JPH07506121A - 置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物 - Google Patents

置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物

Info

Publication number
JPH07506121A
JPH07506121A JP6518667A JP51866794A JPH07506121A JP H07506121 A JPH07506121 A JP H07506121A JP 6518667 A JP6518667 A JP 6518667A JP 51866794 A JP51866794 A JP 51866794A JP H07506121 A JPH07506121 A JP H07506121A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
butyl
tert
dimethyl
oxo
hydroxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6518667A
Other languages
English (en)
Inventor
ニュイアン，ラン
ディエプ，バン・バン
ファン，イウ
フローレ，シモン
アズレー，レーモン
グイヨン−ゲラン，イブ
マエシェラー，ピエール
ニエゾール，エリック
ベンツェン，クレイグ・エル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symphar SA
Original Assignee
Symphar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar SA filed Critical Symphar SA
Publication of JPH07506121A publication Critical patent/JPH07506121A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4411—Amides of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ホスホネート、その製法およびその化合物含有の医薬組成物本発明は／アル キルフェノール基で置換された新規ホスホネートおよびその製法に関する。さら には、本発明はこれらの化合物含有の医薬組成物および反応性酸素う／カルが関 係している疾患における治療用途、さらに詳しくはアテローム性動脈硬化症の治 療における使用に関する。
反応性酸素種は多くの病状に関連づけられており、そのことは薬理学的および臨 床学的に以下の症状にて立証されている（）＼リウエル・ビー（Ｈａｌｌｉｖｅ ｌｌ、　Ｂ、　）ら、［ヒト疾患における遊離ラジカルおよび触媒作用性金属イ オンの役割　あらマシ」、メソソズ・エンザイモール（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚ ｙｍｏｌ、　）　１８旦、１−８５．１一炎症および免疫学的損傷（自己免疫疾 患、リューマチ様関節炎）、−虚血性／再４流性損傷、 一放射線ｔｉ傷、 一若年性老化、 一パーキンソンおよびアルツハイマー病、−癌および抗癌治療、 一間欠性波行、過剰血小板凝集、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症のよう な血液循環系の障害に伴う症状 これらの病状においては、抗酸化物質が治療薬として有用である。本発明者らに よりなされた試験は、式（１）のホスホネートがジアルキルフェノールおよびホ スホネート基を介して強力な抗酸化活性を示し、かくして治療学的効能が得られ ることを示唆する。
個々のケースでアテローム性動脈硬化症の場合、今日、ＬＤＬに保持されるコレ ステロールが血漿中コレステロールのアテローム発生の最も高い形態であること が証明されている。他方、近年の研究は、マクロファージによる酸化ＬＤＬの摂 取が脂質−負荷泡沫細胞（ｌｉｐｉｄ−１ａｄｅｎ　ｆｏａｍ　ｃｅｌｌ）の形 成をもたらし、その形成がアテローム性動脈硬化症の発達における第一工程であ ることを明らかにしている。今日、多くの疫学的研究により血中高コレステロー ルが冠動脈心臓病についての主要危険因子であると確立されている。前記の実験 に基づいて、コレステロール低下養生法と抗酸化治療の組み合わせはいずれか一 方の場合よりも効果的であると仮定できる。したがって、二元的な低コレステロ ール血性および抗酸化特性を有する薬剤はアテローム性動脈硬化症の治療におい て非常に有効であるとすることができる。
本発明のホスホネート化合物（１）は、ヒトにおける強力な低コレステロール血 性工であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ酵素阻害剤（ロバスタチン、ンンバスタチ ：／　（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ、　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）　）と同様に、ヒ ト細胞株中のコレステロール合成を顕著に阻害する。その抗酸化剤と低コレステ ロール血性活性の組み合わせにより、本発明のホスホネートは、高コレステロー ル１度および病理学的脂質酸化に付随する疾磨を治療する効能を有するものであ る。さらには、これら化合物の親油性により、該化合物はＬＤＬに組み込まれ、 酸化極によって引き起こされる損傷からこれらの粒子を保護すると予想される。
本発明の化合物は、構造式（１） ［式中、 Ｘｌ、Ｘｌは、同一または異なって、１ｉ鎖または分枝状Ｃ＋　Ｃｓアルキル基 であり、 −）゛はＯまたはＳてあり、 −７１、Ｚ２は、同一または異なって、−ＯＲ（：：ｌ：、ＲｆｌＨ，ＫＮｕｆ ：は分枝状Ｃ＋　Ｃａ　７　ル＋　ル基）、−ＮＲ’ＲＩ　（ここに、Ｒ１、Ｒ １は、同一または異なり、Ｈまたは直鎖もしくは分枝状Ｃ，−Ｃ，アルキル基、 ＺｌおよびＺ２は一緒になってＣｍ　Ｃｓアルキリデンジオキシ基を形成しても よく、 −ＧはＯＨまたはその生体前駆基であり、−Ｄは飽和または不飽和ｃ、ＣＩ＋ア ルキレン鎮であり、そのうち１またはそれ以上のメチレン基は硫黄原子、酸素原 子、カルボニル基と置き換えることができ、所望によりｌまたはそれ以上のメチ レン基は１またはそれ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃ１またはＢｒ）　、Ｃ１−５ アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはアシルオキシ基により置換されていても よい〕 て示される化合物およびその塩、溶媒和物および水和物である。
好ましくは、ＸｌおよびＩ２は同一であり、ブチル基、特にｔ−ブチル基である 。
好ましくは、Ｙは酸素である。
好ましくは、ＺｌおよびＺ２は同一てあり、特にＯＲ（ここに、ＲはＨｌまたは ＷＬ鎖もしくは分枝状Ｃ１，。アルキル基）である。さらに好ましくはＺｌおよ びＺ２は同一のＯＲ基（ここに、ＲはＣＩ４アルキル、特にメチル、エチルまた はイソプロピル）である。
好ましくは、ＧはＯＨである。
Ｇについて定義されているようにＯＨ基の適当な生体前駆基は、例えばＯＲ３基 （ここに、Ｒ３は１ｉ鍮または分枝状Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ペルフルオロ化Ｃ １−０６アルキル基、置換または非置換フェニル基、置換または非置換ベンジル 基）を包含し、適当な生体前駆基はまたＲ３−Ｃ（０）Ｏ−基、Ｒコ０−Ｃ（０ ）Ｏ−基、Ｒ３ＮＨ−Ｃ（○）〇−基、Ｒ”Ｃ（０）○ＣＨ２０−基、Ｒ３−５ ＯｔＯ−基（ここに、Ｒ３は前記と同じ）とすることができる。
好ましくは、ＤはＡ−Ｃ（０）　Ｂ、Ａ　ＣＨ（ＯＨ）　ＢＳＡ−ＣＨｔ　Ｂ。
（ＣＨｔ）ｔ　（ＣＨ＝Ｃ）（）ｎ　（ＣＨｚ）ｔまたは５−（ＣＨ２）ｔであ り、ここに−Ａは、（ＣＨｔ）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ　ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨｘ ）ｔ　ＣＨＸ’、Ｓ　（ＣＨｚ）ｔ　（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ　ＣＸ’Ｘ’、（Ｃ Ｈ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−ＣＨＸ’、（Ｃ）ｈ）ｐ　ＣＨ＝ＣＨＣ （０）−ＣＨＸ’、（ＣＨｔ）ｔ−Ｃ（０）−ＣＨＸ’、５−（ＣＨｚ）ｔ　（ ＣＨ＝Ｃｔ（）ｎ−Ｃ（０）　ＣＨＸ’、５−ＣＸ’Ｘ５−Ｃ（０）−Ｃ１−Ｉ Ｘ３、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）Ｉ ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＸ’、（ＣＨｚ）ｔ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３ 、Ｓ　（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＸ３．５−ＣＸ”Ｘ ’−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ’であり、ここにｎは０．１または２てあり、先はθ 〜４の数であって、ｐは１〜３の数であり。
−Ｘ３はＨ，ＩＩ！鎖または分枝状ＣＩ　Ｃａアルキル基、置換または非置換フ ェニル基であり、 −Ｘ′、Ｉ５は、同一または異なり、Ｈ，、直鎖または分枝状Ｃ＋Ｃａアルキル 基であり、 ＢはＣＨｚ、ＣＨ−Ｘ’、Ｘ’−Ｃ−Ｘ’　（コニｌニー、ｘ’およびｘ’は、 同一マタハ異なり、ハロケン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ）、直鎮または分枝状ｃ、− Ｃｓアルキル基、置換または非置換フェニル基）であり。
Ａが（ＣＨ，）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨｚ）ｔ−ＣＨＸ’ 、Ｓ　（ＣＨｚ）ｔ　（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ　ＣＸ’Ｘ５である場合、Ｂはまた ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｔ）ｐ、ＣＨ＝Ｃ，Ｈ−Ｃ）（Ｘ’、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ＠Ｘ？ てあって、ｐおよびＩ６、Ｉ７は前記と同じである。
好ましくは、ＤはまたＡ’−ＣＨ（○−Ｃｏ−Ｘ８）−Ｂ’とすることができ、 二こに八“は（ＣＨ，）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨｚ）ｔ　 ＣＨＸ３．５−（ＣＨ，）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、５−ＣＸ”Ｘ’てあり、Ｂｏ はＣＨ２、ＣＨ−Ｘ’、Ｘ’−Ｃ−Ｘ’、Ｃ）（＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｐＳＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨＸ＠、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ’Ｘ’てＪ’）、ｔ、ｎＳｐ、Ｘｓ、Ｉ４、 Ｉ５、Ｘ＠およＩＪＸ’はＭ記と同じであって、およびＸｓは飽和または不飽和 のＣ，−Ｃ，アルキルまたはアルケニル鎖である。
式（１）の範囲内に念まれる適当な塩は、例えば、（Ｚｌ／Ｚ２における）ＯＲ 基の対応する塩、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属元素１ ニより形成される塩を包含する。
式（＋）の化合物の製法 本発明はまた、置換ホスホネート（■）を製造するのに用いる方法に関する。
Ｄが、ヘーＣ（○）−Ｂの場合 Ａ：　（ＣＨｚ）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ　ＣＨ＝ＣＸ３、（Ｃｔ−ｈ）ｔ−ＣＨ Ｘ”、Ｓ　（ＣＨｚ）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎまたは５−ｃｘ’ｘｇＢ　：　ＣＨ ，、ＣＨ−Ｘ’またはｃ−ｘｇｘフＦｉｇ、１（１０頁）に記載されている方法 は、商業上利用できるアルキルホス十ネート■を、ｎ−ブチルリチウムまたはリ チウムンイソブロピルアミドのような適当な塩基と反応させることからなる。つ いで、こうして形成された化合物ｍのリチウムアニオンを、系内にて、適当なエ ステル■と反応させて置換ホスホネート（夏）を得る。該反応は、ノメトキンエ タンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル溶媒中、好ましくは ＴＨＦ中、−７８℃と室温（２５℃）の間の１度で行う。
Ｆｉｇ、２（１１頁）に記載されている別の操作は、縮合剤として四塩化チタン およびＮ−メチルモルホリンを用い、不飽和アルデヒド■を、出発化合物のケト ホスホネートと縮合させることからなる。該反応は、テトラヒドロフラン、ジオ キサンまたはノメトキノエタンのようなエーテル溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、 −３０℃と溶媒の沸点（ＴＨＦの場合、６６℃）の間の温度で行う。式（１）の 化合物（ここに、Ａは（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ”）が得られる。式（１） の化合物（ここに、Ａは（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ”）は、出発化合物のケトホスホ ネートＶを過剰の塩基または塩基の組み合わせと反応させることにより製造でき る。該塩基は水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキッド、ｎ−ブチルリチウム またはりチウムノイソブロピルアミドである。ついで、こうして形成されたケト ホスホネートｖのアニオンをハライド■（ここに、ＨａｌはＢｒまたはＣ１）と 反応させる。
該反応を、テトラヒドロフラン、／メトキンエタン、ジオキサン、ベンゼンまた はトルエン中で行う。反応温度は０℃と溶媒の沸点の間で変化する。
さらには、実施例１．２．３および４は、Ｆｉｇ、２に記載の方法の実験的態様 を説明する。
縮合反応に関して、ＢがＣＨ２基である場合、すなわち、ホスホネート官能基に 対してα−位の炭素が２個のプロトンを有する場合、γ−位での重縮合によって 形成される主反応生成物に加えて、さらにαおよびγ−位でのジアルキルフェノ ール基との縮合により副生成物が形成される（実施例１および２１ｔ−照）。Ｂ がＣＨＸ’またはｘ’−ｃ−ｘ７である場合、例えば、２個のプロトンがα−位 で利用できない場合、γ−位での重縮合により形成される化合物が唯一の反応生 成物である（実施例４および１０参＠）。
同様に、α−位が全く置換されていない場合（Ｂ＝ＣＨｔ）、重付加反応により 形成される主反応化合物に加えて、さらにαおよびγ−位での２つの付加により 生じる副生成物が形成させる（実施例３参照）。
Ａ　：　（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（０）−ＣＨＸ’、（ＣＨｔ）ｐ− ＣＨ＝　ＣＨ−Ｃ（○）−ＣＨＸ３、（ＣＨｔ）ｔ−Ｃ（０）−ＣＨＸ’、５（ ＣＨｔ）を−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−Ｃ（０）−ＣＨＸ’ま？：１ｔＳ−ＣＸ’Ｘ’ −Ｃ（０）−ＣＨＸ’Ｂ　：　ＣＨ２、ＣＨ−Ｘ’またはｃ−ｘ’ｘ’Ｆｉｇ、 ３（１２頁）に記載されている方法は、式■のエステルを、γ−位でケトホスホ ネートＶのジアニオンと縮合させることからなる。該ジアニオンは、■を、テト ラヒドロフラン中、−３０℃と３０℃の間の温度で、当量の水素化ナトリウムと 、過剰のより強い塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロ ピルアミド（ＬＤＡ）と段階的に反応させることにより得られる。ついて、過剰 のノアニオンを、−７０℃および３０℃の間の１度でエステル■と反応させ、Ｆ ｉｇ、３に従ってケトホスホネート（Ｉ）を得る。
