JPH07506594A

JPH07506594A - 抗転移剤として有用な生物学的に活性なウレイド誘導体

Info

Publication number: JPH07506594A
Application number: JP6519502A
Authority: JP
Inventors: モンジエーリ，ニコラ; ビアソリ，ジヨバンニ; マリアーニ，マリアンジエラ; ソラ，フランチエスコ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-01-31
Publication date: 1995-07-20
Also published as: IL108665A; NZ261308A; PL305981A1; TW262465B; US5534539A; FI945164A0; IL108665A0; ZA941126B; AU6000394A; KR950701217A; CN1103533A; GB9304589D0; FI945164A7; AU669269B2; EP0639073A1; WO1994020095A1; CA2134098A1; HUT71400A; MY110004A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、置換ピロール類ウレイド誘導体の抗転移剤としての使用に関する。

公知のように、癌の悪質性は、主として転移による。治療は、通常、多数の２次腫瘍の破壊に失敗することから、これらの制御できない成長は、患者の死をもたらす。非常に僅かな患者のみが１次腫瘍から直接起きる合併症により死ぬ。よって、転移拡散を防止および／または遮断することができる薬物による治療が要求されている。

Ｗｏ　９１／１０６４９は、脈管形成阻害活性およびＴＮＦ−α中和化活性を有するポリ−４−アミノ−２−カルボキシ−１−メチル化合物のウレイド誘導体を提供する。よって、これらの従来技術化合物は、新しい血管の成長が有害でありＴＮＦ−αが有害な役割を果たす、哺乳類におけるいくつかの病的症状を治療するのに有用である。本発明者等は、上記国際特許出願に既に開示された化合物の選ばれた系が、ヒトを含む哺乳類における腫瘍の転移拡散を防止および／または遮断することができることを見い出した。

よって、本発明は、腫瘍の転移拡散防止および／または治療に使用する医薬品の調製における、一般式（１）　二（ここで、各ｍおよびｎは、同一の１から３までの整数であり。

同一である各Ｒ基は、１個から３個のスルホン酸基により置換されるナフチル基である）で表わされる化合物または薬学的に許されるその塩の使用を提供する。

また、本発明は、腫瘍の転移拡散防止および／または治療に使用する上記で定義した通りの一般式（１）で表される化合物または薬学的に許されるその塩をも提供する。

置換ナフチル基は、好ましくは５−１６−１７−または８−ナフチル基、代表的には７−または８−ナフチル基である。ナフチル基が３個のスルホン酸基によって置換されている場合、スルホン酸置換基は、好ましくは１−１３−および５− または、１〜．３−および６−位にある。２個の酸基によって置換されている場合、スルホン酸基換基は、好ましくは１−および３−１■−および５−１３−および５−または、３−および６−位にある。１個の酸基によって置換されている場合、スルホン酸置換基は、好ましくは１−１３−または５−位にある。また、本発明は、一般式（１）で表される化合物の考えられる全ての異性体、立体異性体およびそれらの混合物および代謝物質ならびに代謝前駆体または生体前駆体もその範囲内に含む。

既に述べたように、本発明は、一般式（１）の化合物の薬学的に許される塩もその範囲内に含む。

薬学的に許される塩の例としては、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような無機塩基、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー　（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノおよび他の許され得る有機アミン類のような有機塩基のいずれかとの塩がある。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。

Ｊ−紀のように、本発明は、一般式（１）で表される化合物の薬学的に許される生体前駆体（またはプロドラッグとして知られている）、即ち、」二記一般式（りと異なる一般式を有するが、それにもかかわらずヒトへの投与によりインビボで直接または間接的に一般式（１）の化合物に変換される化合物もその範囲内に含む。

一般式（１）の好ましい化合物は、ｍおよびｎが各々２であり各Ｒ基が」１記で定義した通りである化合物および薬学的に許されるその塩である。

特定の好ましい化合物の例としてはニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）ニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）。

７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホノ酸）。

８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）ニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）ニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）。

８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５− ナフタレンスルホン酸）；８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ゛ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）：８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホンＷ１）；８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホンＷり：８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３− ナフタレンスルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（ｌ−ナフタレンスルホン酸）；２．２°−（カルボニル− ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）。

７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２＝ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；７．７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）ニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２＝ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）ニア、７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２＝ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）：８．８“　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）。

８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）：８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）：８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１− ナフタレンスルホン酸）；７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２＝ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２−ナフタレンスルホン酸）；７．７°　−（カルボニル −ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル −４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３−ナフタレンスルホン酸）ニア、７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４−ナフタレンスルポン酸）；７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２、ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロール力ルポニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；および薬学的に許されるその塩がある。

