含有単量体を用いて、または 、式（ＩＸ）の化合物との反応により誘導された２−ヒドロキシエチルアクリレ ートまたはＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドのようなヒドロキ シル基含有単量体を用いて、行なってよい。あるいは、ヒドロキシル基含有単量 体は、式（ＸＩ）： Ｘ−Ｃ０−０−Ｃ（Ｒ’　Ｒり−Ｘ　（ＸＩ）〔式中１１ｊｌ、Ｒ２およびＸは 前記のとおり定義される〕の化合物と反応させてよく、そして、得られた生成物 をカルボン酸Ｒ３″−ｃｏｏｎの適切な塩と反応させてよい。

フリーラジカル重合はまた、下記式（ＸＩ）　：Ｃ）１２＝Ｃ１１−０−Ｃｏ− ０−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−０−Ｃｏ−（０）ｎ−Ｒ”　（ＸＩ）〔式中ｎ、Ｒ１、Ｒ ２およびＲ３１Ｉは前記のとおり定義される〕のビニルカーボネートエステルを 用いて行なってよい。例えばｎ＝０であるようなこのような単離体は、触媒量の 、例えばピリジンまたはルイス酸の存在下、ビニルクロロホルメートとアルデヒ ドまたはケトンＲ’Ｒ”Ｃ＝　０の反応により、式（Ｘｍ）：Ｃ１１２＝Ｃ１１ −０−ＣＯ−０−Ｃ（Ｒ’　Ｒ”）−ＣＩ（Ｘ　ＩＩＩ　）〔式中Ｒ１およびＲ ２は前記のとおり定義される〕の場合により置換されたクロロメチルビニルカー ボネートを形成し、その後、好ましくは触媒量の適当なりラウンエーテルの存在 下、例えばカルボン酸Ｒ３”−ＣＯＯＩＩの適切な塩との反応により１．調製ｉ プ〔よい。化合物（Ｘ［）は形式的には化合物（ＩＸ）により誘導された「ビニ ルアルコール」とみなすことができると考えられる。従って、これらから誘導さ れた重合体は酵素的に生物分解されたポリビニルアルコールになるはずである３ ゜ 従来の塊状重合、溶液重合、乳化重合および懸濁重合の方法を用いてよい。重合 体生成物の分子量は、静脈内投与のためには好ましくは約４０．０００を超えて はならないが、これは、メルカプタンのような鎖転移試薬を用いることにより制 御してよく、これから、成長するｔＪｊｈ（４鎖がプロトンを吸収でき、ニオ１ により、連鎖停止し、そし−Ｃイオウラジカルが形成され、これが新しい重合体 連鎖を開始し；重合体の分：Ｆ　ｍ　＋＊、、このようにして、転移試薬の種類 および濃度により統制される。

例えば上記したようにして調製さ第１たアクリルエステルまたはメタクリルエス テルの場合のように、ビニル基に隣接するカルボニル基を有する適切なビニル中 量体はまた、アニオンおよびカチオンの両方のイオン重合法に付してよく：この ような方法は、分子量の明確な重合体、特に比較的低分子量の物質の製造に特に 適している。

縮合重合は広範囲の適切な官能基を有する単量体を用いて行なってよく、それ例 は下記式（ＸＩＶ）および（Ｘ　Ｖ）　・（Ｃ１１□）ａ ＣＩ−（０）「Ｃｏ−０−Ｃ（ＲＩＲ２）−０−ＣＯ−（０）。−１２３ａ（Ｘ ｒＶ）〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ”、ｍおよびｎは上記したとおり定義され、Ｙはカ ルボキン、ヒ）化キシルまたは２，３−エポキシプロビルオキシのようなエポキ シ基のような反応性の基であり、そして、ａ、ｂおよびＣは各々０または１．２ または３のような小さい整数である〕により表わされる。式（ＸＶ）においては 、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３およびｍおよびｎは２つの側鎖において同じかまたは 異ってよい。このような単量体を、適切には、ジカルボン酸、ジアルコール、シ イアミン、ジ（酸クロリド）、ジイソシアネートおよびビスエポキシのような試 薬との従来の綜合反応において使用し、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタ ンおよびエポキシ重合体のような重合体を得てよ四重合体生成物の分子量は適切 な反応時間、温度等の選択、および／または１官能性連鎖停止剤の使用により制 御してよい。

適切には、重合体は乳化重合法を用いて調製しでよく；これは、例えば単分散粒 子の形態の重合体を調製する場合に特に有益である。

粒子、特に単分散粒子を調製するための乳化重合の方法は、欧州特許出願第００ ０３９０５号、００９１．４５３号、００１０９８６号および０１０６８７３号 に記載されている。

本発明による造影剤中に用いられる重合体は、好都合には、生物分解および分解 生成物の分散の両方が促進されることから、比較的低分子量のもの、例えば４０ ．０００以下のものであってよい。従って、本発明に関連して本明細書で使用す る［重合体Ｊという用語はオリゴマーのような低分子量物質を包含するものと理 解し７なければならない。

重合体は医療目的に使用されるため、非毒性の、生理学的に許容される分解生成 物を形成しなければならず：従って、式（ｌＩ［）および（Ｖｌ）の１ａ位にお ける基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３および１（３ａはこの条件および分解生成物が容易に分 散される必要性があることを念頭において選択しなければならない。カーボネー トエステル基の分解により遊離した二酸化炭素は通常は生理学的に許容される。

本発明の造影剤は超音波造影、ＭＲ造影およびＸ線造影を包含する種々の診断造 影法において使用してよい。超音波診断造影およびＭＲ造影における、例えば感 受性造影剤としての、これらの使用は、本発明の好ましい特徴を構成する。

生物適合性を有する気体、例えば空気、窒素、酸素、水素、酸化窒素、二酸化炭 素、ヘリウム、アルゴン、６フツ化イオウおよび低分子量の場合によりフッ素化 された炭化水素、例えばメタン、アセチレンまたは４フツ化炭素などはいずれも 、本発明の造影剤中に使用し７でよい。気体は微細気泡内で遊離していてよく、 あるいは、封入物質内に捕獲されるか、または封入物質内で浮遊していてよい。

本明細書中で使用する「気体」という用語は、３７℃で気体状態であるような物 質全てを包含する。

気体前躯体には、カーボネートおよびビカーボネート、例えば重炭酸ナトリウム または重炭酸アンモニウムおよびアミノマロネートエステルが包含される。

超音波心臓検査のような超音波用途のためには、肺系を通る自由紅路を確保し、 約０．１〜１５組ＩＺの好ましい造影周波数の共鳴を達成するためには、平均の 大きさ０．１〜１０＋＋■、例えば１〜７ＩＩｍの微細気泡を用いるのが好都合 である。しかしながら、実質的により大きい気泡、例えば平均の大きさが５００ １以下のものも別の用途、例えば胃腸造影または子宮またはファロビーオ氏管の 検査では有用である。

所望により、粒子安定化剤、例えば、用いる溶媒系で部分的にのみ湿潤するよう な、例えば粒径１〜５００ｒｖの、シリカまたは酸化鉄のような両親媒性物質お よび無機物質を微細気泡に配合してよい。

この目的のためには、粒径５〜５０ｎ閣のコロイド状シリカを好都合に用いてよ い。

本発明の造影剤は多くの方法で、一般的には重合体技術分野で知られている乳化 方法により調製してよい。即ち、例えば、重合体物質の壁または膜を有するマイ クロカプセルの調製のためのマイクロカプセル化法は、Ｐ、Ｄ、Ｄｅａｓｙ（Ｍ ａｒｃｅｌ　Ｄｃｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８４）の「マ イクロカプセル化および関連薬剤工程（Ｉｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）Ｊのような文献に記 載されている。

１つの有用な方法は上記した欧州特許出願第０４５８７４５号に記載されている 界面ｆ４着法に相当し、この方法は、重合体壁形成物質を水非混和性の低沸点有 機溶媒（例えば脂肪族または脂環式の炭化水素またはパーフルオロカーボン、例 えば炭素原子１０個までを有するもの、または適切なエーテル、エステルまたは その他の親油性溶媒）中に溶解または懸濁すること、得られた溶液または懸濁液 を水相（好ましくは形成されるＯ／Ｗエマルジョンを安定化させるために界面活 性剤を含有する）中で乳化（例えば高剪断混合による）すること、そして、その 後、有機相を除去（例えば、好ましくは配合を意図する気体の雰囲気下の、蒸発 または凍結乾燥による）することにより重合体が水相と有機相との界面に膜を形 成するようにすること、を包含する。

このようにして形成された微粒子／ミクロバルーンの粒径は、乳化の間の撹拌速 度を調節することにより制御でき、その際撹拌速度が早いほど粒子は小さくなる 傾向を有するが、粒径はまた、界面活性剤の性質にも影響され、界面活性剤は、 例えば、脂肪族（例えば炭素原子１０〜２０を有する直鎖の飽和または不飽和の 酸）および炭水化物およびそのトリグリセリドエステル、リン脂質（例えばレシ チン）、蛋白（例えばヒト血清アルブミン）、ポリオキシエチレンおよび親水性 および疎水性のブロックよりなるブロック共重合体（例えばプルロニック（Ｐｌ ｕｒｏｎｉｃｓ）のようなポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンブロック 共重合体）から選択してよい。このような乳化剤は典型的には水相に対して１〜 ｌＯ％Ｗ／Ｖの量で用いる。

従来の添加剤もまた重合体に配合してよく、即ち、例えばポリエチレングリコー ルのような物質を添加して膜の可撓性および／または極性を調節してよい。ある いは、重合体粒子を、例えばポリエチレングリコール単位、蛋白または多糖類で コーティングしてその凝集傾向および／または生物学的性質を調節してよい。

膜の多孔性、即ち、溶媒、溶質および気体に対する透過性もまた、揮発性有機相 と周囲の水相との間の沸点の差に応じて制御でき：即ち、膜の多孔性はこの沸点 の差が大きくなるほど増大する。

あるいは、重合体を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジメチルスルホキシ ド、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）に溶解し、次に水相（好 ましくはポリビニルアルコールまたはボロキサマーのような重合体物質を含有す る）中に分散（例えば高剪断撹拌機を用いる）して粒状重合体物質を沈殿させ、 これを回収し、凍結乾燥して本発明の多孔性微粒子重合体を得てよい。このよう な方法は上記した欧州特許出願第０４５８０７９号に記載されている。

微粒子の調製の変法としては、有機重合体溶液を、好ましくはヒドロキシプロピ ルセルロースのような生理学的に許容される安定剤とともに、液体窒素中に注入 する方法がある。あるいは、重合体を適切な有機溶媒（例えば塩化メチレンまた はテトラヒドロフラン）に溶解し、その後、水層とともに有機重合体溶液の溶液 、または、Ｏ／　ＷまたはＷ１０エマルジョンを噴霧乾燥してよい。

本発明の微粒子はまた例えば上記したＷＯ９１／１２８２３号に記載のとおり、 コアセルベーションまたはダブルエマルジョン法を用いて調製してもよい。即ち 、例えば、水溶性重合体（以後「プレポリマー」と称する）を含有する水相を揮 発性有機溶媒（例えば炭素原子１０個までを有する脂肪族または脂環式炭化水素 またはパーフルオロカーボン）を用いて乳化し、Ｏ／　Ｗエマルジョンを形成し てよい。コアセルベーション剤（例えばイソプロパツールまたは硫酸ナトリウム のような塩のような脱水剤）を添加することにより油の液滴の周囲への「プレポ リマー」の集中を誘発でき、この際、界面活性剤を添加して微粒子の凝集を防止 するのが望ましく、微粒子はプレポリマーを架橋して式（ＩＩ）の生物分解性の 単位を導入することにより形成され、これにより水不溶性の多孔性重合体微粒子 が形成され、これを乾燥または凍結乾燥してよい。適切な架橋法およびポリアク リルアミドのような水溶性プレポリマーを架橋するための試薬は上記した我々の 国際出願Ｖ０９２１０４３９２号に記述されている。

本発明の造影剤は乾燥形態で保存および輸送してよく、この条件下では、通常は 永久的に安定であり、投与前に適切な液体担体（例えば注射用滅菌水、生理食塩 水またはリン酸塩緩衝液）と混合してよい。この方法においては、注射された、 またはその他の方法で投与された造影剤の濃度は適用の厳密な性質に応じて適宜 変更してよい。カプセル化重合体膜の多孔性が比較的低（、エステラーゼ酵素の 非存在下では水性媒体中実質的に全（安定であるような場合は、特にミクロバル ーンの場合、造影剤は上記したような担体中の懸濁液として保存してもよい。

以下の限定しない実施例は本発明を説明する目的のものである。

概論 メタクリル酸は安定剤を除去するために高真空下に蒸留した。

２．２′アゾビスイソブチロニトリル（＾ＩＢＮ）熱重合開始剤はメタノールか ら再結晶させることにより精製した。全ての反応は窒素下に行なった。

サイズエクスクルーンヨンクロマトグラフィ−（ＳＥＣ）　・ポンプ：　Ｋｎａ ｕｅｒ　）ＩＰＬＣポンプ６４検知器：　Ｋｎａｕｅｒ示差屈折計 カラム：　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ＰＬゲルカラムシリー ズ、孔径１０４人、５００人および１００人、粒径５ｕ、長さ、それぞれ、３０ ．３０および６０ｃ真 溶１　：　ＴＩＩＦ カリブレーンヨン：ボリスチレン標準物質（Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ）流量マーカ：トルエン ソフトウェア：　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ＧＰＣ／ＳＥＣ ソフトウェア、バージョン５．１０ １１ｙ：重量平均分子量 ｌ１ｌｎ：数平均分子量 Ｍｗ／Ｍ口＝多口数多 分散性最高検知器高さにおける分子量 略号 Ｔｇニガラス転移点 ＴＢＡ−Ｏｌｌ　：テトラブチルアンモニウムヒドロキシドＴＢＡ：テトラブチ ルアンモニウム Ａｌ０Ｎ　：　２．２’−アゾビスイソブチロニトリルＳｏ、ＣＩ、　：スルフ リルクロリド ＥｔＳＣ１：エタンスルフェニルクロリドＤＢＵ　：　１．８−ジアザビシクロ ［５，４，０）ウンデク−７−エン（１，、５−５）５−５）１１二硫酸マグネ シウム ＴＩＩＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　：　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドＩＩｓ＾、ヒト血清アルブミン 実施例１−中間体の：Ａ製 ａ）　メチレンジメタクリレ−１・ 水酸化カリウム（１，ＯＯＭ、　４０．　Ｏｈ＋／）の溶液を０℃で、メククリ ル酸（３，４４９，４０，ＯＯミリ（チル）に添加し、溶液を１６時間凍結乾燥 した。

乾燥ジメチルホルムアミド（２３０，１）を添加し、懸濁液を乾燥窒素費雰囲気 下６０℃に加熱Ｌ７た。ショートメタン（１，［３１ｉ／、　２０．００Ｓリモ ル）を１０分間で２回に分けて添加し、反応混合物を６０℃で４１間放置した。

溶媒を減圧下（０，０５ｍｉｌ１ｇ）に除去し、ジエチルエーテル（１４ｂ／り 　、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｂｅ）および水（５０ｔｉりを添加した 。水層をジエチルエ・−チル（６Ｘ　６０１／）で抽出し、合わせたエーテル抽 出液を水（４Ｘ　５０ｍｎ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、蒸発さＭで 標題化合物２．６３９　（７２％）を得た。

’＋ｌ　ＮＩＩＲ（６［ＩＭｌｌｚ、　ＣＤＣ／！３）：　δｉ、　９７（２Ｘ Ｃ１１３，１１）、　”、Ｌ　６３（２Ｘ！１−Ｃ＝＋＋＋j。

５、８８（Ｃ１１２，ｓ）、　６．１８（２ＸＩｌ−Ｃ＝、　ｍ）ＩＲ（フィル ム、Ｃｌｌ−’）：　２９８７（Ｗ）、　２９６２（ｖ）、　２９３０（冒）、 １７３２（ｓｔｒ）。

１６３８（ｗ）、１４５４（ｗ）、１３１５（貰）、１２９５（Ｗ）、１１５８ （＋ｉ）、１１００（ｓｔｒ）、１０１２（講）、　９８９（ｔ） ｂ）メチレンビス（１６−ヒトロキシヘキザデカノエー　１−）（ｉ）１６−ト リフＪニルメトキノヘキサデカン酸窒素ド雰囲気温度で乾燥ジメチルホルトアミ ド中、＋６−ヒドロキシ／へギサデノノン酸（１，３（ｉｇ、　！ｊ、００ミリ モル）、トリフェニルメチルクロリド および４−ジメヂルアミノビリノン（１０．０３ｇ．　０．２５ミリ七）りの溶 液を一夜撹拌し，た。１６時間撹拌した後、茶色の混濁した溶液を氷水上に注ぎ 込み、ジクロロメタン（５　Ｘ　５０１１７４）で抽出した、、有機層を飽和塩 化ナトリウム溶液（　２　Ｘ　１００ｉ６）　、水（２　Ｘ　Ｉｏｏｍｒ）で洗 浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、溶離剤としてジ クロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカカラム上のノラッシコク ！：１７トグラフイーにより生成物を精製し、黄色油状物として標題化合物（０ ．４１９）を得た。