その構造にて２個のケトン基を有する化合物（１）は、溶液中、エノール形と平 衡にある互変異性体であってもよい。式（１）の化合物のノケトンおよびエノー ル形は本発明の一部である。
Ａ　：　（ＣＨｓ）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ　ＣＨ＝ＣＸ’、（ＣＨｘ）ｔ−ＣＨ Ｘ３．５（ＣＨ２）ｔ　（ＣＨ＝ＣＨ）ｎまたは５−ＣＸ４Ｘ’Ｂ　：　ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＸ’ＸフまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｔ）り式（［）の化合物であって、Ｄ がＡ−Ｃ（０）−Ｂであり、Ａが（ＣＨｔ）ｔ。
（ＣＨ−ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨｚ）ｔ−ＣＨＸ”、５（ＣＨｔ）ｔ　 （ＣＨ＝ＣＨ）ｎまたは５−ｃｘ’ｘ’ｔ’あり、ＢがＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ’Ｘフ ；ＩＥＶ：はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｚ）ｌ）である化合物の製法は、式■ａまたは ■ｂ・で示されるアルデヒドを、式■のホスホネート化合物または式Ｘのホスホ ニウム塩であるリン試薬と反応させることからなる。
該反応は、ジメトキノエタンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中 、水素化ナトリウムまたはりチウムノイソプロピルアミンのような塩基の存在下 で実施する。
ＤがＡ−ＣＨ（○Ｈ）−Ｂである場合 前記した式（＋）のケトホスホネートは、対応するヒドロキシホスホネート誘導 体に還元できる。該還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、 水素化ビス（２−メトキノエトキン）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ト リメトキノナトリウム、ノアン化水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素化物 試薬で行うことができる。
適当な溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノ ール、イソプロパツールを包含する。好ましい還元条件は、メタノール中、−２ ０℃と６５℃の間の温度で水素化ホウ素ナトリウムを用いることである。
ＤがＡ’−ＣＨ（０−Ｃｏ−Ｘ’）−Ｂ’である場合前記のヒドロキシホスホネ ートは、公知技法を用いることにより、対応するアノルオキ／−ホスホネート誘 導体にエステル化できる。適当な反応条件は、ヒドロキシホスホネートを、第三 級アミン（例、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、適当な酸無水物（ （Ｘ’−Ｃｏ）ｇｏ）または適当な酸塩化物（Ｘ”Ｃ０−０１）と−緒に加熱す ることを包含する。反応温度は０℃とアンル化剤の沸点の間とすることができる 。
ケトホスホネート（１）は、ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン誘導体を水素化 ホウ素ナトリウム、ノアン化水素化ホウ素ナトリウムまたはカテコールボランで 還元することにより、対応するアルキルホスホネートおよびアルケニルホスホネ ートに還元できる。
構造式（１）のホスホン＠　（Ｚ’＝Ｚｌ＝ＯＨ）は、対応するホスホン酸エス テルより、ブロモトリメチル７ランとの反応によりビス（トリメチルシリル）ホ スホネートを得、それを系内にて水またはメタノールと反応させることにより製 造できる。
出発化合物のアルキルホスホネート■は商業上入手可能である。出発化合物のケ トホスホネート化合物■は、公知文献方法　イー・ジェイ・コリーおよびジー・ チー・クワイアトコツスキー（Ｅ、　Ｊ、　ＣｏｒｅｙおよびＧ、　Ｔ、　Ｋｖ ｉａｔｋｏｗｓｋｉ）　、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティー（Ｊ、＾誼Ｃｈｅｗ。Ｓｏｃ、　）、≦１０．６８１６−６８２１頁（１ ９６８）およびエフ・マゼイおよびピー・サビナック−６５４頁（１９７８）に 従って製造される。
式（１）の新規化合物の構造を、赤外線（ＩＲ）、質量（ＭＳ）および核磁気共 鳴（ＮＭＲ）分光法により決定する。該化合物の純度を、元素分析およびクロマ トグラフィー法、薄層クロマトグラフィー、ガス液体クロマトグラフィーまたは 高性能液体クロマトグラフィーにより確認する。
本明細書中で用いる略号は以下のとおりである表中、ｎ−はノーマル−１ｉ−は イソ−１ｓｅｃ−はセカンダリ−１ｔ−はター／ヤリ−である。ＮＭＲスペクト ルにおいて、Ｓは単一線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線である。温度は 摂氏で表し、融点は未修正である。
本発明をさらに典型的な合成手段である実施例１〜２２により説明する。
ＦＩＧ　１　合成方法 Ａ　−＋ＣＨ２１ｔ、ｆｃＨ−ＣＨ１゜−ＣＨ−Ｃ−Ｘ３．＋ＣＭ２１Ｌ−ＣＨ Ｘ３，５−（Ｃ）＋２１．−（ｃ）１−Ｃ）Ｉｌ、１＃１Ｉr−ＣＸ’Ｘ５ Ｂ　−ＣＨ２，ＣＨ−Ｘ６ｔｔ二ｉ＊ｃ−Ｘ６Ｘ７ＦＩＧ２・合成方法 ＩＩ）　＾−１ｃ）ｌ−ＣＨＩ、−ＣＨ−ＣＸ’＋１１　＾−１ｃＨ，Ｉ、−Ｃ Ｉ（Ｘ ＦＩ０３　合成方法 式中、ＥハＩｃＩＩ−ＣＨＩ　ｎ−Ｃ１１−Ｃ）ｌ　、＋ｃＨ２＋ｐ−ｃｏ＊ｃ Ｈ５ＬＣＨ２１ｔ　ＩＳ＋Ｃ１４２１ｔ−＋Ｃ１（”ＣＨＩ@Ｈまり１ｊｓ−Ｃ Ｘ’Ｘ５１”ｊ５ル。
実施例１ ／メチル１．５−ビス（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ ル）−３−オキソ−１，４−ペンタジェン−２−イルホスホネートおよび ツメチル４−（３，５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート四塩化チタン（１１４，５ｇ、０ ．６モル）を、窒素下、−２０℃に保持した乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） （３００ｍｌ）中に撹拌しながら滴下した。
３．５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド固体（５８， ７ｇ。
０２５モル）を加え、つづいてＴＨＦ　（２００ｍｌ）を、ついでジメチル２− オキソプロピルホスホネート（５０ｇ、０．３モル）を加えた。最後に、Ｎ−メ チルモルホリン（１２１，７ｇ、１．２モル）をゆっ（つと導入し、反応混合物 を室温で１時間撹拌した。冷水（２００ｍｌ）を導入し、混合物をジエチルエー テル（１０００ｍｌ）で抽出した。エーテルフラクションを中性ｐＨまで水で洗 浄し、硫駿マグネ／ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。クロロホルム／メタノ ール（９８／２）ｆｉ合液を用い、ノリ力ゲル上のクロマトグラフィーに付して 精製を行った。
カラムから溶出した第１の化合物（５，５ｇ、４％）を、ジメチル１．５−ビス （３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−ペ ンタノエン−２−イルホスホネートと同定した。
元素分析　Ｃ３ｓＨｓ＋ＯｇＰとして 計算値（％）　Ｃ，７０，２１Ｈ，８，５９Ｐ、５．１７Δ１り定石１　（％） 　Ｃ，６９，９６Ｈ，８，５５Ｐ、５．３１融点　１９０−１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６２０ｃｍ”　（ＣＨ）、１６１０　（Ｃ＝Ｏ）、１５８ ０（Ｃ＝Ｃ）、１４３０および１４２０　（ｔ−Ｂｕ）　、１２４０　（Ｐ＝Ｏ ）、１０２０　（Ｐ−０−Ｃ） ＭＳ　：ｍ／ｅ＝５９９　（Ｍ”＋１）　、５９８　（Ｍ４）、４８８　（Ｍ’ 　ＨＰＯｓＭｅ２）　、３６７　（１００％）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．７５　（ｄ、Ｊ＝２６Ｈｚ、ＩＨ）：Ｐｈ−ＣＨ冨Ｃ−Ｐ７．５７　（ ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ、ＩＨ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−７３および７．２３（２ｓ、各 ２８）　・芳香族Ｈ６，６０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ ５，５５および５．５１（２ｓ、各ＩＨ）：ＯＨ３，８２（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、 ６Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨｓｌ　４０および１．３４　（２ｓ、各１８Ｈ）：　ｔ 　ＣａＨｓ第２の化合物（３６ｇ、収率３８％）を、ＩＲＳＭＳおよびＮＭＲよ り、ジメチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル） −２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネートと同定した。
−Ｂｕ 融、屯　１０７−１０９℃（リグロイン、８０−９５フラクション）ＩＲ（ＫＢ ｒ）：　３４２０ｃｍ”　（ＯＨ）　、１６５０　（Ｃ＝Ｏ）　、１５９０（Ｃ −Ｃ）　、１４２０　（ｔ−Ｂｕ）　、１２６０　（Ｐ＝Ｏ）　、および１０３ ０　（Ｐ−０−Ｃ） 〜Ｉｓ　（ｍ／ｅ）：　３８２　（Ｍ’）　、３６７　（Ｍ”−Ｍｅ）、２７２ 　（Ｍ”−ＨＰ　○ｓＭｅｚ）　、　２５９　（Ｍ’−ＣＨｚＰＯｓＭｅ＋）　 、１５１　（〜Ｉ”−Ｃｏ−ＣＨｚＰＯｏＭｅｔ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．６１　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４２（ｓ 、２Ｈ）　：芳香族Ｈ ６，７３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，６２（ｓ、ＬＨ ）：ＯＨ ３，８１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ。
３．３５　（ｄｌ＝２２Ｈｚ、２Ｈ）　・ＣＨ，−Ｐｌ、４０　（ｓ、１８Ｈ） 　・ｔ−Ｃ，Ｈ。
元素分析　Ｃ２゜Ｈｓ　ｌＯｓ　Ｐとして計算値（％）　Ｃ，６２，８１Ｈ，８ ，１７Ｐ、８．１０測定値（％’）　Ｃ，６２，６３Ｈ，７，９７Ｐ、８．２４ および 四塩化チタン（１３７，１ｇ、０．７２モル）を、−１５℃の乾燥ＴＨＦ　（３ ００ｍｌ）中に滴下した。３．５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベン ズアルデヒド（７０，４ｇ、０３０モル）を加え、つづいてジエチル２−才キソ プ口ピルホスホ不−ト（７０ｇ、０．３６モル）を加えた。Ｎ−メチルモルホリ ン（１４５８ｇ、１４４モル）を導入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
水（２００ｍｌ）および／エチルエーテル（８００ｍｌ）を添加することにより 後処理を行った。エーテル相を中性ｐＨまで水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、 蒸発させた。残漬を溶出液としてＣＨＣ１ｘ／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いるノ リ力ゲル上のクロマトグラフィーに付した。
溶出した最初の生成物（１５ｇ、収率８％）を、ジエチル１．５−ビス（３，５ −７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−ペンタジェ ン−２−イルホスホネートと同定した。
元素分析　Ｃ３７Ｈ５３０，Ｐとして 計算値（％）　Ｃ，７０，９０Ｈ，８，８４Ｐ、４．９４測定１１ｉ（％）　Ｃ ，７１，１８Ｈ，８，６７Ｐ、４．７５融屯　１７４−１７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６２０ｃｍ−’　（ＯＨ）、１６４０　（Ｃ＝Ｏ）　、１ ５８５（Ｃ＝Ｃ）、１４３０および１４１５　（ｔ−Ｂｕ）　、１２３０　（Ｐ ＝Ｏ）および１０３０　（Ｐ−０−Ｃ） 〜Ｉｓ　：ｍ／ｅ−６２６（Ｍ−）　、４８８　（Ｍ−−ＨＰＯｓＥｈ）、３９ ５　（１００％） Ｎ〜ＩＲ（ＣＤＣ１３） ６＝７．７　（ｄ、Ｊ＝２６Ｈｚ、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ−Ｐ７、５９　（ ｄ、　Ｊ　＝　１６Ｈｚ、　２Ｈ）　：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，３０および７． ２５　（２ｓ、各２８）　芳香族Ｈ６，６３（ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ、２Ｈ）：　Ｐ ｈ−ＣＨ＝ＣＨ５５４および５．４８（２ｓ、各ＩＨ）：ＯＨ４１８（三重線、 Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）：Ｐ　ＯＣＨ＝ＣＨ５１４０および１．３４　（２ｓ、各１ ８８）：　ｔ　Ｃ−８９１，３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：　Ｐ−〇−ＣＨ２ ＣＨｈＨ２Ｏ２合物を、ジエチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒ ドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルポスボネート（４４ｇ 、収率３６％）と同定した。
融点　１１０−１１１°Ｃ（リグロイン８０−９５フラクションより再結晶）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：　３６２０ｃｍ−１（ＯＨ）　、１６８０　（Ｃ＝Ｏ）　、１５ ９０（Ｃ＝ＣＬ　１４３０および１４１５　（ｔ−Ｂｕ）、１２４０　（Ｐ＝Ｏ ）、および１２３０（Ｐ−Ｃ＝Ｃ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）：４１１　（Ｍ”＋１）、４１０　（Ｍつ、２７７　（Ｍ”− Ｈ−Ｐ○３Ｅｈ）　、２５９　（Ｍ”　ＣＨｚＰ　０ｓＥｈ）、５７　（１００ ％、ｔ−Ｂｕ”） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．６１　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４０（ｓ 、２Ｈ）　芳香族Ｈ ６，７４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，６（ｓ、ＬＨ） 　ＣＨ ４，１６（ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｃ＝ＣＨ２−ＣＨ。
３、３３　（ｄ、　Ｊ　＝２３Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨ２Ｐｌ、４５　（ｓ、 １８Ｈ）：　ｔ−Ｃ，Ｈ。