上記のように、本発明の化合物は、抗転移剤として活性であることを見い出した。よって、これらは、ヒトを含む哺乳類において、骨に転移する腫瘍（例えば胸、肺、前立腺、腎臓および甲状腺の腫瘍）、肝臓および／または肺に転移する腫瘍（例えば胃腸管、膵臓および胆のうに起きる黒色腫および癌腫）の転移拡散を防止および／または治療するために用いることができる。本発明に使用される化合物の抗転移活性は、例えば、一般式（＋）の代表的化合物、２．２°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ −メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）　（一般式（ＩＡ）の化合物）をマウスの静脈内に腫瘍細胞懸濁液の注入４８時間前に投与した場合、以下の阻害活性データ：マウス黒色１１Ｂ１６Ｆ１０による肺転移に対し８５％阻害；ヒト肉１１１１Ａ３７５による肺転移に対し１００％阻害；およびマウス細網肉腫Ｍ５０７６による肝臓転移に対し８２％阻害を提供したという事実により証明される。

更に、一般式（ＴＡ）の化合物（内部コードＦＣＥ２７２６６）は、マウスの腹腔内に１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇで１７日間投与した場合、ルーイス肺癌に対する自然肺転移阻害において活性（８７％）であることを見い出した。

一般式（＋）の化合物または薬学的に許されるその塩は、通常の経路、例えば、非経口的に、例えば静脈内注射もしくは注入、筋肉内、皮下、局所または経口により投与することができ、輸液の静脈注射が好ましい。投与量は、患者の年齢、体重および症状ならびに投与経路に依存する。

一般式（Ｔ）の化合物、例えば一般式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許されるその塩のヒト成人への投与に適切な量は、１０当り１−４回、１回投与当り約０．５から約３００ｍｇである。

本発明に使用される医薬組成物は、１種以上の薬学的に許される医薬品添加物および／または担体と共に活性物質として一般式（１）の化合物または薬学的に許されるその塩から成り得る。この医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製し、薬学的に適切な形態で投与する。例えば、静脈注射または注入用水剤は、担体として、例えば滅菌水を含有することもできるしまたは、好ましくは、滅菌した等張生理食塩水水剤の形態であってもよい。

筋肉内注射用懸濁剤または水剤は、活性化合物と共に薬学的に許される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、エチルオレート、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適量のりドカイン塩酸塩を含有することができる。

局所適用用形態、例えば、皮膚治療に用いるクリーム剤、ローション剤またはパスタ剤において、有効成分は、従来の油性または乳化医薬品添加物と混合することができる。

固形経口形態、例えば錠剤およびカプセル剤は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプン：滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウムステアレート、および／またはポリエチレングリコール類；結合剤、例えばデンプン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン：崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート類、デンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；騎色剤：け味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸塩類・；および一般的に医薬配合組成物に用いる非毒性かつ薬学的に不活性な物質を含有することができる。この医薬製剤は、公知の方法、例えば、混合、粒状化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング法により製造することができる。

一般式（＋）の化合物または薬学的に許されるその塩は、−組成物および、異なる薬学的活性剤、代表的には抗腫瘍剤を含有する医薬組成物の別々および実質的に同時投与から成る上記病的症状の治療法に使用することができる。

また、本発明の目的は、腫瘍の転移拡散防止および／または治療における同時、別々または連続使用のために組み合わせ製剤として、上記で定義した通りの一般式（１）の化合物または薬学的に許されるその塩の抗転移剤および抗腫瘍剤を含有する製品をも提供することである。

一般式（１）の化合物または薬学的に許されるその塩と共に処方することができる、または、その代りに組み合わせた治療方法で投与することができる抗腫瘍剤は、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メツアラン、シクロホスファミド、プレオマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシンまたはこれら２種以上の混合物である。

従って、一般式（１）の化合物または薬学的に許されるその塩は、癌を改善する治療に用いることができる。

また、本発明は、一般式（ＩＡ）：により表すことができる新規なウレイド化合物２．２’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）または薬学的に許されるその塩をも提供する。

一般式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許される塩の代表例としては、一般式（１）の化合物に関連した上記のものがあり、ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。

また、本発明は、一般式（ＩＡ）で表される化合物の薬学的に許される生体前駆体（またはプロドラッグとして知られている）、即ち、上記一般式（＋）と異なる一般式を有するが、それにもかかわらずヒトへの投与によりインビボで直接または間接的に一般式（ＩＡ）の化合物に変換される化合物もその範囲内に含む。

一般式（ＩＡ）の新規な化合物は、ＷＯ９１／１０６４９に開示された一般式に包含されるが、そこには明確には述べられていない。一般式（ＩＡ）の化合物および薬学的に許されるその塩は、抗転移剤として活性であるだけでなく脈管形成阻害物質でもある。よって、これらは、新しい血管の成長が有害である、ヒトを含む哺乳類におけるいくつかの病的症状、例えば慢性炎症、糖尿病性網膜障害、乾せん、リウマチ様関節炎および腫瘍の成長を治療するのに有用である。