１３Ｃ　ＮＭＩ？（７５ＭＩＩｚ，　ＣＤＣ／，）：　δ２４．９．　２５．７ ，　２６．３．　２９．２．　２９．５。

２９、６。２９．７．　３０　３２、８．　３４．１．、　６２．９．　６３． ７．　８Ｇ．２，　１４４．５，　１７７、２１１３（（Ｊ）：　５１５（ｌｉ ＋ＩＩ）（ｎ）１６−）リフェニルメトキシヘキサデノ１ン酸セシウム塩水性炭 酸セシウム（　Ｉ　Ｍ．　０．　１６Ｍ／）をｐｏが約８になるまでテトラヒド ロフラン（　１０＋＋／）中の上記実施例１ｂ（ｉ）の１６−ドリフエニルメト ギンヘキサデカン酸（０．］６９．　０．３Ｘミリモル）の溶液に滴下添加し、 その後溶媒を減圧ドに除去して残存物を２時間真空下に乾燥した。油状の半結晶 性の残存物を乾燥ジメチルポルムアミド（１．０ｔＡ’）中に分散し、真空下に 蒸発乾固させた。

（ｉ）　メチレンビス（１６−　トリフェニルメトキンヘキサデカノエート） ショートメタン（０．０４ｇ．　０．１６ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムア ミド（　ＩＯ＋＋ｉ’）中の実施例１　ｂ（ｉｆ）の１６−ドリフエニルメトキ シヘキリデカン酸セシウム塩（０．３１ミリモル）の懸濁液に添加した。

反応混合物を窒素下２日間６０゛℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、溶離剤 としてクロロホルムを用いた２Ｘ５ｃｍシリカカラム」二のフラソンコクロマト グラフィーにより生成物を精製し、茶色の油状物として標題化合物（０．　１０ 　９　）を得た。

”　Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭｌｌＺ，　ＣＤＣ／！３）　：δ２／１．６，　２６． ３，　２９．０．　２９．２，　２９．４。

２９、５．　２９．６．　２９．７．　３０．０．　３４．０．　６３．７．　 ７９．０．　８６．２．　１２６．７，　１２７．２。

＋２７．６．　＋２７．９□　１２８．７．　１４４．５．　１７２．５（ｊｖ ）　メチレンビス（＋６−ヒドロキシヘキサデカノエー１・）実施例１ｈ（ｉｉ ｉ）のメチレンビス（１６−１−リフＬ，ニールメトキシヘキサデカノエー）− ）　（０．０７ｖ，　０．０７ミリモル）を氷酢酸（８“）（こ溶解し２、５５ ℃に加熱した。反応は且Ｃでモニターした。１０時間後、反応混合物を水上に注 ぎ込み、粗生成物を濾過し、重炭酸ナト１ノウム水溶液および水で洗浄し、減圧 下に乾燥した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いたン リカ力ラム−にのフラノ／ユクロマトグラフイーにより生成物を精製し、白色固 体として標題化合物を得た。

ＩＩ　ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ．　ｃｏｃｅ３：＋：　δ］．　２−１．　４（ ｍ．　４４１１）、　１．　５−１．　６（ｍ．　８１１）B ２、３５（ｔ．、　４ｔｌ）、　３．６４（ｔ．　４ｔＤ．　５．７５（ｓ．　 ２）ｌ）Ｃ）　メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）ＤＢｔｌ（２ ．０ミリモル）を、ＤＩＩＦ（　２ｍ＋１）中の１２−ヒドロキシドデカン酸（ ２．０ミリモル）の溶液に添加した。溶液を５分間撹拌し、ショートメタン（１ ．０Ｅリモル）を添加し、溶液を６０℃で１２時間撹拌した。

次にＤＭＦを減圧下に除去し、残存物をクロロホルム（５０ｍＡ’）中１こ溶解 し、洗浄（１０％炭酸カリウム；　３　Ｘ２（ｂ／）　Ｌ、乾燥（硫酸マグネシ ウム）し、蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール９５二５を用い たシリカゲル上のフラツシュクロマトグラフイーにより粗生成物を精製した。収 率７５９６ ’ｌＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣら）、６１．　２０−１．　４０（ｎ．　２８１１）、 　１．　５０−１．　６８（ｉ．　１０１１）。

２、３５（ｔ，　Ｊ　７．５＋１ｚ．　４１１）、　３．６３（ｔ．　Ｊ　６． ６＋１ｚ．　ｉｆ）、　５．７４（ｓ，　２１１）Ｉ３ＣＮ菖Ｒ（ＣＤＣｊ！ｓ ）：　δ２４．６２．　２５．７５，　２８．９８．　２９．１９．　２９．４ ０。

２９、４２．、２９．４８．　２９．５６．　３２．８０，　３３．９９，　６ ３．０１．、７９、０６．　１７２．５３ＭＳ（ＥＴ）：　４４５（Ｍ＋１，　 １００）ｄ）　メチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）ＤＢＵ　（４． 　２４　ｑ。００２７モル）をＤＭＦ　（１００ｘｊり中のＩＱ−ｔニトロキシ デカン酸（５．０９．　０．０２７モル）に添加した。５分間撹拌した後、ショ ートメタン（４．０９９，　０．０１４モル）を添加し、混合物を２日間室温で 撹拌放置した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させ、クロロホルム（１００＋＋／）およ び水（５０＋Ｉｆ）を添加することにより残存物を溶解した。相分離の後、水層 をクロロホルム（　３　Ｘ　７５１１７りで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫 酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィー により標題化合物２．９８ｇ（５４．９％）を得た。

’ｔｌ　ＮＭＲ（６０１１１１ｚ．　ＣＤＣ／’ｓ）：　δ１３０−１．８０（ ｍ．　２８１１　Ｃｌｌ，）、　２．３５（＋１１，　４ＨB Ｃ）　ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレート（ｆ）　ビス（エ チルチオカルボニルオキシメチル）テレフタレートカリウムｔ−ブトキシドＣ３ ．２４ｑ．　０．０２９モル）をＤＩＩＦ（１０（ｍ’）中のテレフタル酸（２ ．４０？，　０．０１４モル）の溶液に添加した。形成した懸濁液にＯ−クロロ メチルＳ−エチルカルボッチオエート（４．５０９。

０、　０２８モル）を添加した。次に１８−クラウン−６（０．２３９，　０． ８７ミリモル）を添加し、反応混合物を４日間室温で撹拌放置した。反応混合物 を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカ／クロロホルム）により精製し、標題化合物３．３８９　（６２％）を得 た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（６ＯＮｌｌｚ．　ＣＤＣｌｓ）：　６１．　３０（　ｔ，　６ ｔ１．　（ＪｊｓＣＦｈ）、　２．　９５（ｑ．　４１１。

ＣＩ’１３ＣＩ＋２）、　５．８０（５．　４Ｈ．　ＯＣＩ＋２０）、８．２０ （Ｓ．　４■．　Ｐｈ）ＯＤ　ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタ レート５ＯｘＣ１ｚ　（０，７３ｑ　、　０．００５４モル）を１５分間撹拌し なから０〜５℃で実施例１ｅ（ｆ）のビス（エチルチオカルボニルオキシメチル ）テレフタレート（１，０２９，０，００５４ミリモル）に添加し、４５分間室 温で撹拌した。ＥｔＳＣｌを室温でＱ、　ｌＢＩＩｇで蒸発させ、明黄色の結晶 を得た。

収量：０．８０ｇ（９０％） ’　ＨＮＭＲ（６０１１１１ｚ、　ＣＤＣ１５）　：　６５．７６（ｓ、　４１ １．０ＣＩＩ！Ｏ）、　８．２０（Ｓ、　４１ＬＰｈ） ｆ）メチレンビス（４−ヒドロキシメチルベンゾエート）ＤＢＵ　（９，９０９ ，０，０６５モル）をＤＭＦ　（３２５ｍ／）中の４−ヒドロキシメチル安息香 酸（９，８９ｇ、　０．０６５モル）に添加した。５分間撹拌した後、ショート メタン（８，７０５９，０，０３５ミリモル）を添加し、混合物を３日間室温で 撹拌放置した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させ、クロロホルム（１００ｍＡ’）およ び水（５０，１りを添加することにより残存物を溶解した。

相分離の後、水層をクロロホルム（３Ｘ　１５ｍ１）で抽出し、合わせた有機層 を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、標題生成物３．　Ｏ ｑ　（２７％）を得た。

＋＋Ｔ　ＮＭＲ（６０組１ｚ、ＣＤＣ／３）：　δ　４．７（ｓ、４１１．　［ ０−ＣＩＴ、−Ｐｈ）、６．２（ｓ、２１１゜０−ＣＪ−０）、　７．４−８． ２（１，８Ｈ，Ｐｈ）ｇ）　−ｋ）　クロロメチルカーボネートに対する一般的 方法塩化メチレン（２００＋７り中のクロロメチルクロロホルメートおよび表に 示すアルコールの溶液に、０℃でピリジンを添加した。０℃で２０分、次いで２ ５℃で２１時間の後、反応混合物を塩酸水溶液（ＩＭ。

１０ｇ１）　、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｆｆｉ１）および水（１０ ｇｊりで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去し、粗製 のクロロメチルカーボネートを得た。

表１ クロロホル ムコ 実施例１　ｑ、　モル　Ｒ，（ｇ、ミリモル）ｇ、ミリモルｇ　２５．０１．　 １．９４　ＣＨｓ、　（５，６４，１７６）　！５．５２．１９４ｈ　１５．８ ｉ、＋２４　ＣＪ１３ＣＦＩＮ、　（５，２０，１１３）　９．９ｉ、　１．２ ４ｉ　１４．２０．　１．１１　ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｓ、　（８，１０，１０９） 　８．９０．１１．３ｊ　２０．０１．　１５５　ＣＨ３（ＣＩり＋１．　（２ ２，２５，１，３９）　１２．５４．１５７ｋ　２０．０２．　１５５　ＰｔＣ ｌ２．　（１５，２３，１４１）　１２．５４．１５７ｇ）メチルクロロメチル カーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびメタノールからこの化合物を得た。

’ｔｌ　ＮｉｌＲＮｌｌＲ（６０，ＣＤＣＪｓ）：　δ３．９８（ｓ、　３１１ ．０ＣＪＩｓ）、　５．８５（ｓ、　２Ｒ。

ＣＨ２Ｃｌ） ｈ）エチルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびエタノールからこの化合物を得た。

直ＨＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＡ’、）：　δ１．２５（ｔ、　３１１． 　Ｃ１１ｓ）、　４．２５（ｑ、　２１１゜Ｃ１１２）、　５．７０（Ｓ、　２ Ｈ，０ＣｆｂＣ／）ｉ）ブチルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびブタノールからこの化合物ＣＨ２Ｃｌ１２ ）、　４．１５（ｔ、　２ｎ、　Ｃｌ１ｚ−０）、　５．６３（ｓ、　２１１． ０ＣＩＩ２（Ｊ）ｊ）デシルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびデシルアルコールからこの化合物を得た。

富ＩＩ　ＮＩＩＲ（６０１１１１ｚ、　ＣＤＣ１５）：　δ０．９０−１．５０ （１，１９１１，Ｃｌ１ｓおよびＣ１＋　、）。

４．２０（ｉｔ、　２１１．　Ｃ１ｈＯ）、　５．７５（ｓ、　２１１．０ＣＩ Ｉ□ＣＸ）ｋ）ベンジルクロロメチルカーボネートクロロメチルクロロホルメー トおよびベンジルアルコールからこの化合物を得た。

’ＩＩ　ＮＩＩＲ（６０１１１１ｚ、　ＣＤＣ１３）：　δ５．２０（Ｓ、　２ １１．　ＰｈＣｌ１ｚＯ）、　５．７０（ｓ、　２１１゜ＣＩＣ１ｌｚＯ）、　 ７．３２（ｓ、　５１１．　ｌ’ｈ）ｌ）　−ｐ）　メタクリロイルオキシメチ ルカーボネートに対する一般的方法 カリウム【−ブトキシドを、ＤＭＦ　（２００ｍ／）中のメタクリル酸の溶液に 添加した。得られた懸濁液に実施例１ｇ−にのクロロメチルカーボネートを添加 した。次に１８−クラウン−６を添加し、反応混合物を２４時間室温で撹拌放置 した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（ ３ｆｂｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍ！りおよび水（２ ０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除 去した。

表２ メタクリル酸 実施例１の化合物　カリウム　１８−クラウン−６ＤＩＩＦ実施例　（９，ミリ モル）（ｇ、ミリモル）（ｇ、ミリモル）　（ｍ／）ｌ　ｇ、（９，６７，７８ ）　８．７１．　７８　１．０１．３８　３５０ｍ　ｈ、（８，０４，６０）　 ６．７３．　６０　０．６．　２３　３００ｎ　ｉ、（３０，６１，１２２）　 １３．６７、　１２２　２．５．　９４　６００ｏ　ｊ、（３０，６１，１２２ ）　＋３．６７、　１２２　２．５．　９４　６００ｐ　ｋ、（２２，０１，１ １０）　１３．６４．　１＋０　１．５．　５７　５５０１）メチルメタクリロ イルオキシメチルガーボネートメチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリ ル酸カリウムからこの化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７２（Ｃ＝Ｏ，ｓｔｒ、）、　１７３７（Ｃ＝０．　ｓ ｔｒ、）、　１６３５（Ｃ＝Ｃ，ｓｔｒ、）Ｗ−１ ’ｔｌ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１５）：　δ１．９１（ｓ、　３ｔ１ ．　Ｃｌｌ５Ｃ＝）、　３．７９（ｓ、　３１１゜ＣＩ＋３０）、　５．６４（ ｍ、　ＩＩＩ、　Ｃｔｌｚ＝）、　５．８０（ｓ、　２Ｈ，−０ＣＨｔＯ−）、 　６．１６（ｗ、　ｌｉｔ。

ＣＩ＋、＝） ”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５＞：　６　１７．９５（Ｃｌｌ３Ｃ＝） 、　５５．１３（ＣＩＩｓＯ）、８２．１８（−０ＣＩ＋２０−）、１２７．５ ２（ＣＩ＋２＝）、１３５．０２（Ｃ＝）、１５４．４４（Ｃ＝Ｏ）、　１６５ ．４６（Ｃ＝０） ｍ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートエチルクロロメチルカーボ ネートおよびメタクリル酸カリウムがらこの化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）＋　１７７２（Ｃ＝Ｏ，５ｔｒ）、　１７３６（Ｃ＝０．　ｓｔ ｒ、）、　１６３５（Ｃ＝Ｃ，ｓｔｒ）ＣＭ−’ ’ＩＩ　ＮＭＲ（３００１１Ｈｚ、　ＣＤ（Ｊ！３）：δ１．２７（ｔ、　３１ １．　ＣＩ＋３）、　１．９２（ｓ、　３■。

ＣＨ３Ｃ＝）、４．２３（ｑ、２Ｌ　Ｃａｌ、）、　５．６６（ｍ、１亀ＣＩｂ ＝）、５．８０（ｓ、２ｔｌ。

−０ＣＩＩ２０−）、６．２０（謂、Ｉ亀Ｃ１１２＝）１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨ ｚ、　ＣＤＣ１５）：６１５．７０（ＣＬＣＩＩｚ）、　１９．６０（Ｃｌｌ３ Ｃ＝）。

６５、７２（ＣＩ＋２０）、　８３．０５（−０Ｃ１１２０−）、１２７．７６ （ＣＨ２＝）、１３５．４０（Ｃ＝）。

１５３．８２（Ｃ＝Ｏ）、　１６５．４２（Ｃ＝０）ｎ）ブチルメタクリロイル オキシメチルカーボネートブチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸 カリウムからこの化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７２（Ｃ＝０．　ｓｌ：ｒ）、　１７３Ｇ（Ｃ＝Ｏ，ｓ ｔｒ、）、　１６３５（Ｃ＝Ｃ，５ｔｒ）ｃｌｌ ’ＩＩ　ＮＭＲ（３００１１１１Ｚ、　ＣＤＣ７！３）：　６０．９９（ｔ、　 ３）！、　ＣＩ！１ｌｃ１１２）、１．４７（ａ、　２）１K Ｃ１ｌ、Ｃ１１２）、１．７２（１，２８，Ｃｌ１２ＣＬ）、　２．０Ｌ（ｓ、 　３１＋、　Ｃｌｌ５Ｃ＝）、４．２５（ｔ、２ｒｌ。

ＣＨｚ−０）、５．７４（１，Ｉｔｌ、ＣＬ＝）、５．８９（ｓ、２■、−０Ｃ ＬＯ）、６．２７（１，４１１゜Ｃ１１２＝） ”ＣＮＩＲ（７５Ｍ１１ｚ、ＣＤ（Ｊ、）：　６１３．４７（Ｃ１ｌ、Ｃｌｌ２ ）、１７．９７（Ｃ１ｌ、ＣＩ［、）。

