JPH07506584A

JPH07506584A - 血小板減少症治療における外因性グリコサミノグリカン類または誘導体の利用

Info

Publication number: JPH07506584A
Application number: JP5519938A
Authority: JP
Inventors: ハン，ゾン　チャオ; カン，ジャック; ロールモー，ジャン−クロード; ペティトウ，モーリス
Original assignee: アンスティテュ　デ　ヴェソー　エ　ドウ　サン
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-05-11
Publication date: 1995-07-20
Also published as: FR2691066A1; FR2691066B1; EP0641213A1; WO1993023059A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】血小板減少症治療における外因性グリコサミノグリカン類または誘導体の利用本発明は、血小板減少症の治療を目的とする薬剤調製のための、り［因性グリコサミノグリカン類、その類似品ならびにその分層、断片ならびに誘導体の利用に関するものである。

グリコサミノグリカン類（ＧＡＧＳ）は、主として、三糖類のシーケンスの規則的な反復からなる多糖類である〔ウロン酸（Ｄ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸）−へキソサミン（グルコサミンまたはがラットサミン）〕。これらの物質は、幾つかの形態で仔在する。

すなわち、ヘパリンならひに硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン（４−８ならびに、６−３）、硫酸デルマタンならびにヒアルロン酸である。最初の３者は硫酸基で様々に置換され、ヒアルロン酸は、硫酸基は含有しない。様々な酸化物単位間のグリコシド結合は形状によって変わり、かつ、］−４ないし１−３型のものである（ＣａｓｕＢ、アドバンス　イン　カーホハイドレート　ケミストリー　アント　バイオ　ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、アカデミツク　プレス　インク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、）、　＋９８５．４３．５１−１３３頁ＲｕｏｓｌａｈｔｉとＹａｍａｇｕｃｈｉ、セル（Ｃｅｌｌ）、　１９９１．６４．　８６７−８６９頁記載）。

グリコサミノグリカン類は細胞ならびに細胞外間質の構成成分である。該グリカン類はかなりの負電荷を担持し、該グリカン類に、多くのカチオン性特性の物質を結合させる能力を与える。従って、該グリカン類は幾つもの生物学的活性を所有している。

グリコサミノグリカンの類似体は、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ベントサン、硫酸化アルギン酸、硫酸化ラクトビオエン酸。硫酸ポリビニルならびにサックラルファートのような物質を意味すると解されている。これらの物質は往々にして、価値のある薬理学的特性も所存している。

グリコサミノグリカン類ならびに、更に詳しくはヘパリンならびに硫酸ヘパランの分層、断片ならびに誘導体は、それらのものが抗凝固活性を有する、有しないにかかわらずこれらも公知である。

実際、グリコサミノグリカン類、その類似体、ならびにその分層。

断片ならびに誘導体、特に、ヘパリン、硫酸ヘパランならびに硫酸デルマタンは、幾つかの生物活性を立証することを可能にした多くの調査のテーマてあった。

これらの活性は、抗凝固活性や様々な蛋白を錯化する能力や、補体系の活性や、ある種の欠陥ないし非欠陥細胞の発達の調節体や変調体としての活性や、脈管形成に対する活性である（Ｃａｓｕ　Ｂ、アドバンス　イン　カーボハイドレート　ケミストリー　アント　バイオ　ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄ−ｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、アカデミツク　プレス　インク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、）、　＋９８５．４３．５１−１３３頁、セミナー　インスロンボシス　アンド　へモスティシス（Ｓｅｍｉｎａｒ　ｉｎ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、　１９９１．　１７．追補、ｌ及び２．１−２４６頁：ディベロノブメント　才ブ　ノンヘパリン　グリコサミノグリカンズアズ　セラビューテ４　ツク　エージェント（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｏｎｈｅｐ−ａｒｉｎ　ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ　ａｓ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）、共に客員編集者であるＪ、八１．　Ｗａｌｅｎｇａ、　Ｊ、　Ｆａｒｅｅｄ、テイエーメ　メディカルＩくブリ７ンヤーズ　インク１．ニューヨーク（Ｔｈｉｅｍｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　：　Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ　Ｅ、及びＹａｍａｇＵＣｈｉ　Ｙ、、セル（Ｃｅｌｌ）。

１９９１、６４．　８６７−８６９頁：　Ｌｉｎｃｌａｈｌ　Ｕ、、エムティビー　アイエヌティ　アールイーブ仁ニスノーアイ、オーアールジー、シーエイチイーエム、ニスイーアール、トウー、カーボハイドレ−１−（ＭＴＰＩｎｔ、　Ｒｅｖ、　Ｓｃｉ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｅｒ、　Ｔｗｏ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）　、　＋９７６、　７゜２８３−３１２頁）。

幾つかの専売の医療薬品は、活性素因としてグリコサミノグリカン類またはその破片ないし誘導体を含有している。例えばヘパリン酸マグネシウムはクセバリン（Ｃｕｔｈｅｐａｒｉｎｅ■）の名称でフランスで市販されている専売の医療薬品の活性素因である。これは、幾つかの凝固因子をおさえる抗凝固剤であり、がっ、血栓塞栓症や血栓発生条件の防止ならびに治療に使用される。これも低分子ヘパリンとして公知のヘパリン断片も、例えば、ナトロバリンまたはダルテパリン、ニックサバリン、パルナバリンまたはティンザバリンのような薬品の活性素因でもある。

これらの活性素因は、周知の抗血栓効果、特に、活性化Ｘ因子に抗する強力な効果、ならびに、弱い抗凝血効果を有している“ディクノヨナーレ　ビダール（Ｄｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅ　Ｖｉｄａｌ）　”　、　１９９２．−ｒ−ディノヨノ　ドウ　ヒダール　バリ（εｄ山ｏｎ　ｄｕ　Ｖｉｄａｌ、　Ｐａｒｉｓ　）。

特許出願しＰ−Ａ　−００３７３１９はこのような製品ならびに、これらの製造方法について記載している。

更に、ヘパリン補助因子■のヘパリンならびに硫酸デルマタンによる活性化かり、λ１．　Ｔｏｌｆｅｓｅｎによって研究されている（エヌオーユーブ仁アールイーブイ　エフアール、ヘマトール、、（Ｎｏｕｖ、　Ｒｅｖ。