１．３４　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ　ＯＣＨ２ＣＨｓ元素分析　Ｃ２□Ｈ ｓ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして計）ＩＩ値（％）　Ｃ，６４，３７Ｈ，８，５９Ｐ、７ ．５５測定値（％）　Ｃ，６４，５２Ｈ，８，６５Ｐ、７．３６実施例３ ジエチル１．５−ビス（３，５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ ル）−３−オキソ−２−ペンチルホスホネートおよび ジエチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−１−ブチルホスホネート 水素化ナトリウム（６０％鉱浦中懸濁ｆＩ１．１．４５ｇ、３６．２５ミリモル ）を、窒素下、ヘキサン中に＠濁さ也この後者をピペットに取り、乾燥ＴＨＦ　 （６０ｍｌ）と置き換えた。ジエチル２−オキソプロビルホスホネート（７，０ ｇ、３６ミリモル）を導入した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで０℃ に冷却し、つづいてｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ溶液３７．５ｍＬ　６０ミリ モル）を添加した。最後に、３．５−　）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ ベンジルプロミド（９，０ｇ、３０．１ミリモル）のＴＨＥ（４０ｍｌ）中溶液 を加え、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。１５％ＭＣＩ　（１５０ｍｌ）と ２フラクションのエーテル（１５０ｍｌ）の間に分配することにより後処理を行 った。エーテル相を炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで中性ｐＨま で洗浄した。軟燥後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ ｓ１０２、ＣＨＣｌ３／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）に付して精製した。
溶出した第１の化合物（１，５ｇ、収±８％）は、ジエチル１．５−ビス（３゜ ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−ペン チルホスホネートであつた。融点＝６０−６１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６２０ｃｍ−’　（ＯＨ）　、ｌ７１０　（Ｃ＝Ｏ）　、 １４３０（ｔ−Ｂｕ）、１２３０　（Ｐ＝Ｏ）および１０１０　（Ｐ−０−Ｃ） ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　＝６３０　（Ｍ”）　、４９３　（Ｍ”　ＨＰ　ＯｓＥｔ ｚ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝６．８９　（２ｓ、各２Ｈ）、芳香族Ｈ３Ｏ９および５．０３　（２ｓ）： ＯＨ４，１（ｍ、４Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨ＝ＣＨ５３５および３．２５　（２ｍ 、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｐ３．０４　（ｔｘｄ、ＬＨ）：　Ｐｈ−Ｃ Ｈｔ　ＣＨ（Ｐ）　Ｃ０２，９２，４（２ｍ、４Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨｔ　Ｃ ０１，１４および１．３９　（２ｓ、各１８Ｈ）：　ｔ−ＣａＨｅ１．３２　（ ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ　ＯＣＨ２ＣＨｓＨ２Ｏ２合物はジエチル４−（３ ，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブ チルホスホネートであった：２．２ｇ（収率１８％）の油が得られ、放置すると 、それはゆっ（りと固化した。
−Ｂｕ ＩＲＣ液膜）：　３６２０ｃｍ−’　（ＯＨ）　、１７１０　（Ｃ＝Ｏ）　、１ ４３０（ｔ−Ｂｕ）　、１２５０　（Ｐ−０）　、１０１０　（Ｐ−０−Ｃ）Ｍ Ｓ　：ｍ／ｅ；４１２　（Ｍ”）　、２７４　（Ｍ　ＨＰＯｓＥｔｚ）ＮＭＲ（ ＣＤＣ１３） δ＝６．９８　（ｓ、２Ｈ）　芳香族Ｈ５、１（ｓ、　ＩＨ）　・ＯＨ ４、１４（ｍ、　４　Ｈ）　：　Ｐ　ＯＣＨ＝ＣＨ５３、０５（ｄ、　Ｊ　＝２ ５Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨ，−Ｐ２、９４　（ｍ、　２Ｈ）　：　Ｐｈ−ＣＨ ２ＣＨ２２，８３（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ，−ＣＨｔｌ、４２　（ｓ、１８ Ｈ）：　ｔ　Ｃ＋Ｈ＊１．３２　（ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，６Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨ ２ＣＨａ実施例４ ジエチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１ ，１−７メチルー２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネートジエチル１． １−ツメチル−２−オキソ−プロピルホスホネート（沸点冨６０℃１０２ミリバ ール）を、ヴイ・ラウノ／スおよびディー・エフ・ライマー（Ｖ、　Ｒｏｕｓｓ ｉｓおよびり、　Ｆ、　Ｗｉｅｍｅｒ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）旦４．６２７−６３１頁（１９ ８９）に従って合成した。
０°Ｃに保持した乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中に、ＴｉＣ１４（１，７２ｇ−９ ミリモル）、３．５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド （０，９ｇ。
３８ミリモル）、ジエチル１．１−ジメチル−２−オキソプロピルホスホネート （１，０ｇ、４５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１，８２ｇ、１８ミリモ ル）を連続的に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理を常法にて行 って油を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ＣＨＣｌ５／Ａｃ０ Ｅｔ８／２）に付して精製した。標記化合物１１ｇ（収率６８％）を得た。融点 ＝９１−９２℃（石油エーテル４Ｏ−６０）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４４０ｃｍ”　（ＯＨ）　、１６７０　（Ｃ＝Ｏ）　、１ ５９０（Ｃ＝Ｃ）　、１４３０および１４１０　（ｔ−Ｂｕ）　、１２１０　（ Ｐ＝Ｏ）および１０３０　（Ｐ−０−Ｃ） ｈ４ｓ　：　ｍ／ｅ＝４３９　（Ｍ”＋１）　、２５９　（Ｍ’−Ｃ（ＣＨｓ） ２　ＰＯｓＥｔｔ）、５７（１００％、　ｒ−Ｂｕ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ＝７．６６　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４３（ｓ、 ２Ｈ）　芳香族Ｈ ７，２６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，５５（ｓ、ＩＨ ）　・ＯＨ ４，１５（ｍ、４Ｈ）：　Ｐ　０−ＣＨｉ−ＣＨｓｌ、５０　（ｄ、Ｊ＝１７Ｈ ｚ、６Ｈ）ニーＣ（ＣＨ３）２　Ｐｌ、　４６　（ｓ、　１８Ｈ）　：　ｔ　Ｃ ａＨｅ１．３２　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨｓ元素分 析：　Ｃｚ＜Ｈｓ＊ＯｓＰ　として計算！［（％）　Ｃ，６５，７３Ｈ，８，９ ６Ｐ、７．０６測定値（％）　Ｃ，６６、ＯＯＨ，８，９８Ｐ、６．８２実施例 ５ ジエチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−３ −メチセーＢｕ ジエチル２−オキソブチルホスホネート（沸点＝６０℃１０．２ミリバール）を 、エフ・マゼイおよびピー・サビナック（Ｆ、　ＭａｔｈｅｙおよびＰ、Ｓａｖ ｉｇｎａｃ）　、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３４．　６４９ −６５４頁（１９７８）に従って製造した。
０℃に保持した乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中に、ＴｉＣＬ　（１，８２ｇ−９， ６ミリモル）、３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒ ド（０，９４ｇ１４ミリモル）、ジエチル２−オキソブチルホスホネート（Ｉｇ 、４．８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１，８６ｇ、１８．４ミリモ ル）を連続的に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで１時間加熱 還流した。通常の後処理および抽出に付した後、粗反応混合物をカラムクロマト グラフィー（Ｓｉｆｔ、ＣＨＣｉｓ／　ＡｃＯＥ　ｔ　８　／　２　）により精 製した。まず、少量の未反応へンズアルデヒドを収集し、ついで標記化合物０． ３５ｇ（２１％）を得た。融点＝９７−１０１℃（石油エーテル４Ｏ−６０）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４００ｃｍ−Ｉ（ＯＨ）　、１６８０　（Ｃ＝Ｏ）、１６ １０および１５９０　（Ｃ＝Ｃ）　、１４４０　（ｔ−Ｂｕ）　、１２５０　（ Ｐ＝Ｏ）および１０２０　（Ｐ−０−Ｃ） ＭＳ　＋ｍ／ｅ＝４２４　（Ｍつ、４０９　（Ｍ”−ＣＨ５）　、３６７　（Ｍ ・−ｔＢｕ）、２８６　（Ｍ”−ＨＰＯｓＥｔｉ）、５７　（１００％、ｔＢｕ つＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ−７，６３ト ７，３３（ｓ、２Ｈ）　芳香族Ｈ ５、、）　（Ｓ、ＬＨ）　：ＯＨ ４，１６（ｍ、４Ｈ）：ｐ　０−ＣＨｘ　ＣＨｔ３、５１　（ｄ、　Ｊ　＝２２ Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨ，−Ｐ２、１　（ｓ、　３Ｈ）　：　ＣＨ３ １、４６（ｓ＝　１８Ｈ）　：　ｔ　ＣａＨｅ１．３２　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６ Ｈ）：Ｐ　ＯＣＨｚ　ＣＨｓ元素分析・Ｃ２＊ＨｓｔＯｓＰとして 計算値（％）　Ｃ，６５，０７Ｈ，８，７９Ｐ、７．３０測定ｆｉｌ（％）　Ｃ ，６５，３５Ｈ，８，５８Ｐ、７．５１ツメチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ− ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−３−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−３−ブ テン−１−イルホスホネート３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベ ンズアルデヒド（３，６５ｇ、　１５ミリモル）、ジメチル２−オキソヘプチル ホスホネート（４，０ｇ、１８ミリモル）　、ＴｉＣ１＞　（６，８４ｇ−３６ ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（７゜２７ｇ、７２ミリモル）の乾燥Ｔ ＨＦ　（８０ｍｌ）中温合物を実施例７の記載と同様に還流した。カラムクロマ トグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｔ、ＣＨＣ１３／　ＡＣＯＥ　ｔ　８／２）に付して 精製し、標記化合物１．２ｇ（収率２０％）を得た。融点＋８２−８５℃（石油 エーテル４Ｏ−６０）。
ＭＳ　＋ｍ／ｅ＝４３９　（Ｍ゛＋１）　、４３８　（Ｍつ、３８１（Ｍ”−Ｃ ４Ｈ＊）、５７　（１００％、ｔＢｕ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ−７，６３（ｓ、ＬＨ）　・Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ，Ｈｅ）７．３２　（ｓ、２ Ｈ）　：芳香族Ｈ ５，５（ｓ、ＩＨ）　：ＯＨ ３，８１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨｔ３、５２　（ｄ、　Ｊ　 ＝２２Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨｚ−Ｐ２．５７　（ｍ、２Ｈ）：　ＣＨｉ−Ｃ ３Ｈ。
１．５　１．４　（ｍ、４Ｈ）　：ＣＨｔ　（ＣＨ２）２　ＣＨ３１，５（ｓ、 １８Ｈ）　・ｔ−Ｃ４Ｈ・０．９４　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）＋　（ＣＨｉ） ｉ　ＣＨｓ実施例７ ジエチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−３−フェニル−３−ブテン−１−イルホスホネートホスホネート試薬 として、ジエチル２−オキソ−３−フェニルプロピルホスホネート（沸点＝１５ ０℃１０．５　ミリバール）を用い、実施例５に記載の方法を用いた。通常ノ条 件下（ＳｉＣｈ、ＣＨＣｂ／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）カラムクロマトグラフィーに より、約１８％収率で標記化合物を単離した。融点＝１３９−１４３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３５００ｃｍ−’　（ＯＨ）、１６４０　（Ｃ＝Ｏ）　、１ ６１０および１５９０　（Ｃ−Ｃ）　、１４３０　（ｔ−Ｂｕ）　、１２３０　 （Ｐ＝Ｏ）および１０２０　（Ｐ−０−Ｃ） ＭＳ　：ｍ／ｅ＝４８６　（１００％、Ｍ”）　、３４８　（Ｍ”−ＨＰＯ，Ｅ ｔｚ）、３３５　（Ｍ”　ＣＨ２ＰＯ３Ｅｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ−７，６３（ｓ、ＬＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ７，４５−７，２５（ｍ、５Ｈ） ：Ｃ５Ｈｓ６．９７　（ｓ、２Ｈ）　芳香族Ｈ ５，４６（ｓ、ＬＨ）：ＯＨ ４、１５（ｍ、　４Ｈ）　：　Ｐ　ＯＣＨ２−ＣＨ５３、３３（ｄ、　Ｊ　＝２ ２Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨ２Ｐｌ、３２　（ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，６Ｈ）：　Ｐ 　０−ＣＨｚ−ＣＨ３１、２３（ｓ、　１８Ｈ）　：　Ｃ４Ｈ＊元素分析：　Ｃ ｚｓＨｕＯｓＰとして 計算値（％）Ｃ，６９，１１Ｈ，８，０８Ｐ、６．３７測定値（％）　Ｃ，６９ ，３７Ｈ，８，１１Ｐ、６．６１実施例８ ／エチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１ −メチル−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート実施例５の記載と同 様にマゼイおよびサビナンク（ＭａｔｈｅｙおよびＳａｖｉｇｎａｃ）の方法に 従って、ジエチル１−メチル−２−オキソプロピルホスホネートを製造した。