１８．７１（（ＪＩ３Ｃ＝）、３０．３６（ＣＩ！ｚ）、６８．４６（ＣＨ２０ ）、１１１２．０７（−０ＣＩＩＩＯ−）。

１２７．４６（ＣＨｚ−）、１３５．０５（Ｃ＝）、１５３．８！］（Ｃ＝Ｏ） 、ＩＯ２，５０（Ｃ＝０）０）デシルメタクリロイルオキソメチルカーボネー　 トデンルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸カリウムがらこの化合物 を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７２（Ｃ＝０、ｓｉｒ、）、　＋７６３（Ｃ＝Ｏ，ｓｔ ｒ、）、　１６３５（Ｃ＝Ｃ，ｓｔｒ、）ｃｍ＝ ’Ｉｔ　Ｎ）ｉＲ（３００Ｍｎｚ、　ＣＤＣ１５＞：　６０．９０（ｔ、　３＋ １．　Ｃｌｌ３）、　ｉ、　２８（Ｉｔ、　１４１１゜Ｃｌｌ２）、１．７２（ Ｊ、２ｔｌ、　ＣｔｌＪ、１．、９９（ｓ、３１１．　Ｃ１１３Ｃ＝）、　４． ２１（ｔ、　２１１゜Ｃ１１２０）、　５．７０（１，ｌｔｌ、　Ｃｔｈ＝）、 　５．８６（ｓ、　３１１．〜０ＣＦＩｚＯＪ、６．２４（ｍ、　１）１゜ＣＩ ！２＝） 目ＣＮＭＲ（７５Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ７！３）：　６１３．７８（ＣＲ３）、　 １７．７Ｃ＋（ＣＨｓＣ＝）、　２２．７６−３１．５５（Ｃ１ｈ）、６８．６ ０（ＣＩＩｚＯ）、８１．９０（−０Ｃ１１２０−）、　１２７．２１１１（Ｃ Ｉ！□＝）。

１３４．８６（Ｃ＝）、　１５３．７３（Ｃ＝０）、　１６５．３３（Ｃ＝０） ｐ）ペンンルメタクリロイルオキシメチルカーボネーｉ・ベンジルクロロメチル カーボネートおよびメタクリル酸カリウムからこの化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３０７７（Ｐｈ）、＋７７２（Ｃ＝０．　ｓｔｒ、）、＋７ ６３（Ｃ＝０．　ｓｔｒ、）、１６３５（Ｃ＜、ｓｔ：ｒ、　）ｃ１’ ’１１　ＮＭＲ（３００組１ｚ、ＣＤＣ７！３）：　δ　１．９６（ｓ、３１！ 、Ｃ１１３Ｃ＝）、５．２２（Ｓ、２８゜ＣＪＯ）、５．７０（ｉ、ｌ）Ｉ、　 ＣＪ＝）、５．８７（ｓ、３■、−０Ｃ１１２０−）、６．２２（ｍ、ＩＨ。

ＣＨｚ−）、７．３９（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ）Ｉ３ＣＮＩＩＲ（７５ＭＦｌｚ、ＣＤ Ｃｌ、）：　δ　１７．９６（Ｃｎ３Ｃ＝）、６９．９１（Ｃ１１２０）、８２ ．０３（−０Ｃｎ２０−）、１２７．４＋、（ＣＨ２＝）、１２８．３２（Ｐｈ ）、１３４．７８（Ｃ＝）、１５３．５８（Ｃ＝０）。

１．６５．２８（Ｃ＝０） ｑ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（ｉ）　エチルクロロ エチルカーボネート塩化メチレン（２００１１）中のクロロエチルクロロホルメ ート（２３，１，６９，０，１６２モル）およびエタノール（７，４５９，０， １６２モル）の溶液に、ピリジン（１２，８２９，０，１６２モル）を０℃で添 加した。０℃で１０分間、そして２５℃で２１時間の後、反応混り物を塩酸水溶 液（１００＊Ｉり　、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ１）および水（ １００＋＋１）で洗浄した。

乾燥（硫酸マグネシウム）ｖｉ溶媒を減圧下に除去し、粗生成物とじて中間体エ チルクロロエチルカーボネート１．８．５　ｑ　（７４％）を得た。

”ｎ　ＮＭＲ（６０ＭＩｌｚ、　ＣＤＣｌ５）：　６１．３０（ｔ、　３１１． 　Ｃ１’ｓ）、　１．８５（ｄ、　３Ｈ。

Ｃｌ１３ＣＩ＋）、　４．２５（ｑ、　２１１．　Ｃｎｚ）、　６．４５（ｑ、 　ＩＩＩ、　Ｃ１１）（Ｕ）　エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーポネ ートカリウムｔ−ブトキシド（３，７０９，０，０３３モル）をＤＭＦ（１００ １１）中のメタクリル酸（２，８４９，０，０３３モル）の溶液に添加した。得 られた懸濁液に実施例ＩＱ（ｉ）のエチルクロロエチルカーボネート（５，０８ ９、０，０３３モル）を添加した。次に１８−クラウン−６（０，６１ｇ、　２ ．３ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混合物 を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（１００＋＋１）に 溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０１／）および水（５０ＲＩ）で洗 浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラ ッシュクロマトグラフィーにより標題生成物を２．５０９　（３８％）を得た。

（回収された出発物質に対して調整した場合、収率は７５％であった。）ｒ）　 メタクリロイルオキシメチルベンゾエートカリウムｔ−ブトキシド（１０，０ｇ 、　０．０９０モル）をＤＭＦ（３００＊Ｉ）中のメタクリル酸（７，７５ｖ、 　０．０９０モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にクロロメチルベンゾエ ート（１，５，Ｏｑ　、　０．０８８モル）を添加した。次に１８−クラウン− ６（１，８９，６，９ミリモル）を添加し、反応混合物を２日間室温で撹拌放置 した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（ １００鳳ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ＲＩ）および水（ ５０１／）で洗浄した。

有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。

フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物１５．９　ｑ　（８２％）を％ ｌこ。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣら）：　６２．００（ｓ、３Ｒ，Ｃｎ５Ｃ＝） 、５．６５（ｍ、ＩＩＬＣｔｌ、＝）、　６．１５（ｓ、　２Ｌ　−０ＣｒｈＯ −）、　６．３５（ｍ、　Ｉｔｌ、　ＣＨ２＝）、　７．５０（ｅ、　３Ｈ。

Ｐｈ）、　８．０５（ｍ、　２１１．　Ｐｈ）ｓ）Ｎ−（２−アセトキンメトキ シカルボニルオキシプロビル）メタクリルアミド （１）Ｎ−（２−クロロメトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド 塩化メチレン（１００＊Ｉ）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルア ミド（２，８（１９，２０ミリモル）およびピリジン（１，９０９，２４ミリモ ル）の溶液に、塩化メチレン（１２０菖ｌ）中のクロロメチルクロロホルメ−１ −（３，８７９，３０ミリモル）を０℃で添加した。０℃で１５分、次いで２５ ℃で２４時間の後、反応混合物を水（５Ｘ　２５ＲＩ）で洗浄した。乾燥（硫酸 マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、クロロホルム）により、標題生成物３．３０９　（７０％）を得た 。

５．３（ｍ、ｌｔｌ、　Ｃｌ１ｚ＝）、　５．７０（ｍ、　ＩＨ，ＣＩＩｚ＝） 、　５．７（ｓ、　２ｎ、　ＣＩｈＣ１）。

６．１−６．７（ｂｒ　ｓ、　１［１，ＮＨ）（ｉｆ）　Ｎ−（２−アセトキシ メトキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド 方法１； 等モルのＴＢ＾−ＯＨおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥することにより調製したＴ ＢＡアセテート（１，２１ｇ、４ミリモル）のＴＨＦ溶液（３０ｇｇ）を、室温 でＴＨＦ　（１０＊ｊ’）中の実施例１ｓ（ｉ）のＮ−（２−りｏｏメトキシカ ルボニルオキシプロビル）メタクリルアミド（０，９４３ｖ　、４ミリモル）の 撹拌溶液に添加した。５日間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残存物をク ロロホルム（５０ｍｊ）に溶解し、水（５Ｘ　１０ｍ１）で洗浄した。有機層を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（３：　４）　）により、標題生 成物０．４８６９　（４７％）を得た。

ＣＪＩｘ＝）、　５．８（ｓ、ＱＣＦｌｚＯ）、６．１−６．７（ｂｒ　ｓ、　 ｉｎ、ＮＦり方法２： 塩化メチレン（３ｈｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミ ド（０゜４３０９．３．０ミリモル）およびピリジン（０，２８５９。

３．６ミリモル）の溶液に、０℃で、塩化メチ１ノン（６ｍｌり中のアセトキシ メチルクロロホルメート（０，５００９，３，３ミリモル）を添加した。

０℃で１０分間、次いで室温で３日間の後、反応混合物を水（１０Ｔｏ７＋）で 洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（３：　４）　）　ｌ 、：Ｊ：ｉ）標題生成物０．４０９　（５１％）　’ｆｒ：得り。ＮＭＲテータ は前記したものと良好な一致を示していた。

ｔ）Ｎ−（２〜（１−アセトキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタク リルアミド （ｉ）　Ｎ−（２−（１−クロロエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタク リルアミド 塩化メチレン（１００ｄ）中のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミ ド（３，１５９，２２ミリモル）およびピリジン（２，０８８ｖ　。

２６、４　ミリモル）の溶液に、０℃で、塩化メチレン（２（ｂ＋１）中の１− クロロエチルクロロホルメート（４，７１８ｇ、　３３ミリモル）を添加した。

０℃で１０分間、次いで２５℃で５．５時間の後、反応混合物を水（５Ｘ４０１ １１）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）＋！、溶媒を減圧下に除去し、標 題生成物４．８４ｇ（８８％）を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ４１）：δ１．３７（ｄ、　３１１． 　Ｃ１１ｌ−ＣＩｌ（ＣＩＩり０−）、　１．８３５．７０（＊、　１？［、Ｃ Ｌ＝）、　６．０−６．６（ｍ、　２１１．　Ｎ１１＋−ＣＡ’−ＣＩｌ−Ｃｌ ｌ、）（ｕ）Ｎ−［２−（１−アセトキシエトキシカルボニルオキシ）プロピル 〕メタクリルアミド 等モルのＴＢ＾−０１ｌおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥することにより調製１． ｆ：、ＴＢＡ７セテー　ｈ　（６，９３９，２３ミリモル）　＋７）ＴＩＩＦ溶 液（１００ｍｌ）を、室温でＴＩＩＦ　（１００薦ｌ）中の実施例１　ｔ（ｉ） のＮ−（２−（１−クロロエトキシカルボニルオキシプロビル）メタクリルアミ ド（４，７３６ｑ　。

１９ミリモル）の撹拌溶液に添加した。４日間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去 した。残存物をクロロホルム（ｌｏＯｍｌ）に溶解し、水（５Ｘ　２０ｍ１）で 洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（３：　４） 　）により、標題生成物１．２９９　（２５％）を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ／ｓ）＋６１．３（ｄ、　３１１．　 Ｃｌ１ｉ−ＣＩｌ（ＣＤ３）０−）、　１．５（ｄ。

５．４（Ｌ　ＩＩＩ、　ＣＩＩ、＝）、　５．７（ｍ、　ＩＩＩ、　ＣＩＩｚ＝ ）、　６．１−６．６（ｂｒ　ｓ、　ＩＩＩ、　Ｎｉ１）。

Ｕ）　メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（ｉ）メチル１−ク ロロエチルカーボネート塩化メチレン（３００ｍｊり中の１−クロロエチルクロ ロホルメート（３５，７４９，０，２５モル）およびメタノール（８，００９， ０，２５モル）の溶液に、ピリジン（１９，７８ｇ、　０．２５モル）を０℃で 添加した。０℃で１０分間、そして２５℃で２日間の後、反応混合物を塩酸水溶 液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ／）および水（１ ００ｍ１）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を減圧下に除去し、粗 生成物として中間体メチル１−クロロエチルカーボネート２５．５９　（７４％ ）を得た。

’Ｉ（ＮＭＲ（６０１［ＩＴｚ、ＣＤＣ１５）　＋　δ　１．８５（ｄ、３Ｈ， Ｃｌｌ３ＣＩ？）、３．８０（ｓ、３Ｈ。

ＣＨｓｏｌ　６．５０（ｑ、　ＩＨ，ＣＨ）（Ｕ）　メチル１−メタクリロイル オキシエチルカーボネートカリウム【−ブトキシド（３，７０９，０，０３３モ ル）をＤＭＦ（１００薦ｌ）中のメタクリル酸（２，８４９，０，０３３モル） の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例１ｕ（ｉ）のメチル１−クロロエチ ルカーボネート（４，５５９，０，３３モル）を添加した。次に１８−クラウン −６（０，６１９゜２３ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放 置した。

反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（１００ ｍ１）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ７’）および水（５０ ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去 した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物４．４６９　（７２％） を得た。

’ＨＮ）ＩＲ（６０［１ｚ、　ＣＤＣ１，）：　δ］、　６５（ｄ、　３１１． 　ＣＩｈＣＨ）、２．００（ｓ、　３１１゜ＣＨａＣ＝）、　３．９０（ｓ、　 ３１Ｌ　Ｃ１１３０）、　５．６５（ｍ、　ｉｎ、　ＣＩ！＝）、　６．２５（ ｍ、　ＩＩ。

ＣＯ３−）、　６．９０（Ｑ、　１．Ｈ，ＣＩＩＣＨ，）■）エチレンジ（クロ ロメチルカーボネート）クロロメチルクロロホルメート（１９，１２９，１４８ ，５ミリモル）を、塩化メチレン（２００＊１）中のエチレングリコール（２， ８園１．５０ミリモル）の水冷（０℃）溶液に添加した。次にピリジン（８，７ ０９，ＩＩＯミリモル）を添加し、反応混合物を１５分間０℃で、そして６時間 室温で撹拌放置した。反応混合物を塩酸（Ｉ　Ｍ、　１０ＴｏＡ’）　、炭酸水 素ナトリウム（飽和水溶液、　１００ｍ１）および水（１，００ｖ／）で洗浄し 、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発させ、標題生成物１１．８８ｇ（ ９２，２％）を得た。

’ｒｌ　ＮｌｌＮ１１ｌｉ（６０，ＣＤＣ／３）：　６４．４８Ｃｔａ、　４Ｆ １．０ＣＨｘＣ１ｈＯ）、　５．７５（ｓ、　４１ＬＯＣＩＩ２Ｃ１） Ｗ）アセトキシメチルクロロホルメート（ｉ）０−アセトキシメチルＳ−エチル カルボッチオエートＤＩＩＦ（２０＋＋１’）中の０−クロロメチルＳ−エチル カルボッチオニ−］・（４，５０９，０，０２８モル）をＴＩＩＦ　（１００ｇ ｊり中の酢酸力ＩＪ　ラム（２，７４９゜０、０２８モル）の溶液に添加した。

次に１８−クラウン−６（０，２２９゜０．８４ミリモル）を添加し、反応混合 物を３日間室温で撹拌放置した。

反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、標題生成物４．２３９　（８ ５％）を得た。

（ｆｉ）　アセトキシメチルクロロホルメート５ＯｖＣｂ（２，４３ｙ−０，０ １８モｋ）を、１５分間撹拌しなから０〜５℃で０−アセトキシメチルＳ−エチ ルカルボッチオエート（実施例１ｗ（ｉ）、　３．１５９．０．０１８ミリモル ）に添加し、次に４５分間室温で撹拌した。室温で１１ｍｔＨｇでＥｔＳＣ４を 蒸発させ、無色の液体を得た。収量２．４４９　（８９％） ’ＨＮＩＩＲ（６０１１Ｈｚ、　ＣＤＣ１５）：　δ２．２０（ｓ、　３１．　 ｃ■、Ｃ＝０）、　５．７６（ｓ、　２Ｈ。

ＯＣＩ＋、０） ス）へキサメチレンジ（クロロメチルカーボネート）クロロメチルクロロホルメ ート（１９，１２ｖ、　１４８．５ミリモル）を塩化ｊ　チＬ／　ン（２００ｗ ｌ）中ノｌ、５−ヘキサンジオール（５，９０９，５０ミリモル）の水冷（０℃ ）溶液に添加した。次にピリジン（８，７０９，１１０ミリモル）を添加し、反 応混合物を０℃で１５分間、そして室温で５時間撹拌放置した。反応混合物を塩 酸（ＩＭ、　１００＋＋１’）　、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、　１．Ｏ Ｏ＠１）および水（１０Ｃｍりで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒 を蒸発させ、標題生成物１３．２５　ｇ（９５％）を得た。

１■ＮｉｌＲＮ１１Ｒ（６０，ＣＤＣ１３）　：　δ　１．２０−２．００（ａ 、８＋１．　（Ｃ１１２）４）、４．２２（ｔ。

４１１、２ＸＣ１１２０）、　５．７３（Ｓ、　４Ｈ，２ｘＯＣＩ１２Ｃ／）ｙ ）メタクリロイルオキシメチルアセテートカリウムｔ−ブトキシド（５，０９、 ０，０４５モル）をＤｋｌＦ　（１５０＠１１）中のメタクリル酸（３，８７９ ，０，０４５モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にクロロメチルアセテー ト（４，８６ｑ　、　０．０４５モル）を添加した。