Ｆｒ、　ｌｌｅｍａｔｏｌ、、）　１９８４．　２６．　ｎｏ、４．　２３３− ２３７頁）。この著者は、凝血因子に及はすヘパリンならびに硫酸デルマタンの影響について記述しかつ、この同分野におけるこれら２製品の使用を示唆している。

特許出願ＥＰ−Ａ−０１９９０３３も、静脈血栓症または動脈硬化症発現の予防または治療のだめの硫酸デルマタンならびに硫酸ヘパランのＩＩ　Ｉ！Ｉ！　ｆ、；いし組合わせ使用について記述している。

硫酸デキス）・ランも、抗凝固剤として用いられる（Ｊ、Ｅ、Ｐ、　Ｒｅｙｎ。

ｌｄｓ、“マーチンゾール　ザ　エクストラ　ファルマカビーアＣＭａｒ＋１ｎｄａｌｅ、　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）　１９８９．ザ　ファルマシューテイ力ル　プレス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ）、　１５６４頁）。更にまた、特許出願ＥＰ−Ａ　−０２７０３１７は、細胞融合ならびにウィルス性吸着に対して抑止的活性を行使する低分子硫酸デキストラン誘導体について記述しかつ、ヴイルス感染による病気の治療と、予防におけるこれら製品の利用価値について開示している。

ヒアルロン酸ナトリウムは、眼の前房における外科手術においてｈｔｉ　［ＩＪＪ薬として使用される。この製品は、隔膜に機械的保護を付与しかつ、癒着の形成の危険を低減させる（“ディクンヨナーレ　ビダール（Ｄｉｃｊｉｏｎｎａｉｒｅ　Ｖｉｄａｌ）　”　、　１９９２．エディジョン　ドウ　ビダール　バリ（Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｄｕ　Ｖｉｄａｌ、　Ｐａｒｉｓ　））　ｏこの同じ製品はまた、関節炎の治療にも使用される（Ｊ、Ｅ、Ｆ、　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、“マーチンゾール、ザ　エクストラ　７フルマカピーア（λ１ａｒｔｉｎｄａｌｅ、　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）　”　１９８９．ザ　ファルマンユーティ力ル　プレス（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ）、１６１７頁）。

ポリ硫酸ベントサンは、ヘモクラ−［Ｆ］（Ｈｅｍｏｃｌａｒ　＠ｌ）という名称でフランスで市販されている専売の医療製品の活性素因であるが、抗凝固性ならびに、繊溶特性を有し、かつ、リポタンパク質すバーセの離脱に一つの活性を行使する（“ディクショナーレ　ビダール（Ｄｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅ　Ｖｉｄａｌ）”　、　１９９２．ニブイノラン　ドウ　ビダールパリ（Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｄｕ　Ｖｉｄａｌ、　Ｐａｒｉｓ）　、及び”ザ　メルク　インデックス（Ｔｈｅ　ＮＩｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）″、　＋９８９．　メルク　アンド　ツー。

インク、。

（Ｗｌｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、、）マーウエイ　エヌ、ジエー、、アメリカ合衆国、（Ｒａｈｗａｙ　Ｎ、Ｊ、、　ＵＳＡ、）　１１３１頁、　ｎｏ、　７０９０）。

硫酸コンドロイチンは角膜の一生理成分てあり、催涙不全の対症療ｌｉ：に使用される。この天然産のムコ多糖の糖タンパク質措造は眼球の疎水性細胞への長期（＝１着の原因をなすものであり、従って、効果的な保護を維持する（”ディクンヨナーレ　ビダール（Ｄｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅ　Ｖｉｄａｌ）”　、Ｎ１９２．　ニブイノラン　１−”ウ　ピダール、パリ（Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｄｕ　Ｖｉｄａｌ、　Ｐａｒｉｓ））。硫酸コンドロイチンはまた心臓虚血や、骨相だ症にも使用される（Ｊ、Ｅ、Ｆ、　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、“　マーチンゾール　ザエクストラ　ファルマカビーア（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）”　、　１９８９．ザ　ファルマシューティ力ル　プレス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｌｉｃａｌ　ｌ’ｒｅｓｓ）、　１５５６頁）。本文献の他の部分て、本製品は、抗過すボタノ白質活１′１を仔するとしても記述されている（“ザ　メルク　インデックス（Ｔｈｅ　ｋｌｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）　”　、１９８９．　メルク　アントコ−インク６．（λＩｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、、）マーウェイ　エヌ、ジェー、。

アメリカ合衆国、（Ｒａｈｗａｙ　Ｎ、Ｊ、、　ＵＳＡ、）　３４４頁、　ｎｏ、２２１７）。

特許出願ＢＰ−Ａ　−０２８７４７７は、脈管形成の抑止または、平滑筋肉細胞の増殖の抑止のようなある生理学系の調整に使用可能な、あるいは、抗補活性を有する低分子ヘパリン類について記述している。

特許出願εＰ−Ａ　−０２４４２９８は、天然ヘパリン中に存在しかつ、ヘパリンを見分けるカチオン系またはアニオン系細胞成長因子に対し、特定の親和力を有するユニットに相当する少なくとも５単糖類単位（グルコサミン誘導体及びウロン酸）を含有するオリゴ糖について記述している。これらの断片は、細胞分裂ならびに細胞分化に対する調節活性を有すると記述されており、かつ、筋肉組織、心臓組織または皮膚組織の修復のやり激に、トラウマチン系病変の治癒の促進に、かつ、単独にあるいはステロイドと組合わせて、新脈管形成が病理学的である抑止過程に適用される。

