PL174114B1 - Środek kontrastujący - Google Patents

Abstract

1. Srodek kontrastujacy stanowiacy wodna zawiesine zawierajacych lub wytwarzaja- cych gaz mikroczasteczek i/lub mikrobaloników polimeru, znamienny tym, ze polimer jest niepolipeptydowym polimerem biodegradowalnym zawierajacym jednostki o wzorze (II) -[-(O)m -CO-O-C(R1R2)-O-CO-(O)n -]- w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alifatyczna posiadajaca do 10 atomów wegla, grupe cykloalkilowa posiadajaca do 10 atomów wegla, grupe aryloalifatyczna po- siadajaca do 20 atomów wegla, grupe arylowa posiadajaca do 20 atomów wegla Iub która- kolwiek z powyzszych grup posiadajaca jeden lub wiecej podstawników funkcyjnych, albo R1 i R2 razem tworza grupe alkilidenowa, alkenylidenowa, alkilenowa lub grupe alkenyle- nowa, zawierajaca do 10 atomów wegla, amin, które m oga byc takie same Iub rózne, wy- nosza 0 lub 1. PL PL PL

Description

PązeOmiztem muiejsangz wyuclcaku są uzwe śzzdki kzutącstujece, c Ozkłcduiej uzwe śzzdki kzyjrcstująde stcuzwiede wzdue acwiesiuę acwiercjecydh gca lub wytgczacjedydh gca mikrobaloników i/lub mikrzdaestek pzlimeru, radcjące się dz sjzszw5yic pray twzranuiu zbrczów dicguostydauydh.

Wicdzmz dzbrze, oe uljra<Oźwiękown jworzeyie zbrazu jest pkjnydj5luin wcrtośdizwym u5ąiędzinm Oi5gyzstydauym, uc praykłcd w bcdcuiceh ukłcdu kreżeuic, sadaególuie kcrdizgrcfii zraz mikzzunaczyyinyic mięśui. Propoyzwcyz wiele środków kzytrastujących ulepsacjecych ztrzymyw5yn zbrcay ckustydaue, w tym zawinsiyy daąstek stcłydh, nmulgzw5yn kropelki dieday, bąbelki gcau zrca uwięaizue w kcpsułkcdh gcay i diedae. lstyinjn zgóluc agzduzść dz dz tegz, Oe szdaególyie skutncayn a puuktu wiOanyi5 wyjwcrzcyegz tłc ckustydauegz są środki kzutrcstuj:ec^ z uiskiej gęstzśdi, łctwe dz spręOcyic, w awiązku a eaym iytnrnszw5yz się wytwcrzaniem ukłcdów a5wierających i wytwcracjąc^eh gca.

Wstępue bcdcnic ucd wyjw5racmnm iu vivz swzbkdyydh pędhnrzyków gcau w Orzdze Ozsnrcowegz wstrzykiwcuic fizjzlzgicayie Ozpusadz5luych substcudji wykczcły pztnycjclyą sku^i^<^^zść tckidh pędhnrzyków jckz środków kzutrastującyeh w echzk5rdiogrcfii. Tnchyiki tckie są siluin zgramczzye w praktyce wskutek krótkiegz dacsu trwcmc swobzdyyeh pędherzyków. Zciytnreszw5yz się wzbne tegz spzszbcmi sjcbiliz5eji pędhnązyków gcau w nehzk5rdizgrcfii i iuyyeh bcO5yiceh uljradźwi^kzwyeh, stzsująd emulgctzry, zleje, acgęsaea5eae lub dukry clbz teO pzrywcjąe lub więaiąd gca lub jegz prekurszrc w róOyyeh uklcdcdh pzlimerydzuyeh, up. w pzstcdi pkrzw5jydh a5winrcjąeyeh gca mikrzdaestek lub gczzwydh mikrobclzuów pzwleezzyydh pzwłzkcmi pzlimnrzwymi.

Tck więd up. zpis pcjeyjzwy WO 80/02365 zpisuje zcsjzszw5yie mikropędhnrzyków gcau pzkrytych Oelcjyyą, pzlepsacjądydh zbrazy uljradźwiękkwe. Tckie mikropędherayki me wykczująjeOyck Ozst5tndaunj trg5łzśdi pray rzzmi5raeh kzraysjyydh w zcstzszw5yi5dh edhzkcrdiogruffcznydh (1-10 pm) zz waględu uc wyjetkizwz mclą grubość pzwłzki.

Opis pcteutowy Stcnów ZjeOuzdzzyydh Ameryki US-A-4774958 zpisujn sjzszw5uie dyspersji mikropęcherzyków sj5bilizzgg5yydh metzde kcpsułkkw5ui5 w Oey5jurowcuym bicłku, up. bicłku ludzkiej surzwidy. MzOyc w teu spzsób wytwcrzcć ukłcdy mikropędhnąiykzwe z rzamicrcch up. 2-5 |zm, cle ucdcl me jest mzOliwc skutedzuc wiaucliacdjc lewej strzuy mięśuic snrcowngz. Z5stzszw5yie tck^eh pzdhoOząeyeh z bicłek środków mzoe tckoe stwcracć problemy zwiezcyn z nwnytu5luymi reckdjcmi 5lnzgidauymi.

Europejski zpis pcteutzwy EP-A-0327490 zpisujn między iuyymi ultradźwiękowe środki koujr5stującn złzOkyn z mikrzroaOrobmoyegz syyjntyczuegz pklimezu bioOngrcOowclyegz acwinrcjącegz gca lub ^tue diedz (dieda z temperaturze wrznyic pkyiOnj 60°C) w pzstcdi wzluej lub awiąi5yej. Rnpreaeyj5jywue syujetydzye pzlimnzy bizOngrcOzwclyn zbnjmują pzlinstry kwcsów hyOzzksyk5rbouizwydh, pzli(dyj5yzckrylcuy clkilzwe), pzli5miyzkwcsy, pkli5midy, pzliscdh5ryOy ckrylzwcue i pzliorjzesjry.

PzOzbye bizOngraOkwclyn mikrzzozOrobnioyn pzlimnry, zp5zjn uc spzlimnryzzw5yydh cldehydcdh, zpis5yz w nuzzpejskim zpisin pctentowym EP-A-0441468, c ukłcdy zp5rjn uc mikrorozdrobnionyOh pzdhzOyydh pzli5miyzkwcsu z pklidyklidzyym imidem zpiscyz w europejskim zpisie pcteutzwym EP-A-0458079.

Europejski zpis pcjeytzwy EP-A-0458745 kpisujn mikzkbclkyiki u5pełyizun pzwietrzem lub iyuym gczem, w któr^h pzwlnkcjąeą subsj5ydję sjcyzwi zOkszjcłeclyy i spręOysty, oscOzzuy międzyfczzwz pzlimer, kzrzysjyin bioOngrcdowclyy. Przykłcdy polimnru zbejmuje pzlisceh5zyOy, pkli5miyzkw5sy, pzlil5kjyOy, pzligjikzlidy, kkpzlimnry l5kjyOowz-lckjzuzwn, pzlipnpjyOy, pzoteiyy, pzlizrtzesjΓł', poliOizkscuzy, pzli-β-cmiyzkntoyy, polifzsf5zeyy, pzlibeawzduiki i pzli(eyjayockryl5yy clkilzwe). Mikrzbclzjuiki wytwcrac się zwykle mnjzOcmi

174 114 emulsyjnymi prowadzącymi do osadzania polimeru wokół kropelek lotnej cieczy, odparowywanej następnie.

W opisie patentowym WO 91/12823 opisano ultradźwiękowe środki kontrastujące złożone z zawierających gaz lub pary mikrokapsułek polimeru. Korzystne polimery obejmują nierozpuszczalne białka, takie jak denaturowana albumina. Mikrokapsułki można wytwarzać kształtując otoczkę białkową wokół gazowego lub ciekłego rdzenia (np. sposobami z zastosowaniem prostej lub złożonej koacerwacji, podwójnej emulsji lub minimalizacji rozpuszczalności w punkcie izoelektrycznym), utwardzając ją (np. chemicznie lub cieplnie) i usuwając rdzeń (np. sublimując lub odparowując). Zastosowanie technik podwójnej emulsji pozwoli na powstanie mikrokapsułek o strukturze plastra miodu i wielu komorach wypełnionych gazem lub parą

Zawierające gaz środki kontrastujące znane są także ze skuteczności przy tworzeniu obrazów metodą rezonansu magnetycznego (MR), np. działając jako środki podatnościowe zmniejszające natężenie sygnału MR. Środki kontrastujące zawierające tlen stanowią także potencjalnie przydatne środki kontrastujące do paramagnetycznego MR.

Ponadto w dziedzinie obrazów rentgenowskich zaobserwowano, że gazy, takie jak ditlenek węglą można stosować jako negatywne doustne środki kontrastujące.

Ogólnie przyznaje się, że środki kontrastujące oparte na polimerach powinny być biodegradowalne, aby ułatwić ich całkowite usunięcie lub absorpcję. Przywiązywano jednak mało wagi do projektowania polimerów spełniających jak najpełniej to wymaganie, opierając się zwykle na właściwej, aczkolwiek powolnej, biodegradacji polimerów takich jak poliestry, polibezwodniki, pohwęglany, poliamidy i poliuretany, związanej głównie z podatności grupy estrowej, amidowej lub metanowej na hydrolizę enzymatyczną

Jedyny wyjątek stanowi europejski opis patentowy EP-A-0458745, sugerujący stosowanie ultradźwiękowych środków kontrastujących m.in. ze specyficznej klasy pochodnych estryfikowanego polipeptydu, wykazujących kontrolowaną biodegradowalność. Polimery te opisane w europejskim opisie patentowym EP-A-0130935 jako nośniki do spowolnionego uwalniania leków, obejmują związki o wzorze

-(NH-CH-CO)_X(CH₂)y-COO-CR^aR^b-OOC-R^c (w których R^a i R^b oznaczają grupy alkilowe lub atomy wodoru, a R^c oznacza ewentualnie podstawioną grupę alifatyczną lub aromatyczną albo R^b oznacza atom wodoru lub grupę alkilową a R^a i R^c tworzą wspólnie grupę dwuwartościową taką jak dimetylenową winylenowa lub fenylenową y wynosi 1 lub 2, a x wynosi tyle, że masa molekularna polimeru wynosi co najmniej 5000) oraz ich kopolimery z innymi poliaminokwasami. Pierwszym etapem biodegradacji takich polimerów jest prawdopodobnie zerwanie wiązania z grupami metylenowo-diestrowymi bocznego łańcucha z wytworzeniem polimerów zawierających jednostki o wzorze

-(NH-CH-CO)(dltjy-COOH

Stwierdzono, że takie polimery będą ulegać dalszej degradacji do składników aminokwasowych, które w organizmie pacjenta pobierającego mieszaninę lek/polimer mogą ulegać absorpcji w powolnym procesie. Ponadto struktury peptydowe mogą wywoływać reakcje alergiczne.

Istnieje więc stałe zapotrzebowanie na oparte na polimerach środki kontrastujące łączące właściwości dobrej przechowalności, trwałości in vivo po podaniu, najlepiej na czas co najmniej kilku cykli krążenia w przypadku zastrzyków dosercowych i szybkiej późniejszej biodegradacji.

Wynalazek niniejszy jest oparty na naszym odkryciu, że cele te można osiągnąć dzięki środkom kontrastującym opartym na polimerach zawierających jednostki diestru metylenowego o wzorze (I)

174 114

-[-CO-O-COUR^O-CO-]- (I)

Takie jednostki są szczególnie szybko degradowane działaniem enzymów esterazowych, ale są trwale w nieobecności enzymów. Mogą być one związane nie tylko z grupami połączonymi z atomem węgla, jak w prostych estrach karboksylanowych, ale też do grup -O-, jak w estrach węglanowych.

Polimery tego typu i liczne sposoby ich wytwarzania opisano i zastrzeżono w naszym jednocześnie złożonym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO92/04392, którego zawartość dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy. Jednostki o wzorze (I) w takich polimerach są zwykle obecne w łańcuchu głównym polimerów, zarówno jako jednostki powtarzalne, jak i jednostki wiążące pomiędzy sekcjami polimerów i jednostki sieciujące pomiędzy łańcuchami polimerów.

Kolejna klasa polimerów tego typu i sposobów ich wytwarzania opisana i zastrzeżona w jednoczesnym zgłoszeniu pod tą samą datą obejmuje niesieciowane polimery o słabej lub zerowej rozpuszczalności w wodzie, zawierające niepolipeptydowy łańcuch główny mający łańcuchy boczne, z których co najmniej część zawiera lipofilowe rodniki związane z łańcuchem głównym polimeru jednostkami metylenowo-dietrowymi o wzorze (I), przy czym wymienione rodniki lipofilowe biodegradują się do rozpuszczalnych w wodzie polimerów.

Istotą wynalazku jest środek kontrastujący stanowiący wodną zawiesinę zawierających gaz lub wytwarzających gaz mikrocząstek i/lub mikrobaloników polimeru, charakteryzujący się tym, że polimer jest niepolipeptydowym polimerem biodegrrddwalnym zawierającym jednostki o wzorze (Π)

-KO^-CO-O-CCR^J-O-CO-CO^-]- (Π) w którym R¹ i R² oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczną posiadającą do 10 atomów węgla, grupę cykloalkilową posiadającą do 10 atomów węgla, grupę aryloalifatyczną posiadającą do 20 atomów węgla, grupę arylową posiadającą do 20 atomów węgla lub którąkolwiek z powyższych grup posiadającą jeden lub więcej podstawników funkcyjnych, albo Ri i R2 razem tworzą grupę alkilidenową, alkenylidenową, alkilenową lub grupę alkenylenową, zawierającą do 10 atomów węgla, amin, które mogą być takie same lub różne, wynoszą 0 lub 1.

Polimery zawierające jednostki o wzorach (II), w których jedna z wartości n lub m, albo obie, wynoszą 1, tj. zawierające węglanowe grupy estrowe, były proponowane uprzednio wyłącznie w zgłoszeniu patentowym WO 92/04392 cytowanym wyżej. Mogą one ulegać w pewnych przypadkach biodegradacji szczególnie chętnie.

Korzystnie jednostki o wzorze (Π) są obecne jako składniki jednostek o wzorze (ΠΓ)

-[-(O)_m-CO-O-C(R^lR²)-O-CO-(O)_n-R³]~ (III) w którym m, n, R¹ i r2 są takie jak zdefiniowano powyżej, a R³jest grupą alkilenową lub alkenylenową posiadającą do 20 atomów węgla; grupą cykloalkilenową posiadającą do 10 atomów węgla, grupą aryloalldlenową posiadającą do 20 atomów węgla, grupą arylenową posiadającą do 20 atomów węgla, grupą heterocykliczną posiadającą do 20 atomów węgla i jeden Iub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S, lub którąkolwiek z powyższych grup posiadającą jeden lub więcej podstawników funkcyjnych, i/lub przerwaną w łańcuchu węglowym i/lub zakończoną heteroatomem wybranym spośród O, N i S; lub R3 jest ugrupowaniem polimerycznym stanowiącym poliamid, polihydroksykwas, poliester, poliwęglan, polisacharyd, polioksyetylen, blokowy kopolimer polioksyetylenopolioksy-propylenu, polialkohol winylowy) lub kopolimer poli(winylowy eter/alkohol).

Polimery takie mogą zawierać liczne jednostki o wzorze (ΠΓ) o różnych znaczeniach m, n, R1, R2 i R3, jak na przykład w przypadku polimerów blokowych lub szczepionych. Diestrowe wiązania mogą występować w pewnych odstępach wzdłuż polimeru, w którym to przypadku R3 będzie stanowiło grupę polimeryczną. Alternatywnie wiązania mogą występować w praktyce wzdłuż całego polimeru, w którym to przypadku R3 będzie korzystnie grupą o niskiej masie molekularnej.

Szczególnie interesujące jednostki (III) to jednostki, w których m wynosi 0 i n wynosi 0, tj. jednostki dikarboksylowe o wzorze (IV)

174 114

-[-co-o-c/Rnuyo-co-R? (iv)

Iub jednostki karbolksylowo-węglanowe o wzorze (V)

-[-CO-O-C(R'R²)-O-CO-O-R³ (V)

Węglowodorowe grupy R¹ i R2 mogą zawierać jedną lub kilka grup funkcyjnych takich jak atomy chlorowca lub grupy o wzorach -NR⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, -OR⁶, -SR⁶ i -COOR⁷, w których R⁴ i R⁵, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru, grupy acylowe lub węglowodorowe zgodnie z definicją dla R1 i R2; R6 oznacza atom wodoru, grupę acylowąlub grupę zgodnie z definicją dla RH R2 i R7 oznacza atom wodoru lub grupę zgodnie z definicją dla R1 i R2.

Jak wskazano wyżej, diestrowe ugrupowania o wzorze (I) mogą być rozdzielane licznymi innymi ugrupowaniami. Gdzie jest pożądane rozpadanie się polimeru na względnie krótkie sekcje ułatwiające biodegradacje, grupa R³ oddzielająca diestrowe jednostki o wzorze (II) może być grupą aikilenową lub alkenylenową (zawierającą do 20, a korzystniej do 10 atomów węgla), grupą cykloalkilenową (zawierającą do 10 atomów węgla), grupą aralkilenową (zawierającą do 20 atomów węgla i związaną ewentualnie poprzez rodniki alkilowe i/lub arylowe - takie grupy aryloalkilowe obejmują np. dwie grupy arylowe związane z łańcuchem alkilenowym) lub grupą heterocykliczną zawieraj ącąjeden Iub kilka heteroatomów obejmujących O, S i N (korzystnie zawierającą do 20 atomów węgla). Grupa R³ może nieść grupy funkcyjne, np. wymienione wyżej dla R1 i R2 i/lub podstawniki takie jak grupy okso. Łańcuchy węglowe R3 mogą być przerywane i/lub kończone heteroatomami takimi jak O, N lub S, np. w powiązaniu z podstawnikami okso z wytworzeniem grup wiążących takich jak grupy estrowe, tioestrowe lub amidowe. W celu polepszenia hydrofiłowości polimerów R3 mogą się np. składać z jednego lub kilku zestawów jednostek oksyetylenowych lub polioksyetylenowych i/lub podstawionych hydroksylem łańcuchów węglowych (np. jak w grupach hydroksyalkilowych lub cukrowych). Takie zestawy jednostek mogą być np. związane poprzez grupy oksykarbonylowe, np. krótkołańcuchowe grupy takie jak oksalil, małonyl, sukcynyl, glutaryl lub adypoil.