更に、これらは、ＴＮＦ−αを中和することができ、従って、ＴＮＦ−αが有害な役割を果たすことが知られているいずれの疾病状態にも予防および／または治療用にヒトに用いることができる。このような疾病状態の代表的なものとしては、悪液質、敗血症性ショック、移植片対宿主疾患、エイズ、脳マラリアおよびリウマチ様関節炎がある。

また、脈管形成阻害および／または抗−ＴＮＦ−ａ活性剤としてヒト成人に投与する場合、一般式（１）の化合物について述べた上記のものと類似した投与量および医薬組成物は、一般式（ｌ八）の化合物および薬学的に許されるその塩についても用いることができる。

本発明は、更に、薬効によるヒトまたは動物生体の治療方法に用いる、特に、腫瘍の転移拡散防止および／または治療に用いるまたは、脈管形成阻害剤として用いる一般式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許されるその塩を提供する。

本発明は、更に、薬学的に許される担体および／または希釈剤ならびに、有効成分として一般式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許されるその塩から成る医薬組成物を提供する。

一般式（ＩＡ）の化合物およびその塩は、一般式（ＩＩ）：で表される化合物またはその塩と一般式（ＩＩＩ）：Ｘ−ＣＯ−Ｘ　（Ｔ　Ｉ　＋）（ここで、同一であってもよいしまたは異なっていてもよ一１各Ｘ基は、脱離基である）とを反応させ、所望であれば、このようにして得た一般式（ＩＡ）の化合物を塩化させ、および／または所望であれば、その塩から一般式（ＩＡ）の遊離化合物を得ることから成る方法により調製することができる。

一般式（１１）の化合物の塩は、無機塩基との塩、例えば本発明に用いる薬学的に許される塩として上述したものであってもよく、ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。Ｘにより表される脱離基の好ましい例としては、ハロゲン原子、特に塩素、またはその他に、イミダゾリル、トリアゾリル、ｐ−ニトロフェノキン、トリクロロフェノキシもしくはトリクロロメチロキシのような容易に置換できる基がある。一般式（ＩＩ）の化合物またはその塩と一般式（Ｉ　Ｉ　１）の化合物との反応は、類似法があり、周知の方法、例えばこの種の反応、即ち尿素誘導体合成のための有機化学に著述されている条件に従って行うことができる。

好ましくは、一般式（ｔ　ｔ　Ｂの化合物において、Ｘが）＼ロゲン原子、例えば塩素である場合、反応は、一般式（Ｉ　Ｉ）の化合物またはその塩・化合物（ＩＩＩ）のモル比が約１．１から約１．４で行うことができる。反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセトアミドまたは、好ましくはジメチルホルムアミドまたは、これらの水性混合物のような有機溶媒中でまたは、水／ジオキサンもしくは水／トルエン混合液中で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または、重炭酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウムのような無機塩基のいずれかの存在下で行う。反応温度は、約−１０℃から約５０℃まで、反応時間は、約１時間から約１２時間まで変えることができる。上記手法により調製された一般式（ＩＡ）の化合物は、例えばシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーおよび／または、低級脂肪族アルコール類もしくはジメチルホルムアミドのような有機溶媒からの再結晶のような従来の方法により精製することができる。同様に、一般式（ＩＡ）の化合物の塩化は、当業者に公知の方法により行うことができる。

本発明は、更に、一般式（１■）の化合物またはその塩を提供する。

一般式（ｔ　ｉ）の化合物は、例えばＷＯ９１／１０６４９に記載されているような公知の手法により得ることができる。

一般式（１）の化合物および薬学的に許されるその塩は、Ｗｏ　９１／１０６４９により、例えば、一般式（ｆＡ）の化合物および薬学的に許されるその塩の調製に関して上述したものと類似の手法に従うことにより得ることができる。以下に実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これらによって制限されるものではない。

害施例１２．２°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４゜２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニル−イミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩。

水（６０ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した２−（アミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））（１゜５−ナフタレンジスルホン酸）ジナトリウム塩酸塩（１２５６ｍｇ、２ミリモル）の溶液に、撹拌下、ＩＮのＮａＯ＋（（２ミリ）および酢酸ナトリウム（３２８ｍｇ１４ミリモル）を加えた。

全体を水浴で５℃に冷却し、次いで、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解したビス（トリクロロメチル）カーボネート（１４９ｍｇ、０．５ミリモル）溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、溶出嫂として塩化メチレン：メタノール：水（３００：２００：２０）を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、８５６ｍｇの標記化合物を得た。