特許ＵＳ　−３４６６３６５は、抗ウィルス活性を有する硫酸ポリビニル誘導体のすトリウムまたはカリウム塩について記述している。

抗袖活性を有するラクトビオニン酸ポリ　（Ｈ−硫酸塩）誘導体ならびにそれらの塩が特許ＵＳ　−４２５８０３４に記述されている。

１核細胞形成は造血幹細胞の巨核紬胞系への発達、１核細胞前駆体の増殖ならびに血小板を発生に至らしめる巨核細胞の成熟を包含している（ｋｌａｚｕｒ　Ｅ、λ（０，メガカリオサイトボイエシス　アンド　プレートレット　プロダクション（＆Ｉｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｏｐｏｉｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）　：　ア　レビュー　イーエクスピー　へマトール（Ａｒｅｖｉｅｗ、　ＥＸＩｌ、　ｌｌｅｍａｊｏｌ）、、　１９８７゜１５．　３４０−３５０頁：　）ｌｏｆｆｍａｎ　Ｒ，。

レギュレイシ９ン　才ブ　メガカリオサイトボイエシス（Ｒｅｇｕｌａｔ−ｉｏｎ　ｏｒ　ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）、ブラッド（ｔｌｌｏｏｄ）、　１９８９．７４゜＋１９６−１２１２頁）。血小板は、ある生理過程、特に血液凝固には極めて重要な役割を演じる（Ｃａｅｎ　Ｊ、Ｐ、、　Ｃｒｏｎｂｅｒｇ　Ｓ、及びＫｕｂｉｓｚ　Ｐ、。

プレートレット　フィジオロジー　アンド　パソロジ−（Ｐｌａｔｅｌｅｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、−ニーヨーク　ストラットンインターナショナル（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　５ｔｒａｔｔｏｎ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、　１９７７）。

巨核！Ｉ？Ｉ胞形成が、１核細胞コロニー刺激因子（ジに−ＣＳＦ）、インタロイキン−３（ｌＬ３）、インクロイキン−６（ｒＬ６）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧλＩ−Ｃ５Ｆ）ならびにエリトロボイエチン（ＥＰＯ）のような多数の造血成長因子によった直接調整されることは明らかにされている。また１核細胞形成は、インタロイキン−１ならびにインタロイキン−１１によっても、間接的に制御される（ｌＪａｚｕｒ１２１２頁）。

これらの因子の内で、ＩＬ３．　ＥＰＯならびにＧＭ−ＣＳＦは正常被検者ならびに患者について生体内に使用されている。これらの因子の巨核細１ａ形成刺激効果は、特に、無形成性貧血ならびに、二次造血不足の場合には、制限される（Ｐｅｔｅｒｓ　Ｗ、Ｐ、、ザ　ミニロイド　コロ二一一スティミュレイティング　ファクターズ（Ｔｈｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ）、序文と大要、セミナーズ　イン　ヘマトロアロ、６６６−６７６頁）。このことは、１核細胞形成を支配する別の機構の存在を明らかにしている。各成長因子は様々な活性を有していることに注目すべきである。かくて、これらの過剰の投与は、予期しない不都合な副作用を惹起するかも知れないから、考慮には入れられない（１！ｅｔｃａｌｆ　Ｄ、、ザ　コンシーフェンス　オブ　エフセス　レベルズ　才ブ　ヘマトポイエティソク　グロース　ファクターズ（Ｔｈｅ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｅｘｃｅｓｓ　１ｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ）、ピーアール、ジエイ、ヘマトール（Ｂｒ、Ｊ、　Ｉｌｅｍａｔｏｌ、）。

１９９０、７５．１−３頁）。造血骨髄は、それらの木質ならびに機能において、相異する細胞で形成された複雑な系である。その組織は５セルコンパートメントと考えることができる。すなわち、造血系全体の幹細胞、造血前駆細胞、成熟造血細胞、ミクロ環境及び補助細胞である。一連の劣化と成熟を経て幹細胞は、目抜細胞前駆体を含む：前駆細胞を生じ、今度は前駆細胞は、上記のように血小板を生じる。

分かっているすへてのことは、成長因子ＣＪＩ−ＣＳＦに目標をおいた閉室ｆｉ１Ｍを用いて、顆粒状形成に一役を演じる内因性ブロアオグリカンが存在することであるｔＧｏｒｄｏｎ＾１．７１等１．コンバートメンタリゼイション　才ブ　ア　へマトポイエテインク　グロース　ファクター（ＧＭ−ＣＳＦ）　パイ　グリコサミノクリカン類　イン　ザ　ボーンマロウ　ミクロエンビロンメント（ ”Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｘａｔｉｏｎ　ｏｆａ　ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　（Ｇ＾ヒト３Ｆ）ｂｙ　ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎ＋”、ネーチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）。

＋９８７．３２６．４０３−４０５頁；　Ｒｏｂｅｒｔｓ　Ｒ，等、、ヘパラン　サルフェ−１・　バウンド　グロウス　ファクターズ、ア　メカニズム　フォーストローマル　セル　メディエイテッド　へモボイエシス（Ｈｅｐｒａｎｓｕｉｆａｔｅ　ｂｏｕｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ、　Ａ　ｍｅｓｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄ　ｈａｅｍｏｐｏｉｅｓｉｓ）、ネーチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、１９８８．３３２．３７６− ３７８頁）。

しかし、外因性のグリコサミノグリカン類の、目抜細胞形成系における作用については、情報は存在しない。

はからずも、もし、外因性グリコサミノグリカン類、その類似品、ならびにその分屑、断片ならびに誘導体が動物またはヒトに投与されれば、これらはこれまで調査した系、すなわち造血を髄系とは全く異なる細胞系において、更に詳しくは、ヒトまたはねずみの１核細胞形成の調整の特定の誘発要因または変調要因として作用することかできかつ、血小板減少症の治療のための治療法に使用することができることが今や立証されている。

血小板減少症は、特に抗癌化学療法中の公知の状態である。現在では、この状態を治疹させるための効果的かつ経済的な治療は存在しない。従って、この病理学的現状と戦う特定かつ経済的な手段を発見することは最高に重要なことである。

従って、本発明は外因性グリコサミノグリカン類、その類似品ならびにその分層、断片ならびに誘導体を、血小板減少症の治療を目的とする薬剤製造のための１核細胞形成の特殊な誘発要因として使用することに関するものである。