Szeroki zakres możliwych grup R1, R² i R3 pozwala na regulowanie hydrofobowości i hydrofiłowości polimerów dla dowolnego pożądanego zastosowania. Tak więc polimery te mogą być nierozpuszczalne w wodzie, ale mogą dawać rozpuszczalne w wodzie produkty degradacji w procesie hydrolizy enzymatycznej.

Grupy alifatyczne obecne jako np. R1 lub R2 mogą być proste lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone i obejmują między innymi grupy alkilowe lub alkenylowe, np. metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, decylowe lub allilowe. Grupy aryloalifatyczne obejmują grupy (monokarbocyldoarylojalkilowe, np. benzylowe. Grupy air^lowe obejmują grupy mono- lub bicykloarylowe, np. fenylowe, tolilowe lub naftylowe. Grupy heterocykliczne obejmują 5- lub 6-członowe grupy heterocykliczne korzystnie zawierające jeden heteroatom, np. furylowe, tienylowe lub pirydylowe. Halogenowe podstawniki mogą być np. atomami chloru, bromu lub jodu.

Biodegradacje polimerów zawierających jednostki o wzorze (III) będą zwykle zachodziły w drodze enzymatycznego rozcinania wiązań łączących grupę -O-C(R1R2)-O- z sąsiednimi grupami karbonylowymi, dając zwykle aldehyd Iub keton o wzorze R1-CO-R2. Sekcje pośrednie będą tworzyły różne produkty w zależności od tego, czy m lub n wynoszą 0 lub 1. Gdy m lub n wynosi 0, hydrolityczne rozcięcie da zwykle grupę karboksylową; gdy m lub n wynosi 1, powstaje hipotetyczna grupa kwasu karboniowego -R3-O-COOH, eliminująca ditlenek węgla i tworząca grupę -R3-OH. Jest to przydatne, gdy wyzwalanie ditlenku węgla jest pożądane funkcjonalnie lub fizjologicznie.

Jak wskazano wyżej, jednostki o wzorze (III) mogą być różne w ramach tego samego polimeru, tj. polimery mogą być kopolimerami, takimi jak blokowe lub szczepione. Mogą to być kopolimery powstające z niebiodegradowalnych monomerów; sekcje niebiodegradowalne pozostające po enzymatycznym lub innym rozcięciu wiązań mają rozmiary zapewniające ich rozpuszczalność lub dyspergowalność w wodzie, a więc łatwe dyspergowanie lub usuwanie. Możliwe jest uważanie takich niebiodegradowalnych sekcji za część ugrupowań R3 we wzorze (III), które w rezultacie wiążą ze sobąbiodegradowalne ugrupowania o wzorze (II).

Polimery mogą być liniowe, rozgałęzione lub sieciowane. Rozgałęzione i sieciowane polimery będą zwykle wykorzystywały grupy funkcyjne lub podwójne wiązania odpowiednich grup R¹, R² i R³ ich monomerów. Powstałe sieciowane lub rozgałęzione polimery będą więc zawierać pewne jednostki o wzorze (III), w których R1, R² i/lub R³ są podstawione sieciującymi łub rozgałęzionymi łańcuchami.

Zwykle atomy węgla wiążące ugrupowania o wzorze (II) są chiralne, przy czym korzystna jest chiralność spotykana w produktach naturalnych, ponieważ degradujące enzymy będą działały skutecznie w tego rodzaju strukturach.

Zauważono ogólnie, że w sieciowanych biodegradowalnych polimerach sekcje sieciujące często pierwsze ulegają degradacji, wystawiając resztę sieci na hydrolizę enzymatyczną. Jest więc szczególnie przydatne umieszczenie grup o wzorze (II) w sieciujących łańcuchach polimeru. Jedną z możliwości jest przekształcenie rozpuszczalnego w wodzie naturalnego długołańcuchowego polimeru lub syntetycznej niebiodegradowalnej lub słabo biodegradowalnej substancji, np. polisacharydu lub oligosacharydu albo krótkolańcuchowego poliakryloamidu, w postać nierozpuszczalną w wodzie dzięki sieciowaniu przy pomocy jednostek zawierających grupy o wzorze (II). Można w ten sposób zmniejszyć koszty produktu końcowego zmniejszając ilość względnie kosztowniejszych biodegradowalnych jednostek o wzorze (II).

Kopolimery blokowe mogą mieć np. strukturę

-[-(O^-CO-O-C^R^-O-CO-^-R³-]-[-(O)n-CO-O-C(R^lR²)-O-CO-(O)m-R³]^Jir gdzie odpowiednie wartości R1, R2, R3, m i n są takie, że powtarzalne jednostki w blokach A i B są różne, a q i r są liczbami całkowitymi, np. 10-20. Do wymienionych bloków można dołączyć jeden lub więcej kolejnych.

Polimery zawierające jednostki o wzorach (III) przydatne w sposobie według niniejszego wynalazku można np. wytwarzać w sposób opisany w wymienionym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/04392.

W korzystnej postaci środek kontrastujący zawiera polimer, w którym jednostki o wzorze (Π) są obecne jako składniki jednostek o wzorze (VI):

-[-A-l(L)r(O)_m-CO-O-C(R'R>O-CO-(O)_n-R³ⁱ· (VI) w którym m, n, R¹ i R² są takie, jak zdefiniowano powyżej, A oznacza powtarzalną jednostkę łańcucha głównego polimeru niepolipeptydowego, przy czym powtarzalne jednostki A i wszelkie jednostki komonomerowe zawierają 1-6 atomów węgla i są ewentualnie przerwane jednym lub kilkoma heteroatomami wybranymi spośród O, N i S i/lub podstawione jednym Iub wieloma podstawnikami zawierającymi takie heteroatomy, L jest grupą C13 alkilenową ewentualnie zakończoną i/lub przerwaną jedną Iub więcej grupami oksy, karbonylowymi, oksykarbonylowymi, iminowymi Iub iminokarbonylowymi, 1 wynosi 0 Iub 1, a R3^a oznacza organiczną grupę lipofilową wybraną spośród grup alifatycznych posiadających do 10 atomów węgla, grup cykloalkilowych posiadających do 10 atomów węgla, grup aryloalifatycznych posiadających do 20 atomów węgla, grup arylowych posiadających do 20 atomów węgla, grup heterocyklicznych posiadających do 20 atomów węgla i jednego Iub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S i którąkolwiek z poprzednich grup posiadającą jeden Iub więcej podstawników funkcyjnych. Grupy A i L (gdy obecna) powinny być takie, aby produkty polimerycznej degradacji w wyniku biodegradacyjnego rozcięcia ugrupowania metylenowo-diestrowego, zawierające typowo jednostki o wzorze (VII)

-[-A-l(L)_rCOOH (VII) (w którym A, L i 1 są takie, jak zdefiniowano powyżej), gdy m we wzorze (VI) wynosi 0 i jednostki o wzorze (VIII)

-[-Ą-l(L),-OH (VIII)

174 114 (w którym A, L i 1 są takie, jak zdefiniowano powyżej) gdy m we wzorze (VI) wynosi 1, były rozpuszczalne w wodzie.

Czynniki wpływające na rozpuszczalność w wodzie produktów polimerycznej degradacji obejmują naturę powtarzalnych jednostek A i obecnych komonomerów, długości jakiejkolwiek grupy łączącej L i ogólnej długości łańcucha polimeru.

Grupy wiążące L obejmują grupy alkilenowe C1.3, takie jak metylenowe, etylenowe i propylenowe, związane z łańcuchem głównym i/lub (tam gdzie jest to odpowiednie) przerywane grupami oksy, karbonylowymi, iminowymi lub iminokarbonylowymi.

Odpowiednie produkty degradacji polimerów obejmują więc np. poli(alkohol winylowy), poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), poli(ikrylany i metakrylany hydroksyalkilowe) takie jak poli^^rylan 2-hydroksyetylu), polisacharydy takie jak skrobia i dekstran, poliestry, polietery takie jak polioksyetyleny i polioksypropyleny, poliakryloamidy i polimetakryloamidy takie jak poli(N-hydroksyalkiloakryloamidy) i metakryloamidy (np. poli(N-2-hydroksypropylojmetakryloamidy), poliamidy, poliuretany i polimery epoksydowe.

Ogólnie produkty biodegradacji polimeru według wynalazku zawierające jednostki o wzorze (VI), dzięki ich rozpuszczalności w wodzie nie muszą same być biodegradowalne; mogą więc być np. poliwinylowe lub poliakrylowe. Wynalazek obejmuje więc stosowanie polimerów zawierających jednostki o wzorze (VI), w których A oznacza powtarzalne jednostki poliolefiny, np. etylenu lub propylenu. Należy zauważyć, że polimery tego rodzaju można wytwarzać metodą polimeryzacji wolnorodnikowej w sposób łatwy i tani w porównaniu z bardziej złożonymi metodami syntezy polipeptydowej koniecznymi w przypadku polimerów opisanych w opisie patentowym EP-A-0130935.

Natura i rozmiary R1, R² i R^3a w jednostkach o wzorze (VI) może wpływać zarówno na poziom nadawania właściwości lipofilowych, a więc nierozpuszczalności w wodzie, jak i na szybkość biodegradacji łańcucha bocznego. Tak więc wielkie i/lub objętościowe grupy będą zmniejszały szybkość biodegradacji wskutek zawady przestrzennej, zwiększając zarazem lipofilowość polimeru. W użytecznej odmianie łańcuchy boczne R1 i R2 są atomami wodoru lub grupami alkilowymi C_Mtakimi jak metyl, a R^3a reprezentuje niższą grupę alkilową, np. zawierającą co najmniej 3 atomy węgla, jak w grupach propylowych i butylowych. Takie łańcuchy boczne łączą ze sobą znaczne stopnie lipofilowości i biodegradowalności.

Należy rozumieć, że np. liniowe polimery zawierające jednostki o wzorze (VI) mogą lepiej nadawać się do przetwarzania (np. lepiej rozpuszczać się w rozpuszczalnikach organicznych i przetwarzać po stopieniu) w porównaniu z polimerami sieciowanymi, np. zawierającymi grupy sieciujące zawierające jednostki o wzorze (II). W tym sensie różnią się one od polimerów opisanych w opisie EP-A-0130935, których potencjalną wada jest obecność dużej liczby wiązań wodorowych w polipeptydach, powodująca względne podwyższenie temperatur topnienia, tak że przetwarzanie wymagające stopienia może nie zachodzić bez niepożądanej degradacji.

Polimery zawierające jednostki o wzorze (VI) można wytwarzać w jakikolwiek dogodny sposób, np. albo w (A) reakcji preformowanego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru z odczynnikiem służącym do wprowadzania pożądanego lipofilowego metyleno-diestrowego łańcucha bocznego lub (B) polimeryzacji funkcyjnego monomeru niosącego pożądany lipofilowy metyleno-diestrowy łańcuch boczny.

Proces (A) można prowadzić np. jako reakcję polimeru z wolną alkoholową grupą hydroksylową (np. polialkoholu winylowego), poli(akrylanu hydroksyałkilu) lub polisacharydu) ze związkiem o wzorze (IX)

X-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)_n-R^3a (IX) (w którym R¹, R2, R^3a i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, a X reprezentuje grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, np.fluor, chlor, brom Iub jod). Reagenty o wzorze (V) można np. wytwarzać w sposób opisany przez Folkmanna i Lunda, Synthesis 1990, 1159. Takie reakcje dające polimery zawierające jednostki o wzorze (VI), w których m wynosi 1, prowadzi się zwykle w roztworze, np. w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w obecności słabo nukleofilowej zasady takiej jak pirydyna. Można także stosować katalityczną ilość aminy

17-4114 czwartorzędowej, takiej jak 4-dimetyloemiinopirydyna. Liczbę grup hydroksylowych polimeru, które poddaje się reakcji w celu wytworzenia pożądanych lipofilowych grup metyleno-diestrowych, można kontrolować dobierając odpowiednio czynniki takie jak ilości odczynnika, czas reakcji i temperatury, wpływające na końcową równowagę hydroffiowo-lliX)fflowąlipofilizowanego polimeru. Produkt można oczyścić standardowymi technikami takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem i/lub rozpuszczanie i strącanie i/lub chromatografia rzutowa.

Alternatywnie proces (A) można prowadzić jako reakcję polimeru z wolną grupą karboksylową (np. poli(kwasu akrylowego), poli(kwasu metakrylowego) lub rozpuszczalnego w wodzie peptydu) ze związkiem o wzorze 00

Χ-(3^²-0-00-(0)_η-^ (X) (w którym R¹, R², R^3a, X i n ąątakie, jak zdefiniowano powyżej). Taide raakcj e dające polimery zawierające jednostki o wzorze (VI), w których m wynosi 0, prowadzi się dogodnie w roztworze, np. w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności silfca zasady, np. alkoholanu metalu alaalikzfcgp takiej jak t-butdfpltf potasu. Można także wykorzystać katalityczną ilość eteru koronowego, takiego jak 1 S-korona-ó. Ponownie, można kontrolować równowagę hydrofilowo-lipofilową produktu polimerowego dobierając odpowiednio parametry reakcji w celu określenia ilości reagujących grup karboksylowych, a produkt można oczyścić w konwencjonalny sposób.

Reagenty o wzorze (X) można wytwarzać np. w reakcji aldehydu lub ketonu o wzorze R1-CO-R² z chlorkiem kwasowym lub estrem chlornmrówczdfowym o wzorze R³a-(O)^-CO-X, np. w obecności katalizatora takiego jak chlorek cynku lub pirydyna.

Proces (A) można także prowadzić np. jako reakcję polimeru zawierającego grupy funkcyjne, takie jak epoksydowe, z reagentem zawierającym pożądane lipofilowe ugrupowanie metylenowo-diestrowe i końcowym ugrupowaniem reagującym z danymi grupami funkcyjnymi; grupy funkcyjne reagujące z grupami epoksydowymi obejmują grupy aminowe, hydroksylowe i karboksylowe. Podobnie grupy te mogą być zawarte w początkowym polimerze, a reagent może zawierać końcową grupę epoksydową.

Gdy produkty są przeznaczone do podawania dożylnego, ogólnie korzystne jest stosowanie w procesie (A) substratu polimerowego o masie molekularnej nie przekraczającej 40000. W innych zastosowaniach produktów masa molekularna nie musi być krytyczna.

Proces (B) można prowadzić wykorzystując jakiekolwiek monomery, które można polimeryzować lub kopolimeryzować tworząc fiesicciowdnc polimery i które zawierają jeden lub więcej podstawników nie uczestniczących w polimeryzacji i nadających się do wytworzenia przed polimeryzacją pochodnych wprowadzających pożądane lipofilowe ugrupowanie metylenowo-diestrowe. Można stosować polimeryzację wolnor^d^ową, kondensacyjną lub jonową

Polimeryzację wplforodniaową można np. prowadzić stosując monomery z grupą adΓboksylową takie jak kwas akrylowy lub metakrylowy w postaci pochodnych utworzonych ze związkiem o wzorze (X) lub też stosując monomery zawierające grupę hydroksylową takie jak akrylan 2-hydroksyetylu lub N-(2-hy(ho>asyprnpylp)mctaarylamid poddany reakcji ze związkiem o wzorze (IX). Alternatywnie monomery zawierające grupy hydroksylowe można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (XI)

X-CO-O-C(R’R²)-X (XI) (w którym R1, R² i X są takie, jak zdefiniowano powyżej), a powstały produkt reakcji z odpowiednią solą kwasu karboksylowego R³a.COOH.

Polimeryzację wolforoZfiaoλoą można też prowadzić stosując estry węglanowe winylu o wzorze (XII)

CH₂-CH-O-CO-O-C(R^!R²)-O-CO-(O)_n-R^3a (XII) (w którym n, R1, R2 i R^ są takie, jak zdefiniowano powyżej). Monomery takie, np. o n = 0, można wytwarzać w reakcji khloromrówczdfu winylu z aldehydem lub ketonem R1R²C = 0 w obecności katalitycznej ilości np. pirydyny lub kwasu Lewisa, otrzymując ewentualnie podstawiony węglan chlorometylowifylu o wzorze (XII) οη₂=οη-ο-οο-ο-ο(^κ²)-οι (xm) (w którym R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej), który poddaje się reakcji np. z odpowiednią solą kwasu karboksylowego R3a-COOH, korzystnie w obecności katalitycznej ilości eteru koronowego. Należy rozumieć, że związki (XII) można formalnie uważać za alkohol winylowy o pochodnej utworzonej przy pomocy związku o wzorze (EX). Polimery tak wytworzone powinny więc odpowiednio ulegać enzymatycznej biodegradacji do poli(alkoholu winylowego).

Można stosować konwencjonalne techniki polimeryzacji blokowej, w roztworze, emulsyjnej i w zawiesinie. Masę molekularną produktu polimerycznego, która korzystnie nie powinna przekraczać przy zastosowaniach dożylnych około 40000, można kontrolować stosując środki przenoszenia łańcucha takie jak merkaptany, z których rosnący polimer może pobierać proton powodujący zakończenie łańcucha i powstanie rodnika siarkowego inicjującego nowy łańcuch polimeru; masa molekularna polimeru będzie więc zależała od typu i stężenia środka przenoszącego.

Odpowiednie monomery winylowe, np. zawierające gcupę karbonylową sąsiadującą z gyupą winylową, jak w estrach akrylowych i metakrylowych otrzymywanych np. w powyższy sposób, można także poddawać polimeryzacji jonowej, zarówno anionowej, jak i kationowej; techniki takie nadają się szczególnie do wytwarzania polimerów o wyraźnie zdefiniowanej masie molekularnej, szczególnie względnie niskiej.