次に１８−クラウン−６（０，９９，３，４５ミリモル）を添加し、反応混合物 を４０間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。

残存物をクロロホルム（１００ｍ／）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （５（ｂ＋／）および水（５０＋１）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシ ウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題 生成物５．１．９９　（７５％）を得た。

’ｎ　ＮＩＩＲ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ４３）：　δ２．００（ｓ、　３Ｈ， ＣＨ８Ｃす、　２．１８（ｓ、　３１１゜Ｃ１１ｓＣ＝０）、　５．７０（ｍ、 　１．Ｈ，ＣＨｚ＝）、　５．８５（ｓ、　２１．−０ＣＩＴｚＯ−）、　６． ２５（鵬、ＩＨｏＯＨ，＝） Ｚ）ブチルアクリロイルオキシメチルカーボネートカリウムｔ−ブトキシド（５ ゜８４ｇ、　０．０５２．モル）をＤＭＦ（２２０＋＊／）中のアクリル酸（４ ，４７９，０，０４５モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液にＤＭＦ（１５ ０ｇｎ）のブチルクロロメチルカーボネート（実施例１１゜６．５ｇ、　０．０ ５２モル）を添加した。次に１８−クラウン−６（０，６ｑ　）を添加し、反応 混合物を２日間室温で放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した 。残存物をクロロホルム（１００Ｗ１１）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネ シウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標 題生成物４．５７９を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（６０肛ｚ、　ＣＤＣｌ、）：　δ０．８０（ｔ、　３ｔ１．　 Ｃｌ１３ＣＩＩｚ）−１，２に園、２■。

Ｃ１１ｚ）、１．６０（ｍ　２１１．　Ｃｌｌ２）、　４．１５（ｔ、　Ｃ１１ ２０）、　５．７８（Ｓ、　２１１．０ＣＩ−１２０）。

５．８８（ｄｄ、　１０．　Ｃ１１２−）、　６．１（ｄｄ、　１１．　Ｃ１１ □＝）、　６．４５（ｄｄ、　Ｉｌｌ。

Ｃ）ｌ、＝ＣＨ−） ａａ）　３，６．９−　トリオキサウンデカンジ酸ジクロリド３．６．９−１− リオキサウンデカンジ酸（２，０ミリモル）を６時間チオニルクロリド（１ｍＡ ’）中で還流し、過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させた。粗生成物を精 製することなく次の段階に用いた。

４．４９−４．５１（ｏｒ、４ｒｌ） ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ　７０．７０．　７１．２９．　７６．６５． 　１７２．０３ａｂ）１−（７−ペンジルオキシカルポニルヘブタノイルオキソ ）エチルデシルカーボネート （ｉ）　１−ペンジルノナンジ酸 ベンゼン（５５０，７り中のノナンジ酸（２５，０ｇ、　０．１３モル）の溶液 をｐ−）ルエンスルホン酸（０，７１ｖ、　３．７２ミリモル）に添加して、８ ０℃で加熱した。ベンゼン（５０＋＋ｒ）中のベンゼンアルコール（１４，３ｇ 。

０．１３モル）を滴下添加した。反応混合物を一夜還流した。反応混合物から水 を除去し、Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ　）ラップで回収した。２４時間後、ベンジル アルコールはＴＣＬで検出されなかった。反応混合物を室温に冷却し、次にアイ スバス中で冷却した。沈殿した未反応のノナンジ酸を濾過して除去した。濾液を 濃縮乾固した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：］、）を用い たカラムクロマトグラフィーにより残存物を精製した。収率：２８％（ｉｊ）　 セシウム１−ベンジルノナンジオエート１−ペンジルノナンジ酸（実施例１ａｃ （ｉ）、６．３９，２１．６ミリモル）を蒸留水（１００ｇ７り中に懸濁し、５ ０℃に加熱した。水（２０＋＋１）中の炭酸セシウム（３，５ｇ、　ＩＯ，８ミ リモル）をｐＨ７になるまで滴下添加した。２日間凍結乾燥することにより水を 除去した。収率、９５％ （ｔｉｉ）　１−クロロエチルデンルカーポネートジクロロメタン（１５０富ｅ ）中のデカノール（６，０ｇ、　７．２３ミリモル）の撹拌溶液に、乾燥ピリジ ン（３，６６ｍＡ’、　４５．６　ミリモル）を添加した。

溶液をアイスバス中で冷却した。これに１−クロロエチルクロロホルメート（６ ，５９，４５，６ミリモル）を滴下添加した。反応混合物を一夜反応進行させ、 ジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回 、そして最後に蒸留水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウム」二で乾燥し、シリ カを通して濾過し、濃縮乾固させた。収率：９３％ ’ＨＮＭＲ（３００１１Ｈｚ、　ＣＤＣ１５）：　δ６．４３（ｑ、　ＣＤＣｌ ）、　４．１９（ｔ、　ＣＨｚＯ）。

（ｔｖ）１−（７−ベンジルオキジカルボニルヘプタノイルオキシ）エチルデシ ルカーボネート セシウム１−ベンジルノナンジオエート（実施例１ａｃ（ｉｆ）。

５、Ｏｑ、１２．２ミリモル）をＤＭＦ（１５０■ｌ）に溶解した。これに、１ −クロロエチルデシルカーボネート（実施例１　ａ　ｃ（ｆｆｌ）、　３．２５ ９．１２．２ミリモル）、次いでヨウ化カリウム（１２５履９．０．７５ミリモ ル）を添加した。３日間５０℃で反応を進行させた。溶媒を減圧下に除去した残 存物をジクロロメタンに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、最後に水で ２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を蒸発乾固させた。溶離 剤として石油エーテル／酢酸エチル（１２：１）を用いたカラムクロマトグラフ ィーにより生成物を精製した。

収率：６５％ ’ＩＩ　ＮｉｌＮ１１Ｒ（３００，ＣＤＣｌ、）：　δ　７．３５−７．３１（ ｍ、Ａｒ）、６．７８（ｑ。

ＱＣ！ＩＣ１１３０）、　５．１０（Ｓ、　ＡｒＣＩｈ）、　４．１９（ｔ、　 ＣＨｚＯ）、　２．３３（ｔ、　ＣＬＣＯ）（ｖ）１−（７−カルボキシヘプタ ノイルオキシ）エチルデシルヵ−ボネート 酢酸（１５ｍ１）中の１−（７−ベンジルオキジカルボニルヘプタノイルオキシ ）エチルデシルカーボネート（実施例１　ａ　ｃ（ｔｖ）、　４．０９゜７．９ ミリモル）の溶液に、触媒量の炭素上パラジウム（１５０１９）を添加した。混 合物を５時間雰囲気温度で■２により水素添加した。酢酸を減圧下に除去した。

溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィ ーにより残存物を精製した。収率：５２％ ’■　ＮＭＲ（３００１１１１ｚ、ＣＤＣｌり：　δ　６．７６（ｑ、０ＣＩＩ ＣＩｌｓＯ）、４．１９（ｔ、Ｃ１＋２０）。

２．３２（ｔ、　ＣＤ、Ｃｏ） ａＣ）ノニルカルボニルオキシメチルクロロホルメート（ｉ）　カリウムデカン エート 水（５（ｂｌ’）中の水酸化カリウム（２，６９，４６，４ミリモル）の溶液を 、ｐ１１７になるまで、６０℃で水（３０Ｍ）中のデカン酸（８，０９，４６， ４ミリモル）の懸濁液に滴下添加した。凍結乾燥により水を除去した。

収率：９．２８９　（９５％） （ｎ）０−ノニルカルボニルオキソメチルＳ−エチルカーボッチオエート ＤＭＡ（２ｆｂ／）中のＯ−クロロメチルＳ−エチルカルボノヂオエート（４， ７９９，０，０３１モル）をＤＭＡ（５００ｔｌ）中のカリウムデカンエート（ 実施例１　ａｄ（ｉ）、　６．５ｇ、　０．０３１モル）の懸濁液に添加した。

次に１８−クラウン−６（０，２５９，０，９３ミリモル）を添加し、反応混合 物を２２時間雰囲気温度で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に 除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢 酸エチル（３０：１））で精製した。収率：５．９６９　（６７％） ２．３７（ｔ、　２１１．　ＣＩ、Ｃ＝Ｏ）、　２．８９（ｑ、　２Ｌ　（ＪＩ ｚＳ）、　５．８１（ｓ、　２１１．　ＯＣＲ，Ｏ）”ＣＮＩＩＲ（３００Ｍ！ ’（ｚ、　ＣＤＣ１３）：　δ１４．１．１４．８．２２．７．２４．６．２５ ．４゜２９．０．２９．２．２９．３．２９．４．３１．９．３３．９．８０． ２（ＯＣＩ＋、０）、　１７０．７（Ｃ＝Ｏ）。

１７２、２（Ｃ＝０） （ホ）　ノニルカルボニルオキシメチルクロロホルメートＳＯ□Ｃｌ２（１，１ ７９，８，６５ミリモル）を、１５分間撹拌しなから０℃で塩化メチレン（５ｍ ｌ）中の０−ノニルカルボニルオキシメチルＳ−エチルカルボンチオエート（実 施例１　ａ　ｄ（ｉｆ）、　２．１０ｇ、　７．２２ミリモル）に添加し、次に １７時間雰囲気温度で撹拌した。ＥｔＳＣＩ！を３ｏ℃、２ｈｄｇで蒸発さぜ、 黄色の液体を得た。収Ｊ１１．６２ｇ（８５％）’１１　ＮＩＩＲ（３００ＭＩ Ｉｚ、　ＣＤＣｌ、）：　δ０．８８（ｔ、　３１．　ＣＨａ）、１．２７（ｍ 、　１２１’ｌ。

（ＣＩ＋２）ｌ＋）、１．６６（ｍ、　２１１．　Ｃｌｌ２ＣＨ２Ｃ＝０）、　 ２．４１（ｔ、　２Ｌ　Ｃｌ１ｌＣ＝０）、　５．８２（５，２１Ｔ、　ＯＣＲ ，０） １３ＣＮＭＲ（３００組１ｚ、ＣＤＣ／、）：　δ　１４．１．　２２．７．　 ２４．５．　２９．０．　２９．１９゜２９．２４．２９．４．３１．９．３３ ．８．８３．３（ＯＣＦ！、０）、　１５０．１（（ＪＣ＝Ｏ）、　１７１．７ （Ｃ＝０） ａｄ）　ｌ−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボネート（ｉ）　１− クロロ−１−フェニルメチルビニルカーボネートビニルクロロホルメート（３， ０ｇ、　０．０２８モル）およびベンズアルデヒドＣ４，１４ｑ、　０．０３９ ミリモル）を、１．２−ジクロロエタン（３（ｍ’）中に溶解し、撹拌溶液にピ リジン（０，＋９．１．．２８ミリモル）を滴下添加した。溶液を８０℃で１日 間撹拌し、水（２５＋＋１）で洗浄し、水層を塩化メチレン（２５ｉｊりで逆抽 出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標題生成物３ ．Ｏｑ　（５０％）を得た。

寥ＨＮＭＲ（６０１１１１２，ＣＤ（Ｊ３）：　δ４．５５（ｄｄ、　ｉｌｌ、 　Ｃｌ１２＝）、　４．９５（ｄｄ、　ＩＩＩ。

ＣＩ！ｚ＝）、７．０５（ｄｄ、ＩＩｌ、ＣＩ＋２＝Ｃ！！−）、７．２５（Ｓ 、ＩＩＩ、ＣＩ−Ｐｈ）、７．４０（ｍ、５亀ｐｈ） （ｔＤ　１−アセトキン−１−フェニルメチルビニルカーボネ−１・酢酸銀（２ ，０９，０，０１２モル）をＤＩＩＦ（６０ｓｌ）中の１−クロロ−１−フェニ ルメチルビニルカーボネート（２，５０９，０，０１２モル）の溶液に添加した 。反応混合物を１２時間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧 下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチ レン）で精製し、標題生成物０．５６ｇ（２０％）を得た。

ＩＩ　ＮＭＲ（６０Ｍ＋Ｉｚ、　ＣＤＣｆｆ３）：　δ２．２４（ｓ、　３１１ ．　ＣＨ３Ｃ＝０）、　４．６０（ｄｄ、　１１゜Ｃｌ１２＝）、　４．９５（ ｄｄ、ＩＩｌ、　Ｃｌ１２＝）、　７．００（ｄｄ、　１１Ｌ　ＣＦｌ＝）、　 ７．５０（１，５Ｈ。

ｒ’ｈ）、　８．００（ｓ、　１８．−Ｃ１ｌ−Ｐｈ）ａｅ）ペンゾイルオキシ メチルクロロホルメ−１・（ｉ）０−ベンゾイルオキシメチルＳ−エタンカルボ ッチオエート ＤＭＦ（２０ｓｌ）中のＯ−クロロメチルＳ−ｘタンカルボッチオエート（５， ７３９，０，０３’７モル）を安息香酸カリウム（５，９４９，０，０３７モル ）の溶液に添加し、次にＤＭＦ　（１３０ｍ／）中の１８−クラウン−６（０， ４８５９。

１９８５ミリモル）を添加し、反応混合物を２４時間室温で撹拌放置した。

溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（１５０＋１りに溶解し、水（ ５Ｘ　２０ｍ１）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下に除 去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製して 標題生成物７．１６９　（８１％）を得た。

’ＩＩ　ＮＩＩＲ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ１！３）：　δ１．３（ｔ、　３ｎ 、　Ｃｎ５）、　２．９（ｑ、　２１１゜（１１）　ベンゾイルオキシメチルク ロロホルメートＳＯ□Ｃ７！２（４，０３９、０，０３０モル）を、１５分間撹 拌しなから０〜５℃で０−ベンゾイルオキシメチルＳ−エタンカルボッチオエー ト（７，１６９、０，０３０モル）に添加し、次に２時間室温で撹拌した。Ｅｔ Ｓ（Ｊを室温、ｌ１ｍｍ１１ｇで蒸発させ、黄色の液体を得た。収量：　５．３ ０　ｑ　（８３％）寡ｔｌＮＭＲ（６０ＭＩＩＺ、ＣＤＣ／３）：δ６．１（ｓ 、２８，０ＣＴＩｚＯ）、７．３−７．７（＋ｓ、３１１゜１”ｈ）、　８．０ −８．２（ｍ、　２＋１．　Ｐｈ）実施例２　重合体の調製 ８）メチレンジメタクリレートおよびスチレンの乳化共重合水中のドデシル硫酸 ナトリウムの１％冒／Ｖ溶液５０ｍ／を、窒素雰囲気下６０℃で予備加熱した。

実施例１ａのメチレンジメタクリレート０、２０　ｑ　（１，０９ミリモル）お よびスチレンモノマー９．８０　ｇ（０，０９４モル）を激しく撹拌しながら添 加した。メタ重亜硫酸カリウム１．６０ｍｇ（７，２ミリモル）および過硫酸カ リウムＯ，Ｏｈｇ（０，３ミリモル）を含有するメタ重亜硫酸／過硫酸レドック ス系を用いて重合を開始した。重合を８時間進行させた後、室温に冷却した。得 られたエマルジョンの固体含有量は１１．２％であり、これは変換度６８％に相 当した。回収した重合体はポリスチレンに対する良好な溶媒であるＴＴＩＦ中に 溶解されず、重合体が架橋されていることを示していた。

ｂ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体 キシレン／トリクロロエチレン（重量比８０　：　２０．　５　ｍｌ＞中のアジ ポイルクロリド（０，６５７ｑ　、３．５９ミリモル）の溶液を、６０℃で、キ シレン／トリクロロエチレン（容量比８０　：　２０．１６０−１）中の実施例 １ｂ（汁）のメチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）　（２，０ ００９，３，５９ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下６０℃で４４時間の 後、反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色固体０．２２ ７　ｙを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）、ｃｍ−’＋　２９１５（ｓ）、１７５９．　１７３２（ｓ） 、１４６６、　１４１７（ｖ）。

１３ｇ０．　１２６３．　１１７５（ｖ）、＋１．０５（ｖ）、９９１（ｗ）、 ７９８（ｗ）、７２６’ＦＩ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ（１！ｉ）：　δ １．、５ｇ（ｍ、　４４ｔｌ、　Ｃｌ１ｚ）、　１．６３（Ｉｍ、　１２１（。

Ｃ１ｌ、）、　２．２９（ｍ、　８Ｈ，ＣＩＩｚＣＯ）、　４．０４（ｍ、　４ ｒｌ、　２ｘＣｒｌ、０）、　５．７３（ｔ　２Ｈ。

−ｏｃｏ、ｏ−） サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）：　Ｍｖ＝１１１００ ゜菖ｎ＝６５００．　Ｍｐ＝１４１００．　ｌｌｖ／１ｌｎ＝１．７Ｃ）メチレ ンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）およびアジポイルクロリドから調製 した重合体 キシレン／トリクロロエチレン（重量比８０　：　２０．　５菖１）中のアジポ イルクロリド（１，２２９，６，７ミリモル）の溶液を、減圧下６０℃で、キシ レン／トリクロロエチレン（容量比８０：２０．１００ｓ７り中の実施例１ｃの メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）　（３，ＯＯｇ、　６．７ミ リモル）の溶液に滴下添加した。減圧下６０℃で４日間の後、反応混合物を２０ ℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄色固体化合物を得た。この化合物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ／クロロホルムから酢酸エチルへの段階的 勾配）により精製した。

