JPH07507313A

JPH07507313A - 置換ヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン類

Info

Publication number: JPH07507313A
Application number: JP6500720A
Authority: JP
Inventors: ニコルス，デヴィッド，イー．; メイルマン，リチャード，ビー．
Original assignee: Purdue Research Foundation
Current assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 1992-05-26
Filing date: 1993-05-26
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: EP0644877B1; JP3476193B2; WO1993024462A1; ATE386724T1; DE69334206D1; EP0644877A1; EP0644877A4; KR100292928B1; AU4391493A; US5420134A; KR950701623A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換へキサヒトロヘンゾ〔α〕フェナンスリジン類発明の技術分野本発明はドーパミン受容体のための新規なリガンドに関する。より詳しくは、本発明はドーパミン様の薬剤またはドーパミン受容体阻止剤として有用な置換トランスーヘキサヒＦロヘンゾ〔α〕フェナンスリジン化合物に関する。

背景技術および発明の概要中枢神経系（ＣＮＳ）における神経伝達物質であるドーパミンは、多くの神経系障害に関与している。例えば、ドーパミン受容体の亜型の過剰な刺激は、精神分裂症に結びつくものと推定されている。さらに、中枢神経系における機能性ドーパミン活性が過剰であるかまたは不十分であると、高血圧症、睡眠発作、およびその他の行動的、神経的、生理学的、運動的な障害を引き起こす。これには随意運動系の制御不能を特徴とす゛る慢性進行性疾患であるパーキンソン病が含まれる。

ドーパミン受容体には少なくとも２つの薬理学的亜型（Ｄ−１とＤ−２）があり、各々が幾つかの分子形態からなっていることが一般的に知られている。ドーパミンとの相互作用に関連してこれらの受容体の亜型がどのような生理学的活性を有しているかは完全には判明していないが、受容体亜型のあるものまたは他のものを選択的に活性化／阻止するリガントは、多かれ少なかれ予期し得る神経薬理的な結果をもたらすことが知られている。ドーパミン受容体に対して親和性を示すＣＮＳ薬剤は、一般に受容体選択性だけではなく受容体との相互作用特性、即ち作用（受容体刺激）活性、拮抗（受容体阻止）活性によって分類される。よす最近ではドーパミン受容体リガンドをシナプス前部またはシナプス後部の受容体に対しての選択性によって特徴つける可能性が示唆されている。特定の受容体亜型に対してリガントを選択的に（作用性または拮抗性）結合させることによってもたらされる神経薬理的効果がより良く理解されるにつれ、医薬品の研究者は、特定の神経学的または精神医学的な障害を標的としたＣＮＳ薬剤を設計し易くなるであろう。Ｄ−］またはＤ−２型のドーパミン受容体を選択的に阻止または刺激する能力を有する医薬品は、ＣＮ５ｇ剤を研究している研究者の間で非常な注目を浴びている。

本発明は、Ｃ２、ｃいおよび／またはＣ４−位にて置換された新規なトランス− ５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン類を提供するものである。これらは一般に、１９９１年９月１０日に発行された本出願人所有の米国特許第５．０４７，５３６号に記載された化合物に関連がある。特に、この米国特許には過去数年に亘って鋭意研究されてきたＤ−１作用薬であるトランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン（ジヒドレキシジン）が開示されている。本発明化合物の生物学的活性は、置換基の性質と位置によってドーパミン受容体亜型に対する著しい選択性の変化を示す。ベンゾフェナンスリジン理系のＣ，、Ｃ，、および／または０４位に於ける置換は、受容体親和性とこれに付随する受容体選択性を制御するための手段を提供することが判明している。

従って、例えば、２−メチルジヒドレキシジノのＤ−１に対する能力と効力はジヒトレキシジンと同程度であるが、Ｄ−１受容体に対する選択性は５倍に増大されている。これに対し、ジヒドレキシジンと同様な能力と効力を有する３−メチルジヒドレキシジンは、Ｄ−２に対する能力がより高く、このため選択性は低いものの両方の型の受容体をより良く活性化できる。さらに、本発明による置換へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジンに関するデータは、Ｄ−２親和性が、シナプス後部のドーパミンＤ−２受容体に対して選択的なものであることを示唆している。本発明のリガンドは、シナプス前部のドーパミンＤ−２に対する効果を示す化合物を上回る顕著な治療上の利点を提供することが予想される。なぜなら、本発明のリガントは、ドーパミン神経細胞の神経適応を引き起こすことが少ないからである。ジヒトレキシジンそれ自体のシナプス後部Ｄ−２に対する選択性および本発明の２−１３−および／または４−置換ジヒドレキシジン化合物のシナプス後部Ｄ−２に対する選択性は本技術分野では知られていない。

本発明化合物は、経口または非経口で、例えば高血圧症、パーキンソン病、注意力欠（Ｈ症、睡眠発作、精神分裂症、その他の精神医学的状態、および中枢神経系の機能不全に起因するその他の疾病にかかっている患者の治療的反応を引き起こすのに有効な量を投与される。

本発明の他の目的や利点は、本発明を実施する最良の実施態様を例示する下記の好ましい実施例の詳細な説明を考慮することにより、当業者にとって明らかなものとなるであろう。

本発明は、下記一般式：〔式中、ＨｌとＨゎは環融合結合Ｃを横切るトランス；Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基：Ｒ１は水素原子またはフェノキシ保護基；Ｘはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオト基または式−０Ｒ５（Ｒ５は水素原子またはフェノキシ保護基）で表わされる基であり、ここで、Ｘが式−ＯＲ，で表わされる基である時、基Ｒ７とＲ１が一緒に基−ＣＨ２−を形成し、ヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン環系のＣ−１０位とＣ−１１位（式Ｉ中の記載参照）を結合するメチレンジオキシ官能基を表わしてもよ＜；Ｒ２、Ｒ，およびＲ４の各々は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオト基、および基−ＯＲ＋　（Ｒ＋は上記の意味を有する）からなる群から選択され、ここてＲ２、Ｒ，およびＲ４の内の少なくとも１つは水素原子以外である〕で表わされる置換へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン類およびその医薬として許容される塩を提供するものである。

本明細書において使用する“炭素数１〜４のアルキル基“という語は、１個〜４個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、ブ。ビル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロプロピルメチルを含むがこれらに限定されるものではない。