Polimeryzację kondensacyjną można prowadzić stosując szeroki zakres odpowiednio wyposażonych w grupy funkcyjne monomerów, których przykłady można wyrazić wzorami (XIV) i (XV)

Y (CHA

ΟΗ-(0)_πΓ00-0-0^^²)-0-00-(0)_η^³³ (XIV) (CHA

Y

Y (CH₂)a

CH-(O)_m-CO-0-C(R¹R²)-O-CO-(0)_n-R^3a (CH₂)b (XV)

CH-(O)_ra-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)_n-R^3a (CH₂)_c

Y (w których R1, R2, R3», m i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, Y oznacza reaktywne ugrupowanie takie jak gyupa karboksylowa, hydroksylowa lub epoksydowa, taka jak 2,3-epokaypropelokselowa, natomiast a, b i c mogą oznaczać 0 lub małą liczbę całkowitą taką jak 1, 2 lub 3). We wzorze (XV) grupy R1, R² i oraz min mogą być takie same lub różne w obu łańcuchach bocznych. Monomery takie można wykorzystywać w konwencjonalnych reakcjach kondensacji z odpowiednimi odczynnikami, takimi jak kwasy dikarboksylowe, dialkohole, diaminy, dichlorki kwasowe, diisouyjaniane i związki biaepokaedowe, otrzymując polimery takie jak poliestry, poliamidy, poliuretany i epoksydy. Masę molekularną produktu polimeryuznygo można kontrolować dobierając odpowiednio czasy reakcji, temperatury itp. i/lub stosując monofunkcyjne grupy kończące łańcuch.

Tam, gdzie to jest odpowiednie, polimery według wynalazku można wytwarzać stosując polimeryzację emulsyjną; może to być ważne, jeśli np. pożądane jest wytworzenie polimerów w postaci monodespergowaneuh cząstek. Sposoby polimeryzacji emulsyjnej prowadzące do

174 114 wytwarzania cząstek, przede wszystkim monodyspersyjnych, podają opisy patentowe EP-A-0003905, EP-A-0091453, EP-A-0010986 i EP-A-0106873.

Polimery stosowane w środkach kontrastuj ących według niniejszego wynalazku mogą mieć korzystnie niską masę molekularną, np. nie przekraczającą 40000, ponieważ może to korzystnie wpływać na biodegradację oraz pozbywanie się produktów degradacji. Odpowiednio więc termin polimer stosowany tutaj w odniesieniu do wynalazku powinien zgodnie z zamysłem obejmować substancje o niskiej masie molekularnej, takie jak oligomery.

Należy rozumieć, że ze względu na to, że polimery będą stosowane w celach medycznych, muszą one tworzyć nietoksyczne, dopuszczalne fizjologicznie produkty degradacji; grupy R1, R2, R³ i R3^a w jednostkach o wzorach (III) i (VI) powinny więc być dobierane w celu spełnienia tego warunku i potrzeby łatwego dyspergowania produktów degradacji. Ditlenek węgla uwalniany przy rozszczepianiu estrów węglanowych będzie zwykle dopuszczalny fizjologicznie.

Środki kontrastujące według wynalazku można stosować w wielu diagnostycznych technikach wytwarzania obrazu, w tym ultradźwiękowych, MR i rentgenowskich. Ich zastosowanie w technikach MR i ultradźwiękowego tworzenia obrazu stanowi korzystną cechę wynalazku.

W środkach kontrastujących według wynalazku można stosować dowolny biokompatybilny gaz, na przykład powietrze, azot, tlen, wodór, podtlenek azotu, ditlenek węgla, hel, argon, heksafluorek siarki i węglowodory o niskiej masie molekularnej, ewentualnie fluorowane, takie jak metan, acetylen lub tetrafluorek węgla. Gaz może występować w postaci wolnej wewnątrz mikropęcherzyka lub też może być schwytany lub związany wewnątrz substancji nośnej. Termin gaz stosowany tutaj obejmuje jakiekolwiek substancje w postaci gazowej w temperaturze 37°C.

Prekursory gazów obejmują węglany i wodorowęglany, np. wodorowęglan sodu lub amonu oraz estry aminomdlonidnowe.

W zastosowaniach ultradźwiękowych, takich jak echokardiografia, w celu zapewnienia wolnej drogi przez układ oddechowy i osiągnięcia rezonansu z korzystną częstotliwością obrazującą, około 0,1-15 MHz, może być dogodne stosowanie mikropęcherzyków o przeciętnych rozmiarach 0,1-10 gm, np. i-Ί gm. Znacznie większe pęcherzyki, np. o przeciętnych rozmiarach do 500 gm, mogą być przydatne w innych zastosowaniach, np. prześwietleniach przewodu pokarmowego lub badaniach macicy i jajowodów.

Jeśli konieczne, mikropęcherzyki mogą zawierać rozdrobnione substancje stabilizujące, np. amfifile, to jest związki mające zarówno właściwości hydrofitowe jak lipofilowe, na przykład środki powierzchniowo czynne oraz substancje nieorganiczne takie jak krzemionka lub tlenek glinu, tylko częściowo zwilżalne przez stosowany układ rozpuszczalników, np. o rozmiarach cząstek 1-500 nm. Korzystnie można stosować krzemionkę koloidalną o przeciętnych rozmiarach cząstek 5-50 nm.

Środki kontrastujące według wynalazku można wytwarzać na wiele sposobów, zwykle znanymi technikami emulsyjnymi. Tak więc np. techniki mikrokapsułkowania do wytwarzania mikrokapsulek ze ściankami lub membranami z polimeru opisano w literaturze, np. w Microencapsulation and Related Drug Processes, P.D. Deasy, Marcel Dekker Inc., New York (1984).

Jedna z korzystnych metod odpowiada technice powierzchniowego odkładania opisanej w wymienionym opisie patentowym EP-A-0458745 i obejmuje rozpuszczenie lub zawiesinowanie polimerycznej substancji na ścianki w niemieszającym się z wodą niskowrzącym rozpuszczalniku organicznym (np.alifatycznym lub cykloalifatycznym węglowodorze lub perfluorowęglowodorze np. zawierającym do 10 atomów węgla lub odpowiednim eterze, estrze lub innym rozpuszczalniku lipofilowym), emulgowanie (metodą np. intensywnego ucierania) powstałego roztworu lub zawiesiny w fazie wodnej (zawierającej korzystnie środek powierzchniowo czynny w celu stabilizacji powstałego oleju w emulsji wodnej) i usunięcie fazy organicznej (np. przez odparowanie lub liofilizację, korzystnie w atmosferze gazu, który ma być włączony), przy czym polimer tworzy membranę na granicy pomiędzy fazą wodną i organiczną.

174 114

Rozmiary mikrocząsteczek/mikrobaloników tak powstających można zmieniać regulując szybkość mieszania w czasie emulgowania, przy czym szybsze mieszanie daje mniejsze cząstki, a także wpływa na nie natura środka powierzchniowo czynnego, który można wybrać spośród kwasów tłuszczowych (np. prostych nasyconych lub nienasyconych kwasów zawierających 10-20 atomów węgla), ich estrów węglowodanowych i triglicerydowych, fosfolipidów (np. lecytyny), białek (np. ludzkiej albuminy surowicy), polioksyetylenów i blokowych kopolimerów złożonych z hydrofitowych i hydrofobowych bloków (np. polioksyetyleno-polioksypropylenowych kopolimerów blokowych takich jak Pluronics). Takie emulgatory stosuje się zwykle w ilości 1-10% wagowo-objętościowych względem fazy wodnej. Do polimeru można także dołączyć konwencjonalne dodatki, na przykład można wprowadzić substancje takie jak glikole polietylenowe w celu zmodyfikowania elastyczności i/lub polamości membrany. Alternatywnie cząstki polimeru można powlekać np. jednostkami glikolu polietylenowego, białkami lub polisacharydami w celu modyfikacji skłonności do agregacji i/lub właściwości biologicznych.

Porowatość membrany, a więc jej przepuszczalność dla rozpuszczalników, rozpuszczonych substancji i gazów, można także kontrolować, a uzależniona jest ona od różnicy temperatur wrzenia lotnej fazy organicznej i otaczającej fazy wodnej; tak więc porowatość membrany wzrasta z rosnącą różnicą pomiędzy wymienionymi temperaturami wrzenia.

Alternatywnie polimer można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. dichlorku etylenu, dimetylosulfotlenku, tetrahydrofuranie lub dimetyloformamidzie), a następnie zdyspergować (np. przy pomocy bardzo szybkiego mieszadła) w fazie wodnej (korzystnie zawierającej polimer, taki jak poli(alkohol winylowy) lub poloksamer) w celu wytrącenia rozdrobnionego materiału polimerycznego, który można zebrać i liofilizować otrzymując porowaty mikrorozdrobniony polimer według wynalazku. Takie techniki opisano w wymienionym opisie patentowym EP-A-0458079. Warianty procesu wytwarzania mikrocząstek obejmują wstrzykiwanie roztworu polimeru organicznego, korzystnie wraz z fizjologicznie dopuszczalnym stabilizatorem, takim jak hydroksypropyloceluloza, do ciekłego azotu. Alternatywnie polimer można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. chlorku metylenu łub tetrahydrofuranie) i następnie suszyć rozpryskowo roztwór albo emulsję typu olej w wodzie lub woda w oleju roztworu polimeru organicznego w fazie wodnej.

Mikrocząstki według wynalazku można także wytwarzać stosując techniki koacerwacji lub podwójnej emulsji, np. według wymienionego zgłoszenia patentowego WO 91/12823. Tak więc np. wodną fazę zawierającą polimer rozpuszczalny w wodzie (tu określany nazwą prepolimeru) można emulgować z lotnym rozpuszczalnikiem organicznym (np. alifatycznym lub cykloalifatycznym węglowodorem lub perfuorowęglowodorem np. zawierającym do 10 atomów węgla) w celu wytworzenia emulsji oleju w wodzie. Dodanie środka koacerwującego (np. odwadniającego, takiego jak izopropanol lub soli takiej jak siarczan sodu) indukuje zaiężenie prepolimeru wokół kropel oleju, po czym pożądane jest dodanie środka powierzchniowo czynnego w celu wstrzymania aglomeracji mikrocząstek powstających wskutek sieciowania prepolimeru wprowadzającego biodegradowalne jednostki o wzorze (II). W ten sposób powstają nierozpuszczalne w wodzie porowate mikrocząstki polimeru, które można osuszyć metodą liofilizacji. Odpowiednie techniki sieciowania i odczynniki sieciujące rozpuszczalne w wodzie prepolimery, takie jak poliakryloamidy, opisano szczegółowo we wspomnianym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/04392.

Środki kontrastujące według wynalazku można przechowywać i transportować w postaci suchej, w której będą zwykle trwale dowolnie długo. Przed podaniem miesza się je z odpowiednim ciekłym nośnikiem (np. sterylną wodą do iniekcji, solanką fizjologiczną Iub buforem fosforanowym.). W ten sposób stężenie wstrzykniętego lub inaczej podanego środka kontrastującego można zmieniać w dowolny sposób w zależności od rodzaju zastosowania. Można je także przechowywać w zawiesinie w takich nośnikach, szczególnie w przypadku mikrobaloników, w których porowatość kapsułkującej membrany polimeru jest stosunkowo niska i są one w zasadzie całkowicie trwałe w wodnych środowiskach w nieobecności esterazy.

Poniższe nie ograniczające przykłady mają tylko znaczenie ilustracyjne.

174 114

Część ogólna

Kwas metakrylowy destylowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia środka stabilizującego.

2,2-azobisizobutyronitryl (AIBN), inicjator termiczny, oczyszczono metodą rekrystalizacji z metanolu.

Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze N₂.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC):

Pompa:

Detektor:

Kolumny:

Rozpuszczalnik:

Kalibracja:

Wskaźnik natężenia przepływu: Oprogrmno wame:

Mw:

Mn:

Mw/Mn:

Mp pompa Knauer HPLC 64 refraktometr różnicowy Knauera kolumny żelowe Polymer Laboratories PL szeregowo, rozmiary porów KLnm (10⁴A), 50 nm (500A) i 10 nm (100A), rozmiary cząstek 5 μη, długości

30,30 i 60 cm

THF standardy polistyrenowe (Polymer Laboratories) toluen

Polymer Laboratories GPC/SEC wersja 5.10 średnia wagowa masa molekularna liczbowa średnia masa molekularna polidyspersyjność masa molekularna przy maksymalnej odpowiedzi detektora

Tg:

TBA-OH:

TBA:

AIBN:

SO₂Cl2:

EtSCl:

DBU:

MgSO4:

THF:

DMF:

HSA:

Lista skrótów: temperatura zeszklenia wodorotlenek tet^^bi^1t^ll^i^<^]n^(owy tetrabutyloamon 2,2'-azobisizobutyronitryl chlorek sulfurylu chlorek etanosulfonylu 1 ^-diazabicyklo [5 .-4.0]undec-7-en( 1,5,5) siarczan magnezu tetrahydrofuran N,N-dimetyloformamid albumina ludzkiej surowicy

Przykład I.

a) Dimetakrylan metylenu.

Roztwór wodorotlenku potasu (1,00 M, 40,00 ml) dodano do kwasu metakrylowego (3,44 g, 40,00 mmol) w temperaturze 0°C i roztwór wymrażano przez 16 godzin. Dodano suchy dimetyloformamid (230 ml) i zawiesinę ogrzano do 60°C w atmosferze suchego azotu. Dodano dijodometan (1,61 ml, 20,00 mmol) w dwu porcjach w ciągu 10 minut i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 4 dni w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (0,05 mm Hg), po czym dodano eter dietylowy (140 ml), nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodę (50 ml). Wodną warstwę ekstrahowano eterem dietylowym (6 x 60 ml), a połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą (4 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 2,63 g (72%) związku tytułowego.

'HNMR (60 MHz, CDCh) 5:1,97 (2 x CH3, m), 5,63 (2 x H-C=, m), 5,88 (CH,, s), 6,18 (2xH-C=,m).

IR (film, cm-¹): 2987 (w), 2962 (w), 2930 (w), 1732 (str), 1638 (w), 1454 (w), 1315 (w), 1295 (w), 1158 (w), 1100 (str), 1012 (w), 989 (m).

( w = słabe, str = silne, m = średnie)

b) Bis(1ó-hydroksyheksadekaniaan) metylenu.

(i) Kwas 16-trifienylometoksyheksade.kanowy.

17-4114

Roztg'óz kwcsu 15-hyOroksyhekscdek;5yowegz (1,36 g, 5,00 mmzl), dhlzrku trifenylometylu (1,53 g, 5,50 mmzl), jrintylzcmiyy (1,25 ml) i 4-OimnjylocmiyzpizyOyyy (10,03 g, 0,25 mmzl) miesacyz przez uzd w sudhym Oimnjylzfozm5miOzin w temperaturze pzkzjzwej w 5tmzsfnrze czoju. Pz 16 gzOziycdh mieszcuic brezzwy mętuy roztwór wylcuz dz wzdy a lzdem i ekstrchow5nz Oidhlzzzmejcynm (5 x 50 ml). Fczy zrgcyiezye przem^z ycsyezyłm rzzjwzrnm dhlzrku 5mzyu (2 x 100 ml), wzde (2 x 100 ml) i zsuszzyz rad MgSO4. ROzpuszdzclyik us2nięjz pzd zmyiejszzyym diśuieyiem i produkt zdzysadzzyz m^zde dhzzmctzgz5fii rzutzwej uc kzlumyie a kąznmiznką eluujed Oiehlzrzmej5yem z metcnolem (20:1) i ojrzymujec zwiezek tytułzwy w pzst5ei Oółtegz zleju (0,41 g).

1CNMR (75 MHa, CDCb) δ: 24,9, 25,7, 26,3, 29,2, 29,5, 29,6, 29,7, 30, 32,8, 34,1,

62.9.63.7, 86,2, 144,5,177,2.

MS (Cl): 515 (M + H).

(ii) Sól enazwc kwcsu 16-jriίenylzmnjzksyhnks5Oekcnowegz.

Wzd^ roztwór węglcuu dezu (1M, 0,16ml) OzOcuz krzplcmi dz zzzjwzzu kwcsu 16-trifenylometzksyheks5Oekanowegz (0,16 g, 0,31 mmzl) a przykłcdu 1b(i) pzwyOej w tetrchyOrzfuz5yin (10 ml) cO dz zsiegniędi5 pH zk^ 8, pz daym rozpuszczclmk usu^ętz pzd amuiejszzuym diśyieyiem w diegu 2 gzOzin, Oleiste półkrystaliczną pkakstcłzść zOyspnzgowcuz w sudhym Oimnjylkfzrm5miOzin (10 ml) i zOp5row5nz dz sudhc pzd próżnia.

(iii) Bis(16-ąifeyylzmntzksyhekscOnkc.nicn) metylem.

DijoOomnjcn (0,04 g, 0,16 mmzl) OzOc^ dz acwiesmy szli dezzwej kwcsu ^ζ^^lkmnjzksyheks5Oek5nowegz (0,31 mmzl) a praykłcdu 1b(ii) pzwyOej w sudhym OimetylzfozmcmiOain (10 ml). Minsa5ninę reckcyjną zgrzewcyz w temperaturze 60°C przez 2 Oui w ctmzsferzt sudhegz caztu. Rzzpusadzcl^ usumętz pzd zmninjsaznym diśninninm i produkt zdaysadzznz metzOg dhzzmcjzgzcfii rzutkwnj uc kzlumme 2 x 5 dm a krzemizyką eluująe dhlzrzformnm i ztrzymujed awiezek tytułowy w pzsj5di brunctnegz zleju (0,10 g).

1CNMR (75 MHz, CDCb) δ: 24,6 26,3, 29,0, 29,2, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 30,0, 34,0,

63.7, 79,0, 86,2, 126,7, 127,2,1712,6, 126,9, 128,7, 144,5, 177,5.

(iv) Bis(16-hydrzksyhekscOek5m5n) metylem.

Bis(16-jzifenylzmejzksyhekscOnk5nicn) metylem (0,07 g, 0,07 mmzl) a przykłcOu 1b(iii) powyOej rozpuszeaonz w lzdzwctym kwcsie zetzwym (8 ml) i zgrzcyz Oz temperatury 55°C. Przebieg reckdji śledzOm przy pkmzdy dhzzmctzgrafii dienkzw5ąsjwzwej (TLC). Pz 10 goOaincdh miesa5ninę reckdyjną wylcm uc lód, surowy produkt prznsądaznz, przemyto wzdnym roztwzrem wzOzzzwęgl5nu szdu i zsusaznz pzd amminjsaznym diśnieyiem. Produkt zdzysaezznz metzOe dhromctzgrafu rautzwej uc kzlumnin z krzemizu^^ eluujed ehlzrzfozmem a metc^lem (20:1) i zjrzymująd zwiezek tytułowy w pksjcdi bicłegz dicłc stciłegz.

Ή NMR (300 MHz, CDCl₃) 5: 1.2-1,4 (m, 44H), 1,54,6 (_m, 8H), 2,3c (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 5,75 (_s, 2H).

d) Bis(16-hyOrzksyOzOek5nicn) metylem.