サイズエクスクル−シコンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｗ＝　１８２ ７６゜１１ｎ＝１２８４０．　ｌｌｖ／）Ｉｎ＝１．４２３ｄ）メチレンビス（ １０−ヒドロキシデカノエート）およびスクシニルクロリドから調製した重合体 スクシニルクロリド（０，２２ｇ、　１．２９ミリモル）を７０℃で、トルエン （６０ｍ／）中の実施例１ｄのメチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート） 　（０，５００ｇ、　１．．２９ミリモル）の溶液に添加した。減圧下７０℃で １００時間の後、反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄色 の固体０．４３６　ｑを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　２９３３（ｓ）、　１７８７．１７３８（ｓ）、　１６５ ０．１４６５（ｗ）、　１４１３（ｖ）。

１．３５７（ｗ）、１２６２（ｖ）、１，１６４．　１０９９Ｃ貫）、１０１０ ４９（、９８８，９０６，８０２ｃｍ”’ 盲ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩＺ、ＣＤＣ７！３）：　δ　１．２５（ｍ、　２０１ ’１．　ＣＲＹ）、　１．５７（１，８１Ｔ。

ＣＨｚ）、　２．３２（ｉ、　４１１．　Ｃ１１Ｃｏ）、　２．６１（１，４１ １，Ｃ■、ＣＯ）、　４．０４（ｍ、　４１１゜２ＸＣＩｈＯ）、　５．７０（ ｓ、　２１１．−０ＣＩ（、Ｏ−）サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィ ー（ＳＥＣ）：　１ｌＷ＝１８７０゜１１ｎ＝　１５８０．　ｌ１ｐ＝　１３１ ０．　Ｍｗ／菖ｎ＝　Ｌ　１８ｅ）メチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエー ト）およびコノ１り酸から調製したオリゴマー コハク酸（０，１５２９，１，２９ミリモル）を、１３０℃で、トルエン（１２ Ｉｌｌ）中の実施例１ｄのメチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）（０ ，５００９，１，２９ミリモル）および１）−）ルエンスルホン酸（０，００？ ９、０．００４ミリモル）の溶液に添加した。蒸留により形成された水を連続的 に除去しながら１４０℃で８４時間維持した後、反応混合物を２０℃に冷却した 。溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色の固体Ｑ、　４２５９を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）＋　２９３３（ｓ）、　１７３９（ｓ）、　１６５０．１４６ ７（ｖ）、　１４１５．１３６０（ｖ）。

１２６１、　１１６８．１１００．９９５．８０３．７２４　ｃ禦−１’ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：　δ１．２７（ｍ、　２０Ｆ１．　ＣＬ） 、　１．５９（ｍ、　８１１゜ＣＨｚ）、　２．３３（ｍ、　４Ｈ，ＣｔｌｚＣ Ｏ）、　２．６４（ｍ、　Ｉｌ、　ＣＨｚＣＯ）、　４．０５（！ｌ、　４＋１ ゜２Ｘ　ＣＩ＋２０）、　５．７２（Ｓ、２Ｈ，−０ＣＩＴ、０−）、　１０． ００（ｂｓ、　２１１）サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ ）・重合体の形成を示さなかった（オリゴマーのみ）。

ｆ）メチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）およびアジポイルクロリド から調製した重合体 キシレン／トリクロロエチレン（重量比８０　：　２０．　７　肩／）中のアジ ポイルクロリド（０，９４３ｇ、　５．１５ミリモル）の溶液を、６０℃で、キ シレン／トリクロロエチレン（容量比８０　：　２０．１２０Ｋｌ）中の実施例 １ｄのメチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）　（２，０００９，５， １５ミリモル）の溶液に滴下添加した。減圧下６０℃で４８時間の後、反応混合 物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色固体を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により重合体区分０．４ ４　ｑを得た。

’Ｉ（ＮＩＩＲ（３００１４Ｈｚ、　ＣＤＣｆｆ３）：　δ１．３２（ｓ、　２ ０１１．　ＣＩ（、）、　Ｌ、５Ｔ（ｍ、　１２ｔ１゜Ｃｒｌ、）、　２．３４ （ｍ、　８１（、Ｃ１１２Ｃｏ）、　４．０３（ｍ、　４！＋、　２ＸＣｔ’（ ，０）、　５．７］、（ｓ、　２ＨB −ＤＣ１１２０−） サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｖ＝２０９６ ４゜Ｍｎ＝＋２３８２．　Ｍｐ＝２２８４３．　Ｍｙ／ｌｎ＝１．６９３ｇ）　 ビス（クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレートおよび１．６−ジアミツ ヘキサンから調製した重合体ＴＩＩＦ　（５ｍｌ）中の１，６−ジアミツヘキサ ン（０，２３ｑ　、　０．００２モル）およびトリエチルアミン（０，４０ｇ、 　０．００４モル）をＴＨＦ　（２０ｍ／）中の実施例１ｅ（ｉｆ　）のビス（ クロロカルボニルオキシメチル）テレフタレート（０，７０９，０，００２モル ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６日間撹拌放置した。反応混合物を濾 過し、溶媒を減圧下に除去し、クロロホルムに不溶性の重合体を得た。

’ＨＮＩＩＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ７！３）：　δ１．２０（ｍ、　８１．４ ＸＣＴｏ）、　２．８５−３．２０（ｓ＋、　６ｔＴ、　２　Ｘ　Ｎｌ＋および ２ＸＣ［１２Ｎ）、　５．８５（Ｓ、　２０．０ＣＩ！２０）、　８．００（５ ，４＋１゜＾ｒ） ｈ）メチレンビス（４−ヒドロキシメチルベンゾエート）およびアジポイルクロ リドから調製した重合体 １、１．２．２−テトラクロロエタン／ｌ−ジクロロエチレン（重量比８０：゛ ２０、　５　ｔ／）中のアジポイルクロリド（ｉ、２６ｇ、　６．８９ミリモル ）の溶液を６０℃で、１．１．２．２〜テトラクロロエタン／トリクロロエチレ ン（重量比８０　：　２０．９ｂ４）中の実施例１ｆのメチレンビス（４−ヒド ロキシメヂルベンゾエーｈ）　（２，１８９，６，８９ミリモル）の溶液に滴下 添加した。減圧下６０℃で４０間の後、反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を減 圧下に蒸発させ、茶色の粘稠な油状物２．８２９を得た。メタノール中の沈殿に より、黄色の化合物０．８０　ｑを得た。

サイズエクスクルージョンクロマトグラフィ−（ＳＥＣ）　：　Ｍｖ＝３７９３ ゜Ｍｎ＝２７１５．　１１ｐ＝２８４５．　Ｍｙ／１ｌｎ＝１．．７２４’ｔｌ 　ＮＩＩＲ（２００１１）！ｚ、　ＣＤ３ＣＯＣＤり：δ１．６５（ｓ　ｂｒ、 　４ｔｌ、　Ｃｌｌ２）、　２．４０（ｓ　ｂｒ、４１１．　Ｃ１１２ＣＯ）、 ５．１８（ｓ、４１Ｌ　０−Ｃ１１２−Ｐｈ）、６．２５（ｓ、２１１．　０Ｃ Ｉ＋２０）。

７．４−７．６（ｍ、　４１１．　Ｐｈ）、　７．９−８．１（ｍ、　４１（、 Ｐｈ）ｉ）〜Ｉｍ）メタクリロイルオキシメチルカーボネートの重合のための一 般的方法 ＤｉｌＦ　（８，Ｏｑ　）中の実施例１１−ｐのメタクリロイルオキシメチルカ ーボネート（１，０９）の溶液を６０℃に加熱し、ＡＩＢＮ　（０，００５ｇ、 　０．０３ミリモル）を添加した。２４時間後、反応混合物を冷却し、重合体溶 液を、撹拌した過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。重合体を濾過し 、メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥した。

ｉ）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体 ＴＲ（ＫＢｒ）：　１７６３（Ｃ＝０．　ｓｔｒ、）Ｃ１１−１’ｌ！　ＮＭＲ （３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｆ、）：　δ１．．００（＋ｅ、　２１１．　Ｃ１ １２）、　１．９０（０１，３＋１）。

３．８５（ｓ、　３ｔ１．　Ｃｌｌ３０）、　５．７０（Ｓ、　２１．０ＣＩＴ ｚＯ）（−ＯＣ■２０−）、１５４．４１（Ｃ＝０）、１７５．５０（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、Ｔｇ＝５９．８℃、分解開始温度２４２ 、２℃であった。熱機械的分析によればガラス転移点は５９．９℃であった。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　１［ｗ＝１００ ０００、　Ｍｎ＝５９０００．１ｙ／Ｎｎ＝１．７ｊ）エチルメタクリロイルオ キシメチルカーボネートから調製した重合体 ＩＲ（ｌＢｒ）：　１７６３（Ｃ＝０．　ｓｔｒ、）　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（３ ００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１２３）：　δ１．００（ｍ、　２１！、ＣＬ）、　１ ．３２（ｔ、　３Ｈ。

Ｃｌｌ３）、１．．９０（論、３１（、ＣＩ’＋３）、４．２５（１，２Ｆｌ、 ＣＨｚＯ）、　５．７０（ｓ、２１１゜ｏｃｎ、ｏ） ”ＣＮＩＩＲ（７５１ＪＨｚ、　ＣＤＣ＃ｓ）：６１５．７７（−ｏａｔ２ｏ− ）、４６．３５（Ｃ−Ｃ１１３）。

６５、９０（Ｃ１１，０）、　８３．５０（−０ＣＩ＋２０−）、　１５３．６ ９（Ｃ＝Ｏ）、　１７５．８０（Ｃ＝Ｏ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば 、Ｔｇ＝３５．９℃、分解開始温度２６０、９℃であった。熱機械的分析によれ ばガラス転移点は３１．２℃であった。

サイズエクスクル−ンヨンクロマトグラフイ−（ＳＥＣ）　：Ｍ冒＝３４０００ 、　Ｍｎ＝２００００．　Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７ｋ）ブチルメタクリロイルオキシ メチルカーボネートから調製した重合体 ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６３（Ｃ＝Ｏ）　Ｃｉ−’’ＩＩ　ＮＭＲ（３００１１ １１ｚ、　ＣＤＣ／３）：　δ０．９０（ｔ、　３ｎ、　ＣｉＬ＋）、　１．０ ０（Ｄｌ、　２１！。

Ｃｌｌ２）、１．３９（Ｉｔ、　２Ｈ，Ｃｌｌ２）、　１．７０（１，２Ｈ，Ｃ １１２）、　１．９０（露、　３Ｈ，Ｃｌ１ｘ）。

４．２０（ｔ、　２１＋、　Ｃｌｌ２０）、５．６８（Ｓ、　２１１．０ＣＩＩ ２０）畜”ＣＮＭＲ（７５Ｍｌｌｚ、ＣＤ　ＣＩ、）：　δ　１３．５４（ＣＩ 　３ＣＵｚ）、１８．７３（ＣＩｌｚ）。

３０、３９（Ｃ１ｈ）、　４６．２６（Ｃ−Ｃｌｌ３）、６９．７２（Ｃｌｌ２ ０）、　８３．６７（−０ＣｎｚＯ−）。

１５３、８６（Ｃ＝Ｏ）、１７５．８０（Ｃ＝０）示差走査熱量測定（ＤＳＣ） によれば、分解開始温度２３９．９℃であった（Ｔｇは観察されなかった）。熱 機械的分析によＡ１ばガラス転移点は２４，７℃であった。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｗ＝６０００ ０、　１１ｎ＝２９０００．　Ｍｙ／ｌｎ＝２．１１りデシルメタクリロイルオ キシメチルカーボネートから調製した重合体 ＩＲ（ＫＲｒ）：　１７６３（Ｃ＝Ｏ，ｓｔｒ、）　ｃｍ−’’ＩＩＮ雇Ｒ（３ ００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣ／３）・δ０．９０（ｔ、　３１１．　Ｃ１１３）、　 ０．９０（１１，３１１゜Ｃｌ１２）、　１．３０（町１４１ｔ、　Ｃｌｌ２） 、　１．７０（１，２１’１．　Ｃｌｌ２）、　１．９０（１１，２＋１）、　 ４．１X （ｔ、　２１Ｎ、　Ｃｌｌ２０）、　５．６６（ｓ、　２！１．０Ｃ１１２０） ”　ＣＮｕ　（７５Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ／ｓ）・６１３．７８（Ｃｌｌ３）、　 ２２．３４−３１．５７（Ｃｌｌ２）。

４６．２６（Ｃ−Ｃ１１ｇ）、６８．７０（ＣＬＯ）、８３．６７（−０Ｃ１１ ２０−）、　１５３．５５（Ｃ＝０）。

１７５、８０（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、分解開始温度２３２．９℃であった（Ｔ ｇは観察されなかった）。熱機械的分析によればガラス転移点は−３，３℃であ った。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　１ｌＷ＝１６０ ０００、　Ｍｎ＝９００００．　ｌ１ｗ／Ｍｎ＝１．７墓）ベンジルメタクリロ イルオキシメチルカーボネートから調製した重合体 ＩＲ（）［Ｂｒ）＋　３０７７（Ｐｈ）、　１７６３（Ｃ＝Ｏ，ｓｉｒ、）　ｃ ｃ宜’ＩＩＮ■　（３００）ｌｌｌｚ、ＣＤＣｌ５）：　６０．９５（１，３１ １，Ｃｌ１ｓ）、１．９０（ｍ、２１１）。

５．２５（ｓ、２１１．　ＣＩＩｚＯ）、５．７５（ｓ、２１１．　０Ｃｒ（ｚ Ｏ）、６．７０（ｓ、５１１．　Ｐｈ）口ＣＮＭＲ（７５Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１ ３）：　６４６．２６（−Ｃ−Ｃ１１３）、　６８．０３（−ＯＣＲ，Ｐｈ）。

８２．０２（−０ＣＩ！、０−）、１２９．４５（Ｐｈ）、１５３．６７（Ｃ＝ ０）、１７５．８０（Ｃ＝０）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、Ｔｇ＝３ １．６℃、分解開始温度１９７１℃であった。熱機械的分析によればガラス転移 点は３２．８℃であった。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｗ＝９２００ ０、　Ｍｎ＝４４０００．　）１ｙ／Ｎｎ＝２．１ｎ）低分子量重合体を得るた めのベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネートのフリーラジカル溶液重 合ＤＩＩＦ（７，５９）中の実施例１ｐのベンジルメタクリロイルオキシメチル カーボネート（０，５９，２，０ミリモル）の溶液を６０℃に加熱し、アリルメ ルカプタン（０，００１５ｑ　、　０．０２ミリモル）とＡＩＢＮ　（０，００ ２５ｑ　。

０、０１５　ミリモル）を添加した。２４時間後、反応混合物を冷却し、重合体 溶液を、撹拌した過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。

重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥した。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｗ＝２２００ ０、　Ｍｎ＝１４０００ ０）メチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下６０℃で、乾燥ＴＩＩＦ（８ｖ）中の実施例１ｕ（ｉｆ）のメ チル１−メタクリロイルオキシメチルカーボネート（１，０９，５，０ミリモル ）の溶液にＡＩＢＮ（０，００５ｑ　、　０．０３ミリモル）を添加した。２４ 時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合 体を塩化メチレンに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノール を重合体から分離し、白色粉末を得た。

’ＨＮＩＩＲ（２００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣ１’ｓ）：　δ　０．９０（ｍ、３１． 　Ｃ１１３）、１．４５（５，３１１゜Ｃ１１ｓＣＩ＋）、１．８７（ｍ、　２ ８．　Ｃ［＋２）、　３．８０（Ｓ、　３１１．　ＣＩ’ｈＯ）、　６．６５（ ｂｓ、　１８゜ＣＨＣｌ＋　、） サイズエクスクル−・ジョンクロマトグラフィー　（ＳＥＣ）　：　ｌｎ＝１６ ０３３、　ｌｎ＝６６４１．１ｌｌｐ＝１６１９２．　ｌ１ｗ／Ｍｎ＝２．４１ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、Ｔｇ＝５７．６５℃であった。

ｐ）エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下５０℃で乾燥ＴＩＩＦ　（８１ｇ）中の実施例１ｑ（ｔｔ）の エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（０，５０４９、２，４９ ミリモル）の溶液に１ｒＢＮ（０，０３３９、０，０２ミリモル）を添加した。

７時間後、反応混合物を２０℃に冷却し、重合体をメタノール（５０ｉ＋／）中 で沈殿させ、溶液を濾過した。得られた重合体をＴＨＦに溶解し、メタノール（ ７０ｇｊり中で再沈殿させ、濾過し、白色粉末０．１３８９を得た。