Ｎ、Ｍ、１．　ｆＤＭ　６　Ｇ−ｄａ　）＋　３１５　（３１１，ｓｌ；　Ｉｓｌ　（３Ｈ１ｚ）；　１９・（ＩＩｔ、　ｄ、Ｉ　＝　１．８）；　ＬＳＩ　＋ｉｌｌ、　ｄ、Ｉ冨り、Ｓ）；　７．Ｈ（ＩＩＩ、　ｄ、Ｉ　−１，８）：　７．３５　＋１日、　ｄｄ、　Ｉ　＝　７．　Ｊ　＝　１．１）；　７．４７　＋Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｉ　＝１．８１；　ｙ、ｔ　（ＩＩＩ、　ｄ、Ｊ雪７１；　９．＋５　（Ｉｎ、　ｂｌｕ；　１１．＋７−１１．Ｂ　（２Ｈ。

ｄｄ、ｌ・９．６）；　ｉ、ｎ　（ＩＩＩ、　ｄ、Ｉ冨Ｌ　８１．９．９８　！Ｉｆｆ、　ｂｔ）　；１２、６４　（Ｉｌｌ、　ｂｚｌ。

Ｆ、Ａ、Ｉｌ、　ｉｌ、ｓ−／ｌ　１２６７、ＩＭ−Ｒ１−；　１１１１５．　［ト２３１−　；　１１０５　（Ｍ−５０３Ｎｉ）　−。

１％５２２゜Ｕ、　Ｖ、　ｆＨ２０１λ　ｓｓｘ　２９８；　Ｅ、ｃ。

同様に処理することにより以下の化合物を調製することができる。

７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；Ｎ、Ｍ」、　（ＤＭＳＯ−ｄ、ｌ：　δ　３．１５　（３Ｒ，＊）；　３．１１１　（３ｎ、ｚ）；　Ｌｌｌ　１１１１、ｄ、Ｉ　＝　Ｌ、Ｓ）、１９・　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　−Ｌ、Ｓ）；　１．１２　（Ｉｌｌ、Ｌ　ｊ　−１，８）、７．３２　（ＩＩＩ、ｄ、Ｉ　＝　１．１１．　７．１０　（ＩＩＩ、ｄ−、Ｊ　雪　１．ＬＪ　家ａ、ｉ＋；　ｔ、ｓｅ　（ＩＲ，ｄ、Ｊ　＝　１Ｇ）ｉ　１．１１　（Ｉｌｌ、４．　Ｉ　−１，Ｓ）；　１．１５１１Ｌ　ｂｓｌ、１．ｓｌ　（ＩＩ、ｄ、Ｊ　１１１．７）；　１．７Ｉ　ＣＩＢ、４．　３　！１．７）；１０、Ｏ５（１８，ｂｚ）；　１１１．９４　（Ｉｌｌ、ｂｓ）。

Ｆ＾、Ｂ、Ｍ、Ｓ、：　ｍ／ｌ　１２０１．　Ｉｆ　４８：　１１８７．　Ｍ＋ −Ｎ＊＋Ｉｌ；＋ μ（Ｒ２０１ｓ、ｓ　λＩＩＩ　（Ｅ、ｃ、　’％ｌ：　３２１　（４１り；　２３１　（７０１゜７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルポニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；Ｎ、１１．１１．　ｆＤＭｓＯ−ｄ６１：δ　３．８５　（３１１，ｒｌ；　１９３　（３１１，ｓ）；　ＬＳＩ　（ＩＩｔ、ｄ、Ｉ　＝　１．８）；　Ｌｌｌ　（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ　＝　１．ｓ）；　７．０１　（ＩＩＩ、４．　ｊ雪１．８１．７．５１　＋ＩＩ、ｄ、Ｊ　＝　１．１１１；　７．６８　ｆｌｕ、ｄｄ、Ｉ　＝　１．Ｌ　Ｊ　＝８．６１；　７．７８　！ＩＮ、ｄ、Ｉ　＝１６）；　１１．＋１４　（ＩＨ，ｓｌ；　１．１２　（ＩＲ，Ｉｔｓ）：　！１．２３　ｆｌＬ　ｓ）；　８１９　（１８，＋ｌ；　１０．１１１　（１８，ｂｓ）；　１０．＋８　（ＩＲ。