DBU (2,0 mmzl) OzO5nz Oz rzajwzzu kwcsu 12-hyOroksydodek;5yowegk (2,0 mmzl) w DMF (2 ml). Rzatwór mieszcm przez 5 mmut przed Ozdcmem CH₂l₂ (1,0 mmzl) i dcłzść miesacuz przez 12 gzdam w tempnzcturzn 60°C. Usuuiętz DMF pzd amninjsaznym diśyinmem i ρzazsj5łzść zoapuszdaznz w CHCl₃ (50 ml), przemy» (10% K₂CO₃, 3 x 20 ml), zsusaznz (MgSO₄) i kOpcrowcnz. Surowy przdukt zdzysaeaznz metzde dhzzmcjzgz5fii rzutowej uc Oelu kr^^^z^zwym eluujed CHCl₃/MeOH 95:5, wyO5jnzść 75%.

Ή NMR (CDCl^y) δ: 1,20-1,40 (i¹³, 28H), 1,50-1,68 (m, 10H), 2,35 (t, J 7,5 H. 4H), 3,63 (t, J 6,6 Hiz, 4H), 5,74 (s, 2H².

NMR (CDC1₃) δ: 24,62, 25,75, 28,98, 29,19, 29,40, 29,42, 29,48, 29,56, 32,80, 33,99,63,01, R9,06, C72^.

MS (Ety 445 (M +1,100).

O) Bi3l10-hy0rzksy0nkcmcn) metylem.

DBU (4,24 g, 0,027 mzl) OzO5nz Oz kwcsu 10-hyOroksydekίmowegk (5,0 g, 0,027 mzl) w DMF (100 ml). Pz 5 minujceh miesa5nic OzO5nz OijzOzmnj5n (4,09 g, 0,014 mzl) i dcłzść mieszcuz w temperaturze pzkzjzwej przez 3 dui Us2nięjz DMF pzd amniejszznym diśn^n174 114 niem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i wodzie (50 ml). Po oddzieleniu faz wodną warstwę ekstrahowano chloroformem (3 x 75 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO.-). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia rzutowa dała 2,98 g (54,9%) produktu tytułowego.

’HNMR (60 MHz, CDCb) δ: 1,30-1,80 (m, 28H, CH2), 2,35 (m, 4H, CH₂CO), 3,65 (m, 6H, 2 x CH₂O + 2 x OH), 5,75 (s, 2H, -OCH₂O-).

e) Tereftalan bis(chlorokarbonyloksymetylu).

(i) Tereftalan bis(etylotiokarbonyloksymetylu).

T-butanolan potasu (3,24 g, 0,029 mol) dodano do roztworu kwasu tereftalowego (2,40 g, 0,014 mol) w DMF (100 ml). Do powstałej zawiesiny dodano karbotionian-Q-chlorometylo-S-etylu¹ (4,50 g, 0,028 mmol). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,23 g, 0,87 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 4 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy/chloroform) otrzymując 3,38 g (62%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCf) δ: 1,30 (t, 6H, CH3CH2), 2,95 (q, 4H, CH3CH2), 5,80 (s, 2H, OCH₂O), 8,20 (s, 4H, Ph).

(ii) Tereftalan bis(chlorokarbonyloksymetylu).

SO₂Cl2 (0,73 g, 0,0054 mol) dodano do tereftalanu bis(etylotiokarbonyloksymetylu) (1,02 g, 0,0054 mol) z przykładu Ie(i) powyżej w temperaturze 0-5 °C z mieszaniem przez 15 minut. Następnie mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 0,1 mm Hg dało jasnożółte kryształy. Wydajność: 0,80 g (90%).

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 5,76 (s, 4H, OCH₂O), 8,20 (s, 4H, Ph).

f) Bis(4-hydroksymetylobenzoesan) metylenu.

DBU (9,90 g, 0,065 mol) dodano do kwasu 4-hydroksymetylobenzoesowego (9,89 g, 0,065 mol) w DMF (325 ml). Po 5 minutach mieszania dodano dijodometan (8,705 g, 0,035 mol) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Usunięto DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i wodzie (50 ml). Po oddzieleniu faz wodną warstwę ekstrahowano chloroformem (3 x 75 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSOf. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,0 g (27%) produktu tytułowego.

‘HNMR (60 MHz, CDCb) δ: 4,7 (s, 4H, HO-^-Ph), 6,2 (s, 2H, O-CH₇-O), 7,4-8,2 (m, 8H, Ph).

g) - k) Ogólna procedura dla chlorometylowęglanów.

Do roztworu chloromrówczanu chlorometylu i wymienionego alkoholu w chlorku metylenu (200 ml) dodano pirydynę w temperaturze 0°C. Po 20 minutach w temperaturze 0°C i 21 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1 M, 10 ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (10 ml) i wodą (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4) otrzymując surowy chlorometylowęglan.

Tabela 1

Przykład	Chlorometylochloromrówczan (g, mmol)	Alkohol, ROH, R (g, mmol)	Pirydyna (g, mmol)
s	25,01, 194	CH3 (5,64, 176)	15,52,194
h	15,81, 124	CH,CH2 (5,20, 113)	9,91,124
i	14,20, 111	CH3(CH2)3 (8,10, 109)	8,90,113
j	20,01,155	CH3(CH2)9 (22,25, 139)	12,54, 157
k	20,02, 155	PhCH2 (15,23, 141)	12,54, 157

174 114

g) Chlorometylowęglan metylu.

Związek otrzymano z chloromrówcsanu chloyometylu i metanolu.

Ή NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 3,98 (s, 3H, OCH3), 5,85 (s, 2H, CH₂Cl).

h) Chlorometylowęglan etylu.

Związek otrzymano s uhloromrówusanu chloyometylu i etanolu.

Ή NMR (60 MHs, CDCl₃) δ: 1,25 (t, 3H, CH₃) 4,25 (q, 2H, CH₂), 5,70 (s, 2H, OCH₂Cl).

i) Chlorometylowęglan etylu.

Związek otrzymano z chloromrówcsanu chlorometylu i butanolu.

©NMR (60 MHs, CDCl₃) δ: 0,86 (m, 3H, CH3CH2), 1,40 (m, 4H, CH₂CH₂), 4,15 (t, 2H, CH2-O), 5,63 (s, 2H, OCH₂Cl).

j) Chlorometylowęglan decylu.

Związek otrzymano s uhloromyówczanu chloromytelu i alkoholu decylowego.

©NMR (60 MHs, CDCh) δ: 0,90-1,50 (m, 19H, CH3 i CH₂), 4,20 (m, 2H, CH₂0), 5,75 (s, 2H, OCH₂Cl).

k) Chlorometylowęglan benzylu.

Związek otrzymano z uhloromcówczanu chloyometylu i alkoholu benzylowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 5,20 (s, 2H, PhCH₂0), 5,70 (s, 2H, ClCH₂O), 7,32 (s, 5H, Ph).

l) - p) Ogólna procedura dla metakyyloiloLsymetylowęglanów.

Do roztworu kwasu metakrylowego w DMF (200 ml) dodano t-butanolan potasu. Do powstałej zawiesiny dodano chloromytelowęglan z przykładu Ig-k powyżej. Następnie dodano eter 18-korona-6 i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę yya^^ejn^_ przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (30 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (10 ml) i wodą (20 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO₄) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

Tabela 2

Przykład	Związek (g, mmol)	Metakrylan (g, mmol)	18-korona-6 (g, mmol)	DMF (ml)
1	g, (9,67, 78)	8,71,78	1,^1, 38	350
m	h, (8,04, 60)	6,73,60	0,6,23	300
n	i, (30,61, 122)	13,67, 122	2,5, 94	600
0	j, (30,61, 122)	12,pT, 122	2,5, 94	600
P	k, (22,01, 110)	13,<64, 110	1,5, 57	550

l) MeiakIyeϋtloksymeiylowęglan metylu.

Związek otrzymano s uhlorometylowęgljnu metylu i metaktylanu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1737 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

Ή NMR (300 MHs, CDCh) δ: 1,91 (s, 3H, CH₃C=), 3,79 (s, 3H, CH₃O), 5,64 (m, 1H,

CH₂=), 5,80 (s, 2H, -OCH₂O-), 6,16 (m, 1H, CH₂=).

¹³C NMR (75 MHs, CDCl·,) δ: 17,95 (£H₃C=), 55,13 (CH₃O), 82,18 (-OCH₂O-), 127,52 (CH₂=), 135,02 (C=), 154,44 (C=O), 165,46 (C=O).

m) Meijktyloiloksymetylowęgljn etylu.

Związek otrzymano s chlorometylowęgljnu etylu i metaktylanu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1736 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

Ή NMR (300 MHs, CDCL) δ: 1,27 (t, 3H, CH3), 1,92 (s, 3H, CH₃C=), 4,23 (q, 2H,

CH2), 5,66 (m, 1H, CH₂=), 5,80 (s, 2H, -OCH₂O-), 6,20 (m, 1H, CHr=).

ⁿCNMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 15,70 (CHjCIL), 19,60 (£H₃C=), 65,72 (CH₂O), 83,05 (-OCH2O-), 127,76 (CH2=), 135,40 (C=), 153,82 (C=O), 165,42 (OO).

17-4114

n) Metdalyloiloksymetylowęglαf butylu.

Związek otrzymano z khloromctylowęglafu butylu i mctdarylafu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1736 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

’HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, CH3CH2), 1,47 (m, 2H, CH₂CH₂), 1,72 (m, 2H, CH₂CH2), 2,01 (s, 3H, CH₃C=), 4,25 (t, 2H, CH₂-O), 5,74 (m, 1H, CH2=), 5,89 (s, 2H, -OCH₂O-), 6,27 (m, 1H, CH₂=).

¹³CNMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 13,47 (CHsCH₂), 17,97 (CH3CH2), 18,71 (£H₃C=), 30,36 (CH₂), 68,46 (CH₂O), 82,07 (-OCH₂O-), 127,46 (CH₂=), 135,05 (C=), 153,89 (C=O), 165,50 (C=O).

o) MctdkΓyloiloasymctylowęgltf decylu.

Związek otrzymano z chlorometylpwęgltfu decylu i mctdaryldfu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1736 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴. ^lHNMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,28 (m, 14H, CH,), 1,72 (m, 2H,

CH), 1,99 (s, 3H, CH₃C=), 4,21 (t, 2H, CH₂O), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,86 (s, 3H, -OCH₂O-),

6,24 (m, 1H, CH₂=).

^l3CNMR (75 MHz, CDCLj) δ: 13,78 (CH3), 17,76 (CH₃C=), 22,76-31,55 (CH2), 68,60 (CH₂O), 81,90 (-OCH₂O-), 127,28 (CH₂=), 134,86 (C=), 153,73 (C=O), 165,33 (C=O).

p) Metdaryloiloasymetylowęglαn benzylu.

Związek otrzymano z khloromctylowęglafu benzylu i metakrylanu potasu.

IR (KBr): 3077 (Ph), 1772 (C = O, silne), 1763 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

’HNMR (300 MHz, CDCb) δ: 1,96 (s, 3H, CH₃C=), 5,22 (s, 2H, CH₂O), 5,70 (m, 1H, CH₂=), 5,87 (s, 3H, -OCH₂O-), 6,22 (m, 1H, CH₂=), 7,39 (s, 5H, Ph).

^,3C NMR (75 MHz, CDCf) δ: 17,96 (£H₃C=), 69,91 (CH₂O), 82,03 (-OCH₂O-), 127,41 (CH₂=), 128,32 (Ph), 134,78 (C=), 153,58 (C=O), 165,28(C=O).

q) 1-metdkΓyloiloksyetylowęgldf etylu.

(i) Chloroetylowęgldf etylu.

Do roztworu chloromrówkzdfu chloroetylu (23,16 g, 0,162 mol) i etanolu (7,45 g, 0,162 mol) w chlorku metylenu (200 ml) dodano pirydynę (12,82 g, 0,162 mol) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 21 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO.ł) otrzymując 18,75 g (74%) surowego pośredniego chloroetylowęgltfu etylu.

Ή NMR (60 MHz, CDCl₃) 8:1,30 (t, 3H, CH₃), 1,85 (d, 3H, CH₃CH) 4,25 (q, 2H, CH₂),

6,45 (q, 1H, CH).

(ii) 1-mctdkroiloasyetylo węglan etylu.

Do roztworu kwasu metakrylowego (2,84 g, 0,033 mol) w DMF (100 ml) dodano t-butdfolαn potasu (3,70 g, 0,033 mol). Do powstałej zawiesiny dodano khloroctylowęglaf etylu (5,08 g, 0,033 mol) z przykładu Iq(i). Następnie dodano eter 18-korondl6 (0,61 g, 2,3 mmol) i mieszdfifę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę orgańczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 2,50 g (38%) produktu tytułowego. (Z poprawką na odzyskany substrat wydajność wynosiła 75%).

Ή NMR (60 MHz, CDCl₃) δ: 1,30 (t, 3H, CH3CH2), 1,60 (d, 3H, CH3CH), 2,00 (s, 3H, CH₃C=), 4,20 (q, 2H, CH2), 5,70 (m, 1H, CH₂=), 6,25 (q, 1H, -OCH(CH₃)O-), 6,90 (m, 1H, CH₂=).

r) Benzoesan metak^i^iloksymetylu.

Do roztworu kwasu metakrylowego (7,75 g, 0,090 mol) w DMF (300 ml) dodano t-butanolan potasu (10,0 g, 0,090 mol). Do powstałej zawiesiny dodano benzoesan khlorometylu2 (15,0 g, 0,088 mol). Następnie dodano eter 38-korofαl6 (1,8 g, 6,9 mmol) i mieszafifę reak18 cyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO,_t) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym, ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 15,9 g (82%) produktu tytułowego.

'HNMR (60 MHz, CDCft) δ: 2,00 (s, 3H, CH₃C=), 5,65 (m, 1H, CH2=), 6,15 (s, 2H, -OCH₂O-), 6,35 (m, 1H, CHy=), 7,50 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).

s^^-acetokymeetokyykarbonyloksyprropylojmeiakrylamid.

(i) N-(2-chlorometokyykarbonyIoksypropylo)metćkrylaLmid.

Do roztworu N-(2-hydroksyp>ropylo)metayrylαmidu3 (2,86 g, 20 mmol) i pirydyny (1,90 g, 24 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano chloromrówczan chlorometylu (3,87 g, 30 mmol) w chlorku metylenu (120 ml) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C i 24 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (5 x 25 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSOJ. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, chloroform) dała 3,30 g (70%) produktu tytułowego.

'HNMR(60 MHz, CDCk) δ: 1,42 (d, 3H, CHa-CH-O), 2,0 (m, 3H, CH₃C=), 3,2-4,0 (m, 2H, NH-CHa-CH), 4,8-5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,3 (m, 1H, CH2=), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,7 (s, 2H, CH2C1), 6,1-6,7 (br s, 1H, NH).

(ii) N--2-acetokyymelokykkarbonyloksyψropylo)me1dyrylamid.

Sposób 1.

Roztwór THF (30 ml) octanu TBA (1,21 'g, 4 mmol) wytworzony przez wymrażanie wodnego roztworu równomolowego TBA-OH i kwasu octowego dodano do mieszanego roztworu N-(2-chloΓometoksyk;nbonyloysypropylo)metdkrylamidu (0,943 g, 4 mmol) z przykładu Is(i) powyżej w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 5 dni rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (50 ml) i przemyto wodą (5x10 ml). Fazę orgamczną osuszono (MgSO.,) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 0,486 g (47%) związku tytułowego.

HNMR. (60 MHz, CDCft) δ: 1,4 (d, 3H, CH3-CH-O), 2,0 (m, 3H, CHaC=), 2,2 (s, 3H, CH₃C=O), 3,2-4,0 (m, 2H, NH-CHa-CH), 4,8-5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,6 (d, 2H, CITJ), 5,8 (s, 2H, OCH₂O), 6,1-6,7 (br s, 1H, NH).

Sposób 2.

Do roztworu N-(2-hyckoksypropylo)metdkryldmidu3 (0,430 g, 3,0 mmol) i pirydyny (0,285 g, 3,6 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano chloromrówczan acetoksymetylu (0,500 g, 3,3 mmol) w chlorku metylenu (6 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 3 dniach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSOJ. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 0,40 g (51%) produktu tytułowego.

Dane NMR są dość dobrze zgodne z danymi powyżej.

t) N-[2-(1 -chloroetoksyyarbonyioksy)propylo]metαkrylαmid.

Do roztworu N-(2-hydroysypropylo)metakryldmidu3 (3,15 g, 22 mmol) i pirydyny (2,088 g, 26,4 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano chloromrówczan 1-chloroetylu (4,718 g, 33 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 5,5 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (5 x 40 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSOJ otrzymując 4,84 g (88%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCft) δ: 1,37 (d, 3H, CH3-CH-O), 1,83 (d, 3H, CH3-CH-Cl), 1,97 (m, 3H, CU3C=), 3,3-3,6 (m, 2H, NH-CHa-CH), 4,7-5,3 (m, 1H, CH2-CH(CH3)-O), 5,3 (m, 1H, CH2=), 5,7 (m, 1H, CH2=), 6,0-6,6 ,(m, 2H, NH + -Cl-CH-CH3).

(ii) N-[2-(1 -αcetoksyetok!yk^rbonyllksy)ρropylo]metαkrylαmid.

174 114

Roztwór THF (100 ml) octanu TBA (6,93 g, 23 mmol) wytworzony przez wymrażanie wodnego roztworu równomolowego TBA-OH i kwasu octowego dodano do mieszanego roztworu N-[2-(1-chloroetoksiykarbonyloksy)propylo]metakrylamidu (4,736 g, 19 mmol) z przykładu It(i) -powyżej w THF (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 4 dni rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodą (5 x 20 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO._t) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 1,29 g (25%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,3 (d, 3H, Cn_?-CHCCU3)-O), 1,5 (d, 3H, O-CH(CH3)-O), 2,0 (m, 3H, CHaC=), 2,1 (s, 3H, CH3C=O), 3,3-3,6 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,7-5,3 (m, 1H, CH₂-CH(CH3)-O), 5,4 (m,- 1H, CH2=), 5,7 (m, 1H, CH₂=), 6,1-6,6 (br s, 1H, NH), 6,6-6,9 (m, 1H, O-CH(CH3)O).

u) 1-met^r^ii<^los^^|^^l^'^'węglan metylu.

(i) 1-chloroetylowęglan metylu.