これらの薬剤製造のために使用することのできる非分層ヘパリン類は、肺、腸の粘膜または任意の他の器官から抽出した豚、または牛から得たヘパリンである。

一例として、使用可能な低分子ヘパリンはナトロバリンカルシウム（ＩＮＮ）とＣＹ　２２２　＋ラボラトリーズ　チョーイ、フランス（Ｌａｂｏｒｔ−ｏｉｒｅｓ　ＣＨＯＡＹ、　Ｆｒａｎｃｅ）＋特許ＰＲ−２４４０３７６ならびにＥＰ −００３７３１９）　。

ニックサバリン（ＩＮＮ）とも呼ばれるＰＫＩＯ＋６９．　！ラボラトリーズ　ファルムカ、フランス（Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｅｓ　Ｐｔ１ＡＲＬｌｕＫＡ、　Ｆｒａｎｃｅ）　：特許出願ＥＰ−００４０１４４１、タルトバリン（ＩＮＮ）またはカービ　ヒトラム、スエーデン（ＫＡＢＩ　ＶＩＴＲＩＩｌ、Ｓｗｅｄｅｎ　）　；スロンボシス　アールイーニス。

（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ、）（１９８６）４２．４３５−４４７頁）、パルナノくリンまたは０Ｐ２１２３＋オボクリン、イタリア（ＯＰＯＣＲＩＮ、Ｉｔａｌｙ）　；特許出願εＰ−０１２１０６７及びＷＯ８６１０６７２９１、ＲＤ　１１８８５１へパー　インダストリーズ、オハイオ州、アメリカ合衆国（ＩＩＥＰＡＲＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ、０ｈｉｏ、　ＵＳＡ）　：特許出願ＥＰ　 −０２４４２３５，特許ＧＢ−２００２４０６、及びＧＢ−２０６８０１１１ならびにティンザパリン（ＩＮＮ　）またはＬＨＮ−１（ノボ　インダストリーズ、チンマーク（ＮＯＶＯＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ、Ｄｅｎｍａｒｋ　；特許出願ＢＰ−０２４４２３４、及びＥＰ−０２４４２３５１である。

これらの製品は、すべて文献（ヘモステインス（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）。

１９８８ユ８．　ｓｕｐ、　３．３−１５頁）に既に記述されており、これらの殆どが既に医師が入手できるようになっている専売医療製品の活性要因である。

したがって、　例えばナトロバリンカルシウムは専売医療製品フラキソパリン（Ｆｒａｘｉｐａｒｉｎｅ■）の活性要因であり、ダルテノ々リンは専売医療製品フラキシパリンの活性要因であり、エノキサン（リンは専売医療製品ラブノックス（Ｌｏｖｅｎｏｘ　＠）ならびにフレキサン（Ｃ１ｅｘａｎ■）の活性要因であり、テインザパリンは専売医療製品ロジパリン（Ｌｏｇｉｐａｒｉｎ　＠）ならびにインノヘツプ（Ｉｎｎｏｈｅｐ■）゛　の活性要因であり、かつ、バルナパリンは専売医療製品フルクザム（Ｆｌｕｙ＋ａｍ■）ならびにミニダルトン（Ｍｉｎｉｄａｌｔｏｎ＠　）の活性要因である。非抗凝固剤ヘパリンの断片ならびに過硫酸化ヘパリン誘導体は、本発明に従う薬剤の製造に用いられるものであり、特許出願ＥＰ−０２８７４７７ならびに、ＥＰ−０２１４８７９に、夫々記述されている。

０−アシル化ヘパリン誘導体は特許出願ＢＰ　−０３５６２７５に記述されている。他のヘパリン断片（ヘキササツカリド、オクタサツカリド等）は特許出願ＥＰ　−０２４４２９８に記述されている。

硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、ヒアルロン酸ならびに、硫酸ヘパランは市販され入手可能な製品である。

本発明の一つの特定な実施態様においては、使用されるグリコサミノグリカン類は、硫酸コンドロイチン４−３ならびに６−３、硫酸デルマタンならびにそれらは分層、断片ならびに誘導体である。

本発明のもう一つの特定実施態様においては、使用されるグリコサミノグリカン類は、ヒアルロン酸とその分層、断片ならびに誘導体である。

本発明の更にもう１つの特定実施態様においては、使用されるグリコサミノグリカン類はヘパリン、硫酸ヘパランならびにそれらの分層、断片ならびに誘導体である。

本発明の特に有利な一つの実施態様においては、使用するグリコサミノグリカン類は、ヘパリンならびにその分屑、断片ならびに誘導体である。

本発明のもう一つの有利な実施態様においては、下記の製品のようなグリコサミノグリカン類似品が使用される。すなわち、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ベントサン、硫酸化アルチン酸、硫酸化ラクトビオエン酸。硫酸ポリビニルならびにスクラルファートである。

硫酸デキストランならびにポリ硫酸ベントサンを使用するのが好ましい。

本発明によれば、抗凝血活性を全くもたない薬剤か、グリコサミノクリカン類、その類似品、ならびにその分屑、断片ならびに誘導体を用いて有利に製造される。

ナトロバリンカルシウムのような低分子ヘパリン類は外因性グリコサミノグリカン類として極めて好ましく使用される。

ヒ１へならびにマウスでの生体実験において、また正常なマウスならびに、化学治療処理によって発育不全ならしめたマウスに行った生体実験は、外回ＩＩグリコサミノグリカン類、その類似品ならびにその分層、断片ならびに誘導体は巨核細胞形成の、明白な調整剤であることを明らかにした。

これらの目抜細胞形成に及ぼす刺激効果ないし、変調効果ならびにこれらの作用ｉ１Ｍにかんがみて、これらの製品は、従って下記のような各ｌの血小板減少症の治療のため使用することができる。