ｂ＄）。

Ｆ　Ａ　Ｂ　ＭＳ　ｌ／！　１２０９．　Ｍ　＋Ｒ，ＩＩＩ？、　Ｍ’−１１！　令　８１１％ υ、ＶＩＨ０１ｍ、＊　λ　ｍｉｘ　ｆＥ　ｌ　：　３２３．４　（５４０１；　２２７．７（７３Ｈ０２ｌｃ・７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；Ｎ、Ｍ、１．　（ＤＭＳＯ−ｄ、　ｌ　δ　３．１５　（３１１，ｔ）；　３．１９’（３Ｈ，＠）；　１７８　（ＩＩｔ、　ｄ、　Ｉ　＝　１．ｓ）；　フ、０１　ｆｌｌｌ、　ｄ、　Ｊ　−＋１）；　７．２２　Ｔｌ１ｌ、　ｄ、　Ｉ　 −１，８１；　７３５　（Ｉｌｌ、　ｄ、Ｉ　＝　１．８１；　１．２５　（ＩＮ、　ｄ、Ｉ　＝　１．り；　１３１１（ＩＨ，ｂｓｌ；　１．３６　（ＩＨ，ｂｓｌ；　９．０１１　（ｌｉｔ、　ｂｓｌ；　１１１７　（ＩＩＩ、　ｔ　Ｊ＝　１．６）；　９．Ｈ（１８，ｂｓｌ：　１０．２０　（ｉｌｌ、　ｂ畠）　；Ｕ、Ｖ、ＩＨ２０）　目、’　Ａ　＠　１　ｔ　（Ｅｌｃ　ｍ　’％）：　３０　（３７４）；　２５４　（４４４＋。

８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）・６３．８４　＋３１１．　ｓ）；　３．８８　（３１１，ｓ）；　ｌｉ、８１　［ＩＨ，ｄ、Ｉ　＝　１．８）；　７．０？　＋ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　１．８）；　７．１１　＋ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝１．８）；　７．４２　ｆｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　１．８）；　７．１？　ｌｉｔ１．　ｄ、　Ｉ　＝　１．１）；　７．Ｈｆ１１１．　ｄ、Ｉ　＝　１．９１；　８．ｆＨ（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝１．９）；　１１２　（ＩＩＩ、　ｂｔｕ。

１３３　（１８，ｄ、Ｉ　＝　１．９）；　ａ、５４（ＩＨ，ｄ、Ｉ　−１，９）；　會、９３　（ＩＮ。

ｂ＋ｌ　；　１２．１９　（ＩＬ　ｂｓ）　。

Ｕ、ＶＩＨ０口、１．：λ川（Ｅ１ｃｍ１％）：　３Ｎ　（３７４）；　２５４　（４４４１゜７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ −ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；テトラカリウム塩；１、Ｒ，（Ｋｌｌｒ）ｃｍ−’：　３４５０　（ｂ）；　１Ｇ５０；　１５８６；　１５３１１；　１１１１１；　１０３１１Ｎ、１１．Ｒ，ｆＤＭｓＯ−ｄ、）：　δ　３．８４　（３１，ｉｌ　；　３．Ｈ（３Ｈ，寝）ｉｌｌ・　（１Ｌ　ｄ）；　７．０５　ｆｌ）Ｉ、　ｄｉ；　７．１１１　＋１１．　ｄ）；　７ｊ３　（ｉｌｌ、　ｄ）：？、ＨＴ２Ｉｆ、ｍｌ；　８．０Ｇ　（Ｉｌｌ、ｄｉ；　８．ｌＧ　（ＩＬ　Ｉｔｓ）；　１１．２１　（ＩＲ，ｄ）；　１９５（ＩＨ，ｂ＋）；　９．８Ｇ　（１８，ｂｔｌ；　１１１．２１　（ＩＬ　ｂｔｌ。

υＹ、（８０口、■、　λ＠ＩＩ　（Ｅ、ｃ、　’％）：　３Ｈ，ｌ　（３７１）ｉ　Ｈ８，ＩｉＦ、Ａ、Ｂ、　Ｍ、Ｊ、　＠／！：　１０３　（Ｍ　＋　Ｈ）；　Ｈｌｌ（Ｍ　＋　Ｋ）７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；１１、ｋｌ、Ｒ，（ＤｋｌＳ（１−ｄ、ｌｌ　δ　コ、ｓｓ　（３）１．　＋ｌ；　３．８９　（３１１，ｔ）；　Ｇ、ｌｌ　（ＩＲ，ｄ、　Ｊ　＝　１．７）；　７．０６　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｉ　＝　１．７１；　７．２２　＋ＩＩ、　ｄ、　Ｉ　＝１．７１；　７．３３　ｆｉｌｌ、ｄ、Ｉ　ミ　１．７１：　７．３３　ｆｌｌｌ、ｄ、Ｉ　＝　１．７１；　７ｊｌｆｌＬ　ｄｄ、Ｉ　＝　２．０．　Ｊ　＝　９．５）；　７．９２　ｆｌＨ，ｂＦ１；　８．１０　ｆｌＲ，ｄ。

１　＝１．７）；　８．２０　（ＩＬ　ｂ＋）；　８．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｉ　＝２．Ｏｌ；　１６９　（１８、ｄ、Ｉ　＝　９．４１；　９．８８　（Ｉｆｆ、ｂｔｕ；　１０．０８　（ＩＩＩ、ｂｔ）。