Do roztworu chloromrówczanu 1-chloroetylu (35,74 g, 0,25 mol) i metanolu (8,00 g, 0,25 mol) w chlorku metylenu (300 ml) dodano pirydynę (19,78 g, 0,25 mol) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 2 dniach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO₄) otrzymując pośredni surowy 1-chloroetylowęglan metylu.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,85 (d, 3H, CH3CH), 3,80 (s, 3H, CH₃O), 6,50 (q, 1H, CH).

(ii) 1-metiakroiioksyetęylowęgla.n metylu.

Do roztworu kwasu metakrylowego (2,84 g, 0,033 mol) w DMF (100 ml) dodano t-butanolan potasu (3,70 g, 0,033 mol). Do powstałej zawiesiny dodano chloroetylowęglan metylu (4,55 g, 0,033 mol) z przykładu Iu(i) powyżej. Następnie dodano eter 18-korona-6 (0,61 g,

2,3 mmol) i mieszaninę reakcyyną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO₄) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 4,46 g (72%) produktu tytułowego.

'HNMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,65 (d, 3H, CH3CH), 2,00 (s, 3H, CH₃C=), 3,90 (s, 3H, CH₃0), 5,65 (m, 1H, CH₂==), 6,25 (m, 1H, CH₂=), 6,90 (q, 1H, CHCH3).

v) Di(chlorometylowęglan) etylenu.

Chloromrówczan chlorometylu (19,12 g, 148,5 mmol) dodano do ochłodzonego lodem (0°C) roztworu glikolu etylenowego (2,8 ml, 50 mmol) w CH₂Ch (200 ml). Dodano następnie pirydynę (8,70 g, 110 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na 15 minut w temperaturze 0°C i 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto HCl (1 M, 100ml), NaHCO3 (nas. roztw. wodny, 100ml) i wodą (100ml), osuszono (MgSOĄ Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 11,88 g (96,2%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 4,48 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 5,75 (s, 4H, OCH₂Cl).

w) Chloromrówczan acetoksymetylu.

(i) Karbohommi O-acetoksyrmetylo-S-etylu.

Ka1btiomim--O-cłdorometylo-&-etylu1 (4,50 g, 0,028 mol) w DMF (20 ml) dodano do roztworu octanu potasu (2,74 g, 0,028 mol) w THF (100 ml). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,22 g, 0,84 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na trzy dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chloroform) otrzymując 4,23 g (85%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,30 (t, 3H, CH3CH2), 2,20 (s, 3H, CH₃C=O), 2,95 (q, 2H, CH2CH3), 5,80 (s, 2H, -OCH₂O-).

174 114 (ii) Chloromrówczan acetoksymetylu.

SO₂Cl2 (2,43 g, 0,018 mol) dodano do karbottonbmu jQ-acetoksymetylo-3-etylu (przykład Iw(i), 3,15 g, 0,018 mol) w temperaturze 0-5°C z mieszaniem w ciągu 15 minut, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 11 mm Hg dało bezbarwną ciecz. Wydajność: 2,44 g (89%).

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 2,20 (s, 3H, CH₃C=O), 5,76 (s, 2H, OCH₂O).

x) Di(chlorometylowęglan) heksametylenu.

Chloromrówczan chlorometylu (19,12 g, 148,5 mmol) dodano do ochłodzonego lodem (0°C) roztworu 1,2-heksanodiolu (5,90 ml, 50 mmol) w CH₂Ch (200 ml). Dodano następnie pirydynę (8,70 g, 110 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na 15 minut w temperaturze 0°C i 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto HCl (1 M, 100 ml), NaHCO3 (nas. roztw. wodny, 100 ml) i wodą (100 ml), osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 13,25 g (95%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,20-2,00 (m, 8H, (CHh), 4,22 (t, 4H, 2 x (CH₂O)) 5,73 (s, 4H, 2 x OCH₂Cl).

y) Octan metakroiloksymetylu.

Do roztworu kwasu metakrylowego (3,87 g, 0,045 mol) w DMF (150 ml) dodano t-butanolan potasu (5,0 g, 0,045 mol). Do powstałej zawiesiny dodano octan chlorometylu (4,86 g, 0,045 mol). Następnie dodano eter 18-korona-6 (0,9 g, 3,45 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 4 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 5,19 g (75%) produktu tytułowego.

'HNMR (60 MHz, CDCh) δ: 2,00 (s, 3H, CH₃C=), 2,18 (s, 3H, CH₃C=O), 5,70 (m, 1H, CH2=), 5,85 (s, 2H, -OCH₂O-), 6,25 (m, 1H, CH2=).

z) Akroiloksymetylowęglan butylu.

Do roztworu kwasu akrylowego (4,47 g, 0,045 mol) w DMF (220 ml) dodano t-butanolan potasu (5,84 g, 0,052 mol). Do powstałej zawiesiny dodano chlorometylowęglan butylu (przykład Ii, 6,5 g, 0,052 mol) w DMF (150 ml). Następnie dodano eter 18-korona-6 (0,6 g) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 4,57 g produktu tytułowego.

^łHNMR (60 MHz, CDCh) δ: 0,80 (t, 3H, CH3CH2), 1,28 (m, 2H, CH2), 4,15 (t, CH₂O), 5,78 (s, 2H, OCH₂O), 5,88 (dd, 1H, CH2=), 6,1 (dd, 1H, CH2=), 6,45 (dd, 1H, CH2=CH-).

aa) dichlorek kwasu Sto^-trioksaundekanodiowego.

Kwas 3,6,9-trioksaundekanodiowy (2,0 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.

Ή NMR (CDCh) δ: 3,64-3,68 (m, 4H), 3,76-3,82 (m, 4H), 4,49-4,51 (m, 4H). ⁿC NMR (CDCl₃) δ: 70,70,71,29,76,65,172,03.

ab) 1-(7-benzyloksykarbonyloheptanoiloksy)etylowęglan decylu.

(i) Kawo; l1-benzlononano<doowy

Roztwór kwasu nonanodiowego (25,0 g, 0,13 mol) w benzenie (550 ml) dodano do kwasu p-toluenosulfonowego (0,71 g, 3,72 mmol) i ogrzano do temperatury 80°C. Dodano kroplami alkohol benzylowy (14,3 g, 0,13 mol) w benzenie (50 ml). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Z mieszaniny usunięto wodę pułapką Deana-Starka. Po 24 godzinach TLC nie wykazywała obecności alkoholu benzylowego.

174 114

Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie na łaźni lodowej. Wytrącony nieprzereagowany kwas nonanodiowy odsączono. Przesącz zatężono do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując dichlorometanem z metanolem (10:1). Wydajność: 28%.

Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7,35-7,31 (m, Ar), 5,10 (s, ArCH>), 2,33 (t, CH₂CO), 1,62 (m, ClfCffCO), 1,29 (m, (CH₂)3).

(ii) 1-benzylononanodionian cezu.

Kwas 1-benzylononanodiowy (przykład Iac(i), 6,3 g, 21,6 mmol) umieszczono w zawiesinie w wodzie destylowanej (100 ml) i ogrzewano do temperatury 50°C. Dodano kroplami do pH 7,0 węglan cezu (3,5 g, 10,8 mmol) w wodzie (20 ml). Wodę usunięto przez liofilizację w ciągu 2 dni. Wydajność: 95%.

(iii) 1-chloroetylowęglan decylu.

Do mieszanego roztworu dekanolu (6,0 g, 7,23 mmol) w dichlorometanie (150 ml) dodano suchą pirydynę (3,66 ml, 45,6 mmol). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej. Do mieszaniny dodano kroplami chloromrówczan 1-chloroetylu (6,5 g, 45,6 mmol). Pozwolono jej reagować przez noc, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 0,5 N roztworem HCl, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i w końcu wodą destylowaną. Rozpuszczalnik osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez krzemionkę i zatężono do suchej masy. Wydajność: 93%.

'HNMR (300 MHz, CDCb) δ: 6,43 (q, CHCl), 4,19 (t, CH₂O), 1,83 (d, C&CH), 1,69 (CH2CH₂O), 1,401,22 (m, (CH₂)e>, 0,88 (t, CHjCO.

(iv) 1-(7-benzylołsykarbonyloheptanoiloksy)etylowęglan decylu.

1-benzylononanodionian cezu (przykład Ia(e(ii), 5,0 g, 12,2 mmol) rozpuszczono w DMF (150 ml). Dodano do niego 1-chloroetylowęglan decylu (przykład Ia^(iii), 3,25 g, 12,2 mmol), następnie jodek potasu (125 mg, 0,75 mmol). Reakcji pozwolono biec w temperaturze 50°C przez 3 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w dichlorometanie i przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i w końcu dwukrotnie wodą, Po osuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór zatężono do suchej masy. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej eluując eterem naftowym z octanem etylu (12:1). Wydajność: 65%.

»H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7,35-7,31 (m, Ar), 6,78 (q, OCHC^O), 5,10 (s, ArCH), 4,19 (t, CH₂O), 2,33 (t, CH₂CO).

(v) 1-(7-karboksyheptanoiloksy)etylowęglan decylu.

Do roztworu 1-(7-benzyloksykarbonyloheptanoiloksy)etylowęglan decylu (przykład Iac(iv), 4,0 g, 7,9 mmol) w kwasie octowym (15 ml) dodano katalityczną ilość palladu na węglu (150 mg). Mieszaninę uwodorniano H₂ w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej eluując n-heptanem z octanem etylu (4:1). Wydajność: 52%.

Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ: 6,73 (q, OCHCH₃O), 4,19 (t, CH₂O), 2,32 (t, CH₂O).

1CNMR (300 MHz, CDCb) δ: 174,67 (COOH), 171,30 (CH^OO), 152,68 (OCOO), 91,09 (OCHCH3).

ac) Chloromrówczan nonylokarbonyloksymetylu.

(i) Dekanian potasu.

Roztwór KOH (2,6 g, 46,4 mmol) w wodzie (50 ml) dodano kroplami do zawiesiny kwasu dekanowego (8,0 g, 46,4 mmol) w wodzie (300 ml) w temperaturze 60°C do pH 7. Wodę usunięto przez liofilizację. Wydajność 9,28 g (95%).

(ii) Karbotionian O-nonylokarbonyloksymetylo-S-etylu.

Karbottoniiai-Q.-chlorometylo-S-etylu1 (4,79 g, 0,031 mol) w DMA (20 ml) dodano do zawiesiny dekanianu potasu (przykład Iad(i), 6,5 g, 0,031 mol) w DMA (500 ml). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,25 g, 0,93 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (30:1)). Wydajność: 9,28 (95%).

Ή NMR (300 MHs, CDCL) δ: 0,88 (t, 3H, CH^CH,©), 1,27 (m, 12H, (CHA), 1,33 (t, 3H, CHjCH₂S), 1,63 (m, 2H, CH₂CH₂=O), 2,37 (t, 2H, CH₂C=O), 2,89 (q, 2H, CH2S), 5,81 (s, 2H, OCH₂O).

¹³C NMR (300 MHz, CDCL) δ: 14,1, 14,8, 22,7, 24,6, 25,4, 29,0, 29,2, 29,3, 29,4, 31,9, 33,9, 80,2 (OCH₂O), 170,7 (C=O), 172,2 (C=O).

(iii) Chloromrówcsan nonytokarbonytoksymetytu.

SO₂Cl2 (1,17 g, 8,65 mmol) dodano do karboiionianu-Q-nonylokaybonyloksymytelo-S-etylu (przykład Iad(ii),. 2,10 g, 7,22 mmol) w CH₂CL (5 ml) w temperaturze 0°C z mieszaniem w ciągu 15 minut, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej pczes 17 godzin. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 20 mm Hg dało żółtą ciecz. Wydajność: 1,62 g (85%).

©NMR (300 MHs, CDCL) δ: 0,88 (t, 3H, CH3) 1,27 (m, 12H, (CH₂)₆), 1,66 (m, 2H, CH2CH2OO), 2,41 (t, 2H, CH₂C=O), 5,82 (s, 2H, OCH₂O).

¹³CNMR (300 MHs, CDCL) δ: 14,1, 22,7, 24,5, 29,0, 29,19, 29,24, 29,4, 31,9, 33,8,

83,3 (OCH₂O), 150,1 (ClC=O), 171,7 (C=O).

ad) 3-acetoksy-3-fenylomeiylowęglan winylu.

(i) 1-chloro-3-fenelomeiylowęglan winylu.

Chloromrówcsan winylu (3,0 g, 0,028 mol) i benzaldehyd (4,14 g, 0,039 mol) rozpuszczono w 3,2-diuhloyoetanie (30 ml) i dodano kroplami pirydynę (0,1 g, 1,28 mol). Roztwór mieszano przez 1 dzień w temperaturze 80°C, przemyto wodą (25 ml) i wodną fazę ekstrahowano chlorkiem metylenu (25 ml). Połączone fasy organiczne osuszono (MgSO.i) i zatężono oiyzemuSąu 3,0 g (50%) związku tytułowego.

© NMR (60 MHz, CDCL) δ: 4,55 (dd, 1H, CH₂=), 4,95 (dd, 1H, CH,=), 7,05 (dd, 1H, CH₂=CH-), 7,25 (s, 1H, CH-Ph), 7,40 (m, 5H, Ph).

(ii) 3-acetoksy-3-fenylomeiylowęglan winylu.

Octan srebra (2,0 g, 0,012 mol) dodano do roztworu winelowęgljnu 3-uhloyo-1-fenylometylu (2,50 g, 0,012 mol) w DMF (60 ml). Mieszaninę reakcyjna pozostawiono z mieszaniem' w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) oirsemujeu 0,56 g (20%) produktu tytułowego.

© NMR (60 MHz, CDCL) δ: 2,24 (s, 3H, CH₃C=O), 4,60 (dd, 1H, CH₂=), 4,95 (dd, 1H, CH₂=), 7,00 (dd, 1H, CH=), 7,50 (m, 5H, Ph), 8,00 (s, 1H, -CH-Ph).

ae) Chlocomrówczan bensoilokae’meiylu.

(i) KarbotioInan-O-beInzoiloksymytylo-S-eiylu.

Karbotioni;an-Q-chIorometteo-S-etylul (5,73 g, 0,037 mol) w DMF (20 ml) dodano do roztworu benzoesanu potasu (5,94 g, 0,037 mol) z eterem koronowym 18-korona-6 (0,485 g,

1,85 mmol) w DMF (130 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (150 ml), przemyto wodą (5 x 20 ml) i osuszono (MgSO.t). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ouzyasusono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chloroform) oirzemuSąc 7,16 g (81%) produktu tytułowego.

©NMR (60 MHs, CDCL) δ: 1,3 (t, 3H, CH3), 2,9 (q, 2H, CH2CH3), 6,1 (s, 2H, OCH2O), 7,3-7,7 (m, 3H, Ph), 8,0-8,2 (s, 2H, Ph).

(ii) Chlocomrówczan bynsoiloksemeiylu.

SO2O2 (4,03 g, 0,030 mol) dodano do karbotionianu-O-bemsoiloksymetylo-S-etylu (7,16 g, 0,030 mol) w temperaturze 0-5 °C z mieszaniem w ciągu 15 minut, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 11 mm Hg dało żółtą ciecz. Wydajność: 5,30 g (83%).

ⁱH NMR (60 MHz, CDCL) δ: 6,1 (s, 2H, OCH₂O), 7,3-7,7 (m, 3H, Ph), 8,0-8,2 (s, 2H, Ph).

174 114

Przykład Π. Wytwarzanie polimerów.

a) Emulsyjna kopolimeryzacja dimetakrylanu metylenu i styrenu.

ml 1% (wagowo/objętościowo) roztworu dodecylosiarczanu sodu ogrzano wstępnie do temperatury 60°C w atmosferze azotu. Dodano mieszając 0,20 g (1,09 mmol) dimetakrylanu metylenu z przykładu la powyżej i 9,80 g monomeru styrenowego. Polimeryzację inicjowano przy pomocy układu redox metawodorosiarczynu z nadsiarczanem zawierającym metawodorosiarczyn potasu (1,6 mg, 7,2 mmol) i nadsiarczan potasu (0,08 mg, 0,3 mmol). Polimeryzacja trwała 8 godzin przed ochłodzeniem do temperatury pokojowej. Powstała emulsja zawierała 11,2% substancji stałych, odpowiadająca stopniowi, konwersji 68%. Otrzymany polimer nie rozpuszczał się w THF, dobrym rozpuszczalniku polistyrenu, co wskazuje na sieciowanie polimeru.

b) polimer z bisOfi-hydroksybeksadekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

Roztwór chlorku adypoilu (0,657 g, 3,59 mmol) w ksylenie z tricliloroetylenem (80:20 wagowo, 5 ml) dodano kroplami do roztworu bis(16-bydroksybeksadekamanu) metylenu (2,000 g, 3,59 mmol) z przykładu Ib(iv) powyżej w ksylenie z trichloroetylenem (80:20 objętościowo, 160 ml) w temperaturze 60°C. Po 44 godzinach w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,227 g białego ciała stałego.

IR (czysty): 2915 (s), 1759, 1732 (s), 1466, 1417 (w), 1380, 1263, 1175 (w), 1105 (w), 991 (w), 798 (w), 726 (s = silne).

'HNMR (300 MHz, CDCh) δ: 1,580 (m, 44H, CH>), 1,63 (m, 12H, CH₂), 2,29 (m, 8H, CH₂CO), 4,04 (m, 4H, 2 x CH₂O), 5,73 (m, 2H, -OCH₂O-).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 11100, Mn = 6500, Mw/Mn = 1,7.

c) polimer z bis(12-bydroksyeodekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

Roztwór chlorku adypoilu (1,22 g, 6,7 mmol) w ksylenie z triidlon^(^^,^;ylenem (80:20 wagowo, 5 ml) dodano kroplami do roztworu bis(.12-h.ydroksydodekanianu) metylenu (3,00 g,

6,7 mmol) z przykładu Ic powyżej w ksylenie z trichloroetylenem (80:20 objętościowo, 100 ml) w temperaturze 60°C. Po 4 dniach w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, gradient chloroformu do octanu etylu).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 18276, Mn = 12840, Mw/Mn = 1,423.

d) polimer z bis(10-hydroksydekanianu) metylenu i chlorku sukcynylu.

Chlorek sukcynylu (0,200 g, 1,29 mmol) dodano do roztworu bis(10-hydroksydekanianu) metylenu (0,500 g, 1,29 mmol) z przykładu Id powyżej w toluenie (60 ml) w temperaturze 70°C. Po 100 godzinach w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,436 g żółtego ciała stałego.