ＩＩ　ＮＭＲ（３００ＭＩＩＺ、ＣＤＣ／３）：　６　０．９０（ｔ　３１１． 　ＣＨｓ）、１．２５（ｓ、３１１゜Ｃ１１３）、１．４５（Ｓ、　３１１．　 Ｃ１１３）、１．８７（１，２１＋、　Ｃｌ１ｚ）、　４．１５（ｂｓ、　２Ｈ ，ＣＬＯ）。

６．６２（ｂｓ、１■、　−ＣＩＩＣＩＩ　ｓ　）サイズエクスクル−ジョンク ロマトグラフィー（ＳＥＣ）　・ｌｎ＝２６５００、　Ｍｎ−１，８６００，Ｍ ｐ＝２２０００．　Ｍｙ／ｌｎ＝１．４３ｇ）エチルメタクリロイルオキシメチ ルカーボネート、乳化重合で得られる重合体 水（２０，５ｄ）中のドデシル硫酸ナトリウム（０，０５Ｇ９．０．１９ミリモ ル）の溶液を、窒素雰囲気下６０℃に加熱し、その後、実施例１腸のエチルメタ クリロイルオキシメチルカーボネート（５，２６６９，２８，００ミリモル）を 添加した。重合はメタ重亜硫酸カリウム（５３，４■ｑ、　０．２４ミリモル） ／過硫酸カリウム（４，３８ｍ９．０．０２ミリモル）レドックス系を用いて開 始した。６０℃で１６時間の後、過硫酸カリウム（４，３８ミリ。

０、０２　ミリモル）を添加し、重合を６０℃、窒素雰囲気下で更に３時間進行 させ、その後２０℃に冷却した。

ｒ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体 乾燥窒素雰囲気下６０℃で乾燥ＴＩＩＦ（８９）中の実施例１ｒのメタクリロイ ルオキシメチルベンゾエート（１，００す、４．５５ミリモル）の溶液に＾ＩＢ Ｎ　（０，００５９，０，０３ミリモル）を添加した。２４時間後、反応混合物 を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに 溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノールを重合体から分離し 、白色粉末を得た。

’　ＩＩ　Ｎ１１Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１’ｓ）　δ　０．８５（＋ａ、３ １１．　ＣＦ＋３）、１．８７（Ｉｌ、２＋１゜ＣＩＩｚ）、５．７０（＋＊、 ２１１．　−０ＣＬＯ−）、７．４５（ｍ、３Ｈ，Ｐｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ 。

Ｐｈ） サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　ｌＩｗ＝３０２ ８１、　ｌｎ＝１１５８０．　Ｍｐ＝３２２８６．　Ｍｙ／Ｍｎ＝２．６１５示 差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、Ｔｇ＝６０．９８℃であった。

５）Ｎ−（２−アセトキシメトキン力ルポニルオキシブロピル）メタクリルアミ ドのフリーラジカル重合 乾燥ＴｔｌＦ　（８ｍｌ）中、実施例１ｓ（ｉｔ）のＮ−（２−アセトキシメト キシー力ルポニルオキシブロビル）メタクリルアミド（０，５１９９、２ミリモ ル）の溶液に乾燥窒素雰囲気下５０℃で＾ＩＢＮ　（０，０＋３８９．０．０８ ４ミリモル）を添加した。３日後溶媒を減圧下で除いて白色粉末０．４３９９を 得た。

’ＲＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｒ５）：　δ０．８−１．２（町３１Ｌ ＣＩ＋３）、　１．２−１．４（ＩＩ。

２■、　０−ＣＨｚ−０）、　６．２−７．０（ｍ、　ＩＨ，ＮＨ）サイズエク スクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　ＭＷ＝５４１１、　ｌ１ｎ ＝２８５７．　Ｍｙ／１ｌｎ＝１．８９４示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば 、Ｔｇ＝５２．９１℃であった。

ｔ）Ｎ−（２−（１−アセトギシエトキシカルボニルオキシ）プロピル〕メタク リルアミドのフリーラジカル重合乾燥窒素雰囲気下５０℃で乾燥ＴｒｌＦ　（１ ，８ｍ１）中の実施例１ｔ（ｉｆ）のＮ−（２−（１，−アセトイルオキシエト キシカルボニルオキシ）プロピル）メタクリルアミド（１，２３９，４，５ミリ モル）の溶液に＾ＩＢＮ（０，００３１ｑ　、　０．１８９　ミリモル）を添加 した。３日後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（段階 的勾配、ヘキサン／酢酸エチル（３：　４）〜メタノール）により白色粉末０． ９６　ｑを得た。

’ＨＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＣＤ＋Ｊｓ）　：　δ０．８−１．２（ｍ、　 ３■、　Ｃｌ０ｓ）、１．２−１．４サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフ ィー（Ｓ　Ｆ、Ｃ）　・Ｍ貰＝１９９１、１Ｉｎ＝１２６８．　Ｍｌ）＝２１− ０５．　Ｍｙ／Ｍｎ　＝１．５４８示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によれば、Ｔｇ ＝５１．５３℃であった。

Ｕ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムか ら調製したオリゴマー ｆＪ　ＩＪ　ラムｔ　−”ｊ　＋４−シＦ　（１，６２９，０，０１４モル）　 ｔ−１Ｄ）ＩＦ　（４０＋＋１）中のテレフタル酸（１，２０９，０，００７２ モル）の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例１ｖのエチレンジ（クロロメ チルカーボネート）（１，７８ｇ、　０．００７２ミリモル）を添加した。次に １８−クラウン−６（０，０５６９，０，２１ミリモル）を添加し、反応混合物 を室温で２日間６０℃で１１日間撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減 圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（５０，ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（３０＠ｊ’）および水（３ｏｉ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去して標題生成物を得た。

’ＨＮＩＩＲ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１３）：　６４．４８（１，４Ｈ，０Ｃ ＩＴ２ＣＩ＋２０）、　６．０２（ｓ。

４Ｈ，０ＣＨ２０）、　８．１２（Ｓ、　４Ｈ，＾「）サイズエクスクル−ジョ ンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍｖ＝１．９３８．　ｌｎ＝１５１１． 　Ｍｐ＝２１３７．　Ｍｙ／１ｌｎ＝１．２８３Ｖ）ベンジルメタクリロイルオ キシメチルカーボネートのフリーラジカル乳化ホモ重合 脱酸素水（６，０ｉｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（１，６Ｘ　１０−”　、 　。

５、５Ｘ　１０−２ミリモル）の溶液を、磁気撹拌子およびコンデンサを備えた ５０ｇ１容の２首丸底フラスコに入れた。この溶液に、脱酸素水（１，０Ｒ（り 中に溶解シタメタ重亜硫酸７’Ｊ　’）　ラム（０，０１５９，６，７ＸＩＯ− ”ミリモル）および実施例１ｐのベンジルメタクリ口イルオキシメチルカーボネ ート（２，０ｇ、　８．０Ｅリモル）を添加した。反応混合物を６（）℃まで加 熱し４た。この加熱反応混合物に、過硫酸カリウム（＋、２５Ｘ１０−３９　、 ４．　（３ｘ　１０−３ミリモル）を添加し、反応を進行させた。約５時間後、 重合を停止し、重合体エマルジョンを大過剰量のメタノール（非溶媒）に滴下添 加した３１次に重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄した。この工程を合 計３回反復することにより重合体を精製した。次に重合体を回収し、真空下に乾 燥し、溶媒不純物を除去した。安定なエマルジョンのいくっがは上記のとおり抽 出しなかったが、光学顕＠鏡による粒Ｆ分析のために温存した。工フルジョン粒 子の粒径は、光学顕微鏡で推定したところ、直径１μ純より僅かに小さいことが 解った。

Ｗ）〜２）ゴチルメタクリロイルオキシメチル力・−ボネートおよびメタクリル 酸のフリーラジカル溶液共重合ＤＭＦ（８，０ｇ）中の実施例Ｉ１１のエチルメ タクリロイルオギシメチルカーボネートおよびメタクリル酸の単量体原料混合物 を６０’Ｃに加熱し、＾Ｉ口Ｎ（０，００５９、０，０３モル）を添加した。２ ４時間後、重合体溶液を撹拌した過剰量のクロロホルム（非溶媒）に滴下添加し 、濾過し、更にクロロホルムで洗浄し、減圧下に乾燥した。

ｗ　Ｏ，７３，８，４８０，２５，１，３３８６：１４ｘ　Ｏ，７３，８，４８ ０，１７，０，９０９０：　１．ＯＹ　Ｏ，７３，８，４８０，１，４，０，７ ４９２：８ｚ　Ｏ，９２，１０，７０，０８，０，４３９６：４’ＨＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌｓ）：　δ　１０（ｓ、　６［１゜２〉（ＣＩｉ、）、 ｉ、２７（ｔ、３１１゜ＣＢ　ＩＣＨ２）、１．９０（ｓ、４Ｈ，２＞＜ＣＨ２ ）、３．５２（ｂｓ、ＩＩＩ、０ｉｌ）、４．２（ｖａ、２＋［。

ＣＬＣＬ）、５．７２（ｓ、　−０ＣＬＯ−）表４ 熱水および冷水中の共重合体各々の溶解度Ｗ　不溶　不溶 Ｘ　不溶　不溶 ｙ　不　溶　一部溶解 ２　完全に溶解本　完全に溶解 Ｎ、Ｂ、章比較的長時間溶解し統（）た後にのみ完全に溶解ａａ）へキサメチレ ：／ジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製し たオリゴマーカ＋Ｊ　ウニｔ、　−フトキシＦ　（７，８７ｇ、　０．０６８モ ル）　ヲ、ＤＭＦ　（２００ｉｉ２）中のテレフタル酸（５，６６９，０，０３ ４モル）の溶液に添加した。得られｔ：懸濁液にヘキサメチｌノンジ（クロロメ チルカーボネート）（実施例Ｉ　Ｘ、９．　！ｉ０９　、　０．０３４モル）を 添加した。次に１８−・クラウニ／−６（０，２４ｇ、　０．８２ミリモル）を 添加し、反応混合物を室温で５時間、そして６０℃で１４日間、撹拌放置した。

反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロロボルム（１００ ｄ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０，１）および水（５０ｍｌ ）で洗浄した。

有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去して黄色の生成物を 得た。

’ＨＮＭＲ（６０ＩＮＩｚ、　ＣＤＣｌ！ｓ）：　６１．２５−１．９０（ｍ、 　８１１．４ＸＣＩ＋２）、　４．２０（ｔ、、　４Ｎ、−０Ｃ１１２ＣＩＩ２ ）、６．００（ｓ、　４ｔ１．０Ｃ１１２，０）、　８．１０（ｓ、　４１１． ＾ｒ）サイズエクスクルーノヨンクロマトグラフイー（ＳＥＣ）　：　Ｍｖ　＝ ２９８７、　１［ｎ＝＋７５４．　Ｍｐ＝３０１４．　Ｍｗ／Ｍｎ：〜１．７０ ３示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はＴｇが２０℃より低いことを示した。

ａｂ）メタクリロイルオキツメチルアセテートから調製した重合体乾燥窒素雰囲 気ドロ０℃ご乾燥ＴＩＩＦ（８９）中のメタクリロイルオキ／メチルアセテート （実施例１　ｙ、　１．００９．４．５５　ミリモル）の溶液に＾ＩＢＮ（０， ００５ｑ　、　０．０３　：、リモル）を添加した。２４時間後、反応混合物を ２０℃に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶 解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過してメタノールを重合体から分離し、 白色粉末を得た。

示差走査熱員測定（ＤＳＣ）によればＴｇ＝５４．９９℃であった。

サイズエクスクル−ジョンクロマｉ・グラフィー（ＳＥＣ）　：　Ｍ＊＝１８４ ６７８、　Ｍｒ＋−２４４６，Ｍｐ＝５４７３２．　Ｍｙ／ｌｎ＝７．５６ａＣ ）メチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）およびマロニルクロリドから 調製したオリゴマー マロニルクロリド（０，２５４９，１，，８０ミリモル）を６０℃のキシｌ／ン ／′トリクロロエチレン（容量比８０　：　２０．５０ｓ４）中のメチレンビス （１０−ヒドロキシデカノエート）（実施例１ｄ、　０．７００？、１．８０ミ リモル）の溶液に添加した。減圧下６０℃で７７時間の後、反応混合物を２０℃ に冷却し、溶媒を蒸発させて茶色の粘稠な液体０．６６５　ｑを得た。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）　：　１ｉｖ＝２７０ ０、　Ｍｎ＝２１００．　Ｍｐ＝１６００．　Ｔｏ／Ｍｎ＝１．２８ａｄ）エチ ル１−メタクリロイルオキシエチルカーポネート、乳化重合で得られる重合体 水（２，４０＋１）中のドデシル硫酸ナトリウム（６，５窟ｑ、　０．０２３ミ リモル）および水（０，８２１／）中のメタ重亜硫酸カリウム（６，３峠、　０ ．０２８ミリモル）の混合物を窒素雰囲気′Ｆ６０℃に加熱し、次に、エチル１ −メタクリロイルオキシエチルカーボネート（実施例１ｑ（ｉｉ）。

０．６１７ｇ、　３．１０ミリモル）を添加した。水（０，２５＋＋／）中退硫 酸カリウム（０，５４ｓ＋ｗ、　０．００２ミリモル）を添加することにより重 合を開始した。

窒素雰囲気下６０℃で２０時間重合を進行させた後、２０℃に冷却した。

ａｅ）メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）およびトリホスゲンか ら調製した重合体 キシレン／トリクロロエチレン９５：　５　（２ｉｌ）中のメチレンビス（１２ −ヒドロキジドデカノエート）（実施例１ｃ、２．０ｉｌモル）およびトリホス ゲン（０，６７ミリモル）の溶液を５０謄■Ｉ１ｇで３６時間６０℃で加熱し、 次に蒸発させて重合体物質を得た。

ａｆ）メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）および３．６．９−ト リオキサウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体キシレン／トリクロロエ チレン９５：　５　（２ｉｌ）中のメチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエ ート）（実施例１ｃ、２．０ｉｌモル）および３．６．９−トリオキサウンデカ ンジ酸ジクロリド（実施例１　ａｂ。

２．０ｉｌモル）の溶液を、５ｈｍｌ１ｇで３６時間６０℃で加熱し、次に、蒸 発させて重合体物質を得た。

ａｇ）デキストラン１Ｏ−１−（７−カルボキシヘプタノイルオキシ）エチルデ シルカーボネート 乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のデキストラン１０　（０，６５９）の溶液に、乾 燥ＤＭＳＯ（３に／）中に溶解した１−（７−カルボキシヘプタノイルオキシ） エチルデシルカーボネート（実施例１ａｂ、　１．５ｇ、　３６ミリモル）、Ｎ −エチル−Ｎ’−（：３−ジメヂルアミノブロビル）−カルボジイミド（０，８ ３９，４，，３ミリモル）および４−ピロリジノピリジン（４２１１９゜０．２ ８ミリモル）を添加した。２日間雰囲気温度で撹拌した後、反応混合物を水（２ ５０＋Ｊ）で希釈し、３０時間水に対して透析した。溶液を凍結乾燥し、明黄色 の粉末１．３ｇを得た。”ＣＮＭＲスペクトルには新しいカルボニルのシグナル が１７１．２８ｐｐ■に出現していた。これは生成物のエステルカルボニルのシ グナルとして予測された範囲内のものであった。残りのシグナルは生成物の構造 に応じたものであった。

ａｈ）プルロニックＦ６ｇおよびベンゾイルオキシメチルクロロホルメートから 調製した重合体 プルロニックＦ６８　（９，８８９ｇ、　１．１９１ミリモル）をトルエン（乾 燥。

３０■ｌ）に溶解した。４５℃に加熱した後、トリエチルアミン（０，７０ｗｊ りを一定して撹拌しながら添加した。トルエン（４ｄ）中に溶解したベンジルオ キシメチルクロロホルメート（実施例１ａｅ（ｎ）、　ｌ、０７２　ｆ　。

５．００ミリモル）を滴下添加し、次に更にトリエチルアミン（０，２５ｍ１） をトルエン（乾燥、２．５ｍ１）とともに添加した。反応混合物を４５℃で８時 間、その後５５℃で１６時間維持し、次に冷却して濾過した。溶媒を減圧下に除 去し、回収された化合物をトルエンに溶解し、撹拌しなからｎ−へブタン（５０ ０ｓ＋１）から再沈殿させ、白色粉末（８，４５ｑ　）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ） ：　１７２２（Ｃ＝０）ｃｍ−’ａｉ）　ｌ−アセトキシ−１−フェニルメチル ビニルカーボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下６０℃で乾燥ＴＩＩＦ（８ｇ＋７’）中の１−アセトキシ−１ −フェニルメチルビニルカーボネート（実施例１ａｄ（Ｌｉ）、　１．０９）の 溶液に＾１ＢＮ（０，００５ｑ　、　０．０３モル）を添加した。１２時間後、 溶媒を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶解し、適当な溶媒 中で再沈殿させた。濾過により溶媒を分離し、白色粉末を得た。