８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＩＪＳＯ−１，）　δ　３．８５　（６１１，寡）：　６．８１　ｆｌＨ，ｄ、Ｉ　＝　１．７１（＋１＋　７．０６　（目Ｉ、ｄ、Ｉ　：ｌ　＋　Ｉｌｌ）；　７．２５　（ＩＮ、ｄ、Ｊ　＝１．７　Ｈｓｌ；７．３４　ｆｌＨ，ｄ、Ｉ　＝　１．７　Ｈ＋）；　７．４÷　７．６　（２１１，■）；　８．１４　（Ｉｌｌ。

ｂｔｕ；　８．２５　＋２１１．　＋ｌ：　８．７３　ｆｌｌｌ、ｄｄ、Ｉ　＝　Ｎｔ１３　＋　＝　８．３８ｘｌ；９．９２　（ｌ）１．　ｂｓｌ；　１０．０７　（ＩＨ，ｂｔ）。

１％Ｌｌ、Ｖ、　ｆ）Ｉ２０１　ａ、ｍ、：Ａ　ｍ１ｘｆＥ、、、）：　３０７　（４３５）；　２３１　＋９３２）。

Ｆ、Ａ、Ｂ、　ｌ八：　１２０９ＣＭ’　＋　ｌ）；　１２３１（Ｍ’　＋　Ｎｔ）；１１２８（Ｍ’　−Ｓｏ　）８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ −メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；１、Ｒ，（ＫＢ＋）　ｔｍ−’：　３４４０　ｂ、１６４０．　１５９０．　１１９１１．　１０３ＯＮ、Ｍ、Ｌ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ　３．８０　（３１１，＋）；　３．８３　１コｌ’ｌ、　ｓｌ；　６．８Ｑ　（ＩＩｌ、　６１：　７．０６　Ｈ）ｌ、　ｍｌ；　７．４０　（ＩＮ、　ｄｉ；　７．８８　ｆｌＲ，ｄｌ；　）」！（ＩＩｔ、ｄｉ；　８．０２　（ｌｉｔ、ｂｔ）：　８．５７　（ＩＬ　ｄｌ：　９ｊ３　（ｌ）ｌ、ｄｉ；　９．９１ｆｌｔｌ、ｂ＋）　；　１２．２９　（１８，ｂｔｕ。

１％１１４（８０）　ｎ−λ　−１！（Ｅ　）：　３１１　（２６６１；　２３３　（５５１）’ｌ　１ｅｅＦ、Ａ、Ｂ、−Ｍ、Ｓ、　ｓ／＋：　１４１１．　Ｍ−−Ｈ：　１３１９．　Ｍ −−Ｘｓ８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（５−ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩：Ｎ、Ｍ、Ｒ，［ＤＭＳＯ−ｄ６＋−δ　３．１１５　（６１＋）；　Ｌｌ４　（ＩＬ　ｄ、Ｉ　＝　１．８１：　７．０５　（ｌｌ’ｌ、ｄ、Ｉ　＝　１．８１：　７．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｉ　＝　１．８）；　７．３５　（ｉｌｌ、　ｄ、　ｌ　＝　１．８］＋　７．４６　−　７．５６　（３１（、ｍｌ；　７．９２　−　ＬＯＧ　（２Ｒ，−３；８．１５　（Ｉｌ、ｂｔｕ；　８．８７　（ＩＨ，ｍｌ：　９．８９　（ＩＨ，ｂｔｕ；　１０．０３　（ｌｉｔ。

ｂｔｕ　；Ｆ、Ａ、Ｂ、　Ｍ、Ｓ、　ａｈ・１１００５（１旧：　１１０２７（＋　Ｎｓｌ；　５１２゜８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２− ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；Ｎ、１１．１１．　ｆＤＭｓＯ−１６１δ　３．８４　（３１（、＋ｌ；　３．８６　ｆ３Ｈ，ｓ）；　６．８１　（ＩＬ　ｄ、Ｉ　＝　１．８）＋　７．０８　Ｆ２８．　ｂｔｕ；　７．４＋　（ｌｔｌ、ｄ、Ｉ　＝　１．８）；７．５０　（Ｄｌ、＋、Ｉ・７．０１：　７．７８　ＦＩＬ　ｄ、Ｉ・７．０）：　８．０２　（ＩＲ。