IR (czysty): 2933 (s), 1787, 1738 (s), 1650, 1465 (w), 1413 (w), 1357 (w), 1262 (w), 1164,1099 (w), 1049 (w), 988, 906,802.

Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ: 1,25 (m, 20H, CH₂), 1,57 (m, 8H, CH₂), 2,32 (m, 4H, CH₂CO), 2,61 (m, 4H, CH₂CO), 4,04 (m, 4H, 2 x CH₂O), 5,70 (s, 2H, -OCH₂O-).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 1870, Mn = 1580, Mw/Mn =1,18.

e) oligomer z bis(10-bydroksydekanianu) metylenu i kwasu bursztynowego.

Kwas bursztynowy (0,152 g, 1,29 mmol) dodano do roztworu bis(10-hydroksydekanianu) metylenu (0,500 g, 1,29 mmol) z przykładu Id powyżej i kwasu p-toluenosulfonowego (0,007 g, 0,004 mmol) w toluenie (12 ml) w temperaturze 130°C. Po 84 godzinach w temperaturze 140°C z ciągłym usuwaniem wody przez destylację mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,425 g żółtego ciała stałego.

IR (czysty): 2933 (s), 1739 (s), 1650, 1467 (w), 1415, 1360 (w), 1261 (w), 1168, 1100, 995, 803, 724.

‘HNMR (300 MHa, CDCh) 5: 1,27 (m, 20H, CH₂), 1,59 (m, 8H, CH₂), 2,33 (m, 4H, CH₂CO), 2,64 (m, 4H, CH₂CO), 4,05 (m, 4H, 2 x CH₂O), 5,72 (s, 2H, -OCH₂O-), 10,00 (bs, 2H).

4hromcjografic a wykluda5ninm zkzmicrów (SEC): me’ pzwsj5W5ł pklimez (tylkz zligzιζζ,).

f) pzlimer a bis(1O-hyOrzksyOnkcnicn2) metylem i dhlzrku cdypzilu.

Roajwóz ehlzrku cdypzilu (0,943 g, 5,15 mmzl) w ksylnnin a trίdhlząoetylenem (80:20 wcgzwz, 7 ml) OzOcuz kroplcmi Oz zzztwzz2 bis(1O-hyOrzksyOnk5yi5m) metylem (2,000 g, 5,15 mmzl) a przykłcdu ld pzwyOej w ksylnnin a jridhlzroetylnnnm (80:20 obję'jośdiowz, 120 ml) w temperaturze 60°C. Pz 2 Ouicdh w temperaturze 60°C pzd amniej3aznym diśniemem minszcninę reckcyjną zdhłzOaknk Oz temperatury 20°C i rozpusadacl^ zOp5rzwcnZ pzd amuiejsazuym diśninniem kjrzym2jąe bicłe dicłz stcłe. Zwiezek zdaysadzznz metzOa dhzomctzgą55i rzutowej (kąiemikyk5, kdj5n etylu) ztrzymujed 0,44 g frckdji pzlimeru.

Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ: 1,32 (m, 20H, CH2), 1,57 (m, 12H, CH₂), 2,34 (m, 8H, CH₂CO), 4,03 (m, 4H, 2 x CH₂O), 5,71 (s, 2H, -OCH₂O-).

Chromctografic a wykludzcmem zzzmi5zów (SEC): Mw = 20964, Mu = 12382, Mw/Mu = 1,693.

g) pzlimer z tereftclcm bis(dhlkzzkczbknylzksymetyl2) i 1,5-Oicmmzhekscm.

1,5-Oi5minzheks5n (0,23 g, 0,002 mzl) i trietylzcmmę (0,40 g, 0,004 mzl) w THF (5 ml)

OzO5nz Oz rzzjwzz2 tereftclcm bis(dhlzrzkczbzyylzksymetylu) (0,70 g, 0,002 mzl) a przykłcOu le(ii) pkwyOej w THF (20 ml). Minsz5ninę reckcyjną pkzz3j5wiknz a minsz5yiem uc 6 Oui w temperaturze pzkojzwej, Ncstępuie pązeseezznz je i rozp2szdz5lyik usuuiętz pzd amulejsazuym eiśyieyinm zjrzym2jąd pzlimnz ninrz2:puszdz5lny w dhlzrzfzrmin.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,20 (m, 8H, 4 x CH₂), 2,85-3,20 (m, 6H, 2 x NH i 2 x CH₂N), 5,85 (s, 2H, OCH₂O), 8,00 (s, 4H, Ar).

h) pklimnr z bis(4-hyOzzksymetylkbnnazns5n2) metylem i dhlzrku cOypkilu,

RzzI^z dhlzrku cdypoilu (1,26 g, 6,89 mmzl) w 1,1,2,2-jejrcdhlzrzetyleyie a triehlzrznjylnnem (80:20 wcgzwz, 5 ml) OzOcnk krzplcmi Oz zzatwor2 bis(4-hyOązksymetylzbnyazescm) metylem (2,18 g, 6,89 mmzl) a przykłcdu lf pzwyOej w 1,1,2,2-jetradhlzrzntylenie z triehlzrontylenem (80:20 zbjętościzwk, 90 ml) w temperaturze 60°C. Pz 4 Omcdh w temperaturze 60°C pkO zmuiejsazuym min3Z5ninę reckcyjną zdhłzOzznz Oz temperatury

20°C i roap2szdzclyik zOp5rowcnz pzd amniej3zznym diśninniem kjązym2jąd 2,82 g bz2y5tnegk zleju z OuOej lnpkzśdi. Wytrąceuie a mecmlu Ocłz 0,80 g Oółtegz zwiezku.

Chromctzgrcfic z wykludac^em rzzmicrów (SEC): Mw = 3793, Mu = 2715, Mp = 2845, Mw/M = 1,724.

Ή NMR (200 MHz, CD3COCD3) δ: 1,65 (s br, 4H, CH₂), 2,40 (s br, 4H, CH₂CO), 5,18 (s, 4H, O-CH₂-Ph), 6,25 (s, 2H, OCH₂O), 7,4-7,6 (m, 4H, Ph), 7,9-8,1 (m, 4H, Ph).

i) -m) Ogóluc przdedurc pklimezyz5dji meja^ką4otloksymetył<owęglcnów,

Rzztwór met5ką4oilzksymnjylkwęgl5n2 (1,0 g) z przykłcdu ll-p pzwyOej w DMF (8,0 g) zgracm Oz 60°C i OzOCnz AlBN (0,005 g, 0,03 mmzl). Pz 24 gzdZmcdh minszcninę re5kdyjyą zdhłzOzznz i rzztwór pzlimeru OzOcyz kroplcmi Oz minsacnegz ycOmi5r2 metc^lu (me zzapusadzclnik), Pzlimer pąiesączznz i przem^z met5nzlnm i wzde zrcz zsuszznz pzd zmniej3zznym eiśnieyiem.

i) polimer z met;5ktyłotioks3łmetylowęglcnu metylu. lR (KBr): 1763 (C = O, silm) dm¹.

^]HNMR (300 MHz, CDCh) δ: 1,00 (m, 2H, CH₂), 1,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H, CH₃O),

5,70 (s, 2H, OCH₂O).

¹³CNMR (75 MHa, CDCh) δ: 46,35 (C-CH3), 56,55 (CH₃O), 83,59 (-OCH₂O-), 154,41 (C=O), 175,50 (C=O).

Skciingowc kclzrymetric różmczwc (DSC) wykcacłc, Oe Tg = 59,8°C i pzdząjek rzzkłcdu iadhzOzi w 242,2°C. Termidzuc cuclizc mndh5nidzy5 wykczcłc temperaturę aesaklemc 78,9°C.

174 114

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 100000, Mn = 59000, Mw/Mn = 1,7.

j) polimer z metak^loiloksymetylowęgianu etylu.

IR (KBr): 1763 (C = O, silne) cm¹.

Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ: 1,00 (m, 2H, CH), 1,32 (t, 3H, CH), 1,90 (m, 3H, CH3),

4,25 (s, 2H, CH2O), 5,70 (s, 2H, OCH2O).

1CNMR (75 MHz, CDCh) δ: 15,77 (-OCH₂O-), 46,35 (C-CH), 65,90 (CH₂O), 83,50 (-OCH2O-), 153,69 (C=O), 175,80 (C=O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że Tg = 35,9°C i początek rozkładu zachodzi w 260,9°C. Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 31,2°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw=34000, Mn = 20000, Mw/Mn = 1,7.

k) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu butylu.

IR (KBr): 1763 (C = O, silne) cm'¹.

Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,90 (t, 3H, CH), 1,00 (m, 2H, CH), 1,39 (m, 2H, CH),

1,70 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 3H, CH₃), 4,20 (t, 2H, CH₂O), 5,68 (s, 2H, OCH₂O).

¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 13,54 (CH₃CH₂), 18,73 (CH), 30,39 (CH), 46,26 (C-CH), 69,72 (CH₂O), 83,67 (-OCH₂O-), 153,86 (C=O), 175,80 (C=O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że początek rozkładu zachodzi w 232,9°C (nie obserwowano Tg). Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 24,7°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw=60000, Mn = 29000, Mw/Mn=2,1.

l) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu decylu.

ER (KBr): 1763 (C = O, silne) cm⁴.

Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,90 (m, 3H, CH3), 0,90 (m, 3H, CH), 1,30 (m, 14H, CH), 1,70 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, CH₂O), 5,66 (s, 2H, OCH₂O).

1CNMR (75 MHz, CDCh) δ: 13,78 (CH), 22,34-31,57 (CH), 46,26 (C-CH), 68,70 (CH₂O), 83,67 (-OCHO-), 153,55 (C=O), 175,80 (C=O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że początek rozkładu zachodzi w 232,9°C (nie obserwowano Tg). Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia -3,3°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 160000, Mn = 90000, Mw/Mn = 1,7.

m) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu benzylu.

IR (KBr): 3077 (Ph), 1763 (C = O, silne) cm/ ‘HNMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,95 (m, 3H, CH3), 1,90 (m, 2H), 5,25 (s, 2H, CH₂O),

5,75 (s, 2H, OCH₂O), 6,70 (s, 5H, Ph).

¹³CNMR (75 MHz, CDCh) δ: 46,26 (-C-CH), 68,03 (OCH₂Ph), 82,02 (-OCH2O-),

129,45 (I^li)) 153,67 (C=O), (C=O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że Tg = 31,6°C i początek rozkładu zachodzi w 197,1°C. Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 32,8°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw =- 92000, Mn = 44000, Mw/Mn = 21,1.

n) Wolnorodnikowa polimeryzacja w roztworze metakryloiloksymetylowęglanu benzylu dająca polimer o niskiej masie molekularnej.

Roztwór metakryloiloksymetylowęglanu benzylu (0,5 g, 2,0 mmol) z przykładu Ip powyżej w DMF (7,5 g) ogrzano do 60°C i dodano merkaptan allilu (0,0015 g, 0,02 mmol) wraz z AIBN (0,0025 g, 0,015 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztwór polimeru dodano kroplami do mieszanego nadmiaru metanolu (nie rozpuszczalnik). Polimer przesączono i przemyto metanolem i wodą oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw=22000, Mo = 14000, Mw/Mn = 1,6.

o) Wolnoroc0likowa polimeyzuicja 1-metakryloiloksyetylowęgliniumeyllu.

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu 1-metidyryoIloksyetylowęgldnu metylu (1,0 g, 5,0 mmol) z przykładu Iu(ii) powyżej w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2CI2 i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

'HNMR (200 MHz, CDCft) δ: 0,90 (m, 3H, CH₃), 1,45 (s, 3H, C&CH), 1,87 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH₃O), 6,65 (bs, 1H, CHCH3).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 16033, Mn = 6641, Mp = 16192, Mw/Mn = 2,41.

Skaningowa yαllrymetriα różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 57,65°C.

p) Wolnorodnikowa polimeryzacja 1-metakryloiloksyetylowęglarnu etylu.

AIBN (0,033 g, 0,02 mmol) dodano do roztworu 1-metakiyloiłoksyetylowęglanu etylu (0,504 g, 2,49 mmol) z przykładu Iq(ii) powyżej w suchym THF (8 g) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 7 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i polimer wytrącono w metanolu (50 ml) przesączając roztwór. Powstały polimer rozpuszczono w THF, wytrącono ponownie z metanolu (70 ml) i przesączono otrzymując 0,138 g białego proszku.

'HNMR (300 MHz, CDCft) δ: 0,90 (m, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH), 4,15 (bs, 2H, CH₂O), 6,62 (bs, 1H, -CHCH3).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 26500, Mn = 18600, Mp = 22000, Mw/Mn =1,43.

q) Polimer z metalkyloiloksymetyllwęglanu etylu, polimeryzacja emulsyjna.

Roztwór dodecylosidrczdnu sodu (0,056 g, 0,19 mmol) w wodzie (20,5 ml) ogrzano do

60°C w atmosferze azotu, po czym dodano metdkrylollo]ysymetylowęgldn etylu (5,266 g, 28,00 mmol) z przykładu Im powyżej. Polimeryzację inicjowano przy pomocy układu redox metawodorosiarczynu potasu (53,4 mg, 0,24 mmol) z nadsiarczanem potasu (4,38 mg, 0,02 mmol). Po 16 godzinach w temperaturze 60°C dodano nadsiarczan sodu (4,38 mg, 0,02 mmol) i polimeryzację prowadzono przez kolejne 3 godziny w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przed ochłodzeniem do 20°C.

r) Polimer z benzoesanu metakryloiloksymetylu.

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu benzoesanu metakryloiloysymetylu (1,00 g, 4,55 mmol) z przykładu Ir powyżej w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CHaCla i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

'HNMR (200 MHz, CDCft) δ: 0,85 (m, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 5,70 (m, 2H, -OCH2O-), 7,45 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 30281, Mn = 11580, Mp = 32286, Mw/Mn = 2,615.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 60,98°C.

s) Wolnorodnikową polimeryzacjaN-(2-acett)ysymetl)ksykau·bonyloksypropylo)metαkrylamidu.

AIBN (0,0138 g, 0,084 mmol) dodano do roztworu N-(2-acetoksymetoysyktU'bonyloysypropylo)metak:ryldmidu (0,519 g, 2 mmol) z przykładu Is(ii) powyżej w suchym THF (8 ml) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 3 dniach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,439 g białego proszku.

Ή NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,8-1,2 (m, 3H, CH3), 1,2-1,4 (m, 3H, CH2-CH((CHa)O),

1,6-2,0 (s, 2H, CH2), 2,1 (s, 3H, CH3CO), 2,9-3,9 (m, 2H, NH-CH2), 4,7-5,0 (m, 1H, CH₂CH(CH3)-O), 5,8 (s, 2H, O-CH2-O), 6,2-7,0 (m, 1H, NH).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 5411, Mn = 2857, Mw/Mn =

1,894.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 52,91°C.

t) Wolnorodfikowa polimeryzacja N-[2l(3-akctoksyetoksykarbofyloasy)propylo]metdarylαmidu.

AIBN (0,0031 g, 0,189 mmol) dodano do roztworu N-[2l(1-acetoksyetoasykαrbonyloasy)propylo]metaarylamidu (1,23 g, 4,5 mmol) z przykładu It(ii) powyżej w suchym THF (18 ml) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 3 dniach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (gradient krokowy, heasdn/oktan etylu (3:4) do metanolu) dała 0,96 g białego proszku.

*H NMR (200 MHz, CDCh) δ: 0,8-1,2 (m, 3H, CH3), 1,2-1,4 (m, 3H, CH,-CH((CtT)-O), 1,5 (d, 3H, O-CH(CH3)-O), 1,6-2,0 (m, 2H, CH₂), 2,0-2,2 (s, 3H, CH₃CO), 2,9-3,9 (m, 2H, NH-CH2), 4,7-5,0 (m, 1H, CH₂CH(CH3)-O), 6,2-7,0 (m, 2H, NH + O-CH(CH3)-O).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 1991, Mn = 1268, Mp = 2105, Mw/Mn =1,548.

Skaningowa kalory/metria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 51,53°C.

u) Oligomer z di(chlorpmctylpwęgldnu) etylenu i tcreftdldnu dipotasu.

T-butanolim-potasu (1,62 g, 0,014 mol) dodano do roztworu kwasu tereftalowego (1,20 g, 0,0072 mol) w DMF (40 ml). Do powstałej zawiesiny dodano dityhlorometylowęglan) etylenu (1,78 g, 0,0072 mol) z przykładu Iv powyżej. Następnie dodano eter 18-aorona-6 (0,056 g, 0,21 mmol) i micszafifę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 2 dni i 60°C na 11 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (30 ml) i wodą (30 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 4,48 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 6,02 (s, 4H, OCH₂O), 8,12 (s, 4H, Ar).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 1938, Mn = 1511, Mp = 2137, Mw/Mn = 1,283.

v) WolforoZnikowd homopolimeryzakja emulsyjna mrtdaryloiloasymetylowęgltnu benzylu.

Roztwór dodecylosiarkzafu sodu (1,6 x 10- mmol) w pdtlefionej wodzie (6,0 ml) dodano do 50 ml do dwuszyjnej oarągłodefnej kolby z mieszadłem magnetycznym i skraplaczem. Do roztworu dodano metdwodnrosidΓczyn potasu (0,015 g, 6,7 x 10² mmol) rozpuszczony w ndtlcfionęj wodzie (1,0 ml) i metdaryloiloksymetylowęglαn benzylu (2,0 g, 8,0 mmol). Mieszaninę redakcyjną ogrzano do temperatury 60°C. Dodano do niej nadsiarczan potasu (1,25 x 10'³ g, 4,6 x 103 mmol). Po około 5 godzinach polimeryzację wstrzymano i emulsję polimeru dodano kroplami do znacznego nadmiaru metanolu (nie rozpuszczalnik). Polimer odsączono i przemyto metanolem i wodą. Procedurę tę powtórzono trzykrotnie w celu oczyszczenia polimeru. Następnie zebrano go i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia zanieczyszczeń. Części trwałej emulsji nie ekstrahowano jak wyżej, ale pozostawiono do analizy rozmiarów cząstek pod mikroskopem. Rozmiary cząstek emulsji pkcnionp pod mikroskopem optycznym i ustalono, że mają one średnicę nieco mniejszą niż 1 pm.

w) -z) Wolnorodnikowa polimeryzacja w roztworze mctaaΓyloίloas'ymetyłowęgldnk etylu i kwasu ^e^asktyl^oa^^i^o.