３．５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７，１９ｇ 、２９ミリモル）、ジエチル１−メチル−２−オキソプロピルホスホネート（８ ，２０ｇ、３５ミリモル）　、Ｔｉｃｌ、（１３，４７ｇ−７１ミリモル）、Ｎ −メチルモルホリン（１４，３４ｇ、１４０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　（１５０ ｍｌ）中温合物を室温で１時間、ついて還流温度で１８時間反応させた。後処理 後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＣｈ、ＣＨＣｌ３／Ａｃ０Ｅｔ　８／２） に付して標記化合物４．７ｇ（３８％）を得た。
融点＝９２−９４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ−７，６３（ｄｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４２（ｓ、２ Ｈ）　芳香族Ｈ ６，８７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，６（ｓ、ＩＨ） 　：ＯＨ ４．１５　（ｍ、４Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨ，−ＣＨ５３５３および３．４６（２ −）のｄ、Ｊ＝２４Ｈｚおよび７Ｈｚ、ＬＨ）：ＣＨ−Ｐ １．５０−１．４３　（２＝＋のｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：ＣＨ（Ｐ）　ＣＨｓｌ、４ ６　（ｓ、１８Ｈ）：　ＣｓＨ＊１．３２（２つのｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：　Ｐ　Ｏ Ｃ８２ＣＨ３実施例９ ツメチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート窒素雰囲気下、−６０℃のジメチ ルメチルホスホネート（３，１７ｇ、２５゜６ミリモル）を、ｎ−ブチルリチウ ム（１６Ｍヘキサン中溶液、１．６ｍｌ、２５６ミリモル）の無水下ＨＦ　（１ ５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を一５０℃で３０分間撹拌し、リチウム アニオンを完全に形成させた（わずかに混濁状聾）。該混合物を再び一６０℃に 冷却し、エチル３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシノンナメ−１− （２，６ｇ、　８．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中溶液を加えた。得られた橙色混 合物を室温（２５℃）で１８時間撹拌した。１０ｍ１の１０％ＨＣＩ溶液を添加 することにより加水分解を行い、エーテルを蒸発させて黄色固体を得た。４０− ６０石油エーテルにて再結晶し、ジメチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチル ー４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１＝イルホスホネート （３，０ｇ、収率９２％）を得た。
融媒＝１０７−１０９℃。
まｔ：、標記化合物は、塩基としてｎ−ＢｕＬｉおよびＬＤＡ　（リチウムンイ ソブロピルアミド）の混合物を用いることにより得ることができる。ｎ−ブチル リチウム（１６Ｍ溶液、１６ｍＬ　２５．６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　（２０ｍ ｌ）中溶液に、−６０℃でンイソプロビルアミン（０，８６ｇ、８．５ミリモル ）を加えた。得られた混合物を一４０℃で１５分間撹拌し、ついでツメチルメチ ルホスホネート（２，１１ｇ、１７ミリモル）を加えた。１５分後、エチル３． ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシンンナメート（２，６ｇ、　８．５ ミリモル）を添加し、反応混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。１０％ ＨＣＩの添加およびエーテルでの抽出により後処理した後、ジメチル４−（３， ５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドウキノフェニル）−２−オキソ−３−ブテ ン−１−イルホスホネート（３，１０ｇ、９５％）を得た。
融、へ＝１０７−ＩＣ１９℃。
これら２種のいずれの方法により製造した化合物であっても実施例１に記載の生 成物の分光学的データと同じデータを有する。
元素分析、Ｃ２゜Ｈ，、Ｏ，Ｐとして 計算値（％）　Ｃ，６２，８１Ｈ，８，１７Ｐ、８．１０測定値（％）　Ｃ，６ ２，５６Ｈ，８，２１Ｐ、８．２４実施例１０ ジエチル６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−１ ，１−ツメチル−２−オキソ−３，５−ヘキサノエン−１−イルホスホネート０ ℃に保持した乾ｆｆ１ＴＨＦ　（１５ｍｌ）中に、ＴｉＣＬ　（１，２３ｇ、６ ．４７ミリモルＬ３．５−ノーｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシンアナムアル デヒド（０７ｇ、２　ロアミリモル）、ジエチル１．１−ジメチル−２−オキソ プロピルホスボネート（０，７２ｇ、３２４ミリモル）およびＮ−メチルモルホ リン（１，３１ｇ、１２．９７ミリモル）を加えた。反応混合物を２０℃で１時 間、ついで３０℃で１時間撹拌した。後処理に付して暗色油を得、それをカラム クロマトグラフィ　（Ｓｉ０２、ＣＨＣｈ／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）Ｉ：、Ｊ−１ １ＪＩ製した。黄色結晶（６５０ｍｇ、５２％）を得た。融点＝１３０−１３３ ℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．４０　（ｄｘｄ、Ｊ＝１１および１５Ｈｚ、１）（）。
Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ ７，２（ｓ、２Ｈ）　芳香族Ｈ ６８７および６．８５　（２ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ Ｈ＝ＣＨ ６，７５（ｄｘｄ、Ｊ＝１５および１５Ｈｚ、ＩＨ）Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ ５，４（ｓ、ＬＨ）　：ＯＨ ４，１（ｍ、４Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨｚ　ＣＨ３１、４０（ｄ、　Ｊ　＝　１６ Ｈｚ、　６Ｈ）　：　Ｃ（ＣＨり！１．３９　（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ−Ｃ４Ｈ。
１．２４　（ｔｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ３＼Ｉｓ　：ｍ／ｅ ＝４６４　（Ｍ−）　、３２６　（Ｍ”−ＨＰＯ，Ｅｈ）、２８５　（１００％ 、　Ｍ’　ＣＭｅ２　Ｐ　Ｏｓ　Ｅ　ｔ２）元素分析　Ｃ２，Ｈ，、○、Ｐとし て 計Ｘ＠（％）　Ｃ，６７，２２Ｈ，８，９０Ｐ、６．６７δ這す定値　（％）　 Ｃ，６６，６８Ｈ，８，５６Ｐ、６．２１実施例１■ ジメチル４−（３，５−ジーＬｃｒｔ−ブチルー１１−ヒドロキシフェニル）− ２−オキ窒素下、−６０℃でジメチルメチルホスホネート（３，２ｇ、２５．６ ミリモル）をｎ−ブチルリチウム（１６Ｍヘキサン中溶Ｍ１６ｍｌ、２５６ミリ モル）の乾燥ＴＨＦ　（１５ｍｌ）中溶液に加えることにより、ジメチルリチオ メチルホスホネート溶液を製造した。この溶液に、−６０℃で、エチル３．５− ジーｔｅｒｔ　−ブチル−４−ヒドロキシヒドロノンナメート（２，６ｇ、　８ ．５ミリモル）のＴＨＦ　（２０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた溶液を一６０ ℃で３０分間撹拌し、ついて−夜にわたって室ａ（２５°Ｃ）にした。１０％Ｈ ＣＩ　（２５ｍｌ）を加え、混合物をエーテル中に抽出した。エーテル相の残渣 をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２、ＣＨＣｈ／Ａｃ０Ｅｔ　８／２） Ｉ：付して精製して白色固体を得た。石油エーテル中で再結晶し、標記化合物（ ２，１ｇ、収率６４％）を得た。
融点＝７８−７９℃。
ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３８４　（Ｍ’）　、２８４　（Ｍ’″−ＨＰＯｓＭｅｚ）、 ５７　（１００％、ｔ　Ｂｕ＝） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝６．９８　（ｓ、２Ｈ）　：芳香族水素５．０６　（ｓ、ＩＨ）：ＯＨ ３，７５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、６Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨｚ３．０８　（ｄ、 Ｊ＝２２．３Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨｚ　Ｐ２．９０　（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ ｔ　ｃ）Ｉ。
２．８１　（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨｚ−ＣＨｚｌ、４１　（ｓ、１８Ｈ）： 　ｔ−Ｃ−Ｈｅノエキル６−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ フェニル）−２，４−７オキソー５−ヘキセン−１−イルホスホネート−Ｂｕ ジエチル２−オキソブロピルホスホネート（３，４ｇ、１７ミリモル）を、窒素 下、室温で水素化ナトリウム（６０％分散液０．８２ｇ、２０ミリモル）の乾燥 ＴＨＦ　（３５ミリ）中呼濁液に加えた。該混合物を室温で６０分間撹拌し、つ いでンイソブロピルアミン（１，７１ｇ、１７ミリモル）を０℃で加え、つづい てｎ−ブチルリチウム（１６Ｍへキサン中溶液２１ｍ１，３４ミリモル）を加え た。０℃で３０分経−Ａｔ＆、該混合物を一６０℃に冷却し、エチル３．５−ジ ーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシノンナメート（２，６ｇ、　８．５ミリモ ル）のＴＨＦ　（２５ミリ）中溶液を肩下した。得られた混合物を０℃で２時間 、２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（６０ミリ）で加水分解し、その後、該混合物 は２相に分離した。水相を１０％ＨＣＩで酸性化し、１００ｍ１部のエーテルで ２回抽出した。
エーテル抽出液をＴＨＦ相と一緒にプールし、乾燥して蒸発させた。残虐をカラ ムクロマトグラフィー（Ｓｉｇｈ、ＣＨＣｂ／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）に付して精 製して粘性橙色油を得た。リグロイン中で再結晶し、標記化合物（２，２５ｇ、 収率６０％）を得た。
融点＝１０９−１１０℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ） δ＝７．６０　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，３７（ｓ 、２Ｈ）　芳香族水素 ６．３５　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，８３（ｓ、Ｉ Ｈ）：Ｃ０−ＣＨ＝Ｃ−０Ｈ５，５４（ｓ、ＩＨ）ニアｚノールＯＨ４，１７（ ｍ、４Ｈ）：Ｐ　０−ＣＨ＊　ＣＨｓ３．０２　（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２Ｈ）： ＣＨ＊　Ｐｌ、　４６　（ｓ、　１８Ｈ）　：　ｔ　Ｃ４Ｈｅ１．３４　（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）：　Ｐ　０−ＣＨ２ＣＨｓＭＳ　：ｍ／ｅ＝４５２　（Ｍ” ）　、３１４　（Ｍ”−ＨＰＯｓＥｔ＊）、５７　（１００％、ｔＢｕ） 実施例１３ ジエチル６−（３，５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ ，４−ジエチル２−オキソブロビルホスホネート（２，０２ｇ、１０ミリモル） を、室温で、ＴＨＦ　（３０ミリ）中に懸濁させた水素化ナトリウム（６０％分 散液０４８ｇ、１２ミリモル）に加えた。３０分経過後、該混合物を０℃に冷却 し、ノイソプロピルアミン（１゜Ｏｌｇ、１０ミリモル）およびｎ−ブチルリチ ウム（１６Ｍ溶液１３ｍ１．２１ミリモル）を加えた。３０分後、該混合物を一 ６０℃に冷却し、ＴＨＦ　（１５ミリ）に溶かしたエチル３．５−ジーｔｅｒｔ −ブチルー４−ヒドロキシヒドロ／ンナメート（１，６ｇ、５．２ミリモル）を 添加した。
該混合物を一６０℃で１５分間、ついで０℃で２時間、２５℃で１時間反応させ 、１０％ＨＣＩで加水分解し、エーテルで抽出した。カラムクロマトグラフィー （Ｓｉｎ、、ＣＨＣ１ｚ／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）に付し、無色油として標記化合 物（１０ｇ、４２％）を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　） δ＝６．９８　（ｍ、２Ｈ）　芳香族水素５．７０　（ｓ、ＩＨ）：　Ｃｏ−Ｃ Ｈ＝Ｃ−０Ｈ５，０９（ｓ、ＩＨ）　フェノールＯＨ４，１５（ｍ、４Ｈ）：Ｐ 　ＯＣＨ２ＣＨ３２，９２（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、２Ｈ）＋ＣＨ，−Ｐ２．８ ５　（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ　ＣＨ２ＣＨ２２５９（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ　ＣＨ２ ＣＨ２１、，４３（ｓ、１８Ｈ）＋　ｔ　Ｃ４Ｈ１１，３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ６Ｈ）：　Ｐ−ＯＣＨ２ＣＨｓＭＳ　：　４．）Ｏ（Ｍ’＋１）　、４５４　（ Ｍ”）　、４３６　（Ｍ−ＨｚＯ）、５７　（１００％、ｔ　Ｂｕ） 実施例１４ ツメチル６−（３，５−ンーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ ，４−ノオキソ〜５−ヘキセンー１−イルホスホネート　−Ｂｕ ツメチル２−オキソープロピルホスホネートを用いて実施例１２に記載の操作を 実施し融占（１４５−１４６°Ｃ）を有する黄色固体の標記化合物（収率７９％ ）を得た。
実施例１５ ２−Ｅ４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２− オキソ−３−ブテン−１−イルコ（２−才キソー１．３．２−ノオキサホスホリ ナン）窒素雰囲気下、ＴＨＦ／ノオキサン（各３０ｍ１）に溶かした２−メチル −２−オキソ−１，３，２−ノオキサホスホリナン（２，６２ｇ、１９．２ミリ モル）を、−６０℃で、ＴＨＦ　（３５ミリ）中、等モル量のｎ−ブチルリチウ ムに加えた。
該混合物を一６０℃で３０分間撹拌し、ついでエチル３．５−ジーｔｅｒｔ−ブ チルー４−ヒドロキシノンナメート（２ｇ、６．４ミリモル）のＴＨＦ　（２０ ミリ）中溶液に加えた。得られた混合物を一６０℃で３０分間撹拌し、１６時間 にわたって室温（２５℃）に到達させた。通常の後処理に付した後、カラムクロ マトグラフィー（ノリ力ゲル、ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ９８／２）により標記化合 物（０，７６ｇ、３０％）を得た。
融点＝１５８−１６１℃。
ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３９４　（Ｍ’）　、５７　（１００％、ｔＢｕ）ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ） δ＝７．６５　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４２（ｓ 、２Ｈ）　芳香族水素 ６．７４　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，７（ｓ、ＩＨ） 　：ＯＨ ４，５−４，４（ラージｍ、２Ｈ）：Ｐ−〇−ＣＨ。
３．４ｂ　（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）：ＣＨ２−Ｐ２１および２．０　（２ｍ、２Ｈ ）　：ｐ　ＯＣＨ２ＣＨ２１，４５（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ−Ｃ，Ｈ。
実施例１６ ／エチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）−４−オキソ −２−６０％水素化ナトリウム（７３０ｍｇ、１８ミリモル）のＴＨＦ　（２０ ｍｌ）−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−エチルホスホネート（３ ，０ｇ。
８４ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで０℃に冷却し、ジエ チルホルミルメチルホスホネート（３，１ｇ、１８ミリモル）を加えた。得られ た混合物を０℃で１時間、ついで２５℃で１６時間撹拌し、エーテルと水の間に 分配し、有機相を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ ロメタン／メチルｔ−ブチルエーテル９８／２）により精製し、標記化合物（５ ５０ｍｇ、１６％）を得た。
融、占＝６８−７０°Ｃ０ ＭＳ＝ｍ／ｅ　：　４１０　（Ｍ”）　、３９５（Ｍ−ＣＨ３）　、２７２　（ Ｍ’−ＨＰＯ３Ｅｔ２）　、２３３　（１００％、Ｍ”−ＣＨ＝ＣＨＣＨｚＰＯ ｓＥｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．８３　（ｍ、２Ｈ）　芳香族水素７．１０　（ｄｄ、Ｊ＝１５および４ ．５Ｈｚ、ＩＨ）：Ｐｈ−Ｃｏ−ＣＨ＝ＣＨ６，９（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ−Ｃｏ −ＣＨ＝ＣＨ５，７（ｓ、ＩＨ）　：ＯＨ ４，１５（ｍ、４Ｈ）　：Ｐ　ＯＣＨｚ　ＣＨｚ２．８６　（ｄｄ、Ｊ＝２３お よび７Ｈｚ）：ＣＨ２Ｐｌ、４８　（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ−ＣｔＨｅｌ、３４　 （ｔ、６Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨｚ−ＣＩ−１３０キ／−３−ブテン−１−イルホ スホネート−１０℃に冷却したツメチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー ４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート（ １，９ｇ、５ミリモル）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、水素化ホウ素ナト リウム（０゜７５ｇ）を加えた。反応混合物を一１０°Ｃで１時間、ついで室温 （２５℃）で２時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウ ム（６０ｍｌ）溶液を添加することにより後処理にけした。エーテル相を塩水で 洗浄し、Ｍｇ５Ｏ１て乾燥して蒸発させ、標記化合物（１，６ｇ、８５％）を得 た。
融点＝１２２−１２３℃。
ＭＳ　（ｍ／ｅ）＝３８４　（Ｍ”）　、３６６　（Ｍ”　Ｈ２Ｏ）、２５６　 （Ｍ”　Ｈ２Ｏ−ＨＰ　ＯｓＭｅｚ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ＝７．２１　（ｓ、２Ｈ）　：芳香族水素６．５９　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｌ Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ６，０８（ｄｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、ＩＨ）：Ｐ ｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，２６（ｓ、ＬＨ）：ＯＨ（フェノール）４、７　（ｍ、　Ｉ Ｈ）　：　ＣＨ−ＯＨ３，７８（２ｘｄ、６Ｈ）：ＰＯ１Ｍｅ２３４（ハンプ状 、ＩＨ）：ＣＨ−ＯＨ ２，１５（湾曲したｄ　ｄ、　２Ｈｚ）　：　ＣＨ２Ｐｌ、４４　（ｔ、１８Ｈ ）：　ｔ−Ｃ，Ｈｓツメチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロ キシフェニル）−２−オキ窒素雰囲気下、ツメチルメチルチオノホスホネート（ ３，１ｇ、２５ミリモル）を、−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ溶液 １６ｍ１）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中温液に加えた。該混合物を一６０℃で１５分 間撹拌し、ついでエチル３．５−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシノンナ メート（２，５ｇ、８．２ミリモル）のＴＨＦ　（２０ｍｌ）中温液を加えた。
得られた混合物を一６０℃で３０分間、室温（２５℃）で２時間撹拌した。通常 の加水分解および後処理に付した後、該化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ ｉＣｈ、ＣＨＣｌ５／Ａｃ０Ｅｔ　９／１）およびＣＨＣｌ！／石油エーテル中 の再結晶に付して精製し、黄色固体（１，７ｇ１５２％）を得た。融点＝８８− ９０℃。
ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３９８　（Ｍ”）　、２５９　（Ｍ’−ＣＨｔＰ（ＳＸＯＭｅ ）ｚ）、１２５　（Ｐ（Ｓ）（ＯＭｅ）２）　、５７　（１００％）Ｎ　Ｍ　Ｒ （ＣＤ　Ｃ１３） δ＝７．６０　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ７，４２（ｓ、 ２Ｈ）　芳香族水素 ６．７５　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）：　Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ５，６（ｓ、ＩＨ ）　：ＯＨ ３，７８（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ（Ｓ）−〇ＣＨＩ３．５６　（ｄｌ＝ ２０Ｈｚ、２Ｈ）：　ＣＨ２Ｐｌ、４６　（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ　Ｃ４ＨｅＣｒ 　ａ　Ｈｓ　（Ｏｔ　Ｐ　Ｓとして計算値（％）　Ｃ，６０，２８Ｈ，７，８４ Ｐ、７．７７　Ｓ、８．０４バ１り定ｆｉｌＩ（９ｆｉ）Ｃ，６０，５８Ｈ，８ ，０４Ｐ、８．０５Ｓ、８．３０−６０℃に保持したツメチルリチオメチルホス ホネート（２４，６ミリモル）のＴＨＦ溶液に、エチル３．５−ノーｔｅｒｔ− ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオアセテート（２ｇ、６．２ミリモル）のＴ ＨＦ　（１５ｍｌ）中温液を加えた。
得られた混合物を一６０℃で３０分間撹拌し、４時間にわたって室温（２５℃） に達するようにした。１０％Ｈｃｔ（１５ｍｌ）の添加後、反応混合物をエーテ ルと水の間に分配した。有機相を蒸発させた後の残１をカラムクロマトグラフィ ー（Ｓ１０２、ＣＨＣｌ５／Ａｃ０Ｅｔ　８／２）および再結晶（石油エーテル ）に付して精製し、標記化合物（０，９５ｇ、３８％）を得た。
融点＝６３−６５°Ｃ ＭＳ　：ｍ／ｅ　４０２　（Ｍつ、２５１　（Ｍ’　ＣＨ２−Ｐ０３ＭｅＪ　、 ５７ＳＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．２１　（ｓ、２Ｈ）　：芳香族水素５．３　（ｓ、ＬＨ）　ＯＨ ３，７５（ｄｊ＝１１Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨｚ３．７２　（ｓ、２Ｈ）　 ・Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ３，３３（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２Ｈ）：ＣＨｚ　Ｐｌ、４１ 　（ｔ、１８Ｈ）＋　ｔ−Ｃ＋Ｈｓ実施例２０ 一６０℃に保持しｔニノメチルリチオメチルポスポネート（６８，２ミリモル） のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、エチル２−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４ −ヒドロキシフェニル−チオ−２−メチルプロピオネート（６ｇ、１７．１ミリ モル）拌し、４時間にわたって室！（２５℃）に達するようにした。１０％ＨＣ Ｉ　（１５ｍ１）の添加後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機相 を蒸発させた後の残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、ＣＨＣ１ａ／Ａ ｃ０Ｅｔ　８／２）に付して精製した。石油エーテルがら再結晶し、標記化合物 （４，１６ｇ。
５７％）を得た。
融点＝１０５−１０６℃ ＭＳ　：ｍ／ｅ　４３０　（Ｍ”）　、２７９　（Ｍ”　（Ｃｏ　ＣＨ２ＰＯｓ Ｍｅｚ））、１９７　（１００％）、５７ ＮＮＩＲ（ＣＤＣｌ２） ６＝７．１５　（ｓ、２Ｈ）　芳香族水素５．３８　（ｓ、ＩＨ）：ＯＨ ３，８０（ｄ、Ｊ　＝１１Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ　ＯＣＨＩ３、４６　（ｄ、　Ｊ　 ＝２２Ｈｚ、　２Ｈ）　：　ＣＨ２−Ｐｌ、４１　（ｔ、２４Ｈ）　：　ｔ　− Ｃ，ＨＩ＋Ｃ（ＣＨ３）２実施例２１ ／メチル４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ビトロキノフェニル）−１ ，３−ブタノエン−１−イルホスホネート ７メチル４　（３，５−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ −ヒドロキシ−３−ブテン−１−イルホスホネート（２３ｇ、６ミリモル）の無 水酢酸（１，７０ｍ１）およびトリエチルアミン（１，２６ｍ１）中温合液を６ ０℃て３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で加水分解した後、反応混合物をジ エチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。エーテル相を１０％ＨＣＩで抽出し、 Ｎ・ＩｇＳＯ１上で乾燥した。蒸発後の残１をカラムクロマトグラフィーに付し て精製し、ｆｆ！配化合物（１，０ｇ、４６％）を得た。
融点、＝１１３−１１５℃。
ＭＳ　：ｍ／ｅ　：　３６６　（Ｍ”）　、３５１　（Ｍ’−Ｍｅ）　、５７　 （ｔＢｕ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ＝７．３２−７．２０　（ｍ、３Ｈ）　：芳香族水素＋ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−Ｐ６．８２　（ＩＨ，ｄ）ニーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ６．７４−６． ６６　（ＩＨ，ｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ５．６７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ ＝１６．６および１９．５Ｈｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ ３　７５（ｄ、６Ｈ）：　ＰＯＣＨ３ １，４６（１９Ｈ，ｓ）：　ｔ−Ｃ４Ｈｔ実施例２２ ／メチル４−（３，５−ノーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−ペンテノイルオキシ）−１−ブチルホスホネートアセチル−４−ペンテ ノエート（０，６６ｇ、４．６ミリモル）およびトリエチルアミノ（０，２４ｍ １．１．７ミリモル）の混合物に、ジメチル４−（３，５−７−ｔｅｒｔ−ブチ ル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−ブチルホスホネート（０ ５０ｇ、１３７ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間にわたって６０℃に保 持し、冷却し、ジエチルエーテルおよび水に抽出しこ。乾燥した有機相の残重量 をカラムクロマトクラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２、ＣＨＣｌ３／メチル−ｔｅｒｔ− ブチルエーテル）に付して精製し、無色油（０４ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ　：ｍ／ｅ　：　４６８　（Ｍ−）　、３６８　（Ｍ”−ＣＨ２＝ＣＨＣＨ ２Ｃ００Ｈ）、２５８　（３６８−ＨＰ○３Ｍｅｚ） ＮＮＩＲ（ＣＤＣ１３） δ＝６．９４　（ｓ、２Ｈ）　芳香族水素５．８５　（ｍ、ＬＨ）ｌｃＨ２＝ｃ ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ５，１８（ｍ、ＩＨ）：ｐｈ　ＣＨ２ＣＨＩ−ＣＨＣＨ ２Ｐ５．０　５．１　（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ。
０．１５　（ｓ、ＩＨ）：　ＯＨ（フェノール）３．７２　（２ｘｄ、６Ｈ）： 　Ｐ○１Ｍｅ２２．５５　（ｍ、２Ｈ）：　Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２ Ｐ２．４１　（ｍ、４Ｈ）：ＣＨ１＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ。
１．４３　（ｓ、１８Ｈ）：　ｔ−Ｃ４Ｈｅ表１　式（１）のホスホネート 表に式（１）のホスホネート（つづき）生物学的活性 １）ラットの肝ホモノネートにおける鉄誘発の過酸化物形成エーテル吸入により ウィスター系ラットを安楽死させた。その肝臓を切開し、４倍量のリン酸緩衝液 （４℃、ｐＨ７，４）中、ポーター・ホモジナイザーを用いて均質化した。２０ ０Ｏｒｐｍで１ｏ分間遠心分離に付した後、得られた上清を４℃に保持した。
肝ホモノネート（０，２ｍ１）、リン酸１１ｉ液（１，７ｍ１）含有の混合物を ２　ｍ　Ｍ　Ｆ　ｅ　Ｓ　Ｏ４溶液（０，１ｍ１）と−緒にインキュベートし、 エイ・ティー・クアンタニラ（Ａ、　Ｔ、Ｑｕｉｎｔａｎｉｌｈａ）らにより、 アナレス・オン・ニューヨーク・アカデミ−・オン・サイエンレス（Ａｎｎ、Ｎ 、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　３９３．　３２　４７゜１９８２に記載されてい る方法に従って、過酸化物形成を誘発した。