すなわち、一各ＰＩＴ＋機構の周辺＋ｌＩｔ小仮減少症（特発ＩＩ：　＋Ｉ＋を小板減少症紫斑病ならびに、他の腫類の免疫性血小（反減少症）。

−特に化学治療（癌、白血病、エイズ等）または骨髄移植からの回復中に得られたを髄血小板減少症。骨髄回復、特に１核細胞や血小板に及はす影響は大きいといわれている。

血Ｈ！１λＩＫ−Ｃ３Ｆ活性は化学ＩＭ療または骨髄移植をうけている患者の場合は極めて高いことが明らかになっている。Ｅａｚｕｒ　Ｅ、Ｍ、等、。

−池の型類の血小板減少症、例えば、灰色血小板症候群使用する薬量を左右するものは患者の年令と９体重、投与の方法ならびに頻度、血小板減少症の激しさならびに、関連治療法である。

１景は、グリコサミノグリカン類、その類似品またはその分屑、断片または誘導体が静脈内、筋肉内または皮下投与される場合は体？　ｌ　Ｋｇあたり、かつ１投与単位あたり、４０μｇないし、１ｍｇと変動する。経口投与の場合は、体重ＩＫｇあたり、かつｌ投与だけ４０μｇないしｌ０ｍｇの投与が必要である。毎日の投与は非経口投与の場合は体重ＩＫｇあたり、４０μｇないし２ｍｇ、かつ、経口投与の場合は４０μｇないし２０ｍｇと変動する。

本発明は血小板減少症の治療に使用することができ、かつ、外因性グリコサミノグリカン類、その類似品またはその分屑、断片または誘導体が、１種ないし数種の適当な不活性賦形剤と組み合わせて、てなければ血小板減少症の治療のため用いられる他の化合物と組み合わせて活性要因として存在する薬剤の組成物も網羅している。

挿／７な薬剤形状、例えば、注射可能な溶液１錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、舌下錠またはその他の、舌下投与に適する生薬製品。

ナノ粒子、マイクロカプセルならびに鼻孔スプレー用の溶液を検討することがてきる。経口投与用には、腸内用製剤を使用するのが好ましい。

上記の薬剤形態は例示であり、かつ、制限を意味するものではない。別の薬剤形態ならひに他の投与手段を検討することもできる。

本発明は、様々な薬剤テストで得られた実験結果を含む下記実施例によって例示することとする。

試験製品一硫酸コントロイチン（６−３）、硫酸デルマタン、硫酸へノ々ラン。

ヒアルロン酸（（シグマ　ケミカル、アメリカ合衆国）　ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ、　ＵＳＡ　）。

−クセバリン（Ｃｕｔｈｅｐａｒｉｎｅ　Ｏ）名て販売されかつ、ＡりのＢｉｏｓｅｄｒａか供給している非分層ヘパリンーヘパリン断片＊ナトロバリンカルシウム、パリのｃｈｏａｙ研究所供給の専売医療製品フラギシパリンの活性要因。

＊ＣＹ２２２：特許ＥＰ−００３７３１９　（実施例１）に記述され、かつ、エルフ　サノフィ（Ｅｌｆ　５ａｎｏｆｉ）が供給している製品。

＊製品Ａ　抗凝固作用をほとんともたないヘパリン１折片。この製品を１１するためには、ヘパリンに過ヨウ素酸を用いて、調節さ第１た酸化を施しかっ、次に強塩基を添加して脱型台を実施した。最後に、重合で得た製品を特許出願ＥＰ− ０２８７４７７（実施例Ｉ〉に記述の方法で還元した。製品Ａは６５００　Ｄａの平均分子重量と、２．３の硫酸化度を存している。製品Ａはパリのエルフ　サノフィ（Ｅｌｆ　５ａｎｏｆｉ）により供給された。

木製品Ｂ　これは特許出願ＥＰ−０２４４２９８に記述されている方法によってヘパリンから製造されたヘキササツカリドである。この化合物は、前記特許出願中に明白に記述されており、かつ、パリのエルフ　ザノフィ　（Ｅｌｆ　５ａｎｏｆｉ）によりｆ共給された。

−硫酸デルマタン断片これらの製品は過ヨウ素酸による硫酸デルマタンの脱型台によって得ら第１たｔＴｏｌｌｅｆｓｅｎ　Ｄ、八（１，エヌユープイ、アールイーブイ８　エフアール　へマトール（Ｎｕｖ、　Ｒｅｖ、　Ｆｒ、　Ｈｅｍａｔｏｌ）　、、ｌ９８４．２６．　ｎｏ。

４、２３３−２３７頁）。これらは明確に確定された数のモノサツカリド単位で構成されていて（Ｌ−イズロン酸ならびにＤ−ガラクトサミンからＩＪらね）、下に示す通りである。すなわち木製品０．３モノサソ力リト単位からなる。

木製品Ｄ　５モノサツ力リド単位からなる。

木製品Ｅ：７モノサノカリト単位からなる。

木製品Ｆ　９モノサツ力リド単位からなる。

＊製品Ｇ　ｌｌモノササンカリト単位からなる。

木製品Ｈｌ　１３モノサツ力リド単位からなる。

これらの製品はすべてパリのエルフ　サノフイ（Ｅｌｆ　５ａｎｏｆｉ）から供給された。

一グリコサミノグリカン類似品＊シグマケミカルアメリカ合衆国（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　ＵＳＡ）により［１、相された硫酸デキストラン。

＊バリのエルフ　サノフイ（Ｅｌｆ　５ａｎｏｆｉ）により供給されたポリ硫酸ベントサン。

実施例１生体中における目抜細胞形成の刺激に及はす影響　マウスの大腿骨刊髄のねずみの単核細胞の培養系におけるテスト。

グリコサミノグリカン類、その類似品、ならびにその分層、断片ならびに誘導体の目抜細胞形成に及ぼす影響を、目抜細胞前駆体の培養系を用いて生体内で試験した。（Ｈａｎ　２．Ｃ，等１．シー、アール。

ニーノーニーディーニスノーアイ　（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　）　Ｐａｒｉｓ。

１９９１、ｖｏｌ、　３１３．５ｅｒｉｅｓ　ＩＩ＋、　５５３−５５８頁）。

本培養系においては、ねずみの大腿骨骨髄の単核細胞を、ねずみのＢａ１ｂ／ｃから採取する（　１ＦＦＡｃＲＥ［］ｏ）。２．１０’のねずみの単核細胞を少なくとも３組、１０％の牛の含クエン酸塩プラズマと、１％の牛の血清アルブミンと１０％のメルカプト−エタノール（最終濃度１０−’Ｍ）ならびに０．３４ｍｇ／　ｍｌの塩化カルシウムを含み、１０％の発育不全血清を加えたり、あるいは加えないで容量１ｍｌの基本培地（α培地）に、添加する。