Wsadową mieszaninę monomerów złożoną z mctaaryloiloksymctylowęgltfk etylu z przykładu Im powyżej i kwasu metakrylowego w DMF (8,0 g) ogrzano do 60°C i dodano AIBN (0,005 g, 0,03 mol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanego nadmiaru chloroformu (nie rozpuszczalnik), przesączono i przemyto chloroformem oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

174 114

T ab ela 3

Przykład	Kwas metakrylowy (g, mmol)	Metakryloiloksymetylowęglanu etylu (g, mmol)	Stosunek molowy kwas metakrylowy:5b
w	0,73, 8,48	0,25,1,33	86:14
X	0,73, 8,48	0,17,0,90	90:10
y	0,73, 8,48	0,14,0,74	92:8
z	0,92,10,7	0,08,0,43	96:4

Ή NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,10 (s, 6H, 2 x CH3), 1,27 (t, 3H, 0^^), 1,90 (s, 4H, 2 x CH₂), 3,52 (bs, 1H, OH), 4,2 (m, 2H, CH3CB), 5,72 (s, -OCH₂O-).

Tabela 4

Rozpuszczalność każdego z kopolimerów w gorącej i zimnej wodzie

Przykład	Rozpuszczalność (zimna woda)	Rozpuszczalność (gorąca woda)
w	brak	brak
X	brak	brak
y	brak	brak
z	całkowito*	całkowita

Uwaga: * całkowite rozpuszczenie po względnie długim czasie rozpuszczania.

aa) Oligomer z di(chlorometylowęglanu) etylenu i tereftalanu dipotasu.

T-butanolan potasu (7,87 g, 0,068 mol) dodano do roztworu kwasu tereftalowego (5,66 g, 0,034 mol) w DMF (200 ml). Do powstałej zawiesiny dodano di(chlorometylowęglan) heksametylenu (przykład Ix, 9,50 g, 0,034 mol). Następnie dodano eter 18-korona-6 (0,24 g, 0,82 mmol) i mieszaninę reakcyjną, pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 5 godzin i 60°C na 14 dni.. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO._t) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty produkt.

Ή NMR (60 MHz, CDCb) 5: 1,25-1,90 (m, 8H, 4 x CH₂), 4,20 (t, 4H, -OCdąCO, 6,00 (s, 4H, OCiFO), 8,10 (s, 4H, Ar).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 2987, Mn = 1754, Mp = 3014, Mw/Mn =1,703.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg < 20°C.

ab) Polimer z octanu metakryloiloksymetylu.

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu octanu metakryloiloksymetylu (przykład Iy, 1,00 g, 4,55 mmol) w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono CffCb i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 54,99°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 184678, Mn = 2446, Mp = 54732, Mw/Mn = 7,56.

ac) Polimer z bis(10-hydroksydekanianu) metylenu i chlorku malonylu.

174 114

Chlorek malonylu (0,254 g, 1,80 mmol) dodano do roztworu bis(10-byeroksydekanianu) metylenu (przykład Id, 0,700 g, 1,80 mmol) w ksylenie z trichloroetylenem (80:20 objętościowo, 50 ml) w temperaturze 60°C. Po 77 godzinach w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,665 g brunatnej cieczy o dużej lepkości.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw=2700, Mn=2100, Mw/Mn = 1,28.

ad) Polimer z 1-metakryloiloksyetylowęglanu etylu, polimeryzacja emulsyjna.

Mieszaninę dodecylosiarczanu sodu (6,5 mg, 0,023 mmol) w wodzie (2,40 ml) i metawodorosiarczynu potasu (6,3 mg, 0,028 mmol) w wodzie (0,82 ml) ogrzano do 60°C w atmosferze azotu, po czym dodano )-metdσyloiioilsyetylowęglan etylu (przykład Iq(ii), 0,617 g, 3,10 mmol). Polimeryzację inicjowano dodając nadsiarczan potasu (0,54 mg, 0,002 mmol) w wodzie (0,25 ml). Polimeryzację prowadzono przez 20 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przed ochłodzeniem do 20°C.

ae) Polimer z bis(12-bydroksydodekanianu) metylenu i trifosgenu.

Roztwór bis^-hyMoksydodekanianu) metylenu (przykład Ic, 2,0 mmol) i trifosgenu (0,67 mmol) w ksylenie z trichloroetylenem 95:5 (2 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 36 godzin pod ciśnieniem 50 mm Hg, po czym odparowano otrzymując polimer.

af) Polimer z bis(12-łiydroksydlodekanianu) metylenu i dichlorku kwasu 3,6,9-trioksaundekćmodiowego.

Roztwór bis(12-hydroksydodekanianu) metylenu (przykład Ic, 2,0 mmol) i dichlorku kwasu 3,6,9-trioksaund(^]^ia^<^(di<^'^<ego (przykład lab, 2,0 mmol) w ksylenie z trichloroetylenem 95:5 (2 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 36 godzin pod ciśnieniem 50 mm Hg, po czym odparowano otrzymując polimer.

ag) Dekstran 10-1-(7-karboksyhep^^(^il<^!^:^;y)^it^i^<^'węglanu decylu.

Do roztworu dekstranu 10 (0,65 g) w suchym DmsO (40 ml) dodano 10-1-(7-karboksybeptanoiloksy)etylowęglan decylu (przykład lab, 1,5 g, 36 mmol), N-etylo-N'-(3-dim.etyloaminopropylo)-karbodiimid (0,83 g, 4,3 mmol) i 4-pirolidynopirydynę (42 mg, 0,28 mmol) rozpuszczoną w suchym DMSO (30 ml). - Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (250 ml) i dializowano wobec wody przez 30 godzin. Liofilizacja roztworu dała 1,3 g jasnożółtego barwnego proszku. W widmie ^BCNMR pojawił się nowy sygnał przy 171,28 ppm, mieszczący się w spodziewanym zakresie dla karbonylu estrowego produktu. Pozostałe sygnały były zgodne z budową produktu.

ah) Polimer z Pluronic F68 i chloromrówczanu benzoiloksymetylu.

Pluronic F68 (9,889 g, 1,191 mmol) rozpuszczono w toluenie (suchym, 30 ml). Po ogrzaniu do temperatury 45°C dodano mieszając trietyloaminę (0,70 ml). Kroplami dodano chloromrówczan benzyloksymetylu (przykład Iae(ii), 1,072 g, 5,00 mmol) rozpuszczony w toluenie (suchym, 2,5 ml). Mieszaninę reai^^;yj^^ trzymano w temperaturze 45°C przez 8 godzin, następnie w temperaturze 55°C przez 16 godzin, po czym, ochłodzono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, odzyskany związek rozpuszczono w toluenie i mieszając strącono z n-heptanu (500 ml) otrzymując biały proszek (8,45 g).

IR (KBr): 1722 (C=O) cm⁴.

ai) Wolnorodnikowa polimeryzacja winylowęglanu 1 -aceto ksy-1-fenylometylu.

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu winylowęglanu 1-acetoksy-1-fenylometylu (przykład Iad(ii), 1,0 g) w suchym THF (8 ml) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 12 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2CI2 i powtórnie wytrącono z odpowiedniego rozpuszczalnika. Polimer odsączono otrzymując biały proszek.

aj) Wolnorodnikowa kopolimeryzacja w roztworze N-(2-bydIΌksypropylo)metakrylamidu z N-(2-acetoksymetokyykarbonytoksypropylo)metakrylami.du.

N-^-hydroksypropyloilmetakrylamid’’ (0,430 g, 3,0 mmol) i N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo)metakrylamid (przykład Is, 0,778 g, 3,0 mmol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), ogrzano do temperatury 55°C. Dodano AIBN (0,0207 g, 0,126 mmol) i całość mieszano w temperaturze 55°C przez 3 dni otrzymując przejrzysty żel. Rozpuszczono go

174 114 w iytyjhydyofuyanie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując biały proszek (1,33 g).

Chromatografia s wykluczaniem rozmiarów (SEC) surowego produktu wskazała na powstawanie polimeru.

Przykład III. Wytwarzanie cząstek polimeru.

a) Cząstki polimeru z dimetakrylanu metylenu i styrenu.

Próbkę (13 ml) emulsji polimeru s przykładu IIa zmieszano z heptanem (13 ml) w temperaturze pokojowej. Po 40 minutach próbkę liofilizowano otrzymując produkt w postaci białego proszku.

b) Cząstki polimeru z bis(16-hydyoksyhyksadekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

6,204 g roztworu 4,1% (wagowo) polimeru z przykładu IIb powyżej w mieszaninie ksylenu s ©©1^061^·©^]^ (90:10) dodano do 25 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluconc® F68 w wodzie. Mieszaninę intensywnie wytrząsano (ręcznie) pczes minutę i suszono przez wy^Γmcażaniy pcses 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikcocsąsiek.

c) Cząstki polimeru z bia(36-hydcoksyhyksadekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

6,204 g roztworu 4,1% (wagowo) polimeru z przykładu IIb powyżej w mieszaninie ksylenu z trichlocoetylenem (90:10) dodano do 25 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluronic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Tucax T25 s szybkością 20500 obrotów na minutę przez 40 sekund i suszono przez wymcażjniy przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikyousesiyk.

d) Cząstki polimeru z bis(36-hedcokaehykaadekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

12,408 g roztworu 4,1% (wagowo) polimeru s przykładu IIb powyżej w mreszanrniy ksylenu s trichloroetylynem (90:10) dodano dc 50 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluronie® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultca Tucax T25 s szybkością 24000 obrotów na minutę przez 40 sekund i suszono przez wemcażjniy pczes 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikcocząsiyk.

e) Cząstki polimeru z bis(36-hydroksyhyksadekamanu) metylenu i chlorku adypoilu.

Polimer z bis(36-bydrokayhekaadekanianu) metylenu z przykładu IIc powyżej i chlorku adypoilu (0,40 g) w mieszaninie ksylenu z trichloroetylenem (10:1, 4 ml) dodano do 20 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluconic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Tucax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 30 sekund i suszono pczes wemcjżanie (0,5 mm Hg) przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mi.kyouseaiyk.

f) Cząstki s oligomeru s di(chloyometelowęgljnu) metylenu i teyyfialanu dipotasu.

Roztwór oligomeru z dr(uhloromyiylowęgljnu) metylenu i tereftalanu dipotasu s przykładu IIu powyżej w chloroformie (22,5 ml roztworu 4% (wagowo/objętościowo) przyrządzonego pczez rozpuszczenie polimeru s ostrożnym ogrzewaniem) dodano do 30 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluconic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 s szybkością 24000 obrotów na minutę przez 40 sekund i suszono przez wymrażanie pczez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikcocząstek.

g) Cząstki z polimeru z metakroiloksymytylowęglanu etylu.

Roztwór polimeru z meiakroiloksemytylowęglanu etylu z przykładu IIj powyżej w chloroformie (9 ml roztworu 10% (wagowo/objętościowo)) dodano do 30 ml roztworu 0,5% (wagowo/objętościowo) Pluconic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 s szybkością 24000 obrotów na minutę przez 40 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrouząatyk.

h) Cząstki s polimeru z 1-mytakroiloksyetylowęglanu metylu.

Polimer z 3-mytakroiίoksyeiylowęglanu metylu (0,462 g) s przykładu Do powyżej w toluenie (5 ml) dodano do 20 ml roztworu 1,0% (wagowo/objętościowo) Pluronic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 s szybkością 20500 obrotów na mi174114 nutę przez 30 sekund i suszono przez wymrażanie (0,05 mm Hg) przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

i) Cząstki z polimeru z benzoesanu metakroiloysymetylu.

Polimer z benzoesanu metakr^iloksymetylu (0,45 g) z przykładu IIr powyżej w mieszaninie toluenu z trichloroetylenem (10:1, 2 ml) dodano do 20 ml roztworu 1,0% (wagowo/objętościowo) Pluronic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 30 sekund i suszono przez wymrażanie (0,05 mm Hg) przez 4 godziny. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

j) Cząstki z polimeru z metdkΓoiloysymetylowęgldnu etylu.

Emulsję polimeru przygotowano według przykładu IIq powyżej. 14,783 g emulsji dodano do 47,305 g toluenu. Całość mieszano energicznie przez 20 godzin i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując 1,813 g białego proszku. Badanie pod mikroskopem optycznym i skaningowym mikroskopem elektronowym wykazało powstanie mikrocząstek.

k) Cząstki z polimeru z metakroiloksymetylowęglanu metylu.

Emulsję polimeru przygotowano według przykładu IIq powyżej. 12,7612 g emulsji dodano do 40,836 g chloroformu. Całość mieszano energicznie przez 20 godzin i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując 1,496 g białego proszku. Badanie pod mikroskopem optycznym i skaningowym mikroskopem elektronowym wykazało powstanie mikrocząstek.

l) Cząstki z oligomeru z di(chlorometylowęglanu) etylenu i tereftalanu dipotasu.

Oligomer z di(chlorometylowęgldnu) etylenu i tereftalanu dipotasu (1,0 g) z przykładu Hu powyżej rozpuszczono w 19,0 g ciekłego naftalenu w temperaturze 100°C. Roztwór naftalenowy emulgowano w temperaturze 90°C w 200 ml roztworu wodnego polialkoholu winylowego) (8,0 g, Mw = 13000-23000) zawierającego Pluronic® F68 (0,2 g). Emulgowano końcówką Ultra Turax T25. Emulsję rozcieńczono mieszając z 500 ml tej samej fazy wodnej w temperaturze 15°C i mieszano przez 8 minut. Krople naftalenu zakrzepły tworząc kulki, które przesączono przez filtr 50 gm w celu oddzielenia cząstek o rozmiarach przekraczających 50 gm. Zawiesinę odwirowano z przyspieszeniem 1000 g, kulki przemyto wodą i ponownie odwirowano. Etap ten powtórzono dwukrotnie. Kulki umieszczono w zawiesinie w 100 ml wody z 0,8 g laktozy i zawiesinę zamrożono w blok w temperaturze -40°C. Blok ten suszono przez wymrażanie przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

m) Cząstki z polimeru z bis(16-hydroksyheksddeyamdnu) metylenu i chlorku adypoilu.

ml 3,37%ro2%voou (wagowΌ/gbjęlolcjowo) polimeru (perykłedΠbd ^w mieszmime ksylenu z trichlproetylenem (90:10) dodano do 10 ml roztworu 0,5% (wagowo) Tween® 80 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 18 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikroceąstek.

n) Cząstki z polimeru z bis(16-hydroksyheysddeydmanu) metylenu i chlorku adypoilu.

ml 3^% roztworo Sst’auowΌ/gPSotolciowo) pollmenl (7erykłedHbd w n)ieszm^me ksylenu z trichloroetylenem (90:10) dodano do 10 ml roztworu 0,5% (wagowo) Brij®99 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 17 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikroceąstey.

o) Cząstki z polimeru z bis(16-hydroksyheysadeydnianu) metylenu i chlorku adypoilu.

5.5 ml 1,84% roztworu (wagowo/objętościowo) polimeru (przykład IIb) w mieszaninie ksylenu z trichloroetylenem (90:10) dodano do 10 7i roztworu 0,5% (wagowo) Cremophor® RH40 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie miyroceastek.

p) Cząstki z polimeru z bis(16-hydroksyheysadeyanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

5.5 ml 1,84% roztworu (wagosoo/objętościooΌ) polimeru (przykład IIb) w mieszaninie ksylenu z trichloroetylenem (90:10) dodano do 10 ml roztworu 0,5% (wagowo) Kollidon® 30

17-4 114 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością. 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

q) Cząstki z polimeru z bis( 10-hydroksydekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

ml 2,52% 5o%vrrz (wrgowo/gojetościowo) polimeru m^i^k^a^dikfa w mieszmusie ksylenu z tTichloroetylenem (90:10) dodano do 10 ml roztworu 0,5% (wagowo) PluTOnic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 15 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

r) Cząstki z oligomeru z di(chlpeometylowęglaog) heksametylenu i teeeftalaog dipotasu.

22,5 ml 4% ro%woru(wagowo/ob(śtoCciowo) potimeśu 5pegkeed kaad wahWroformte dodano do 30 ml roztworu 0,5% (wagowo) PluTonic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 40 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując żółte, ciągliwe ciało stałe. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

s) Cząstki z polimeru z N-[2-(1-acetoksyetoksykarbooyloksy)propylo]metaιkeylamidu.

ml 2,55% roztworu (wagowo/objętościowo) polimeru (przykład IIt) w mieszaninie ksylenu z trichloroetyleoem (90:10) dodano do 20 ml roztworu 0,5% (wagowo) Plueool)® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikep)ząstek.

t) Cząstki z polimeru z octanu metakroiloksymetylu.

ml 2,48% roztworu (wagowo/objętościowo) polimeru (przykład Ilab) w mieszaninie ksylenu z trichloroetylenem (90:10) dodano do 20 ml roztworu 0,5% (wagowo) Pluronic® F68 w wodzie. Mieseaoioę mieszaop w mikserze Ultra Tura^ T25 z szybkością 20500 obrotów na minutę przez 90 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikeocząstek.

u) Cząstki z polimeru z N-[2-acetoitoksyΉeetoksyklr·bonyloksy)propylo]mefck.rylamidg.

ml 2,54% 50%^™ (wruowo/gbjętoścjowo) połtmepl (przukłpd lis) w shlorofolortf dodano do 10 ml roztworu 0,5% (wagowo) Pluronic® F68 w wodzie. Mieszaninę mieszano w mikserze Ultra Turax T25 z szybkością 24000 obrotów na minutę przez 50 sekund i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując biały proszek. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

v) Cząstki z polimeru z 1-metakrotloIsyetylowęglaou etylu.

Emulsję polimeru przygotowano według metody emulsyjnej polimeryzacji polimeru z 1-met;akΌtloksyetylowęglaou etylu (przykład Ilad). 2,00 g emulsji dodano do 7,41 g toluenu. Całość mieszano energicznie przez 20 godzin i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując 0,250 g białego proszku. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikeocząstek.

w) Cząstki z polimeru z 1-metakroiloksyetylowęgl)og etylu.

Emulsję polimeru przygotowano według metody emulsyjnej polimeryzacji polimeru z 1-meta^kΌtioksyetylowęglaog etylu (przykład Ilad). 2,00 g emulsji dodano do 6,40 g chloroformu. Całość mieszano energicznie przez 20 godzin i suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując 0,250 g białego proszku. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikeo)ząstek.

x) Cząstki z polimeru z metakroiloksymetylowęglanu butylu.