抗酸化活性について試験すべき化合物をＤＭＳＯまたはエタノールに溶かし、５ μｍの容量にてインキュベーション混合液に加えた。化合物のストック溶液を逐 次希釈し、最終濃度０５．１．２．５および５μＭを得た。酸化を３７℃で２時 間行い、２％ＢＨＴエタノール性溶液（２０μｍ）を添加することにより停止さ せた。マロンジアルデヒド形成として測定される生成した過酸化物を、チオバル ビッル酸反応を用い、対照として１．１．３．３−テトラメトキシプロパンを用 いて、ヤギ（Ｙａｇｉ）法（「生物学および医学における脂質過酸化物Ｊ　２２ ３−２４２頁、ケイ・ヤギ編（Ｅｄ、に、Ｙａｇｉ）　、アカデミツク・プレス ・インコーポレイテッド（＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、　）　）に 従って定量した。結果を５０％までマロンジアルデヒド形成を阻害するμｍｏｌ ／Ｉの濃度として示す。
試験化合物はすべて０５と５μＭの間のＩＣ５０を有し、プロブコール（Ｐｒｏ ｂｕｃｏｌ）　、ビタミンＥおよびビタミンＣよりも活性である。ブチルヒドロ キシトルエン（ＢＨＴ）は該検定にて３．３μＭのＩＣ５０を有する。かくして 、式（Ｉ）の化合物は酸素反応性種が関係する症状の治療において有用である。
鉄により誘発されるラットの肝ホモジネート酸化の阻害プロブコール　＞２５　 １８　３．５６ビタミンＥ　＞２５　１９　２．４９ ビタミン（＞２５　９　４．１８ ＢＨＴ　３．３　１２　１．７１ １　２．０１　１０　３．４８ ２　３．２０　１４　３．０７ ３　１．３７　２０　２．４４ ４　１．４１　２４　４．５５ １５　１．５０　２５　２．７１ １６　４．８９　２６　０．６８ １７　３．０３　２７　０．７０ １１　２．８５　２８　１．０ １３　１．８８　３２　２．７８ ５　３．１８　３３　５．０ ６　２．３８　３４　２．９１ ７　２．０６　３５　２．８４ ２）ヒト低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の銅酸化ドナー血液を低速遠心分離に付し て血漿を得た。ＬＤＬ　（ｄ＝１．００６−１、０６３　ｇ／ｍ　ｌ　）を塩溶 液（ＮａＢｒ、ＫＢｒ）中の分取用限外濾過により単離した。単離したＬＤＬフ ラクンコンをリン酸緩衝液に対して透析した。
ＬＤＬ酸化を、エステルバウアー（Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ）ら（ヒト低密度リボ 蛋白質のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける連続モニター観察、フリー・ラド・レス・コ ムン（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ 　０ｘｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｕ＋＋ａｎ　Ｌｏｗ　Ｄｅｎｓ奄狽■ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　 ）旦、６７−７５．１９８９）の方法に従って行った。簡単には、ＬＤＬ懸濁液 （５０−２００μｇ蛋白質／ｍｌ）を石英製キュベツトに分け、３７℃に保持し 、ついでＣｕＣｌ２溶液を５μＭの最終濃度で加えた。Ｕ■−可視スペクトロフ ォトメーターを用い、２３５ｎｍでの光学密度の増加を記録した。酸化に時間経 過を１０分間隔で８時間にわたって記録した。試験すべき化合物をエタノールに 溶かし、０．１μＭの最終濃度で加えた。対照はエタノールのみを受けた。対数 期は抗酸化剤の存在により延長される。この方法を基準抗酸化剤としてのプロブ コールおよびビタミンＥで確認した。
対数期の延長化を用いて試験化合物の抗酸化活性を定量し、この延長化を外因性 抗酸化剤（ｅｘｏｇｅｎ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）　（対照）の不在下で測定 した値の割合で表す。
表３に列挙した式（１）のホスホネートは、対照と比較して対数期を延長する。
ＬＤＬ酸化についての阻害活性を測定し、その活性はプロブコールおよびビタミ ンＥの阻害活性よりも明らかに優れている。これらの２種の抗酸化剤は動物実験 にて抗−アテローム性動脈硬化活性を有することが示されているため、式（１） のホスホネートの治療学的可能性は明らかである。
銅により誘発されるＬＤＬ酸化の阻害 化合物　対数期（対照％）　化合物　対数期（対照％）１５　＋２３３　２４　 ＋１６ １６　＋　１５９　２５　＋　１１８ １３　＋１９１　２８　＋４８ １８　＋　２２３　３５　＋　１１８ Ｂ　コレステロールおよびコレステリルエステル合成の阻害ヒト腸細胞株ＣａＣ ｏ２細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ３７）を用いてコレステロール合成についての式（［ ）の化合物の効果を研究した。該細胞を、６ウ工ル皿（Ｆａｌｃｏｎ）中の、２ ０％子ウシ血清（Ｆｌｏｗ）補足のダルベツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　ｓ）修飾 イーグル培地（２ｍｌ）にて増殖させた。細胞を、５％ｃｏ！雰囲気下、３７℃ で維持し、標識化実験を細胞培養後の８日間行った。該培養基に試験化合物のエ タノール溶液１０μｍを加えた。対照ウェルはエタノール１０μｌを単独で受け ｔこ。１時間後、Ｑ、７μＣｉのｌ４−Ｃ−アセテート（５３，４ｍＣ１／ミリ モル）を加え、ｙＡＴＲ化を４時間続け、細胞層を冷ＰＢＳで洗浄することによ りｔｓｍ操作を停止させた。細胞を０．ＯＩＮ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）およびＰＢ Ｓ　（１ｍｌ）に収集した。脂質をＦ　ｏｌｃｈ法により抽出し、石油エーテル 。
ジエチルエーチル：酢駿（７０：３０・０．５）にて展開するノリカゲルＴＬＣ プレート上にて分離した。ヨウ素気体に暴露した後、コレステロールおよびコレ ステリルエステルに対応するバンドをこすり落とし、液体シンチレーソ曹ン・カ ウンターにて放射活性を測定した。
試斐化合物の存在下、コレステロールおよびコレステリルエステルに組み込まれ た放射活性量を対照細胞におけるそれと比較した。シンパスタチンのようなＨＭ ＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（１ｇＭ）をコレステロールおよびコレステリルエ ステルにおける１４（−アセテートの組み込み値を確認するのに供した。
すべての試験化合物はコレステロールおよびコレステリルエステル合成を阻害し た（表４）。式（１）のホスホネートはコレステロールおよびコレステリルエス テルについて阻害活性を示し、高脂質血症およびアテローム動脈硬化症の治療に おける治療薬であると考えられる。
コレステロールおよびコレステリルエステル合成の阻害化合物　コレステロール 　コレステリルエステルＣケトホスホネートのカルシウム侵入遮断活性実験を、 気絶させて放血させることで殺した、雄のスプレーグ・ダウレイ・ラット（体重 ２８０−３５０ｇ）由来の動脈管にて行った。胸部動脈から連結組織を取り除き 、約２ｍｍ長の管に切断した。容管を２ｇの静止張力の下に固定し、９５％０２ ．５％ＣＯ２で通気したＨＥＰＥＳ緩衝リンガ−（Ｒｉｎｇｅｔ）溶液（緩衝液 組成（ｍＭ）：ＮａＣ１１３９，０５ＫＣ１５，０１ＭｇＣ１１３，７、Ｄ−グ ルコース１１０、ＨＥＰＥＳ　５．０、ｐＨ７，４）を含有する１０ｍ１の組繊 浴中、３７℃で１時間平衡状態とした。
最大収縮が１０μＭフェニレフリンへの暴露の５〜１０分以内に得られた。
ついて組織を（ａ　”　２不含ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄した。３０分後、組織を ＫＣＩ（６０ｍＭ）で脱分極した。１００μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）ま たは化合物の溶液（１ｇＭ）を５分後に加えた。ＤＭＳＯの最終１度は１％であ った。Ｃａ″２の累積添加（０，１〜３０ｍＭ）の前に、組織（ｎ＝２／化合物 ）をさらに化合物の存在下で１５分間平衡にした。各濃度のカルシウムに対する 収縮を別のフェニレフリン収縮の割合として算定し、ＥＣ，。（フェニレフリン の３０％収縮をもたらすＣａ″２のＪｒｘ）を計算した。各化合物の効能指数を 濃度比（カル／ラム薬Ｅ　Ｃｓ。／ビヒクルＥＣ３６）として表す。効能指数〉 １は化合物が効果的であることを示す。
したがって、式（１）の化合物は、カルシウム侵入遮断活性を介して、心臓系血 管病の治療において有用である。これら化合物の王たる適応はアテローム性動脈 硬化症、狭心症、うっ血性心不全および高血圧症の治療である。
に゛税分極化したラットの動脈のＣａ”誘発収縮に対する化合物（＋）の効果化 合物　ＥＣ，。比 フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。
ＣＡ、ＣＨ，ＣＮ、ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＧＥ、ＨＵ、ＪＰ、 ＫＧ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＬＶ、ＭＤ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、 Ｎｏ。
ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＴＪ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、 ＶＮ （７２）発明者　フローレ、シモン フラレス国ベルソネ０１２１０、ルート・ド・ディポンヌ（番地の表示なし） （７２）発明者　アズレー、レーモレ スイス国ニオン１２６０、リュ・ド・う・ゴール１１番 （７２）発明者　グイヨンーゲラン、イブフラレス国アネマス７４１００、ビル ーラーグラン、リュ・デ・カイーユ３彊 （７２）発明者　マエシェラー、ビニールスイス国プランーレーズワテ１２２８ 、シュマン・プレ・デュ・カン１２番 （７２）発明者　二エゾール、エリツクスイス国ニオン１２６０、シュマン・ド ・ポンモン、１３セ一番 （７２）発明者　ベンツエン、フレイブ・エルスイス国ポジーボッシー１２６１ 、シュマン・ド・う・シェブレリ−３番

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 −Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なって、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基 であり、 −ＹはＯまたはＳであり、 −Ｚ１、Ｚ２は、同一または異なって、−ＯＲ（ここに、ＲはＨ、直鎖または分 枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−ＮＲ１Ｒ２（ここに、Ｒ１、Ｒ２は、同一また は異なり、Ｈまたは直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、 −Ｚ１およびＺ２は一緒になってＣ２−Ｃ８アルキリデンジオキシ基を形成して もよく、 −ＧはＯＨまたはその生体前駆基であり、−Ｄは飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ１１ アルキレン鎖であり、そのうち１またはそれ以上のメチレン基は硫黄原子、酸素 原子、カルボニル基と置き換えることができ、所望により１またはそれ以上のメ チレン基は１またはそれ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃ１またはＢｒ）、Ｃ１−６ アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはアシルオキシ基により置換されていても よい］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  2. ２．ＤがＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｂ、Ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｂ、（ＣＨ２ ）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−（ＣＨ２）ｔまたはＳ−（ＣＨ２）ｔであり、ここに −Ａは（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ＨＸ３、（ＣＨＸ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２ ）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５−ＣＨ（Ｏ Ｈ）−ＣＨＸ３であり、ここに、ｎは０、１または２であり、ｔは０〜４の数で あって、ｐは１〜３の数であり； −Ｘ３はＨ、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換フェニ ル基であり、 −Ｘ４、Ｘ５は、同一または異なり、Ｈ、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル 基であり、 −ＢはＣＨ２、ＣＨ−Ｘ６、Ｘ６−Ｃ−Ｘ７（ここに、Ｘ６およびＸ７は、同一 または異なり、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ）、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６ アルキル基、置換または非置換フェニル基）であり；Ａが（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ Ｈ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５である場合、ＢはまたＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ 、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＸ６、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ６Ｘ７であって、ｐおよびＸ６、Ｘ ７は前記と同じである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ３．ＤがＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｂであり、ここに−Ａは（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ） ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、 （ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、Ｓ−ＣＸ ４Ｘ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）− ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｔ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ（ＯＨ ）−ＣＨＸ３、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＸ３であり、ここに、ｎは ０、１または２であり、ｔは０〜４の数であって、ｐは１〜３の数であり； −Ｘ３はＨ、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換フェニ ル基であり、 −Ｘ４、Ｘ５は、同一または異なり、Ｈ、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル 基であり、 −ＢはＣＨ２、ＣＨ−Ｘ６、Ｘ６−Ｃ−Ｘ７（ここに、Ｘ６およびＸ７は、同一 または異なり、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ）、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６ アルキル基、置換または非置換フェニル基）であり；Ａが（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ Ｈ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５である場合、ＢはまたＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ 、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＸ６、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ６Ｘ７であって、ｐおよびＸ６、Ｘ ７は前記と同じである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. ４．Ｄか−ＡＣＨ（ＯＨ）−Ｂであり、ここにＡおよびＢは請求項２の記載と同 じである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ５．ＤがＡ′−ＣＨ（Ｏ−ＣＯ−Ｘ■）−Ｂ′であり、ここにＡ′は（ＣＨ２） ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２ ）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５でありＢ′はＣＨ２、ＣＨ−Ｘ６、Ｘ ６−Ｃ−Ｘ７、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＸ６、ＣＨ＝ＣＨ −ＣＸ６Ｘ７であり、ｔ、ｎ、ｐ、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は請求項 ２の記載と同じ、およびＸ８は飽和または不飽和のＣ１−Ｃ６アルキルまたはア ルケニル鎖である請求項１記載の式（１）の化合物。