様々な量のテスト製品を、容量０．２ｍｌのα培地に希釈腰かつ様々な濃度の各生成溶液をプラズマ凝固の後に形成されたプラズマ凝塊に加える。豚の発育不全血清をこれらのねずみの骨髄培養に使用する。１核細胞ならびに、それらのねずみのコロニーはアセチルコロネスターゼで染色することにより確認される（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｃ，Ｗ、。

ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、　１９７３．４２．４１３−４２頃）。

■−ヘパリンと硫酸ヘパランとでめた結果−目抜細胞コロニーの形成に及ぼす影響テスト製品、特に非分層の標準ヘパリン、フラキシパリンならびに硫酸ヘパランを、表１に示す様々な投与量で使用した。

結果は、３組で実施した別々の３実験に基いて、２．１０’細胞に対し、コロニー数の平均±ＳＥＭを示している。統計的有意性（＊）はｐ＜０．０５に対するステユチントを検定を用いてＷ１認した。

（以下余白）表■ 表Ｉに示された結果は、標準ヘパリン、フラキシパリン（Ｆｒａｘｉρａｒｉｎｅ■ならびに硫酸ヘパランは、特にＡＩＫ−ＣＳＦとして公知の活性が豊富である照射した豚からめた豚の発育不全血清の存在において、プラズマ凝塊培養系において１核細胞の形成を著しく向上させうろことを示している。また他方では、これらは発育不全血清の存在にかかわらず、Ｇ＆Ｉ−ＣＦＵの形成を著しくは刺激しない。

−１核細胞ならびにそれらのコロニーの成熟と大きさに及はす影Ｗ：５００以１ −のコロニーならびに１００個の１核細胞が分析された。統＋＋ｌ的’ｆｆ！！性（＊）はｐ＜０．０５に対するものである。本テスＩ・の結果を表■に示す。

標準ヘパリン、フラキシパリン（Ｆｒａｘｉｐａｒｉｎｅ　＠）ならびに硫酸ヘパランは成熟を促進しかつ、１核細胞の大きさとそれらのコロニーを増大させることができる。

２−製品Ａ、製品ＢならびにＣＹ２２２でめた結果製品Ａ、すなわち過ヨウ素酸で脱型合し、かつ、抗凝固活性が極めて低いヘパリン、製品Ｂ、すなわちヘパリンの正規のヘキササツカリドならびにＣＹ２２２は、これらも、プラズマ凝塊系における目抜細胞コロニーの形成を著しく刺激することができる。これらのテスｉ・において、各細胞は豚の発育不全血清の存在のもとに培養した。

表■に報告の結果は３組で実施した別個の３踵頚の実験に基づく２、ｌＯ＆の細胞に対するコロニー数の平均上５ＥＩＩを示す。統計的存意性（＊）は、ｐ＜ｏ、ｏｓに対するものである。

３−Ｖｔ酸フンドロイチン、ヒアルロン酸ならびに硫酸デルマタン及びそれらの断片でめた結果各製品は、投与量をＯないし１００μｇ／ｍｌと変化させてテストした。

本調査の結果は表■に示されている。

（以下余白）硫酊コンドロイチン、＆Ｉｔｌ’ｊｌ［デルマタン及びそれらの断片ならびにヒアルロン酸て、１０−１００μｇ／ｍｆの濃度において、発育不全血清のｒ？在のもとにねずみ骨髄培養に添加されたものは目積細胞コロニーの形成を著しく刺激することができる。

４−グリコサミノグリカン類似品でめた結果試験した各製品を表■に示しである。

（＊）　ｐ＜０．０５表■の結果は、試験した各製品が、投与量に応して、かつ顕著に発育不全面清含有培養中の目積細胞コロニーの形成を刺激することを明らかにしている。

実施例２生体中の１核細胞形成の刺激に及はす影響：ヒトの単核骨髄細胞の培養系についてのテスト使用した１核細胞前駆体の培養系は、Ｈａｎ　Ｚ、Ｃ，等、　Ｅｘｐ、　）Ｉｅｍａｊｏｌ、　。

＋９８９．１７．４６−５２頁によって記述されている培養系である。

ヒトの単核骨髄細胞は、ｆｉｌな個人から採取した（各種サンプルを健康なボランティアの同意を得て採取した）２．１０’の単核骨髄細胞を少なくとも３組、クエン酸塩を加えた牛のプラズマ１０％と、牛の血清アルブミン１％と、メルカプトエタノール１０％（Ｒ終濃度１Ｏ−４Ｎｌ）ならびに、塩化カルシウム０．３４Ｈ／ｍｌを含有する容ｆｆ１１ｍ１の基本Ｊ３地に、１０％の発育不全血清を加えたもの、あるいは加えなかったちのに添加する。ヒトの発育不全血ｔｌＩｔをヒトの骨髄培養に使用する。ヘパリン及びヘパランを、プラズマの凝固後に形成されたプラズマ凝塊上の、０．２ｍｌの容量のα培地に加える（実施例１参照）。

ヒトの目積細胞コロニーは、血小板糖タンパク質１１ｈ／１ｌｌａに対して向けられるモノクロナル抗体を用いて免疫過酸化酵素による染色で確認される（ｌｌａｎ　Ｚ、ｃ、等９．　イーエックスビー、ヘマト−ル（Ｅｘｐ、ｌｌｅｍａｊｏｌ、）、１９８９．　ｊ７．４６−５２１゜テスト製品は、非分ＩＮ化ヘパリンならびに硫酸ヘパランである。