Polimer z metakroiloksymetylowęglanu butylu (przykład IIk, 0,45 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Dodano wody (30 ml) zawierającej 0,3 g Plueomc® F68 i emulgowano w hpmogeoizatorze Ysfral® z szybkością 2000 obrotów na minutę przez 30 sekund. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 19 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

y) Powlekane HSA cząstki z polimeru z benzoesanu metakroiloksymetylu.

Polimer z benzoesanu metakroiloksymetylu (przykład Hr, 0,9 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Dodano wodny roztwór 5% albuminy surowicy ludzkiej (USA - 30 ml) i emulgowano w homogenizatorze Ystral® z szybkością 20000 obrotów na minutę przez 30 sekund. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

z) Powlekane polioksyetylenem cząstki z polimeru z benzoesanu metakroiloksymetylu.

Polimer dwublokowy złożony z blokowego poli(meak2ylanu metylu) (Mw około 1000) i blokowego polioksyetylenu (POE, Mw około 2000) (0,4 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Następnie w roztworze toluenowym rozpuszczono polimer z benzoesanu metakroiloksymetylu (przykład IIr, 0,9 g). Dodano 30 ml wody i emulgowano mieszaninę w homogenizatorze Ystral® z szybkością 20000 obrotów na minutę przez 30 sekund. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 16 godzin otrzymując powlekane POE mikrocząstki.

aa) Cząstki z polimeru z metakroiloksymetylowęglanu metylu.

Polimer z metakroiloksymetylowęglanu metylu (przykład IIo, 0,9 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Dodano mieszaninę dodecylosulfonianu sodu (0,3 g) i Pluronic® F68 (0,025 g) w wodzie (35 ml) i homogenizowano w homogenizatorze Ystral® z szybkością 2000 obrotów na minutę przez 30 sekund. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

ab) Cząstki z polimeru z bis(12-hydroksydodekanianu) metylenu i dichlorku kwasu 3,6,9-trioksaundekanodiowego.

Polimer z bis(12-hydroksydodekanianu) metylenu i dichlorku kwasu 3,6,9-trioksaundekanodiowego (przykład Ilaf, 0,9 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Dodano wody (30 ml) zawierającej Pluronic® F68 (0,3 g) i mieszaninę homogenizowano w homogenizatorze Ystral® z szybkością 2000 obrotów na minutę przez 30 sekund. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 48 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

ac) Cząstki z suszenia rozpryskowego polimeru z benzoesanu metakroiloksymetylu.

0,72 g polimeru z przykładu IIr powyżej rozpuszczono w 60 g dichlorometanu. Roztwór suszono rozpryskowo w miniaturowej suszarce rozpryskowej Buchi 190. Temperaturę wlotową ustalono na 54°C, a wylotowa wynosiła 40°C. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

ad) Powlekane Pluronic® F68 cząstki z suszenia rozpryskowego polimeru z bis(16-hydroksyheksadekanianu) metylenu i chlorku adypoilu.

1,71 g miesmmny nobrneru z przykłrdu IPd powyżejiPjuronlcrn68 (50:505 rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Roztwór suszono rozpryskowo w miniaturowej suszarce pozżpyskowej Buchi 190. Temperaturę wlotową ustalono na 50°C, a wylotowa wynosiła 42°C. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstanie mikrocząstek.

ae) Powlekanie cząstek z polimeru z bis(l0-hybpoksyheksabekanianu) metylenu i chlorku adyżeilu.

Cząstki wytworzone zgodnie z przykładem IIIc powyżej zdyspe^gowano w kilku wodnych roztworach różnych substancji powlekających przy różnych stężeniach, według tabeli 5. Mikroskopia optyczna wykazała zwiększoną dyspersję i zmniejszoną tendencję do zbrylania.

Tabela 5

Materiał powłoki	Stężenie (%wagowo/wagowe)
Tween® 60	0,1 0,5
Heksadekanian sodu	0,1 0,5
Chlorek cetylotrimetyloamoniowy	0,1 0,5
Kollidon® 30 (poliwinylopirolidon)	0,2 1,0
Cremofoi® RH40	0,2 1,0
Pluronic® F68	1,0

af) Powlekane Pluromc® F68 cząstki z polimeru z mctdkroiloasymetylpwę:glαfk metylu.

Polimer z metakroiloksymetylowęglafu metylu (przykład Di, 0,9 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml). Dodano wodę (30 ml) zawierającą chlorek cetylotrimetylodmofiow’y (0,4 g) i mieszaninę homogenizowano w homogenizatorze Ystral®. Emulsję suszono przez wymrażanie przez 24 godziny. Otrzymane cząstki przemyto kila.akrotfie destylowaną wodą w celu usunięcia skrfaatdf1a. Po ostatnim przemywaniu cząstki suszono przez wymrażanie przez 24 godziny.

Przykład IV. Badania akustyczne. Procedura ogólna.

Suche proszki cząstek polimerowych wytworzonych zgodnie z przykładem III powyżej zdyspergowane w wodnym rozpuszczalniku wytrząsając w wytrząsarce laboratoryjnej przez 12-16 godzin. Badanie pod mikroskopem optycznym wykazało powstawanie dyspersji cząstek. Cząstki płynęły chętnie, jak można się spodziewać po cząstkach zawierających gaz.

Efekty akustyczne powyższych zawiesin badano mierząc transmisję ultradźwięków przez zawiesiny przy różnych stężeniach (mg/ml) w ciekłym nośfiak, stosując szerokopasmowy przetwornik 3,5 MHz z odbiciem impulsów. Odnośnikiem był czysty nośnik ciekły, a pomiarów·' dokonywano zgodnie z zasadą rozcieńczania, w której początkową zawiesinę rozcieńkzdfn ciekłym nośnikiem. Pomiarów dokonywano do momentu obniżenia sygnału do

3-5 dB/cm. Otrzymane efekty akustyczne miały poziom pozwalający spodziewać się, że produkty będą przydatnymi środkami kontrastującymi dla ultradźwięków. Zgodnie z rozważaniami teoretycznymi stałe (w przeciwieństwie do zawierających gaz) cząstki o tych samych rozmiarach i przy tych samych rozcieńczeniach powinny dawać wzmocnienie akustyczne mniejsze niż 0,1 dB/cm.

a) Badcane cząątek z pollmeiu z kopolimeiy2zakj dimeetaryllaiu metylenu) D^renu·

Cząstki pochodziły z kopolimeryzacji dimctaarylanu metylenu i styrenu. Produkt wykazywał silną transmisję ultradźwięków, rosnącą ze wzrostem objętości rozcieńczanej, jak pokazuje fig. 1 na załączonych rysunkach.

b-i) Badanie cząstek różnych polimerów.

Wyniki podsumowano w tabeli 6 i fig. 2-9 załączonych rysunków.

Tabela 6

Pomiary akustyczne cząstek z przykładu III powyżej.

Pomiary podano w kolumnie 3 j'ako stężenia, przy których efekt kontrastu wynosił 8 dB/cm, tj. połowę sygnału nasyconego. Przy wyższych stężeniach intensywność sygnału rosła aż do nasycenia.

Przykład IV	Cząstki przykład III w wodzie	Stężenie cząstek [mg/ml] przy 8 dB/cm	Nr fig. na załączonych rysunkach
b	b, 0,9% (wag./wag.) NaCl w wodzie	0,9	2
c	c, 0,9% (wag./wag.) NaCl w wodzie	0,2	3
d	d, 0,9% (wag./wag.) NaCl w wodzie	0,5	4
e	h, woda	1,0	5
f	i, woda	0,9	6
σ &	y, woda	0,1	7
h	z, woda	0,5	8
i	ac, HSA/woda	2,5	9

Przykład V. Badanie in vivo. Procedura ogólna.

Suchy proszek cząstek polimerowych opisanych w przykładzie III zdyspergowane w sterylnym roztworze wodnym 0,9% (wagowo/wagowo) NaCl wytrząsając w wytrząsaczu laboratoryjnym przez 12-16 godzin. Dyspersje wstrzyknięto królikom (szynszylom) i dokonano pomiarów stosując technikę dopplerowską i umieszczając sondę ultradżwękową bezpośrednio

174 114 w tętnicy szyjnej i wewnętrznej żyle głównej. Dyspersje cząstek wstrzykiwano do żyły usznej. Mierzono wysokość i czas trwania sygnału. Wysokości otrzymanych sygnałów były znaczące, wskazujące na silne działanie kontrastujące in vivo dla dyspersji. Długi czas trwania sygnału oznaczał dobrą trwałość in vivo.

Tabela 7

Badania in vivo cząstek polimerów. Dawki w pg cząstek na kg masy ciała. Intensywność sygnału mierzono w jednostkach dopplerowskich [DU]

PrzyldadY	Cząstki Przykład III	Stężenie [mg/ml]	Dawka [pg/kg]	Tętnica	Żyła
Szczyt [DU]	Trwanie [s]	Szczyt [DU]	Trwanie [s]
a	b	4,8	320	0,5
b(i)	c	4,6	307	1,9	6	0,8
b (ii)	c	4,6	767	5,6	39	2,8
c	d	3,7	247	0,6
d(i)	i	2,1	139	1,7	5
d (ii)	i	2,1	347	3,2	13	U	70
d (iii)	i	2,1	693	3,1	10	2,1	120
e (i)	h	2,0	136	0,5
e (ii)	h	2,0	340	1,0	5
e (iii)	h	2,0	680	1,4	5	0,7
f(i)	y	2,1	140	2,8	8	0,5
f(ii)	y	2,1	350	3,7	11	0,8	44
f(iii)	y	2,1	700	5,3	33	0,8	74
g(i)	z	2,0	133	1,6	7	0
g (ii)	z	2,0	333	3,6	32	0,7	74
g(iii)	z	2,0	666	5,3	79	1,6	99

Przykład VI. Badania biodegradacje.

a) Katalizowana enzymatycznie hydroliza polimeru z benzoesanu metakryloiloksymetylu. Próbki 50 mg polimeru (przykład Dr) w postaci drobnego proszku i 20 ml 9% wodnego roztworu NaCl dodano do każdej z trzech fiolek reakcyjnych. Do jednej z fiolek dodano także 0,1 ml esterazy z wątroby wieprzowej w 3,2 M (NHt)₂SO4 (Sigma E-3128, 250U). Do innej fiolki dodano 0,1 ml 3,2 M (NH»)2SO4. Stosując stabilizator pH (Radiometer) utrzymywano pH w każdej z fiolek na wartości 8,0 przy pomocy 0,1 M NaOH. Rejestrując zużycie NaOH obliczano szybkość hydrolizy. Po 45 godzinach w 37°C ustalono, że hydroliza polimeru esteraząbyła 11 razy szybsza od hydrolizy (NH4)₂SO4 bez esterazy. W próbie kontrolnej zawierającej polimer w 0,9% NaCl nie stwierdzono hydrolizy (patrz fig. 10).

174 114

Tabela 8

Zużycie 0,1 M NaOH we fiolce zawierającej polimer i esterazę z 0,1 ml 3,2 M (NHO2SO4 w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (a) fig. 10)

Czas (min)	pH	Objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,00	0,000
100	8,00	0,080
220	8,00	0,142
355	8,00	0,239
2670	8,00	1,101
2710	8,00	1,105

Tabela 9

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej 0,1 ml 3,2 M (NH^SO.» w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (b) fig. 10)

Czas (min)	pH	Objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,00	0,000
120	8,00	0,012
240	8,00	0,030
4316	8,00	0,130

Tabela 10

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej polimer w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (c) fig. 10)

Czas (min)	PH	Objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,40	0,000
115	8,00	0,002
250	8,00	0,002
300	8,00	0,002
1600	8,00	0,002

b) Katalizow5IlagIcn5ctatzłmCteyyroUzork)iimeπi zbr2CiC-hy6rohłoąoksadeka50am) metylem i dhlzrku cdypzilu.

Próbki 50 mg pzlimnz2 (przykłcd Ub) w pz3j5di Orobnegz proszku i 20 ml 0,9% wzOnegz rkajwkzu NcCl OzO5nz Oz kcOdej z trzedh fizlek ze5kdyjnydh, Dz jeOnej z fizlek OzOcyz tckOe 0,1 ml esterczy z wetrzby wieprazwej w 3,2 M (NH4)₂SO4 (Sigmc E-3128, 250U). Dz innej fiolki dodano 0,1 ml 3,2 M (NH442SO4. Stosując stabilizator pH (Radiometer) utrzymywano pH w każdej z fiolek na wartości 8,0 przy pomocy 0,1 M NaOH. Rejestrując zużycie NaOH obliczano szybkość hydrolizy. Po 44 godzinach w 37°C ustalono, że hydroliza polimeru esterazą była 10 razy szybsza od hydrolizy (NH02SO4 bez esterazy. W próbie aontrolfej zawierającej polimer w 0,9% NaCl nie stwierdzono hydrolizy (patrz fig. 11).

Tabela 11

Zużycie 0,1 M NaOH we fiolce zawierającej polimer i esterazę z 0,1 ml 3,2 M (NH,)2SO4 w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (a) fig. 11)

Czas (min)	pH	Objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,00	0,000
135	8,00	0,058
255	8,00	0,134
1240	8,00	0,431
1705	8,00	0,602
2635	8,00	1,026
2665	8,00	1,034

Tabela 12

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej 0,1 ml 3,2 M (NH4I2SO4 w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (b) fig. 11)

Czas (min)	pH	Objętość dodanego 0,1 MNaOH (ml)
0	8,00	0,000
120	8,00	0,012
240	8,00	0,030
4316	8,00	0,130

Tabela 13

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej polimer w 20 ml 0,9% roztworu NaCl (patrz wykres (c) fig. 11)

Czas (min)	PH	Objętość dodanego 0,1 MNaOH (ml)
0	8,40	0,000
50	7,90	0,002
145	7,90	0,002
235	7,90	0,002

174 114

OOnzśniki:

1. Fzlkmc^ M., Luud F.J., Syythesi3 1990, 1679

2. Βα^η^ι: T., Strcnde P., Wiggnu U., Adtc Chem. Scc^. 43 1988, 74

3. Stroholm J., Kzpndek J., Angew. McezomzL Chemie 70,1978,109

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Środek kontrolujący utenywiacy wodyą zawesinę zawierających luy wytwwającyzh gaz makrocząsteczek i/lub mikrobaloników polimeru, znamienny tym, że polimer jest niepolipeptydowym polimerem biodegradowalnym zawierającym jednostki o wzorze (II)

   -[-(O^-CO-O-C^R^-O-CO-iO)»-]- (II) w którym R¹ i R² oznaczają atom wodoru, grupę alifatyczne posiadającą do 10 atomów węgla, grupę cykloalkilową posiadającą do 10 atomów węgla, grupę aryloalifatyczną posiadającą do 20 atomów węgla, grupę arylowąposiadającą do 20 atomów węgla lub którakolwiek z powyższych grup posiadającą jeden Iub więcej podstawników funkcyjnych, albo Ri i R2 razem tworzą grupę alkilidenową, alkenylidenową, alkilenową lub grupę alkenylenową, zawierającą do 10 atomów węgla, amin, które mogą być takie same lub różne, wynoszą 0 lub 1.
2. 2. ŚrodeS konkastnjyca weUług easte. a, cnamienny tym, żejednostki o ^orce (iy eą obecne jako składniki jednostek o wsocse (III)

   -[-(0)m-CO-O-C(R¹R2)HO-CO-(O)_n-R³l- (III) w którym m, n, R1 i R2 są zdefiniowane jak w sastrs. 1, a R³jest gcu;p^ alkilenową lub alkenelenową posiadającą do 20 atomów węgla, gcupą cykloalkilenową posiadającą do 10 atomów węgla, grupą aryloalkilenową posiadającą do 20 atomów węgla, grupą arylenową posiadającą do 20 atomów węgla, gcupą heterocykliczną posiadającą do 20 atomów węgla i jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S, lub którąkolwiek z powyższych gyup posiadającą jeden lub więcej podstawników funkcyjnych, i/lub przerwaną w łańcuchu węglowym i/lub zakończoną heteroatomem wybranym spośród O, N i S; lub R³ jest ugrupowaniem pol^myryuznem stanowiącym poliamid, polihydroksekwaa, poliester, poliwęglan, polisacharyd, poliokayytylen, blokowy kopolimer poliokaeytylenopoliol'ayp>ropylynu, poli(alkohol winylowy) lub kopolimer poliewmylowe eter/alkohol).
3. 3. Środek kontrastujący według sastrz. 1, znamienny tym, że polimer jest kopolimerem blokowym lub szczepionym.
4. 4. Środek kontrastujący według sastrz. 1, znamienny tym, że jednostki o wsocse (II) sieciują łańcuchy polimeru.
5. 5. Środek kontrastujący według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer, w którym jednostki o wzorze (Π) są obecne jako składniki jednostek o wzorze (VI):

   -ψ-(LjrCOty-CO-O-CiRdCj-O-CO-COkiC¹ (VI) w którym m, n, R1 i R2 są takie, jak zdefiniowane w sastcs. 1, A oznacza powiayzalnąjednoaikę - łańcucha głównego polimeru niypolipyptedowego, pczy czym powtarzalne jednostki A i wszelkie jednostki komonomeyowe zawieraj ją 1-6 atomów węgla i są ewentualnie przerwane jednym lub kilkoma heteroatomami wybranymi spośród O, N i S i/lub podstawione jednym lub wieloma podstawnikami zawierającymi takie heteroatomy, L jest gcupą C1.3alkilenową ewentualnie zakończoną i/lub przerwaną jedną lub więcej gyupami oksy, karbonylowymi, okaekaybonylowymi, iminowymi lub iminokarbonylowymi, 1 wynosi 0 lub 1, a R3a oznacza organiczną gcupę lipofilową wybraną spośród grup alifatycznych posiadających do 10 atomów węgla, grup cykloalkiloweuh posiadających do 10 atomów węgla, gyup ayloalifatycsnych posiadających do 20 atomów węgla, gyup aylowych posiadających do 20 atomów węgla, gyup heterocyklicznych posiadających do 20 atomów węgla i jednego lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S i którąkolwiek z poprzednich grup posiadającą jeden lub więcej podstawników funkcyjnych.
6. 6. Środek kontrastujący według sastrs. 5, znamienny tym, że A oznacza etylen lub propylen.

   174 114
7. 7. Środek konkastującywedług zaste. 5, znamienny tym, ty A oznacza poMarzalną jednostkę pzliscdhcrydowngz łcńdudhc główungz pzlimezu.