゛医薬として許容される塩”という語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく人や下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、利点と危険性が妥当な割合で釣り合っている塩を意味する。医薬として許容される塩は本技術分野においてよく知られている。その塩は、化合物の最終的な分離・精製の場において慣用の方法によって調製するか、または遊離基を適切な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。本明細書において使用される“フェノキシ保護基”という語は、合成中における好ましくない反応や分解を阻止し、分子上の他の官能基に影響を与えることなく後で除去できる、フェノールの酸素上での置換基を意味する。このような保護基とそれらの適用および除去の方法は、本技術分野では公知である。これらの保護基としては、メチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、シクロヘキシルエーテル、アリルエーテル等のエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキンエトキシメチルエーテル等のアルコキシアルキルエーテル：メチルチオメチルエーテル等のアルキルチオアルキルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル、ヘンシルエーテル、０−ニトロベンジルエーテル、ｐ−メトキ二２ヘシ／ルエーテル、９−アンスリＪレメチルエーテル、４−ピコリノしエーテル等のアリールアルキルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル等のトリアルキルシリルエーテル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ｎ−酪酸エステル、イソ酪酸エステル、トリメチル酢酸エステル、安息香酸ニス朶ル等のアルキルおよびアリールエステル、メチルカーボネート、エチルカーボネート、２．２．２−１−リクロロエチルカーボネート、２−トリメチルシリルエチルカーホネート、ビニルカーボネート、ヘンシルカーボネート等の炭酸塩、メチルカーバメート、イソブチルカーバメート、フェニルカーバメート、ベンジルカーバメート、ジメチルカーバメート等のカルバミン酸塩が挙げられる。

本明細書において使用される“炭素数１〜４のアルコキシ基”という語は、酸素原子を介して結合された１個〜４個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、１９９１年９月１０日発行の米国特許第５．　０４７．　５３６号に開示されまた権利請求されたヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン化合物の調製に関して記載された方法と同様の化学的調製工程を用いて調製することができる。この米国特許は本明細書の一部を構成するものとする。本発明化合物は、米国特許第５，０４７，５３６号の図１と図２に示された反応式に示された化学反応を使用して調製され、最初の反応工程で使用される塩化ベンゾイル試薬の代わりに適切な置換された安息香酸アシル化剤原料を使用する。したがって、例えば、４−メチルベンゾイルクロリドを使用することによって、本発明の２−メチルへキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン化合物が得られる。

実施例１２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−メチルベンゾイル）−６，７−シメトキシー３゜４−ジヒドロ−２−ナフチルアミン。１００ｍ１のトルエンに４．０１５ｇ　（１９，５ｍｍｏ　ｌ）の６．７−ジメトキシ−β−テトラロンを溶解した溶液に２゜１３９ｇ　（１，０２５当量）のベンジルアミンを加えた。反応物を、窒素雰囲気下で一晩加熱漕流し、水分を連続的に除去した。次いでこれを冷却し、回転真空蒸発によって溶媒を除去し、粗Ｎ−ベンジルエナミンを褐色の油状物として得た。

一方、２００ｍ１のベンゼン中に３．３１４ｇ　（２４，３ｍｍｏｌ）のｐ−トルイル酸を懸濁し、アシル化剤、４−メチルベンゾイルクロリドを調製した。この溶液に２．０当量（４，２５ｍ１）のオキサリルクロリドを、圧力平衡滴下漏斗を用いてｏ６Ｃで滴下した。ＤＭＦ　（２〜３滴）を触媒として反応混合液に加え、水浴を除去した。反応の進行を赤外線分光によって監視した。回転真空蒸発によって溶媒を除去し、曲状残渣を、高真空下で一晩かけて取り出した。

粗Ｎ−ベンジルエナミン残渣を１００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液に２．０２ｇ　（１９，９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０゜Ｃで加えた。４ −メチルベンゾイルクロリド（３，０８７ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）を２０ｍ１のＣＨ，ＣＩ□に溶解し、この溶液を攪拌下、冷Ｎ−ベンジルエナミンの溶液に滴下した。反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｘ３０ｍｌの５％のＨＣＩ水溶液、２Ｘ３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＣ１溶液を用いて順次洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化することによって、５．５７５ｇ　（６９，３％）ツェナマイト（ｍｐ：９６〜９８°Ｃ）を得り。

ＣＩＭＳ（Ａソｊ’）ン）；Ｍ＋１４１４　：’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）； δ７．５９　（ｄ。

２、ＡｒＨ）、７．４６（ｍ、３．ＡｒＨ）、７．３５（ｍ、３．ＡｒＨ）、７゜２０　（ｄ、２、ＡｒＨ）、６．　６０　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６．　４５　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６．１８　（ｓ、１．ＡｒＣＨ）、５．０１　（ｓ、２．ＡｒＣＨｚ　Ｎ）。

３、　８０　（ｓ、３．　０ＣＨ３）、３．　７８　（ｓ、３．　０ＣＨｓ）、２．　５３　（ｔ。

２、ＡｒＣＨ，）、２．３７　（ｓ、３．ＡｒＣＨｘ）、２．１６　（ｔ、２゜ＣＨ２）：分析結果（Ｃ２７ＨｔｔＮ（ｈ　）Ｃ，Ｈ，Ｎ０トラノスー２−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキンー５．　６．　６ａ、７．　８．　１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジンー５−オン。

５００ｍ１のＴＨＦに上記のようにして調製した６、７−シメトキシエナマイドを４．８０ｇ　（１１，６２ｍｍｏｌ）加えた溶液を、Ａｃｅ　Ｇｌａｓｓの５゜Ｏｍｌの光化学リアクターに導入した。水冷下、石英製／Ｊ！漬ウェつ内に設置された４５０ワ・ソトのハノビャ（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧石英水銀ランプを用いて照射を行いながら溶液を２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化して２．４３３ｇ　（５０，７％）の１０．１１−ジメトキシラクタム（ｍｐ　：１８３−１９５°Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブ９ン）；Ｍ＋１４１４；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）：δ８．　１３　（ｄ、１．　ＡｒＨ）、７．　３０　（ｓ。

］、ＡｒＨ）、７．２３　（ｍ、６．ＡｒＨ）、６．９３　（ｓ、１．ＡｒＨ）、６゜６３　（ｓ、１．ＡｒＨ）、５．３８　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）、５．３０　（ｄ。