ｄ、Ｉ　＝　７．０１；　３．１１　ｆ２Ｈ，ｍｊ；　８．５３　（ＩＬ　ｄ、Ｉ　：２．０２）；　９．９３１１１１、ｂｔｕ　：　１２．２１　ｆｌｌｌ、　ｂｔｕ　：１％Ｕ、Ｌ（ｌ（０１ｒｌ、ｍ、λ　ＩＩＩ　（Ｅ　）　：　３Ｇ９．　Ｏ５（４１１３１＋　２２９．６５゜２　ＩＣ蒙Ｆ、Ａ、Ｂ、Ｍ、Ｓ、　ｗｒ／＋：　１２０９．　Ｍ　＋　Ｉｔ；　１２３１．　Ｍ　÷Ｎｓ；　１１８７．　Ｍ＋−Ｎｅ÷ｆｌ：　１１２９：　６４０；　６１ｇ：　６１４；　５９２゜８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩：Ｎ、１ｊ、Ｒ，ＣＤｌｌ５Ｏ−ｄ６１　δ　３．８５　（６１１，＋ｌ：　６．８３　ｆｌＨ，ｄ、　Ｉ　＝　１．８）７、＋１６　ｆｌｌｌ、ｄ、Ｉ　＝　１．８１；　７．２６　（ＩＬ　ｄ、Ｉ　＝　１．８１；　７．３８　ＩＩｌ、　ｄ、　Ｉ　＝　１．０８）：　７．５０　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｉ　＝　７．１１）；　フ、７２　（ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｉ　＝１、？、Ｉ　＝８．９）；　７．９！ｌ　ｆｌＬ　ｄ、Ｉ　＝　７．８）；　１１．２５　（ＩＩＩ、ｌｌｕ）；９．１９　１１ｔｌ、ｄ、Ｉ　＝　１．７）；　９．９１　ｆｉｌ　ｂｓｌ；　１Ｇ、０３　（Ｉｌｌ、ｂ＋）；１％１１、Ｖ、ＤＩ０１＊−λｍ＊ｘ（ＥＩ：３１０（４３１）；２３１（１０２７）２　１Ｃ− Ｆ＾、Ｂ、Ｍ、Ｓ、＠／ｌ：　１２０９．　ＩＪ’　＋　ＩＩ；　６４０；　６１８；　６１４；　５９２゜８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（ｌ、５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；１、Ｒ，ｆＫＢ＋ｌ　ｃｍ−’：　３４４０　ｂ、１６６０゜　１６４０．　１５８５．　１１８０．　１０３０゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｆＤＭｓＯ−１６１６３，８４［３Ｒ，ｔｌ；　３．８５　ｆ３Ｈ，ｓｌ；　６．８０ｆｌＬ　ｄｉ：　７．０？　（２Ｌ　ｍｌ；　７．４１　（２１（、■ｌ：　７．９２　＋２１１．　ｄｄ）；　１１２（１，１２，ＩＨ，＋）；　！１．２７　ｆｌｌｌ、　ｄｌｌｌ；　９．０？　（ＩＬ　ｄｄ）；　９．９Ｏｆｉｌｌ。

ｂｔｕ：　１２．２７　（ＩＲ，ｂ＋１゜１％Ｕ４（ＨＯ）Ｉｌ、ｍλ−＋ｔ（Ｅ）：３１６（３コＩ）；２２９（４７８）２　ＩＣ間Ｆ、Ａ、Ｂ、Ｍ、Ｓ、ｓ／ｒ：　１２０９．　Ｍ　＋　ｌ；　１２３１．　Ｍ’ 　＋　２３＋　１１２８．　Ｍ　−＋８０゜８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩；１．１．（Ｈｒ）　ｔｍ−’：　３４３１１　ｂ、１ｕｌｌ、ＨＨ，ＨＩＩＤ、＋１１３０軸、賢、　１．　（ＤＭＳＯ−６）　δ　３．８４　（ＩＩＩ、ｅ）；　６．８６　（ＩＨ，ｄ）；　７．１１５　（ＩＩＩ。

ｄｉ；７．２喝　（Ｉｌｌ、ｄ）；　７．３５　（ＩＨ，ｄｉ；　７．５４　（２１，−）；　７．７１１　（ＩＩＩ。

ｄｄｌ；　７．９Ｇ　（２Ｍ、　−１；　８．１５　（ＩＲ，ｄｉ；　１１５　（ＩＨ，ｄ）；　１９５　［１１１、ｂｓｌ＋　９．９４　（ＩＩｌ、ｂｔｌ；　１１１．０３　（１Ｂ、ｂｓｌ。

Ｕ、マ（）Ｉ　０１　ｍｌ、：λｍｅｔ（Ｅ、ｃ、’％）：　３０４　（３０１；　２２Ｇ　＋１００２１暑Ｆ、Ａ、ｌ　關　Ｓ、ｍ／ｓ：　Ｈａｓ、Ｍ　＋　ＩＩ；　１１１２７．　Ｍ’ 　＋　２Ｎ＊８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６１：δ　３．＄４　（３ｆｌ、＋ｌ；　３．８５　（３８，ｓｌ；　６．１１２　（ＩＨ，ｄ、Ｉ　＝　１．８）；　７．０６　ｆｉｌｌ、ｄ、Ｊ　＝　１．８１；　７．Ｈ［０１，ｄ、Ｊ　＝１、ｇｌ；　７１９−７．５４　（３１１，■）；　７，７４　（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ　＝　１．３．　Ｉ　＝　、３゜」・１２）；　７．９３−１０２　Ｆ２１１．　ｓｌ；　１．１３　ｆｌＬ　ｂｓ）；　８．２Ｇ　（Ｉ）Ｉ。