ａＤ　Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドとＮ−（２＝アセトキ ンメトキシカルボニルオキシプロビル）メタクリルアミドのフリーラジカル溶液 共重合 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（０，４３０ｇ、　３．０ミ リモル）およびＮ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプロピル）メタ クリルアミド（実施例１　ｓ、　０．７７８　ｙ　、　３．０ミリモル）をテト ラヒドロフラン（１０ｇｊり中に溶解し、５５℃に加熱した。訂ＢＮ（０，０２ ０７ｑ　、　０．１２６ミリモル）を添加し、混合物を３日間５５℃で撹拌し、 透明のゼリー状物を得た。これをテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下に 蒸発させて白色粉末１３３９を得た。

サイズエクスクル−ジョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）は重合体の形成を示し ていた。

実施例３　重合体粒子の調製 ａ）メチレンジメタクリレートおよびスチレンから調製した重合体から調製した 粒子 実施例２ａの重合体エマルジョンの試料（１３，７りを室温でヘプタン（１３， ７’）と混合した。４０分後、試料を凍結乾燥して白色粉末として生成物を得た 。

ｂ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（９ ０：　ｔｏ）混合物中の実施例２ｂの重合体の４．１％ｖｔ／ｖｔ溶液６．２０ ４９を水中プルロニック（ＰｌｕｒｏｎｅｃＯ）Ｆ１ａのＱ、　５ｖｔ／　ｖｏ ｌ溶液２５ｍｊ！に添加した。混合物を１分間激しく（手で）振盪し、１６時間 凍結乾燥させた。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

Ｃ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キンシン／トリクロロエチレン（９ ０：　１０）混合物中の実施例２ｂの重合体の４．１％ｖｔ／ｖｔ溶液６．２０ ４　ｑを水中プルロニックＦ６８の０．５ｗｔ／ｖｏ１溶液”１５ｗ１に添加し た。混合物を４０秒間２０５００ｒｐｍ＋でＵｌｔｒａＴｕｒａｘ　Ｔ２５ミキ サーで混合し、１６時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されて いた。

ｄ）メチレンビス（１６−ヒドロキソヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（９ ０：　１０）混合物中の実施例２ｂの重合体の４．１％ｗｔ／ｖｔ溶液１２．４ ０８　ｇを水中プルロニックＦ６８の０．５％Ｉｔ／ｖｏ１溶液５０Ｒ／に添加 した。混合物を４０秒間２４０００ｒｐｍでＩＪｌｔｒａＴｕｒａｘ　Ｔ２５ミ キサーで混合し、１６時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成され ていた。

ｅ）メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）およびアジポイルクロリ ドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（（１０ ：　１）、４ｓ＋／）中の実施例２Ｃのメチレンビス（１，２−ヒドロキシドデ カノエート）およびアジポイルクロリド（０，４０ｇ）から調製した重合体を水 中のプルロニックＦ６８の０．５％ｗｔ／ｖｏ１溶液２（ｂ／に添加した。混合 物を３０秒間２０５００ｒｐ＋ｉでＵｌｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで 混合し、１６時間凍結乾燥（０，５ｍｍＨｇ）　した。光学顕微鏡によれば微粒 子が形成されていた。

ｆ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムか ら調製したオリゴマーから調製した粒子クロロホルム中の、実施例２ｕのエチレ ンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製した オリゴマーの溶液（慎重に加熱しながら重合体を溶解することにより調製した４ ％ｗｔ／ｖｏｌ溶液２２．５＋＋／）を水中のプルロニックＦ６８の０．５％冒 ｔ／ｖｏｌ溶液３ｈｌに添加した。混合物を４０秒間２４０００ｒｐ＋ｔでＵｌ ｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥した。光学顕 微鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｇ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調 製した粒子 クロロホルム中の実施例２ｊのエチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート から調製した重合体の溶液（１０％ｖｔ／ｖｏｌ溶液９ｍ１）を水中のプルロニ ックＦ６８の０．５％貰ｔ／ｖｏｌ溶液３０＠ｌに添加した。混合物を４０秒間 ２４０００ｒｐｍでＵｌｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時 間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｈ）メチル１−メタクリロイルオギシエチル力・−ボネー　トから調製した重合 体から調製Ｌ７た粒子 トルエン（５ｍｌ）中の実施例２ｏの１−メタクリロイルオキシエチルカーボネ ー１−　（０，４６２ｇ）から調製した重合体を水中のプルロニックＦ０８の１ ，０％ｖｔ、／ｖｏｌ溶液２Ｑｍｉに添加した。混合物を３０秒間２０５００ｒ ｐｍでυ１．Ｌｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥 （０，０５ｍｍＴＩＨ）　した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｉ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製した 粒子 トルエン／トリクロロエチレン混合物（（１０：　１）、　２ｍ１）中の実施例 ２ｒのメタクリロイルオキシメチルベンゾエート（０，４５ｑ　）がう調製した 重合体を水中のプルロニックＦ６３の１．０％ｗｔ／ｖｏｌ溶液２０ｓ＋ｔ’に 添加した。混合物を３０秒間２０５０ＯｒｐｍでＵｌｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２ ５ミキサーで混合し、４時間凍結乾燥（０，０５開Ｊｉｇ）　シた。光学顕微鏡 によれば微粒子が形成されていた。

ｊ）エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ−１・から調製した重合体から 調製した粒子 実施例２ｑに従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン１４、７８３ ９をトルエン４１．３０５９に添加した。混合物を２０時間激しく撹拌し、１６ 時間凍結乾燥して白色粉末１．８＋３　ｇを得た。光学顕微鏡および走査電子顕 微鏡によれば、微粒子が形成されていた。

ｋ）エヂルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調 製した粒子 実施例２ｑに従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン１２、７６１ ２　ｇをクロロホルム４０．８３６９に添加した。混合物を２０時間激しく撹拌 し、１６時間凍結乾燥して白色粉末１．４９６　ｑを得た。光学顕微鏡および走 査電子顕微鏡によれば、微粒子が形成されていた。

ｌ）エチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムか ら調製したオリゴマーから調製した粒子実施例２ｕのエチレンジ（クロロメチル カーボネート）およびテレフタル酸ジカリウムから調製したオリゴマー（１，０ ｇ）を１００℃の液体ナフタレン１９．０９中に溶解した。ナフタレン溶液をプ ルロニックＦ　６８（０，２９）を含有するポリビニルアルコール（８，０９， ＭＩｌ＝１３０００〜２３０００）の水溶液２００ｉ中に９０℃で乳化させた。

乳化ヘッドは１Ｊ１ｔｒａＴｕｒａｘ　Ｔ２５とした。次にエマルジョンを１５ ℃で同じ水相５０Ｃｈｌで撹拌しながら希釈し、８分間混合した。ナフタレンの 液滴はビーズ状に固化し、これらを５０μ真フイルターで濾過して５０μ麿より 大きい粒子を分離した。響濁液を１００ＯＸＧで遠心分離し、ビーズを水で洗浄 して再度遠心分離した。この段階を２回反復した。ビーズを乳糖０．８ｇを含有 する水］００ｇ１中に再懸濁し、懸濁液を一４０℃でブロック状に凍結した。そ の後ブロックを１６時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されて いた。

ｍ）　メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイル クロリドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（ ９０：　１０）混合物中の重合体（実施例２ｂ）の３．３７％ｗｔ／ｖｏｌ溶液 ３ｗ１を水中ツイーン［Ｆ］８０のＱ、　５ｗｔ％溶液ＩＱｍｌに添加した。混 合物を１分３０秒間２０５０ＯｒｐｍでＩＪｌｌｒ３　ＴｕｒａｘＴ２５　ミキ サーで混合し、１８時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒 子が形成されていた。

ｎ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キンＬ／ン／トリクロロエチレン（ ９０：　１０）混合物中の重合体（実施例２ｂ）の３．３７％ｗｔ／　ｖｏｌ溶 液溶液３壱ｌ中Ｂｒｉ　ｊ■の０．５ｖｔ％溶液１０ｇ／に添加した。混合物を １分３０秒間２０５０ＯｒｐｍでＩＪ］ｔｒａ　Ｔｏｒａｘ　Ｔ２５ミキザーで 混合し、１７時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形 成されていた。

０）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（９ ０：　１０）　０合物中の重合体（実施例２１））の１，８４％ｗｔ／ｖｏ］溶 液５．５璽１を水中Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ＠　ＲＩＩ４０の０．５ｗｔ％溶液１（ ｈｌに添加した。混合物を１分３０秒間２０５００ｒｐｍでＵｌｔｒａＴｕｒａ ｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。

光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｐ）メチレンビス（１Ｇ−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（９ ０：　１０）混合物中の重合体（実施例２ｂ）の１．８４％ｗｔ／ｖｏｌ溶液５ ．５ｍ７！を水中Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＠３０の０．５ｗｔ％溶液ＩＱ＋＋ｉ？に添 加した。混合物を１分３０秒間２０５００ｒｐｍ”Ｃ’Ｕ１．ｔｒａ　Ｔｕｒａ ｘＴ２５　ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微 鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｑ）メチレンビス（１０−ヒドロキシデカノエート）およびアジポイルクロリド から調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレン（９０：　 １０）　混合物中の重合体（実施例２ｆ）の２．５２％ｖｔ／ｖｏ１溶液４ｍｌ を水中プルロニック＠Ｆ６８の０．５ｗｔ％溶液］Ｏｍｌに添加した。混合物を １分３０秒間２０５００ｒｐｍでＵｌｔｒａＴｕｒａｘ　Ｔ２５ミキザーで混合 し、１５時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。

光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

Ｔ）へキザメチレンジ（クロロメチルカーボネート）およびテレフタル酸ジカリ ウムから調製したオリゴマーから調製した粒子クロロホルム中の重合体（実施例 ２ａａ）の４％ｖｔ／ｖｏｌ溶液２２．５ｍｌを水中プルロニック［Ｆ］Ｆ６８ の０．５ｖｔ％溶液３０ｍ１に添加した。混合物を４０秒間２４０００ｒｐｍで ［１１ｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキザーで混合し、１６時間凍結乾燥し、黄 色のゴム状の固体を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

５）Ｎ−［２−（］−アアセトキシメト上キシカルボニルオキシプロピル）メタ クリルアミドから調製した重合体から調製した粒子キシレン／トリクロロエチレ ン（９０：　１０）中の重合体（実施例２ｔ）の２．５５％ｗｔ／ｖｏ１溶液１ ３ｍ／を水中プル（に−７り＠Ｆ６８の（１，５ｗｔ％溶液２０ｍ７に添加した 。混合物を１分３０秒間２０５０ＯｒｐｍでＵｌｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミ キサーで混合し、１６時間凍結乾燥し、白色粉末を得た。光学顕微鏡によれば微 粒子が形成されていた。

ｔ）メタクリロイルオキシメチルアセテートから調製した重合体から調製した粒 子 キシレン／トリクロロエチレン（９０：　１０）中の重合体（実施例２ａｂ）の ２．４８％ｗｔ／ｖｏｌ溶液８ｗｌを水中プルミニ−）り■Ｆ６８の０．５ｗｔ ％溶液２ｈｌに添加した。混合物を１分３０秒間２０５００ｒｐ＋ｓでＵｌｔｒ ａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥し、白色粉末を得 た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

ｕ）Ｎ−（２−アセトイルオキシメトキシヵルポニルオキシブロビル）メタクリ ルアミドから調製した重合体から調製した粒子クロロホルム中の重合体（実施例 ２ｓ）の２．５４％マｔ／ｖｏｌ溶液４禽ｌを水中プルロニック＠Ｆ６８の０． ５ｖｔ％溶液ＩＱｓ＋Ｊに添加した。混合物を５０秒間２４０００ｒｐｍでＵｌ ｔｒａ　Ｔｕｒａｘ　Ｔ２５ミキサーで混合し、１６時間凍結乾燥し、白色粉末 を得た。光学顕微鏡によれば微粒子が形成されていた。

Ｖ）エチル１〜メタクリロイルオキシエチルカーポネ・−トから調製した重合体 から調製した粒子 エチルｌ−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体の乳化 重合（実施例２ａｄ）に従、て重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン２ ．００　ｑをトルエン７．４１ｇに添加した。混合物を２０時間激しく撹拌し、 １６時間凍結乾燥して白色粉末０．２５０９を得た。光学顕微鏡によれば微粒子 が形成されていた。

Ｗ）エチル１〜メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体か ら調製した粒子 エチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボネートから調製した重合体の乳化 重合（実施例２ａｄ）に従って重合体エマルジョンを調製した。エマルジョン２ ．００９をクロロホルム６、４０　ｑに添加した。混合物を２０時間激しく撹拌 し、１６時間凍結乾燥して白色粉末０．２５０　ｇを得た。光学顕微鏡によれば 微粒子が形成されていた。

ス）プチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調 製した粒子 プチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体（実施例２ に、　０．４５　ｑ　）をトルエン（９ｍｌ）に溶解した。プルロニックＦ６８ ０．３９を含有する水（３０ｔｌ）を添加し、３０秒間２０００ｒｐｍでＹｓｔ ｒａｌ［Ｆ］ホモジエナイザーを用いながらエマルジョンを形成した。

エマルジョンを１９時間凍結乾燥し、光学顕微鏡により微粒子の形成をみとめた 。

ｙ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製した ＩＩｓ＾−コーティング粒子メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製 した重合体（実施例２ｒ、　０．９ｇ）をトルエン（９ｍ／）に溶解した。５％ ヒト血清アルブミンの水溶液（１’ｌｓ＾−３０ｓ＋１）を添加し、混合物を３ ０秒間２０００ＯｒｐｍでＹｓｔｒａｌ［Ｆ］ホモジェナイザーを用いて均質化 した。得られたエマルジョンを１６時間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒 子が形成されていた。

Ｚ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体から調製した ポリオキシエチレンコーティング粒子１ブロツクのポリメチルメタクリレート（ 菖Ｗ〜１０００）および１ブロツクのポリオキシエチレン（ＰＯＥ、　Ｍ冒〜２ ０００）よりなるジブ口・ツク共重合体（０，４９）をトルエン（９麿ｌ）に溶 解した。次にメタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体（実 施例２ｒ、　０．９ｇ）をトルエン溶液に溶解した。水３０ｍ１を添加し、混合 物を３０秒間２００００ｒｐｍでＹｓｔｒａｌ■のホモジェナイザーを用いて均 質化した。得られたエマルジョンを１６時間凍結乾燥し、ＰＯＥコーティング微 粒子を得た。

ａａ）メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から 調製した粒子 メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製した重合体（実施例２ ０．０．９９）をトルエン（９１１１）に溶解した。水（３５ｇ１）中のドデシ ル硫酸ナトリウム（０，３ｑ　）およびプルロニックＦ６８（０，０２５ｇ）の 混合物を添加し、溶液を３０秒間２００００ｒｐｍでＹｓｔｒａｌ■のホモジエ ナイザーを用いて均質化した。エマルジョンを１６時間凍結乾燥し、光学顕微鏡 により微粒子の形成をみとめた。

ａｂ）メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）および３．６．９−ト リオキサウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体から調製した粒子 メチレンビス（１２−ヒドロキシドデカノエート）および３．６．９−トリオキ サウンデカンジ酸ジクロリドから調製した重合体（実施例２ａｆ。

０．９ｇ）をトルエン（９＊Ｉりに溶解した。プルロニックＦ６８　（０，３ｑ 　）を含有する水（３０１７りを添加し、混合物を３０秒間２００００ｒｐｍで Ｙｓｔｒａｌ＠のホモジエナイザーを用いて均質化した。エマルジョンを４８時 間凍結乾燥した。光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた。

ａＣ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体の噴霧乾燥 により調製した粒子 実施例２ｒの重合体０．７２　ｙをジクロロメタン６０ｑ中に溶解した。溶液を Ｂｕｃｈｉ　１９０　ミニスプレードライヤー中で噴霧乾燥した。導入口温度は ５４℃に設定し、排出口温度を測定したところイＯ℃であった。

光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた。

ａｄ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイル クロリドから調製した重合体の噴霧乾燥により得たプルロニックＦ６８コーティ ング粒子 実施例２ｂの重合体およびプルロニックＦ６ｇの混合物（５０：　５０）　１． ７１９をジクロロメタン１００ｍ１に溶解した。溶液をＢｕｃｈｉ　１９０ミニ スプレードライヤー中で噴霧乾燥した。導入口温度は５０℃に設定し、排出口温 度を測定したところ４２℃であった。光学顕微鏡によれば微粒子が形成していた 。

ａｅ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエートンおよびアジポイル クロリドから調製した重合体から調製した粒子のコーティング 実施例３ｃに従って調製した粒子を、表５に示すとおり、種々のコーテイング物 質の種々の濃度のい（つかの水溶液中に再分散した。