採用した投与量はヘパリンの場合は１ないし５　１１／ｍｌて硫酸ヘパランの場合は１０ないし５０μｇ／ｍｌであった。本調査のため採用した方ｉＪ、はプラズマ♂！イ塊法である。表Ｖｌに報告の結果は、２実験に基づいｔ−１核細胞コロニーの数の下均士ＳＩＥＭを示している。ヘパリンと硫酸ヘパランとか、ヒトの発育不全血清の存在のもとては正規の骨髄培養において目積細胞コロニーの形成を１・り激することが分かる。

これらの結果は、ヘパリンと硫酸ヘパランが夫々投与量５１Ｕ／ｍｌならひに５０μｇ／ｍｆの場合に、ヒ１−の目抜細胞の成長を誘発しうろことを示している。

実施例３標準ヘパリンとフラキンパリンの、１核細胞形成に作用する成長印紙との相互作用の調査ねずみの目積細胞コロニーの形成に及ぼす標準ヘパリンとフラキンバリンの影響を各種の成長因子の存在のもとに調査した。図１に示す結果は、少なくとも３ｆ！ｌｆ類の別個の実験に基づいた１核細胞コロニー数の平均±Ｓ［λ１を示している。統５’ｌ的有意性（＊）はｐ＜ｏ、ｏｓに対するものである。

ＰｑＫｊ（ヘパリンならびにフラキノパリンは発育不全血清（ＭＫ−ＣＳＦリッチ）の活性能力を向上させる。発育不全血ｌｉ’ｌが他の成長因子で置換される場合は、１核細胞形成に及はすヘパリンの影響は認知されない。この例は、例えばＩＬ３（Ｇｅｎｚｙｍｅ、アメリカ合衆国）、　ｌＬ６（Ｇｅｎｚｙｍｅ。

アメリカ合衆国）、Ｇ＆Ｉ−Ｃ３Ｆ（Ｇｅｎｚｙｍｅ、アメリカ合衆国）またはＥｐ。

（Ａｍｅｒｓｈａｍ、フランス）を添加する場合である。

ねずみの１１３またはＩＬ５に向けられるモノクロナル抗体の、ｌＬ３または１１６により、発育不全血ｈ’ｌならびにフラキシパリンにより、および、発育不全血清ならびにヘパリンによって誘発されるねずみの巨核細胞（ＬＩＫ）コロニーの形成に及はす影響も調査された。使用した実施要領は実施例１に記述のものと同しである。下記の表■に示す結果は、２ないし３実験の平均±ＳＥＭを示している。

ねずみのＩＬ３またはｌＬ６に対して向けられるモノクロナル抗体の添加は添加したＩＬ３またはＩＬ６の作用を中和させるが、フラキシパリンまたは標準ヘパリンの活性を抑圧はしないことが分かる。このことはヘパリンの影響がＩＬ３や１１６には無関係であることを示唆している。

（以下余白）表■ 実施例４正常なマウスについての生体テストｌ−造血および１核細胞ならびにそれらのコロニーの大きさに及はすフラキシバリン■の！Ｌ体における影響フラキシパリン［有］を、０．４．２０．４０．２００、及び＋０００１Ｕ／ｋｇの濃度で１日２回４ｒ＋間、バルブ　パー　シー（Ｂａｌｂ／ｃ）　マウスに皮−下注射を行った。“対照標準”マウスは、リン酸塩Ｉ！ｌ＃剤（ＰＢＳ。

ユーロビオ（Ｅｕｒｏｂｉｏ））だけを投与された。その動物は、最後の注射の２日後、頚骨の脱臼によって犠牲にされた。

１１に−ＣＦＵ、ＧＭ−ＣＦＵならびに１核細胞の数、ならびに血液計数をｆｌａｎｋ、　Ｃ，等、シー、アール、エイシーエイディ、ニスシーアイ。

パリ（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｐａｒｉｓ）　、　１９９１．　３１３．５５３−５５８頁に記述された方法を用いて試験した。

骨髄細胞は、大関骨からめかつ、血液は心臓を刺してめた。

骨髄細胞は、ｍ＋につき２．１５’　単核細胞の濃度で、１核細胞前駆体または入；に−ＣＦＵならびに顆粒単細胞前駆体またはＧＭ−ＣＦＵの存在のもとに、５組再培養した。

１核細胞（λ１Ｋ）の数は、培養されてはいなかったが、大腿骨から抽出の後、培養皿に接種されていた骨髄細胞について評価した。血小板ならびに白血球の数と、ヘモグロビン水準とを自動造血カウンタを用いて測定した。

表■ならびに■に示す結果は平均±ＳＥＭを示している。各群には５ないしそれ以上のマウスが含まれている。統計的有意性（＊）はｐ＜０．０５に対するものである。

（以下余白）これから分かるように、１１１【小板生成に及はすフラギシパリン０の刺激的効果は最終１１−射後、少なくとも５１１間持続する。これらの結果は、生体中では、フラキシパリン■は１核細胞ならびに血小板の生成を著しく増大させることを示している。

３−他のグリコサミノグリノＪン類またはその類似品１分層または断１１により造１１１【についてめた結果硫酸デルマタン、硫酸デキスＩ−ラン（５０００Ｄａ）、ヘパリン、製品Ａならびに製品Ｂを、フラギシパリン■と同じ方法でマウス−匹につき注射１回当たり１０μｇの濃度で注射した。骨髄ならびに血液のサンプルは最終注射後２日目に採取した。本調査の結果を表Ｘ１に示す。

（以下余白）フラキンバリン■の場合のように、テスト製品は１核細胞ならびに血小板（製品Ａ）の生成を促進させうることが分かる。

実施例５５−フッ化ウラツルの注射によって惹起される髄機能不全に及はすフラギシパリン■と硫酸デキストランならびに製品Ｂの影響バルブ　バー　シー（Ｂａｌｂ／ｃ）マウス（各ｌｉｔについて５−１０−７ウス）にＲ功、１５０　ｍｇ／ｋｇの５−フッ化ウラツルを注射した。