１、ＡｒＣ８２Ｎ）、４．３４　（ｄ、１．、Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３゜８９　（ｓ、３．０ＣＨ３）、３．　８８　（ｓ、３．０ＣＨｉ）、３．７６　（ｍ、１゜ＣＨＮ）　、２．　６８　（ｍ、２．ＡｒＣＨ２）、２．３７　（ｓ、３．ＡｒＣＨ＝）。

２．２５　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）、１．７５　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）：分析結果（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ　Ｏ、）　Ｃ１比Ｎ０トランス−２−メチル−６−ベンジル−１０，ｉｌ−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。１゜Ｏｍｌの乾燥ＴＨＦに上記のようにして調製したラクタムを１．　３４９ｇ　（３゜２７ｍｍｏｌ）加えた溶液を水塩浴中で冷却し、注入器を用いて１．　０モルのＢＨ，を４．　０当量（１３，０ｍ　ｌ）加えた。反応物を窒素雰囲気下、−晩加熱潅流した。反応混合液にメタノール（１，０ｍ１）を滴下し、潅流を１時間継続した。

回転真空蒸発により溶媒を除去した。メタノールを用いて２回、エタノールを用いて２回残渣を洗浄した。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。残漬をエタノールに溶解し、濃塩酸によって注意深く酸性にした。揮発性物質を除去し、エタノールから結晶化して１．１２３ｇ　（７８，９％）の塩酸塩（ｍり：　２２０〜２２３°Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１４００；’　１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＮ　、遊離塩基）；δ７．　３７　（ｄ、２．　八ｒＨ）、７゜３３（ｍ、２．ＡｒＨ）、７．２６（ｍ、１．ＡｒＨ）、７．２２（ｓ、１．ＡｒＨ）、７．０２　（ｄ、１．ＡｒＨ）、６．９８　（ｄ、１．ＡｒＨ）、６．８９（ｓ、、１．　ＡｒＨ）　、６．　７２　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、４．　０２　（ｄ、１．　Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１０．８１Ｈｚ）、３．８８　（ｓ、３．０ＣＨｉ　）　、３．８６　（ｄ。

１、ＡｒＣＨ，Ｎ）、３．８２　（ｍ、１．ＡｒＣＨｚＮ）、３．７８　（ｓ、３゜０ＣＨ３）、３．５０　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）；３．３０　（ｄ、１゜ＡｒＣＨ２Ｎ）、２．８７　（ｍ、１．ＡｒＣＨ２）、２．８２　（ｍ、１．ＣＨＮ）、２．　３４　（ｍ、１．　ＣＨ２ＣＮ）　、２．　３２　（ｓ、３．　Ａ　ｒＣＨｉ　）　、２．　２０　（ｍ、１．ＡｒＣＨ２）、１．９３　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）；分析結果（ｃ２７Ｈ２９ＮＯ２）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０トランス−２−メチル−１０，１１−ジメトキン−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。１０％パラジウム −炭素触媒１５０ｍｇを含有する９５％エタノール１．００ｍ１の中に上記あようにして調製した６−ヘンシル塩酸塩を溶解した溶液０．７６０ｇ　（１，７５ｍｍ。

１）を、５０ｐｓｉｇの水素雰囲気下８時間室温で振とうした。触媒をセライトを通して濾去した後、溶液を真空下で濃縮乾燥し、残渣をアセトニトリルから再結晶して０．５２０ｇ　（８６，２％）の結晶塩（ｍｐ　：　２３８〜２３９０Ｃ）を得り。ＣｌＮ４Ｓ　（イソブタ：／）：Ｍ＋１３１０　；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＨＣｌ塩）、６１０．０４（ｓ、ｉ、ＮＨ）、７．２９（ｄ、１．ＡｒＨ）、７．１６（ｍ、２．Ａｒｔ（）、６．８８（ｓ、１．ＡｒＨ）、６．８４（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．３１．（ｓ、２．ＡｒＣＨｚ　Ｎ）、４．２３　（ｄ、１．Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１０．　８Ｈｚ）、３．　７６　（ｓ、３．　０ＣＨ，）、３．　７０　（ｓ、３゜ＯＣＨ，）、２．９１　（ｍ、２．ＡｒＣＨ，）；２．８０　（ｍ、１．ＣＨＮ）。

２．４９　（ｓ、３．ＡｒＣＨ，）、２．３０　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）、２．０９（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）；分析結果（Ｃ，ｏ８２３ＮＯ，）Ｃ，Ｈ，Ｎ０トランス−２−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ、７，８゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。上記のようにして調製した０、０−ジメチル塩酸塩０．３９４ｇ　（１，１４０ｍｍｏｌ）を遊離塩基に変換した。この遊離塩基を３５ｍ１のジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を一７８°Ｃに冷却した。ＢＢｒｑの１．０モル溶液４．０当量（４，５６ｍ１）を注入器を用いてゆっくり加えた。室温まで温めなからＮ２雰囲気下で反応物を一晩攪拌した。７．Ｏｍｌのメタノールを反応混合物に加え、回転真空蒸発によって溶媒を除去した。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。残渣を水に溶解し、まず重炭酸ナトリウム、次にアンモニウムハイドロオキサイ）・（１〜２滴）によって注意深く中和して遊離塩基とした。遊離塩基を吸引濾過によって分離し、冷水で洗浄した。ジクロロメタンを用いて濾液を数回抽出し、有機性の抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フィルターの付着物（ｕｋｔ）と有機性残渣を合一し、エタノールに溶解し、濃塩酸で注意深く酸性にした。揮発性物質を除去した後、メタノールから結晶化することにより、０．１８５ｇ（５１％）の塩酸塩（ｍｐ（分解）　１９０°Ｃ）を溶媒化合物として得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；　Ｍ＋１２８２　；　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＨＣ１塩）、６９．　５２　（ｓ、１．　ＮＨ）、８．　８７　（ｄ、２．　ＯＨ）、７．　２７　（ｄ。