光学顕微鏡によれば分散性は向上しており、凝集傾向は低下していた。

ツイーン［Ｆ］６０　０．１．０．５ ヘキサデカン酸ナトリウム　０．１．０．５セチルトリメチルアンモニウム　０ ．１．０．５クレモフｔ−（Ｃｒｅｏ＋ｏｐｈｏｒ）＠ＲＩＴ４０　０．２．１ ．０プルロニツク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）＠Ｆ６８　１．０訂）メチルメタクリロ イルオキシメチルカーボネートから調製した重合体から調製したプルロニックＦ ６８コーティング粒子メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネートから調製 した重合体（実施例２ｉ、　０．９ｇ）をトルエン（９＊ｊり中に溶解した。セ チルトリメチルアンモニウムクロリド（０，４９）を含有する水（３０ｍ／）を 添加し、混合物をＹｓｔｒａｌホモジェナイザーを用いて均質化した。工マルジ ョンを２４時間凍結乾燥した。得られた粒子を数回蒸留水で洗浄して界面活性剤 を除去した。最後の洗浄の後、粒子を２４時間凍結乾燥した。

実施例４　音響特性決定 一般的方法 実施例３に従って調製した重合体粒子の乾燥粉末を１２〜１６時間実験用振盪器 上で振盪することにより水性溶媒中に再分散した。光学顕微鏡検査によれば粒子 の分散がみとめられた。気体含有粒子で予測されるとおり、粒子はたやすく浮遊 した。

パルス反射法により、３．５Ｍ１１ｚのブロードバンドの変換器を用いて、水性 担体液体中の種々の濃度（ｕ＋／＋ｊりの懸濁液を通る超音波の伝達を測定する ことにより懸濁液の音響作用を調べた。対照物質として純粋な担体液体を使用し 、１番目の懸濁液を担体液体で順次希釈した希釈系列に沿って測定を行なった。

信号が約３〜５ｄｂ／ｃｍにまで低下するまで測定を行なった。得られた音響作 用は、生成物が超音波造影剤として有用であると期待できる程の水準であった。

理論的考察に従えば同じ大きさおよび同じ希釈度の固体粒子は（気体を含有する 場合と反対に）０．　ｌｄｂ／　ｃ−未満の音響減衰を与えるはずである。

ａ）メチレンジメタクリレートおよびスチレンの共重合から調製した重合体から 調製した粒子の特性 メチレンジメタクリ１ノートおよびスチレンの共重合から調製した重合体から粒 子を調製した。添（１図面の図１に示す通り生成物は音響伝達に対して強力な作 用を示し、希釈容量が増大するに従、って低下した。

ｂ＝ｉ）種々の重合体粒子の特性決定 結果を表６および添付図面の図２〜９に示す。

表６ 実施例３の粒子の音響測定。音響測定は濃度としてコラム３に示す。

ここでは造影作用は８ｄｂ／ｃ＋＋、即ち飽和シグナルの半分の値で測定した。

より高い濃度では、シグナル強度は飽和が観察されるまで増ｅ　１１・水　１， ０５ ｆ　ｉ、水　０．９６ ｇ　ｙ、水　０．１７ ｈｚ・水　０，５８ ｉ　ａｃ、　ｎｓＡ／水　２．５９ 実施例５　ｉｎ　ｖｉｖｏ特性決定 一般的方法 実施例３に記載されている重合体粒子の乾燥粉末を、１２〜１６時間実験用振盪 器上で振盪することにより滅菌０．９％（貰ｔ／ｖｔ）塩化ナトリウム水溶液中 に再分散した。分散液をチンチラウザギに注射し、超音波プローブを直接頚動脈 および上大静脈に入れて、ドツプラー法を用いて測定した。粒子の分散液を耳静 脈に注射した。シグナルの高さおよび持続時間を記録した。得られたシグナルの 高さは顕著であり、分散液の強力なｔｎ　ｖｉｖｏ超音波造影作用を示していた 。シグナルの持続時間が長いことは、ｉｎ　ｖｉｖｏでの安定性が良好であるこ とを示していた。

表７ 重合体粒子のｉｎ　ｖｉｖｏ特性決定。用量はμｇＦｅ子／ｋｑ体重である。シ グナル強度はドツプラ一単位（ＤＵ）で測定した。

ａ　ｂ　４．８　３２０　０．５ ｂ（ｆ）　ｃ　４．６　３０７　１．９　６　０．８ｂ（ｉｊ）　ｃ　４．６　 ７６７　５．６　３９　２．８ｃ　ｄ　３．７　２４７　０．６ ｄ（ｉ）　ｉ　２．１　１３９　１．７　５ｄ（ｉｆ）　ｉ　２．１　３４７　 ３．２　３３　１．２　７０ｄ（ｔｉｉ）　ｉ　２．１　６９３　３．１　１０ 　２．１　１２０ｅ（ｉ）　ｈ　２．０　１３６　０．５ｅ（ｉｆ）　ｈ　２． ０　３４０　１．０　５ｃ（ｆｆＬ）　）１　２．０　６８０　１．４　５　０ ．７ｆ（ｉ）　Ｙ　２．１　１４０　２．８　８　０．５ｆ（Ｌｉ）　Ｖ　２． １　３５０　３．７　１１　Ｏ，８４４ｆ（ｔｉｔ）　ｙ　２．１　７００　５ ．３　３３　０．８　７４ｇ（ｉ）　ｚ　２．０　１３３　１．６　７　０ｇ（ ｕ）　ｚ　２．０　３３３　３．６　３２　０．７　７４ｇ（ｆｆｌ）　ｚ　２ ．０　６６６　５．３　７９　１．６　９９実施例６　生物分解試験 ａ）メタクリロイルオキシメチルベンゾエートから調製した重合体の酵素触媒加 水分解 微粉砕された粉末である重合体（実施例２ｒ）の試料５０８９および０．９％塩 化ナトリウム水溶液２０ｍ１を３本の反応バイアルの各々に入れた。

バイアルのうち１本には更に３．２Ｍ　（Ｎ［［４）２ｓｏ４中のブタ肝臓由来 エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ　Ｅ−３１２８，２５０υ）０．ｂｌを添加シタ。も う１本のバイアルには、３．２Ｍ　（ＮＩ＋４）　ｔｓＯ＜　０１ｂＡ’をｉ加 した。ｐＨ−スタフｈ（Ｒａｄｉｏｍｃｔｅｒ）を用いて、各バイアル内のｐｌ ｌを、０．１Ｍ　Ｎａ０１１を添加することにより８．０で一定に維持した。Ｎ ａ０１１の消費量を記録することにより、加水分解速度を計算した。３７℃で４ ５時間にわたり、エステラーゼによる重合体の加水分解は、エステラーゼ非存在 下の（Ｎ■、）ｔｓＯ４を用いた対照例よりも１１倍速いことがゎか、た。０． ９％ＮａＣ１中に重合体を含有する対照例では、加水分解は観察されなかった（ 図１０）。

表８ ０．９％ＮａＣ１溶液２０ｍＡ中３．２Ｍ　（Ｎ１１４）２ＳＯ４０，ｂｌとと もに重合体オヨヒエステラーゼを含有するバイアル中の０．１Ｍ　Ｎａ０ｎの消 費量（図１０のプロット（ａ）参照）。

時間（分）　ｐｌＩ　Ｏ，ＩＭ　Ｎａ０１１添加１１（ｍｌ）０　８．００　０ ．０００ １００　ｇ、００　０．０８０ ２２０　ｇ、００　０．１４２ ３５５　８．００　０．２３９ ２６７０　１００　１．１０１ ２７１０　８．００　１．１０５ 表９ ０，９％ＮａＣ１溶液２０ｄ中３．２Ｍ　（Ｎｉｌ＜）２ｓｏ４０．１．ｍｌを 含有する対照例の０、１Ｍ　Ｎａ０口の消費量（図ＩＯのプロット（ｂ）参照） 。

時間（分）　−飢０．　ＩＭ　ＮａＯＨ添加量（ｍｌ）０　８．００　０．００ ０ １２（１８，００Ｑ、０１２ ２４０　８．００　０．０３０ ４３１６　８．０Ｇ　０１１３０ 表１０ ０．９％ＮａＣ１溶液２Ｑｘｌ中重合体を含有する対照例のＯ，ＬＭ　Ｎａ０ｔ （の消費量（図１０のプロット（ｃ）参照）。

１１５　８．０　０．００２ ２５０　ｇ、０　０．００２ ３００　ｇ、０　０．００２ １６００　８．０　０．００２ ｂ）メチレンビス（１６−ヒドロキシヘキサデカノエート）およびアジポイルク ロリドから調製した重合体の酵素触媒加水分解微粉砕された粉末である重合体（ 実施例２ｂ）の試料５０厘すおよび０．９％塩化ナトリウム水溶液２０＠１を３ 本の反応ノくイアルの各々に入れｊこ。

バイアルのうち１本には更に３．２Ｍ　（Ｎｉｌ４）２ＳＯＪ中のブタ肝臓由来 エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ　Ｅ−３１２８，２５００）　Ｇ、　１ｍｌを添加し た。もう１本のノくイアルには、３．２Ｍ　（ＮＩｌ＋）ｚｓＯ４０，１禦ｌを 添加した。ｐｌｉ−スタ・ソト（Ｒａｄｊｏｉｅｔｅｒ）を用いて、各バイアル 内のｐＨを、０．１．Ｍ　Ｎａ０１１を添加することにより８．０で一定に維持 した。Ｎａ０１１の消費量を記録することにより、加水分解速度を計算した。３ ７℃で４４時間にわたり、エステラーゼによる重合体の加水分解は、エステラー ゼ非存在下の（ＮＪ）ｚｓ０４を用いた対照例よりも１０倍速いことがわかった 。０．９％ＮａＣ／中に重合体を含有する対照例では、加水分解は観察されなか った（図１１）。

表１１ ０．９％ＮａＣ１溶液２０ｗ１中３．２Ｍ　（ＮＪ）ｈｓＯ４０，１１１１とと もに重合体およびエステラーゼを含有するバイアル中の０．１Ｍ　Ｎａ０ｎの消 費量（図１１のプロット（ａ）参照）。

時間（分）　ｐｌｉ　ｏ、　ＩＭ　ＮａＯＨ添加量（ｍｌ）０　８．６０　０． ０００ １．３５　８．００　０．０５ｇ ２５５　８．０Ｏｆｌ、１．３４ １．２４０　ｇ、００　０．４３１ １７０５　ｇ、００　０．６０２ ２６３５　ｇ、００　１．０２６ ２６６５　ｇ、００　１．０３４ 表１２ ０．９％ＮａＣ１溶液２０＋＋／中３．２Ｍ　（ＮＨ４）２ＳＯ４０，１，ｄを 含有する対照例の０、１Ｍ　Ｎａ０４１の消費量（図１１のプロット（ｂ）参照 ）。

時間（分）　ｐｌｉ　０．１Ｍ　Ｎａ０１！添加１ｍ（Ｍｌ）０　８．００　０ ．０００ １２Ｇ　８，００　０．０１２ ２４０　ｇ、００　０．０３０ ４３１６　’８．００　０．１３０ 表１３ ０．９％ＮａＣ１溶液２ｈｌ中重合体を含有する対照例のＯ，ＩＭ　Ｎａ０Ｉ＋ の消費１１（図１１のプロット（ｃ）参照）。

〔参考文献〕

］、Ｆｏｌｋｍａｎｎ　Ｍ、、　Ｌｕｎｄ　Ｆ、Ｊ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　 １９９０．１１５９２、Ｂｅｎｎｅｃｈｃ　Ｔ、、　５ｔｒａｎｄｃ　Ｐ、ｆｉ ｇｇｃｎ　Ｌｌ、、＾ｃｔａ　Ｃｈｅｌｌ、　５ｃａｎｄ、　４３゜１．９８８ ．７４ ３、Ｓｔｒｏｈｏｌｍ　Ｊ、Ｋｏｐｅｃｅｋ　Ｊ、、＾ｎｇｅｔ　１１ａｃｒｏ ＋ｓｏ１．　Ｃｈｅｗｉｅ　７０゜１９７８、１０９ 時間（分） 時間（分） ＰＣＴ／ＧＥ　９３１００４７０ フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０８Ｆ　１６／１４　Ｍ ＫＺ　９４５６−４Ｊ１８１０２　Ｍ　Ｌ　Ｊ　９４５６−４　Ｊ１８／２４　 ＭＬＥ　９４５６−４Ｊ ２０／２８　ＭＭＬ　７２４２−４Ｊ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、○Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ， ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

ＵＡ、　ＵＳ ＦＩ （７２）発明者　ロングヴ工−ド、ポールノールウェー国エン−１４５４へツル ヴイーク、ホーヴデシスヴエアイ１３ （７２）発明者　ソルベルグ、ヤーン ノールウェー国エン−１３４３エイクスマル力、スードーフオツスム４３ （７２）発明者　ストラーネ、ベル ノールウェー国エン−０７５５オスロア、ノルデングヴエアイエン　７８アー （７２）発明者　ヴイツゲン、ウンニ・ノルドビーノールウェー国エン−１４７ ６ラスタ、ヴエスタヴエアイエン１１

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．重合体が下記式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は各々水素原 子または炭素連結一価有機性基であるか、または、Ｒ１とＲ２は一緒になって炭 素連結二価有機性基を形成し、そして、ｍおよびｎは同じかまたは異っていてよ く、各々０または１である〕の単位を含む生物分解性の重合体であるあることを 特徴とする、気体を含有する、または気体を発生する、重合体の微粒子および／ またはミクロバルーンを含有する造影剤。
2. ２．重合体が、下記式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩＩ）〔式中ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は 請求項１のとおり定義され、そしてＲ３は二価の有機性基である〕の単位を含む 請求項１記載の造影剤。
3. ３．Ｒ３が炭素原子２０個までを有するアルキレンまたはアルケニレン基；炭素 原子１０個までを有するシクロアルキレン基；炭素原子２０個までを有するアラ ルキレン基；炭素原子２０個までを有するアリーレン基；炭素原子２０個まで、 および、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複素環基： および官能性置換基１つ以上を有する、そして／または、炭素鎖で中断されてい る、そして／または、ヘテロ原子１つ以上を末端に有するような上記した基の何 れかである請求項２記載の造影剤。
4. ４．Ｒ３が炭素連結二価有機性基である請求項２または３記載の造影剤。
5. ５．Ｒ３が重合体基である請求項２記載の造影剤。
6. ６．重合体がブロック共重合体またはグラフト共重合体である請求項２〜５の何 れかに記載の造影剤。
7. ７．式（ＩＩ）の単位が重合体鎖を架橋する前記請求項の何れかに記載の造影剤 。
8. ８．重合体が水不溶性であり、下記式（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等がありま す▲（ＶＩ）〔式中ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義したとおりであり ；Ａは非ポリペプチド重合体骨格鎖の反復単位を示し；Ｌは結合基を示し；ｌは ０または１であり；そしてＲ３ａは親油性の有機性基を示す〕の単位を含み、こ れにより上記親油性の基は生物分解により分解されて水溶性の重合体を生じる請 求項１記載の造影剤。
9. ９．反復単位Ａおよび何れのコモノマー単位も、場合により、Ｏ、ＮおよびＳか ら選択されるヘテロ原子１つ以上により中断され、そして／またはこのようなヘ テロ原子を含む置換基１つ以上で置換されている炭素原子１〜６個を有する請求 項８記載の造影剤。
10. １０．Ａがエチレンまたはプロピレンである請求項９記載の造影剤。
11. １１．Ｌが、場合により、オキシ、カルボニル、オキシカルボニル、イミノまた はイミノカルボニル基の１つ以上により、Ａに連結されている、そして／または 、中断されたいる、Ｃ１−３アルキレン基である請求項８〜１０の何れかに記載 の造影剤。
12. １２．重合体が多糖類である請求項８〜１１の何れかに記載の造影剤。
13. １３．Ｒ１およびＲ２が（水素ではない場合）炭素原子１０個までを有する脂肪 族基、炭素原子１０個までを有するシクロアルキル基、炭素原子２０個までを有 するアリール脂肪族基、炭素原子２０個までを有するアリール基、炭素原子２０ 個まで、および、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を有する複 素環基および、官能性置換基１つ以上を有する前記した基の何れか、から選択さ れる前記請求項の何れかに記載の造影剤。
14. １４．Ｒ３ａが請求項１２におけるＲ１およびＲ２に対して定義した有機性の基 である請求項８〜１３の何れかに記載の造影剤。
15. １５．診断造影における請求項１〜１４の何れかに記載の造影剤の使用。
16. １６．診断超音波造影における請求項１〜１４の何れかに記載の造影剤の使用。
17. １７．磁気共鳴造影における請求項１〜１４の何れかに記載の造影剤の使用。
18. １８．請求項１〜１４の何れかに記載の造影剤をヒトまたは非ヒト動物の身体に 投与すること、および、上記身体の少なくとも１つの超音波画像またはＭＲ画像 を発生させること、を包含する、上記身体の増強された画像を発生させる方法。
19. １９．請求項１に定義された式（ＩＩ）の単位を有する生物分解性の重合体に気 体試薬または気体発生試薬を配合し、重合体の微粒子および／またはミクロバル ーンを形成することを包含する、請求項１記載の造影剤の調製方法。