ｄｄ、Ｊ　＝　１．ｓ、ｌ　ニア、３）；　９．９３　（ＩＬ　ｂｓ）；　１２．２０　（ＩＩｌ、ｂｓ）；Ｆ、＾、１．　Ｍ、Ｓ、−／ｓ：　ｌ・Ｆ１５．　Ｍ　＋　Ｈ；　１１１２７．　Ｍｌ　＋　Ｍｌ；１％Ｕ、ＶｉＨＯ）　＠、■、：λ　５ｓｘ（Ｅ　）：　３１２　（４１６１；　２！４　（１０１２１ＣＩＩ７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；８．８°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩：８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩：８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；８．８’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；８．８’　−Ｃカルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ〜メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２＝ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）ジナトリウム塩；７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４−ナフタレンスルホンＩＩ）ジナトリウム塩；７．７°　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１４，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロール力ルポニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；７．７’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩；および７．７°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）ヘキサナトリウム塩。

実施例２２．２’　−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４゜２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）。

水（１０ｍｌ）に溶解した２、２°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩（４００ｍｇ）溶液を、溶出液として水を用い、アンバーライト［Ａｍｂｅ＋１ｉｌｅｌ　ｌ　Ｒ−１２０（Ｈ）カラム（２０ｍｌ）上でクロマトグラフィーにかけた。

溶液を真空で蒸発乾個し、標記化合物０．３ｇを得た。

４亀気ユ注射用医薬製剤は、４０ｇの２．２’　−（カルボニル−ビス（イミノ　Ｎ＝メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ　メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（ｌ、５−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩を注射用の水（１０００ｍｌ）に溶解し１〜１０ｍ１のアンプルに密封することにより製造することができる。

ｉ＋＊ｓｖｖｗ＋ａｅａ＋ゆ、ゆ−ＰＣＴ／ＥＰ９４／圓２６Ｂフロントページの続き（７２）発明者　マリア一二、マリアンジエライタリ−国、２００３３・デシオ（ミラン）、ビア・ミラノ、２９８／ア（７２）発明者　ソラ、フランチェスコイタリー国、２００３８・セレーニョ（ミラン）、ビア・ケプレロ、１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．腫瘍の転移拡散防止および／または治療に使用する医薬品の調製における、一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、各ｍおよびｎは、同一の１から３までの整数であり；同一である各Ｒ基は、１個から３個のスルホン酸基により置換されるナフチル基である）で表される化合物または薬学的に許されるその塩の使用。
２．一般式（Ｉ）で表される化合物の中でｍおよびｎが各々２である化合物の請求項１に記載の使用。
３．化合物が７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５− ナフタレンスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３− ナフタレンスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）；２，２′−（カルボニル− ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ピス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１− ナフタレンスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２−ナフタレンスルホン酸）；７，７′−（カルボニル− ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３−ナフタレンスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４− ナフタレンスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；もしくは７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；または薬学的に許されるその塩である請求項１に記載の使用法。
４．−般式（ＩＡ）：（ＩＡ）▲数式、化学式、表等があります▼の２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２ −ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）または薬学的に許されるその塩。
５．請求項４に記載の一般式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許されるその塩の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と一般式（ＩＩＩ）：Ｘ−ＣＯ−Ｘ（ＩＩＩ）（ここで、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい各Ｘ基は、脱離基である）で表される化合物とを反応させ、所望であれば、このようにして得た一般式（ＩＡ）の化合物を塩化させ、および／または所望であれば、その塩から一般式（ＩＡ）の遊離化合物を得ることから成ることを特徴とする方法。
６．薬学的に許される担体および／または希釈剤ならびに、有効成分として請求項４で定義した通りの一般式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許されるその塩から成ることを特徴とする医薬組成物。
７．腫瘍の転移拡散防止および／または治療に用いる化合物２，２，−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロール−カルボニルイミノ（Ｎ− メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）または薬学的に許されるその塩。
８．脈管形成阻害剤として用いる化合物２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ −Ｎ−メチル−４，２−ピロール−カルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）または薬学的に許されるその塩。
９．腫瘍の転移拡散防止および／または治療における同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としての、請求項１で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許されるその塩からなる抗転移剤および抗腫瘍剤を含有する製品。
１０．一般式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。