１、ＡｒＨ）、７．２０（ｓ、１．ＡｒＨ）、７．１５（ｄ、１．ＡｒＨ）、６゜７２（ｓ、Ｊ、ＡｒＨ）、６．６０（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．３２（ｓ、２．ＡｒＣ８２Ｎ）　、４．１０　（ｄ、１．、ＡｒＣ８２ＮＨ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ）、２゜９０　（ｍ、］、、　ＣＨＮ）、２．　７０　（ｍ、　２．　ＡｒＣＨ，）、２．　３２　（ｓ、３゜ＡｒＣＨｑ）、２．１３（ｍ、］、ＣＨ，ＣＮ）、１．８８（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）９分析結果ＣＣ，ＲＨ，，ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−メチルベンゾイル）−６，，７−シメトキシー３゜４−ジヒドロ−２−ナフチルアミン。１００ｍ１のトルエンに３．　５０４ｇ　（１７，０ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−β−テトラロンを溶解した溶液に１゜８７０ｇ　（１，０２５当量）のヘンシルアミンを加えた。反応物を、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱潅流し、水分を連続的に除去した。次いでこれを冷却し、回転真空蒸発によって溶媒を除去し、粗Ｎ−ベンジルエナミンを褐色の油状物として得た。

一方、１００ｍ１のベンゼン中に３．０１６ｇ　（２２，０ｍｍｏｌ）のｍ−トルイル酸を懸濁し、アシル化剤、３−メチルベンゾイルクロリドを調製した。この溶液に２．０当量（３，８４ｍ１）のオキサリルクロリドを、圧力平衡滴下漏斗を通してｏｏｃで滴下した。ＤＭＦ　（２〜３滴）を触媒として反応混合液に加え、水浴を除去した。反応の進行を赤外線分光によって監視した。回転真空蒸発によって溶媒を除去し、曲状残渣を、高真空下で一晩かけて取り出した。

？１１１Ｎ−ベンジルエナミン残渣を１００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液に１．７６３ｇ　（１７，４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをｏｏｃて加えた。

３−メチルベンゾイルクロリド（２，７５９ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を２０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を攪拌下、冷Ｎ−ベンジルエナミンの溶液に滴下した。反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｘ３０ｍｌの５％のＨＣＩ水溶液、２Ｘ３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて順次洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、＋上で乾燥した。

濾過後、濾液を真空下で濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化することによって、４゜４３１ｇ　（６３，１％）のエナマイト（ｍｐ：９６−９７°Ｃ）を（９た。ＣＩＭＳ　（イソブタン）：Ｍ＋１４１４；’　）（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）；δ７．３６（ｓ、　１．八ｒＨ）、　７．２６　（ｍ、　３．　ＡｒＨ）、　７．２０　（ｍ、　５．　Ａｒ［（）、　６．　５０　（ｓ、　Ｉ、Δ　ｒＨ）　、　６．　４０　（ｓ、　１．　Ａｒ　夏（）、　６．　０５　（Ｓ。

１、ＡｒＣＨ）、４．９５　（ｓ、２．　ΔｒｃＨｉ　Ｎ）　、３．７５　（ｓ、３．０Ｃ）」、）、３．７４　（ｓ、３，０ＣＲ３）、２．４３　（ｔ、２．ＡｒＣＨｚ）、２゜２８　（ｓ、３．ＡｒＣＨｉ）、２．０７　Ｄ、２．ＣＨ２）；　分析結果（Ｃ２７［（２７ＮＯｘ　）Ｃ，Ｈ，Ｎｏトランス−３−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジンー５−オン。

５００ｍ１のＴＨＦに上記のようにして調製した６、７−シメトキシエナマイドを１．９２２ｇ（４，６５ｍｍｏｌ）加えた溶液を、Ａｃｅ　Ｇｌａｓｓの５゜Ｏｍｌの光化学リアクターに導入した。水冷下、石英製浸漬ウェル内に設置された４５０ワツトのハノビャ（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧石英水銀ランプを用いて照射を行いながら溶液を５時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化して０．８３５ｇ　（４３，４％）の１０．１１−ジメトキシラクタム（ｍｐ　：１５４−１５７°　Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１４１４；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊　）；δ７．　９４　（ｓ、１．、　ＡｒＨ）、７．　３４　（ｄ。

１、　ＡｒＨ）、７．　１７　（ｍ、６．　ＡｒＨ）、６．　８４　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６゜５４　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、５．　２８　（ｄ、１．　ＡｒＣＨｚ　Ｎ）　、４．　６６　（ｄ。

１、、ＡｒＣ８２Ｎ）、４．２３　（ｄ、１．Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３゜７８　（ｓ、３．　ＯＣＨ３）　、３．７４　（ｓ、３．０ＣＨ３）、３．　６１　（ｍ、１゜ＣＨＮ）、２．５９　（ｍ、２．ＡｒＣＨ２）、２．３４　（ｓ、３．ＡｒＣＨ３）。

２、　１５　（ｍ、１．　ＣＨ７ＣＮ）　、１．　６３　（ｍ、１．　ＣＨ２ＣＮ）　；分析結果（Ｃ２７Ｈ２□ＮＯｑ　）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

ｌ・ランス−３−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ（α〕フェナンスリジン塩酸塩。

５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに上記のようにして調製したラクタム０．　７７３ｇ　（１，８７２ｍｍｏｌ）を加えた溶液を水塩浴中で冷却し、注入器を用いて１．０モルのＢ１１．を４．０当ｆｆ１（７，５ｍ１）加えた。反応物を窒素雰囲気下、−晩加熱潅流した。反応混合液にメタノール（６ｍｌ）を滴下し、酒席を１時間継続した。回転真空蒸発により溶媒を除去した。メタノールを用いて２回、エタノールを用いて２回残渣を洗浄した。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。