  6. ６． ジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジエチル４−（３、５−ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イ ルホスホネート、ジイソプロピル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ ドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジブチ ル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキ ソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ −ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−３−ブ テン−１−イルホスホネート、ジエチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル− ４−ヒドロキシフェニル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−３−ブテン−１− イルホスホネート、ジイソプロピル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−３−ブテン−１−イル ホスホネートジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ ェニル）−１−メチル−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジエ チル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メ チル−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３、５ −ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ −３−ブテン−１−イルホスホネート、ジエチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ− ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ−３−ブテン−１ −イルホスホネート、ジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド ロキシフェニル）−３−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホ スホネート、ジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ ェニル）−３−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネ ート、ジメチル４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル ）−２−オキソ−３−フェニル−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジエチル ４−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ −３−フェニル−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３，５− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−ブチルホ スホネート、 ジエチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ −オキソ−１−ブチルホスホネート、 ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１ 、１−ジメチル−２−オキソ−１−ブチルホスホネート、ジエチル４−（３，５ −ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１、１−ジメチル−２− オキソ−１−ブチルホスホネート、ジエチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ ル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３，５−ヘキサジエン−１−イル ホスホネート、ジメチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−３，５−ヘキサジエン−１−イル ホスホネート、ジエチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−３，５−ヘキサジエン−１−イル ホスホネート、ジメチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル）−２−オキソ−１−エチルホスホネート、 Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド ロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル ４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２、４−ジ オキソ−１−ブチルホスホネート、ジメチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ ル−４−ヒドロキシフェニル）−２、４−ジオキソ−５−ヘキセン−１−イルホ スホネート、ジエチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ ェニル）−２、４−ジオキソ−５−ヘキセン−１−イルホスホネート、シエチル ６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２、４−ジ オキソ−１−ヘキシルホスホネート、シメチル６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ チル−４−ヒドロキシフェニル）−２、４−ジオキソ−ヘキシルホスホネート、 ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３ −エチル−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３ ，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテ ン−１−イルホスホネート、ジエチル４−（３，５−ジ−ｓｅｃ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメ チル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−２−オキ ソ−３−ブテン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ −ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イルチオ ノホスホネート、２−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル）−２−オキソ−３−ブテン−１−イル］（２−オキソ−１、３、２− ジオキサホスホリナン）、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン−１−イルホスホネート、ジエ チル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オ キソ−２−ブテン−１−イルホスホネート、ジエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−エチルホスホネート 、 ジイソプロピル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル ）−２−オキソ−１−エチルホスホネート、ジメチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−オキソ−１−プロピルホスホ ネート、ジエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ ルチオ）−２−オキソ−１−プロピルホスホネート、ジメチル３−（３，５−ジ −ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−３、３−ジメチル−２− オキソ−１−プロピルホスホネート、ジエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−３、３−ジメチル−２−オキソ−１−プ ロピルホスホネート、ジメチル５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド ロキシフェニルチオ）−２、４−ジオキソ−１−ベンチルホスホネート、ジエチ ル５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２、 ４−ジオキソ−１−ペンチルホスホネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イ ルホスホネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ シフェニル）−２−ヒドロキシ−１−ブチルホスホネート、 ジメチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ −ヒドロキン−１−エチルホスホネート、 ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２ 、４−ジヒドロキシ−１−ブチルホスホネート、ジメチル３−（３，５−ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−１−プロピ ルホスホネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ シフェニル）−１、３−ブクジエン−１−イルホスホネート、ジメチル４−（３ ，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（アセチルオキ シ）−１−ブチルホスホネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル −４−ヒドロキシフェニル）−２−（ヘキサノイルオキン）−１−ブチルホスホ ネート、ジメチル４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ ル）−２−（４−ペンテノイルオキシ）−１−ブチルホスホネート、ジメチル３ −（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（ア セチルオキシ）−１−プロピルホスホネート、ジメチル３−（３，５−ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（ヘキサノイルオキシ）− １−プロピルホスホネートからなる群より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の 化合物。
  7. ７．Ａが（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２）ｔ−ＣＨ Ｘ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５であり、ここにｎ 、ｔ、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は請求項１の記載と同じである式（Ｉ）の化合物の 製法であって、アルキルホスホネートＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［ここに、ＢはＣＨ２、ＣＨＸ６また はＣＸ６Ｘ７であり、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は請求項１の記載と同じ ］ を、−７８℃と−４０℃の間の温度で、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイ ソプロピルアミドと反応させ、ついで系内にて、このように形成されたＩＩＩの リチウムアニオンを、テトラヒドロフラン中、−７８℃と２５℃の間の温度で、 エステルＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［ここに、Ｘ１、Ｘ２、Ｇは請求項１の 記載と同じ、Ａは（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３、（ＣＨ２） ｔ−ＣＨＸ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５を意味す る］と反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
  8. ８．Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＸ３である式（Ｉ）の化合物の製法であっ て、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、ｎは請求項１ の記載と同じ］で示されるアルデヒドを、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホ リンの存在下、テトラヒドロフラン中、−２０℃と６６℃の間の温度で、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｘ３、Ｂ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２は請求項１の記載と同じ］て示されるケトホ スホネートと反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の 製法。