２１１後、フラキンパリン＠（４ｏ＋ｕ／ｋｇ）または製品Ｂ　（４０１０／ｋｌりは皮下注射した（４日間、１日１回注射）。“対照標準”マウスに対してはリン酸塩緩衝剤（ＰＢＳ　ユーロビオ）を用いた。その動物は頚１゛Ｉの睨［１によって犠１′１にした。１゛１髄細１１ａは大腿骨から得また、血液は・し・臓をイ・ｌＩ［、て得たｆ；髄細胞を１ｍｌ当たり５．１０’の濃度で、１週間にわたり豚の発育不全結成の存在のもとに、＾ＩＫ−ＣＦＵの数をテストするために、５組で再’ｉｆ　Ｒした。１核細胞（ＭＫ）の数を、培養はしていなかったか、大腿骨から抽出した後、培養皿に接種されていた骨髄細胞について評価したｆＨａ口、Ｚ、Ｃ等、シー、アール、エーンーエーディーエスシーアイ、パリ（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｐａｒｉｓ）　、　１９９１．３１３゜５５３− ５５８頁）。血小板ならびに白血球の数、ならびにヘモグロビン水準を、自動造血カウンターで測定した。

表Ｘｌｌに示されている結果は、平均上ＳＥ＆＋を表示しており、統計的有意性（ネ）は、Ｐ＜０．０５に対するものである。

（以下余白）１ｑられた結果は、５−フッ化ウラシルで処理したマウスにフラキノパリン■を投与すれば目抜細胞の回復が加速されることを示している。かくてフラキノバリン０の注射後２日目と３日目に、ＭＫ−ＣＰＵならびに単離した目抜細胞の数は、血小板数と同様に骨髄中で著しく増加している。

硫酸デキストラン（５０００口ａ）ならびに製品Ｂを、投与ｆｉｌＯμｌｉ／注射てフラギシバリン■とおなしようにして、５−フッ化ウラシル処理したマウスに注射した。

これら２製品の投与も、最終注射後２日目に、血小板の回復を加速している。

実施例６グリコサミノグリカン類の作用の特殊性光Ｂ１［のための補足実験ヘパリンに対する主要な解毒剤である硫酸プロタミン（ラボラトリーズ　チョーイ　バリ（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ　Ｃｈｏａｙ　Ｐａｒｉｓ）ｌの効果を、実施例１に記述の実施要約でねずみの骨髄培養でテストした。プロタミンは５０−１００μｇ／ｍｌのａｌｌては、フラキシパリン■の活性を完全に中和する。

ヘパリナーゼ１シグマ　アメリカ合衆国（Ｓｊｇｍａ、ＵＳＡ）　］ならびにコントロイチナーゼＡＢＣ（シグマ　アメリカ合衆国（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）　１は０．１−１　μｇ／ｍｌの濃度で添加する場合は、目抜細胞コロニーの形成を著しく抑止する。これらの結果は、グリコサミノグリカン類が１該細胞について観察された活性の原因であることを明示している。

これらの調査の結果は夫々表Ｘ１］【ならびにＸ［Ｖに対照されている。これらは３実験の平均±ＳＥＭを示している。統計的有意性（ネ）はｐ　＜　０．０５に対するものである。

（以下余白）表Ｘ　ｌｉｔねずみの骨髄Ｉ３養におけるフラキシバリン■の作ｍに及はす硫酸プロタミンの影響表ＸＩＶ生体中のλ１にコロニーの形成に及はすヘバリナーゼとコントロイチナーゼＡＢＣの影９！ｌ（２，１０’の細胞）准フ〇ニー　／２　＊　１０５１１１！！ＰＣＴ／ＦＲ９３１００４５８，−、、、、、、、−ＰＣＴ／ＦＲ９３１００４５８フロントページの続き（７２）発明者　ロールモー、ジャンークロードフランス、クレムリンーピセットル　Ｆ　−９４２７０ルー　カルノー　１６（７２）発明者　ペティトウ、モーリスフランス、パリ　Ｆ　−７５０１３ルー　ドウジャベロ　６５

Claims

【特許請求の範囲】

１．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品，ならびにその分屑，断片または認導体の、血小板減少症の治療を目的とする薬剤製造のための利用。
２．外因性グリコサミノグリカンが、ヘパリン，硫酸ヘパラン，その類似品またはその分屑，断片または誘導体であることを特徴とする請求項１記載の利用。
３．外因性グリコサミノグリカンが低分子ヘパリンであることを特徴とする請求項１または２記載の利用。
４．外因性グリコサミノグリカンが硫酸コンドロイチン４−Ｓ，硫酸コンドロイチン６−Ｓ，硫酸デルマタンまたは、それらの分屑，断片または認導体であることを特徴とする請求項１記載の利用。
５．外因性グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸または、その分屑，断片または誘導体であることを特徴とする請求項１記載の利用。
６．グリコサミノグリカン類似品が硫酸デキストラン，ポリ硫酸ペントサン，硫酸化アルギン酸，硫酸化ラクトビオン酸，硫酸ポリビニルならびにスクラルファートから選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の利用。
７．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品ならびに、その分屑，断片または誘導体が抗凝固作用をもたないことを特徴とする請求項１ないし６の任意の１項記載の利用。
８．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品または、その分屑，断片または認導体が活性素因として存在することを特徴とする血小板減少症治療のための薬剤組成物。
９．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品またはその分屑，断片または誘導体が、血小板減少症治療に使用可能な他の化合物と組合わされて活性素因として存在していることを特徴とする血小板減少症治療のための薬剤組成物。
１０．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品ならびにその分屑，断片ならびに誘導体から選定した化合物の効果的な量を、これを必要とするヒトに投与することを特徴とする血小板減少症治療の方法。
１１．体重１ｋｇ当たり４０μｇないし２ｍｇの１日当たりの投与量で、外化合物を非経口投与することを特徴とする請求項１０記載の方法。
１２．体重１ｋｇ当たり４０μｇないし２０ｍｇの１日当たりの投与量で、外化合物を経口投与することを特徴とする請求項１０記載の方法。
１３．外因性グリコサミノグリカン類，その類似品ならびにその分屑，断片ならびに認導体から選定した化合物の効果的な量を、血小板減少症治療のための別の化合物の効果的な量と組合わせて、これを必要とするヒトに投与することを特徴とする血小板減少症の治療方法。