残渣をエタノールに溶解し、濃塩酸で注意深く酸性にした。揮発性物質を除去し、エタノールから結晶化して０．６５２ｇ　（８０％）の塩酸塩（ｍｐ＋１９３〜１９５’　Ｃ）　ヲ得ｔ：。ＣＩＭＳ（イソブタン）　；　Ｍ＋　１４００　；　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、遊離塩基）３６７、　３８　（ｄ、２．　ＡｒＨ）　、７．　３３　（ｍ、２．　ＡｒＨ）　、７．　２８　（ｍ、２．　ＡｒＨ）、７．０７　（ｄ、１．ＡｒＨ）、６．９０（ｓ、１．ＡｒＨ）、６．８８　（ｓ、１．ＡｒＨ）、６．７２　（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．　０２　（ｄ、１．　Ａｒ２　ＣＨ，Ｊ−１，１，２Ｈｚ）、３．　９０　（ｄ、１．　Ａｒ、ｃＨ２Ｎ）、３．８７　（ｓ、３．０ＣＨ３）、３．８２　（ｍ、１．ＡｒＣＨｚＮ）、３．７８　（ｓ、３．ＯＣＲ，）、３．４８　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）、３゜３０　（ｄ、１．　ＡｒＣＨ，Ｎ）　、２．　８８　（ｍ、１．　Δｒｃｔ（ｚ　）　、２．　８２（ｍ、１．　ＣＨＮ）　、２．　３６　（ｍ、１．　ＣＨ，ＣＮ）　、２．　３２　（ｓ、３．　Ａｒ　ＣＨｉ　）　、２．　２０　（ｍ、１．　Ａｒ　ＣＨ２）　、１．　９５　（ｍ、１．　ＣＨ２ＣＮ）、分析結果（Ｃ２７Ｈ２□ＮＯｑ　）Ｃ，Ｈ，Ｎ０トランス−３−メチル−１０，１１−ンメトキシー５．６，６ａ、７，８．１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。１０％パラジウム−炭素触媒１３０ｍｇを含有する９５％エタノール１００ｍ１の中に上記のようにして調製した６−ベンジル塩酸塩を溶解した溶液０．６４３ｇ　（１，４７ｍｍ。

Ｉ）を、５Ｑｐｓ　ｉ　ｇの水素雰囲気下８時間室温で振とうした。触媒をセライトを通して濾去した後、溶液を真空下で濃縮乾燥し、残渣をアセトニトリルから再結晶しＴｏ、３９７ｇ　（７８％）の結晶塩（ｍｐ　：　２５４〜２５６° Ｃ）を得た。

ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１３１０　；Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＨＣｌ塩）；δ１０．　０１　（ｓ、１．　ＮＨ）、７．　３６（ｄ、１．　Ａｒｔ（）、７．　０９　（ｄ。

１、　ＡｒＨ）、　６．９８　（ｓ、　ｉ、八ｒＨ）　、　６．９２　（ｓ、　１．　ＡｒＨ）　、　６゜７４　（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．０４　（ｓ、２．ＡｒＣ８２Ｎ）、３．８８　（ｓ。

３．０ＣＨ３）、３．８１　（Ｓ、３，０ＣＨｉ）、３．７６　（ｄ、１．ＡｒｔＣＨ）　＋２．　８９　（ｍ、２．　ＡｒＣＨ，）、２．　７０　（ｍ、１．　ＣＨＮ）、２．　３Ｇ（Ｓ、３．八ｒＣＨ，）、　２．１６　（ｍ、　１．　ＣＨ，ＣＮ）、　１．７０　（ｍ。

１、ＣＩ、ＣＮ）；分析結果（Ｃ２，、Ｈ２，Ｎ０２）Ｃ，Ｈ，Ｎ０トランス− ３−メチル−１０，］、］１−ジヒドロキシー５　６．　６ａ、７．　８゜１２１）−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。上記のようにして調製した０、　０−ジメチル塩酸塩０．５２０ｇ　（１，５１ｍｍｏｌ）を遊離塩基ニ変換した。この遊離塩基を３５ｍ１のジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を一７８°Ｃに冷却した。ＢＢ　ｒ、の１．０モル溶液４．０当量（６，５２ｍ１）を注入器を用いてゆっくり加えた。室温まで温めながらＮ２雰囲気下で反応物を一晩攪拌した。７．Ｏｍｌのメタノールを反応混合物に加え、回転真空蒸発によって溶媒を除去した。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。

残渣を水に溶解し、先ず重炭酸ナトリウム、次にアンモニウムハイドロオキヅイ）、（１〜２滴）によって注意深く中和して遊離塩基とした。遊離塩基を吸引濾過によって分離し、冷水で洗浄した。ジクロロメタンを用いて濾液を数回抽出し、有機性の抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フィルターの付着物（ｃａｋｅ）と有機性残渣を合一し、エタノールに溶解し、濃塩酸で注意深く酸性にした。揮発性物質を除去した後、メタノールから結晶化することにより、０．３４１ｇ（７１，，３％）の塩酸塩（ｍｐ（分解）　１９０°Ｃ）を溶媒化合物として得た。

ＣＩ％ｉＳ（イソブタン）、Ｍ＋１２８２　；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）。

６９、　５５　（ｓ、１．　ＮＨ）　、８．　８５　（ｃｌ、２．　ＯＨ）　、７．　３０　（ｄ、１゜八ｒＨ）、　７．２２　（ｓ、　１．　ＡｒＨ）、　７．２０　（ｄ、　１．　ＡｒＨ）、　６．８８　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６．　６０（ｓ、１．　ＡｒＨ）、４．　３１　（ｓ、２．　ＡｒＣＩ−（７Ｎ）、４．０９　（ｄ、１．ＡｒＣＨ，ＣＨ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．９１　（ｍ、　１．　ＣＨＮ）　、　２．７２　（ｍ、　２．八ｒｃＨ２）、　２．３５　（ｓ、　３゜ＡｒＣＨ，）、２．　１６　（ｍ、１．　Ｃｌ−１，ＣＮ）、１．　８５　（ｍ、１．　ＣＨ２ＣＮ）１分析結果（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０２）Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例３２−（Ｎ−ヘンシル−１１−３−メチルヘンジイル）−６，７−ンメトキシー３゜４−ノビトロ−２−ナフチルアミン。２００ｍ１のトルエンに５．１２３ｇ（２４，８ｍｍｏ　ｌ）の６．７−ジメトキシ−β−テトラロンを溶解した溶液に２゜９２９ｇ　（１，０２５当量）のベンジルアミンを加えた。反応物を、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱原流し、水分を連続的に除去した。次いでこれを冷却し、回転真空蒸発によって溶媒を除去し、粗Ｎ−ベンジルエナミンを褐色の油状物として得た。

一方、１００ｍ１のベンゼン中に４．７５０　（４２，２ｍｍｏ　ｌ）のｏ−トルイル酸を懸濁し、アシル化剤、２−メチルベンゾイルクロリドを調製した。この溶液に２．０当量（７，３７ｍ１）のオキサリルクロリドを、圧力平衡滴下漏斗を用いて０°Ｃで滴下した。ＤＭＦ　（２〜３ｍ）を触媒として反応混合液に加え、水浴を除去した。反応の進行を赤外線分光によって監視した。回転真空蒸発によって溶媒を除去し、油状残渣を、高真空下で一晩かけて取り出した。

粗Ｎ−ベンジルエナミンをｌＯＱｍｌ（７）（Ｈ２Ｃ１２に溶解し、この溶液に２゜７６５ｇ　（１，１当量）のトリエチルアミンを０°Ｃで加えた。４−メチルベンゾイルクロリド（４，２２６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を２５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を攪拌下、冷Ｎ−ベンジルエナミンの溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応液を２Ｘ３０ｍｌの５％のＨＣＩ水溶液、２Ｘ３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＣ１溶液を用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた油を５％エーテル／ジクロロメタン溶離液移動相を用いたクロマトトロンによって精製し、３．９５０ｇ　（３８，５％）の純粋な油状物を得た。

ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１４１４；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）；δ７゜３４（ｄ、２．ＡｒＨ）、７．３０（ｍ、２．ＡｒＨ）、７．２５（ｄ、２．ＡｒＨ）、７．１４　（ｍ、２．ＡｒＨ）、７．０７　（ｍ、１、ＡｒＨ）、６．４７（ｓ、１．Ａｒｔ−１’）、６．３７（ｓ、１．ＡｒＨ）、６．０４（ｓ、１．ＡｒＣＨ）、４．９６　（ｓ、２．ＡｒＣＨ，Ｎ）、３．７８　（ｓ、３，０ＣＨ３）、３゜７７　（ｓ、３．ＯＣＨ，）、２．３９　（ｓ、３．ＡｒＣＨｓ）、２．３０　（ｔ。

２、八ｒｃｌ（、）、　１．９４　（ｔ、　２．　ＣＨ２）。

トランス−４−メチル−６−ヘンシル−ｉｏ、１１−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジンー５−オン。

４５０ｍ１のＴＨＦに上記のようにして調製した６、７−ンメトキシエナマイドを２．６４１ｇ　（６，３９５ｍｍｏｌ）加えた溶液を、Ａｃｅ　Ｇｌａｓｓ＋７＋５００ｍ１の光化学リアクターに導入した。水冷下、石英製浸漬ウェル内に設置された４５０ワツトのハノビャ（Ｈａｎｏｖｉａ）中圧石英水銀ランプを用いて照射を行いながら溶液を３時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化して０．３６８ｇ　（２０％）の１０．１１−ジメトキシラクタム（ｍｐ：１７５〜１７６°　Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１４１４；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｖ　）；δ７．　８８　（ｍ、３．　ＡｒＨ）　、７．　６５　（ｄ。

１、ＡｒＨ）、７．４０（ｍ、２．ＡｒＨ）、７．２１　（ｍ、２．ＡｒＨ）、６゜８７　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６．　６０　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、５．　３４　（ｄ、１．　ＡｒＣＨ，Ｎ）、４．７２　（ｄ、１．ＡｒＣＨｚＮ）、４．２４　（ｄ、１．ＡｒｔＣＨ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．８６　（ｓ、３．ＯＣＲ，）、３．８５　（ｓ、３゜０ＣＨｑ　）、３．６８　（ｍ、１．ＣＨＮ）、２．７３　（ｍ、３．ＡｒＣＨ））。

２．６４　（ｍ、２．ＡｒＣＨ２）、２．２０　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）、１．７２（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）。

トランス−４−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。１゜Ｏｍｌの乾燥ＴＨＦに上記のようにして調製したラクタム１．　６４０ｇ　（３，９７ｍｍｏｌ）を加えた溶液を水塩浴中で冷却し、注入器を用いて１．０モルのＢＨ３を４．　Ｏ当量（１５，９ｍ１）加えた。反応物を窒素雰囲気下、− 晩加熱潅流した。反応混合液にメタノール（１０ｍ　ｌ）を滴下し、潅流を１時間継続した。

回転真空蒸発により溶媒を除去した。メタノールを用いて２回、エタノールを用いて２回残渣を洗浄しした。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。残渣をエタノールに溶解し、濃塩酸で注意深く酸性にした。揮発性物質を除去し、エタノールから結晶化して１．２８８ｇ　（７４，５％）の塩酸塩（ｍｐ・２３２〜２３５°Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１４００　； ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、遊離塩基）、６７、　３８　（ｄ、２．　ＡｒＨ）、７．　３３（ｍ、２．ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、１．ＡｒＨ）、７．２４（ｍ、１．ＡｒＨ）、７．１６（ｍ、１．Ａｒｃ）、７．０６（ｄ、１．ＡｒＨ）、６．８５（ｓ。

１、、ＡｒＨ）、６．７１　（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．０５　（ｄ、１．Ａｒ２ＣＨ。

Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．８９　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）、３．８７　（ｓ、３゜０ＣＨｑ　）、３．８２　（ｍ、１．、ＡｒＣＨ，Ｎ）、３．７６　（ｓ、３，０ＣＩｈ）、３．５５　（ｄ、１．ＡｒＣＨｚ　Ｎ）；　３．３１　（ｄ、１．ＡｒＣＨ，Ｎ）、２゜８８（ｍ、１．ＡｒＣＨ，）、２．８１（ｍ、１．ＣＨＮ）、２．３４（ｍ、１゜ＣＨ２ＣＮ）、２．２０　（ｍ、１．ＡｒＣＨｚ）、２．１７　（ｓ、３゜Ａ　ｒ　ＣＨｉ　）−１，９４（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）。

トランス−４−メチル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ、７．　８．　１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。１０％パラジウム −炭素触媒１００ｍｇを含有する９５％エタノール１００ｍ１の中に上記のようにして調製した６−ベンジル塩酸塩を溶解した溶ＷＩ０．４０１ｇ　（０，９２ｍｍ。

１）を、５Ｑｐｓ　ｉ　ｇのＨ２雰囲気下８時間室温で振とうした。触媒をセライトを通して濾去した後、溶液を真空下で濃縮乾燥し、残渣をアセトニトリルから再結晶して０．２８７ｇ　（９０，２％）の結晶塩（ｍｐ＋２１５〜２１６° Ｃ）を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ＋１３１０；’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ、遊離塩基）：δ９．７５（ｓ、１．ＮＨ）、７．２９（ｄ、１．ＡｒＨ）、７．２８　（ｄ、１．　ＡｒＨ）、７．　２１　（ｍ、１．　ＡｒＨ）、６．　８６　（ｓ、１．　ＡｒＨ）、６．８１　（ｓ、１．ＡｒＨ）、４．３５　（ｄ、１．ＡｒＣＨｚＮ）、４゜２６　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）、４．２３　（ｄ、１．Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ）、３．７５　（ｓ、３．０ＣＨｉ）、３．６５　（ｓ、３，０ＣＨ））、２゜９６（ｍ、１．ＣＨＮ）；２．８３（ｍ、２．ＡｒＣＨｚ）、２．３０（ｓ、３゜ＡｒＣＨｉ　）、２．２１　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）、１．９３　（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）。

トランス−４−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ、７．　８゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン塩酸塩。上記のようにして調製した０、０−ジメチル塩酸塩０．４８５ｇ　（１，４０ｍｍｏｌ）を遊離塩基に変換した。この遊離塩基を３５ｍ１のジクロロメタンに溶解し、溶液を−７８００に冷却した。ＢＢｒｌの１．０モル溶液４，０当量（５，５２ｍ１）を注入器を用いてゆっくり加えた。室温まで温めなからＮ２雰囲気下で反応物を一晩攪拌した。７．Ｏｍｌのメタノールを反応混合物に加え、回転真空蒸発によって溶媒を時去した。フラスコを一晩高真空（０，０５ｍｍＨｇ）下に置いた。残渣を水に溶解し、まず重炭酸ナトリウム、次にアンモニウムノ１イドロオキサイド（１〜２滴）で注意深く中和して遊離塩基とした。遊離塩基を吸引濾過によって分離し、冷水を用いて洗浄した。ジクロロメタンを用いて濾液を数回抽出し、有機性の抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フィルターの付着物（ｃｓｋｅ）と有機性残渣を合一し、エタノールに溶解し、濃塩酸で注意深く酸性にした。揮発性物質を除去した後、メタノールから結晶化することにより、０．３６４ｇ　（８１゜６％）の塩酸塩（ｍｐ（分解）：１９５°Ｃ）を溶媒化合物として得た。ＣＩＭＳ（イソブ９ン）；Ｍ＋１２８２　：’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）；　（５９゜５５　（ｓ、１．　ＮＨ）　、８．　８５　（ｓ、１．　ＯＨ）、８．　８０　（ｓ、１．　ＯＨ）。

７、　２８　（ｍ、２．　ＡｒＨ）　、７．　２０　（ｄ、１．　ＡｒＨ）、６．　６５　（ｓ、１゜ＡｒＨ）、６．６０　（ｓ、ｉ、ＡｒＨ）、４．３２　（ｄ、１．ＡｒＣＨｚ　Ｎ）、４．２６　（ｄ、１．ＡｒＣ８２Ｎ）、４．１３　（ｄ、１．Ａｒ２ＣＨ，Ｊ＝１１゜６３Ｈｚ）、２．９２　（ｍ、１．ＣＨＮ）、２．７５　（ｍ、１．ＡｒＣＨｚ）。

２．６８　（ｍ、１．ＡｒＣＨ２）、２．２９　（ｓ、３．ＡｒＣＨｉ）、２．１７（ｍ、１．ＣＨ２ＣＮ）、１．８７　（ｍ、１．ＣＨ，ＣＮ）。

上記実施例１〜３に記載のものと同様の手順、および米国特許第５．　０４７゜５３６号に記載された手順を用いて、下記表１に示す実施例４〜３５の化合物を合成した。

表　１１　ＨＨＣ１（、ＨＨ０Ｈ２ＨＨＨＣＨ）　ＨＯＨ３ＨＨＨＨＣＨ３０Ｈ４ＨＨＣｔ、Ｎ５　ＨＨＯＨ５ＣＨ，ＨＣＨ３ＨＨＯＨ６Ｃ３Ｈ７ＨＨＣＨＩ　ＨＯＨ７ＨＨＣｘ　Ｎ５　ＨＨＯＨ８ＨＨＨＣ，Ｎ５ＨＯＨ９ＨＨＨＣＨｓ　ＣＨｉ　Ｂ　ｒｌｏ　Ｃ３Ｈ７，ＨＣＨ３’ＣＨ３Ｈ０Ｈ１１Ｃ２Ｎ５　ＨＨＣＨ３ＣＨＩ　Ｂｒ１２　ＣＨ３ＨＨＨＣ２Ｎ５０Ｈ１３Ｃ４Ｎ９　ＨＨＯＨＨ０Ｈ１４ＨＨＣＨ３０ＨＨ０Ｈ１５ＨＨＨＦ　Ｈ０Ｈ１６ＨＨＯＨＨＨＢｒ１７　ＨＨＢｒ　ＨＨＯＨ１８ＨＣＨ３ＨＢ　ｒ　Ｈ０ＣＨ３１９ＨＣＨ３ＨＨＢｒ　０ＣＨｉ２０　ＨＣＨ３ｃ）（３Ｂｒ　ＨＯＣＨ。

２１ＣＨ３ＨＦ　ＨＨ０Ｈ２２ＣＨ，ＨＨＦ　Ｈ０Ｈ２３ＣＨ３ＨＨＨＦ　０Ｈ２４Ｃ２Ｈ１ＨＨＯＨ−ＨＦ２５　Ｃ２Ｈ１ＨＣＨｉ　ＯＨＨＦ２６　Ｃ２Ｈ，ｉ　ＨＣＨ３０ＨＣＨ）　Ｆ２７Ｃ，Ｈ，ＨＩＩＣＩｌ、０ＨＣ１２８Ｃ，Ｈ，ＨＨＣＨ，ＣＨ３０Ｃ１２９ＣＩＨ７ＨＣｚＨｓＯＨＨ０Ｈ３０Ｃ，Ｈ７ＨＨＨＯＨ０Ｈ３１Ｃ４Ｈ，ＨＣＨ３ＨＨ０Ｈ３２Ｃ，Ｈ９ＨＨＯＨＣＨＩ　０Ｈ３３Ｃ４Ｈ，ＨＯＨＣＩ　Ｈ０Ｈ３４Ｃ４Ｈ，ＨＯＨＣＩ　Ｈ０Ｈ３５Ｃ，Ｈ，ＨＨＣＨｉ　Ｈ１３Ｈ−３ＣＨ２３３９０，３Ｈ−スビペロンでそれぞれ標識化したＤ−１とＤ− ２の結合位置を有するラットの編線条体ホモジネートを使用して、Ｄ−１およびＤ−２の結合位置に対する実施例１，２および４の化合物の親和性を試験した。

ジヒドレキシジンと実施例１．２および４の化合物についての試験データを表２に示す。

表　２実施例　Ｄ−Ｌ　Ｄ−２Ｄｉ・Ｄ２（親和性）　（親和性）　（選択性）１、　１４ｎＭ　６５０ｎＭ　４６２　７ｎＭ　４５ｎＭ　６４　２９０ｎＭ　１８５ｎＭ　０．６ジヒトｌ／キンンノ８　ｎ　Ｍ　１００　ｎ　Ｍ　１３本発明化合物は、慣用の薬剤投与の形態で処方できる。本発明化合物の好ましい用量は、治療すべき適応症、投与経路、患者の全体的な状態等の多くの要因に依存する。例えば経口投与の場合、本発明の有効な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ、より典型的には約０．　５〜約２５ｍｇであると予想される。

非経口投与の場合の有効用量は体重］、　ｋ　ｇ当たり約０．０１〜約１５ｍｇ、より典型的には約０１〜約５ｍｇである。一般的には、本発明による化合物を利用した治療５１画は、本発明の化合物を１日当たり約１ｍｇから約５００ｍｇを１回でまたは何回かに分けて投与する形態を含む。

経口投与のための液状の薬剤には、当技術分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水を含有する医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエ、ルジョン、溶液、懸濁液、およびシロップが含まれる。これらの組成物は、湿潤剤、乳化・懸濁剤、甘味剤、香味剤等の補助剤を含んでもよい。本発明化合物の注射可能な薬剤は、注射において許容される希釈剤に本発明の化合物を有効態だけ分散または溶解することによって、当技術分野において知られている手順を用いて調製することができる。注射用薬剤は当技術分野において知られているマイクロ濾過技術を使用して殺菌することができる。

また本発明の化合物は、カプセル、錠剤、粉末、丸薬等の経口投与用の固形薬剤として調製できる。典型的には、本発明の活性化合物を、砂糖や澱粉等の不活性な希釈剤や担持体、および薬剤の形態に適した他の賦形剤と混合する。このように、錠剤を調製する場合には、許容される潤滑剤、結合剤、および／または崩壊剤を含むこととなるであろう。また、経口投与の場合には、本発明の活性化合物を含む粉末状の組成物に加え、例えば、担持体の澱粉や砂糖をゼラチンカプセルに充填することができる。本発明化合物は、当技術分野で知られている技術によって、特定の投与態様に適した他の薬剤形態にも調製できる。

上記の実施例は本発明を例示したものであり、ここに開示された化合物に本発明が限定されることを意図するものではない。例示した化合物の当業者にとって自明な、変種または変更は、下記の請求の範囲に特定した本発明の範囲と性質の範囲内に含まれる。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ　、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ（７２）発明者　ニコルス、デヴイッド、イー。

アメリカ合衆国・インディアナ州４７９０６・ウェスト　ラフアイエツト・エヌ。

２２５　ダブリュー、　４７４０（７２）発明者　メイルマン、リチャード、ビー。

アメリカ合衆国・ノース　カロライナ州２７５１４・チャペル　ヒル・ノース　レイクショア　ドライブ　２１０１

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＨａとＨｂは環融合結合ｃを横切るトランスであり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１は水素原子またはフェノキシ保護基であり、Ｘはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基または式−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子またはフェノキシ保護基）で表わされる基であり、ここで、Ｘが式− ＯＲ５で表わされる基である時、基Ｒ１とＲ５が一緒に基−ＣＨ２−を形成してもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基、および基−ＯＲ１（Ｒ１は上記の意味を有する）からなる群から選択され、ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つは水素原子以外である）で表わされる化合物およびその医薬として許容される塩。
２．Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つがメチル基である請求項１記載の化合物。
３．Ｘがヒドロキシル基である請求項２記載の化合物。
４．Ｒが水素原子である請求項３記載の化合物。
５．Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である請求項３記載の化合物。
６．Ｒがメチル基である請求項３記載の化合物。
７．Ｒがｎ−プロピル基である請求項３記載の化合物。
８．Ｘが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびイオド基からなる群から選択されるものである請求項２記載の化合物。
９．Ｘがブロモ基である請求項８記載の化合物。
１０．Ｒが水素原子である請求項９記載の化合物。
１１．Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である請求項８記載の化合物。
１２．Ｒがメチル基である請求項８記載の化合物。
１３．Ｒがｎ−プロピル基である請求項８記載の化合物。
１４．Ｒが水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３とＲ４が水素原子、Ｒ１が水素原子、そしてＸがヒドロキシル基である請求項２記載の化合物。
１５．ＲとＲ１が水素原子、Ｘがヒドロキシ、Ｒ３がメチル、Ｒ２とＲ４が水素原子である請求項２記載の化合物。
１６．ＲとＲ１が水素原子、Ｘがヒドロキシル基、Ｒ４がメチル基、Ｒ２とＲ３が水素原子である請求項２記載の化合物。
１７．神経医学的、精神医学的、生理学的、または行動上の障害によって特徴づけられる中枢神経系のドーパミン関連機能不全を治療する方法であって、請求項１記載の化合物を前記障害の症状を軽減するのに有効な量投与する工程を含む方法。
１８．神経医学的、精神医学的、生理学的、または行動上の障害によって特徴づけられる中枢神経系のドーパミン関連機能不全を治療する薬剤組成物であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物と医薬として許容される担持体を含有する医薬組成物。
１９．中枢神経系機能不全を患っている患者における神経医学的、精神医学的、生理学的、または行動上の障害によって特徴づけられる中枢神経系のドーパミン関連機能不全を治療する方法であって、シナプス後部のドーパミンＤ−２受容体に対して選択的親和性を示す化合物を、前記障害の症状を軽減するのに有効な量投与する工程を含む方法。
２０．請求項１９に記載の方法であって、前記の有効化合物が下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＨａとＨｂは環融合結合ｃを横切るトランスであり、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１は水素原子またはフェノキシ保護基であり、Ｘはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基または式−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子またはフェノキシ保護基）で表わされる基であり、ここで、Ｘが式− ＯＲ５で表わされる基である時、基Ｒ１とＲ５が一緒に基−ＣＨ２−を形成してもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基、および基−ＯＲ１（Ｒ１は上記の意味を有する）からなる群から選択され、ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つは水素原子以外である）で表わされる化合物およびその医薬として許容される塩である方法。