  9. ９．Ａが（ＣＨ２）ｔ−ＣＨＸ３である式（Ｉ）の化合物の製法であって、化合 物Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［ここに、Ｘ３、Ｂ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は請求項１の記載と同じ］を、まず水 素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムと、ついで式ＶＩ：▲数式、化学式、 表等があります▼ＶＩ［式中、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、ｔは請求項１の記載と同じ］で 示されるハライドと、テトラヒドロフラン中、−３０℃とテトラヒドロフランの 沸点（６６℃）の温度で反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ） の化合物の製法。
  10. １０．Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｐ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３、Ｓ（ ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ３またはＳ−ＣＸ４Ｘ５−Ｃ （Ｏ）−ＣＨＸ３であり、ここにｎ、ｐ、ｔ、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は請求項１ の記載と同じである式（Ｉ）の化合物の製法であって、化合物Ｖ：▲数式、化学 式、表等があります▼Ｖ ［ここに、Ｘ３、Ｂ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２は請求項１の記載と同じ］を、−７８℃と ０℃の間の温度で、まず水素化ナトリウムと、そしてｎ−ブチルリチウムまたは リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、ついでテトラヒドロフラン中、−６ ０℃と２５℃の間の温度で、エステルＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります ▼ ［ここに、Ｅは（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ、（ ＣＨ２）ｔまたはＳ（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ、Ｓ−ＣＸ４Ｘ５であり、 ｎ、ｐ、ｔ、Ｘ４、Ｘ５は請求項１の記載と同じ］ と反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
  11. １１．ケトン官能基を、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中、− ２０℃と溶媒の沸点の間の温度で、複合ハライド、水素化ホウ素ナトリウムまた は水素化ホウ素リチウムで還元することを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ） の化合物の製法。
  12. １２．対応するアシルオキシ−ホスホネート化合物を、適当な酸無水物（（Ｘ８ ＣＯ）２Ｏ）または酸塩化物（Ｘ８−ＣＯＣ１）でエステル化することを特徴と する請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
  13. １３．治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される 担体と組み合わせてなることを特徴とする医薬組成物。
  14. １４．治療における用途としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. １５．アテローム性動脈硬化症の治療における用途としての請求項１に記載の式 （Ｉ）の化合物。
JP6518667A 1993-02-19 1994-02-21 置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物 Pending JPH07506121A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH52193 1993-02-19
CH521/93-1 1993-02-19
PCT/EP1994/000520 WO1994019358A1 (en) 1993-02-19 1994-02-21 Substituted phosphonates, the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07506121A true JPH07506121A (ja) 1995-07-06

Family

ID=4188911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6518667A Pending JPH07506121A (ja) 1993-02-19 1994-02-21 置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0638084A1 (ja)
JP (1) JPH07506121A (ja)
CN (1) CN1106611A (ja)
AU (1) AU6205294A (ja)
CA (1) CA2118409A1 (ja)
MX (1) MX9401295A (ja)
WO (1) WO1994019358A1 (ja)
ZA (1) ZA941088B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1039525A (ja) * 1996-07-26 1998-02-13 Konica Corp 電子写真感光体
JP2012508712A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ホスホノ基を含有するベンジリデン化合物
JP2012530113A (ja) * 2009-06-18 2012-11-29 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク より良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成のためのホスホネートシントン

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
AU2003272513A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-08 Ilex Oncology Research, Sarl Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation
WO2004026315A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Ilex Oncology Research, Sarl Substituted ketophosphonate compounds having bone anabolic activity
FR2876104B1 (fr) 2004-10-04 2007-02-23 Centre Nat Rech Scient Composes fluorophosphonocinnamiques, systhese et aplications
GB0613518D0 (en) 2006-07-06 2006-08-16 Phytopharm Plc Chemical compounds
WO2018227940A1 (zh) * 2017-12-29 2018-12-20 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种化学-酶法制备熊去氧胆酸的方法
CN108794559A (zh) * 2018-07-31 2018-11-13 重庆波克底科技开发有限责任公司 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN119708052B (zh) * 2023-09-22 2026-03-10 中国石油天然气股份有限公司 一种聚烯烃抗氧化用化合物及其制备和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2024030A1 (de) * 1970-05-16 1971-12-02 Deutsche Advance Produktion GmbH, 6141 Lautern 2,6-Dialkylphenole
JPS5921889B2 (ja) * 1975-06-02 1984-05-23 帝人株式会社 ポリエステルの製造方法
JPS5782828A (en) * 1980-11-11 1982-05-24 Canon Inc Heat developing photosensitive material
DE3362618D1 (en) * 1982-10-07 1986-04-24 Ciba Geigy Ag Phenols and their preparation
CH675422A5 (ja) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
US5300687A (en) * 1991-07-18 1994-04-05 Ortho Pharmaceutical Corporation Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1039525A (ja) * 1996-07-26 1998-02-13 Konica Corp 電子写真感光体
JP2012508712A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ホスホノ基を含有するベンジリデン化合物
JP2012530113A (ja) * 2009-06-18 2012-11-29 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク より良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成のためのホスホネートシントン

Also Published As

Publication number Publication date
AU6205294A (en) 1994-09-14
CN1106611A (zh) 1995-08-09
EP0638084A1 (en) 1995-02-15
ZA941088B (en) 1995-09-27
MX9401295A (es) 1994-08-31
WO1994019358A1 (en) 1994-09-01
CA2118409A1 (en) 1994-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5043330A (en) Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU705206B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2114620C1 (ru) Ингибитор атеросклеротического утолщения внутренней оболочки сосудов
JPH0440343B2 (ja)
JPH07506121A (ja) 置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物
US5013850A (en) 4-ethyl and 4-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones substituted on alpha carbon of the ethyl or ethenyl side chain with a long chain alkyl group and on the beta carbon with a polar group, as anti-inflammatory agents
DK157543B (da) Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse
Heathcock et al. Total synthesis and biological evaluation of structural analogs of compactin and dihydromevinolin
WO1991011994A1 (fr) Inhibiteur de la formation de lipoproteines denaturees de faible densite
JP2001506667A (ja) 医薬アミノホスホン酸誘導体
JPH08502287A (ja) 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
EP0751126A1 (en) Benzene-fused heterocyclic derivative and use of the same
EP0117228B1 (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
EP0372940A2 (en) Anti-inflammatory 2-furanones
EP0265640A2 (en) Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
SE501541C2 (sv) Fosforhaltiga HMG-CoA reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod
JPH08509488A (ja) 複素環式誘導体
EP0367895A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
JPH08501794A (ja) 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
US5081261A (en) 4-(1-hydroxy-2-N-substituted sulfonamido) ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones and 4-(N-substituted sulfonamido)-2-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
JPS61233681A (ja) 新規置換グルタール酸ラクトン誘導体、およびそれらからなる抗高脂血剤
JPS60500015A (ja) メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
DK148538B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-substituerede 4-pyroner
PH26770A (en) 3-demethyl-4-fluoromavalonic acid derivatives a process for the preparation thereof pharmaceutical products based on these compounds the use thereof and intermediates
US5081147A (en) 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents