JPH07507548A - 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリ−システム発明の背景 本願は、１９９２年６月３８１こ出願されたＵ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、　８９３，２３８ 号の一部継続出願である。

本発明は、生体作用薬剤（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、例え ば医薬有効成分又はホルモン性化合物用に、キャリヤー又はホスト材料（ｈｏｓ ｔ　ｍａｔｅｒｉａｌ　）として溶融紡糸生物分解性ポリマーを使用する新規放 出制御デリバリ−システムに関する。

規定の間隔で一回投与量を多くの回数投与するのとは対照的に、コントロールさ れた様式において長時間にわたって有効成分を放出する薬剤を一回の投与量で投 与する利点は、医薬の技術分野において以前から認識されている。長時間にわた って薬剤の血中濃度が一定かつ均一であるということが患者及び臨床室に対して 好都合であるということも、同様に認識されている。制御又は持続放出投与形態 の様々な利点は周知である。最も重要な利点のうち、（１渭、腸又は活性のある 他の部位において局所活性を与える薬剤の増加する接触時間、（２）特異的な吸 収部位を有する薬剤に関して増加しかつより効果的な吸収、（３）一定時間当た りの投与回数を減少する可能性、（４）全体の薬剤量のより少ない使用、（５） 局所的及び／又は全身性副作用の最小化又は除去、（６）慢性投与に関連する薬 剤蓄積の最小化、（７）改良された治療効率及び安全性、（８）薬物濃度の変動 の減少、及び（９）全体的な疾患の管理のためのよりよい患者のコンプライアン スがあげられる。

さらに、持続放出ドラッグデリバリ−には、患者の労働時間の損失がより現象す ることによって患者の金銭面を守ること及び入院を減らし、医者に通う回数が減 少するということを含む多くの重要な非治療上の結果があると、多くの専門家達 は信じている。

一定の設計パラメーターは、適当なドラッグデリバリ−に対して重要である。

一般的にそれらは、（１）標的組織に対する薬物の送達、（２）所定期間に関す る正確な時間的パターン（ｔｅｍｐｏｒａｌ　ｐａｔｔｅｒｎ）における薬物の 供給及び（３）望ましい分布様式及び時間的パターンにおいて薬物を提供するデ リバリ−システムの作成である。

制御又は持続放出ドラッグデリバリ−システムは、これらのパラメーターを操作 することを意図し、従来の医薬投与に比べた時に後述する利点を達成するもので ある。

有効成分の放出制御は、有効成分の放出がマトリックスを通る拡散又はマトリッ クスの浸食により完了する経口投与形態、例えば錠剤及びカプセル剤に従来から 集中してきた。従来の処方は、有効成分の放出を延長する第一の薬物キャリヤー としてワックス又は親水性ゴムを使用する。ワックスの処方において、薬剤は溶 融状態のワックスマトリックスに分散される。この方法には、薬剤の考えられう る分解及び／又は結晶の形成という不都合があり、それは治療剤としての活性又 は有効性を減少する。錠剤上にポリマー性コーティング剤又はラミネート剤を使 用する他のシステムは、前部分泌がその活性を破壊する胃において、錠剤の崩壊 を遅らせ、かつ時期尚早の放出から有効成分を保護する。さらに他のシステムは 、水膨潤性ヒドロゲルマトリックスを使用し、マトリックスの表面から中心への 膨潤及び続（薬剤の拡散により薬剤の放出をコントロールする。放出制御プロさ らに最近では、薬物に関するマトリックス又はキャリヤーとしての生物分解性ポ リマーの使用が、さらに流布してきた。例えば、動物に植込まれる生物分解性の 物品、例えば調剤用賦形剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ　ｖｅｈｉｃｌｅ）の使用は 、動物の体により破壊されるか崩壊され、吸収されるか代謝されるか、そうでな ければ体から自然に除去される残留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）又は部分になることが 意図される。これらの移植可能なポリマー性構築物の初期の形態は、米国特許第 ３．８８２．６９９号に例示されており、それは、生物分解性ポリマー材料にお いて分散され、固体の形状に形づくられた薬剤を開示している。この特許は、薬 剤が速く放出するために結晶性の低い乳酸ポリマーの使用を必要としている。薬 剤／ポリマー混合物の均質溶液を形成するために溶剤が使用され、生成物を形成 するために押し出し、成形又は圧縮技術が使用される。

体内で生体浸食される（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｎｇ）ポリマーを使用する多くのド ラックデリバリ−システムが開示されている。例えば、米国特許第４．８８８． １７６号、第４，８９１゜２２５号、第４．７５７．１２８号、第４．０９３． ７０９号は、薬剤を送達するための物品を作るためにポリ酸無水物、ポリ（オル トエステル）及びポリ（オルトカーボネート）の使用を開示している。これらの 特許及び他のものは、持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）期間にわたって薬剤を放出制 御するための薬剤マトリックスとして生物分解性合成ポリマーを取り扱っている 。これらのデリバリ−システムは、ポリマーマトリックスに薬物を物理的に閉じ 込めるために、従来の溶液流延、押し出し又は成形技術を使用して作り上げられ ている。溶液流延法は、溶剤を使用して薬剤及びポリマーの溶液を製造すること 及び溶剤を除去して推定上緊密な物理的接触状態においてポリマー及び薬剤の残 留物をそのままにしておくことを包含している。その後、その残留物は、従来の 熱可塑性加工方法を使用して、さらに加工されるか形作られる。本発明は、実質 的に溶剤を含まない状態でポリマーを加工することにより、溶剤の使用に関連し た不都合を避けるものである。溶剤を含まないことは、本発明を実施するのに一 般的に必要である。

他の従来の熱可塑性加工技術には、溶融紡糸技術の使用が包含される。例えば、 イルウィン（Ｉｒｗｉｎ）に与えられた米国特許第４．３３５．２３２号は、溶 融紡糸芳香族コポリエステルを開示し、また、オカマト（Ｏｋａｍａｔｏ）に与 えられた米国特許第４、０７２．６５８号は、ポリスチレンの溶融紡糸を開示し ている。これらの従来の溶融紡糸技術は、供給原料を持続した熱処理にかけるこ とを包含しており、それは、ピルメイヤー（Ｆ、　Ｂｉ　ｌｌｍｅｙｅｒ、　Ｊ ｒ、　）のＴｅｘｔｂｏｏｋ　Ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　、５１ ８〜５２Q 頁（Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　２ｄ）に記載 されている。従来の紡糸方法は、ポリマーを溶融すること又は溶液中にポリマー を溶解すること（例外は、ポリテトラフルオロエチレンのようなポリマーの水性 分散液である。）、続いて液体の除去及び焼成を必要としている。これらの溶融 紡糸方法において、溶融ポリマーは、紡糸［］金といわれる多くの小さな穴を有 するプレートを通り一定の速度でポンプ式に押し出される。ポリマーは、通常は 、熱いグリッドとそれを接触すること又は押し出し型スクリューの使用により溶 融され、計量型ポンプに直接通される。

フィラメントは紡糸口金から空気中に出てきて、そこで冷却し始める。繊維が凝 固する時、それらは集められ、繊維を一定方向にするために引っ張られる。乾燥 紡糸及び浸潤紡糸の両方において、ポリマー又はポリマー誘導体は、繊維を形成 する前に溶液に入れられる。

薬剤及び他の活性な物質に施される従来のすべての熱可塑性加工技術には、多く の明白な欠点がある。ポリマーの溶融段階の加工温度は、ポリマーのタイプで変 わり、それは薬剤の安定性を維持するには高すぎることがしばしばである。薬剤 ／ポリマー相互作用又は薬剤の崩壊が生じるかもしれず、それは薬剤を不活性に するか、その意図する目的に関する有効性を減じる。生物分解性ポリマー、例え ばポリ酸無水物は、溶液流延の間に壊れず、得られた生成物のそれらの構造上の 結合性を維持するために分子量がより高いことが要求される。

文献には、ポリマーシステムからの薬剤の放出は多くの因子によることが開示さ れている。一つの決定的な因子は、ポリマーにある結晶性の程度である。結晶性 が高くなればなるほど、ポリマーの崩壊の速度は遅くなり、従って、ポリマーマ トリックスからの薬剤又は有効成分の放出は遅くなる。逆に、結晶度の小さいポ リマーは、一般的に、より短い時間において有効成分の放出を行うことにより、 より容易にあるいはよりすばやく、崩壊する。薬剤におけるポリマーの結晶度の 効果の議論に関して、“Ｌｏｓｉｎｇ　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　Ｐｏｌｙ ｍｅｒｓ　Ｉｎ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅ ｍｓ″、シャット（Ｓｃｈａｃｈｔ）著、Ｅｔｉｅｎｓ　４１　、　Ｍｅｄｉｃ ａｌ　Ｄｅｖｉｃｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ■ する事柄は、ポリマーの分子量とその結晶構造とのバランスを保ち、望ましい放 出速度と持続期間を得ようとすることにより処理されてきた。従来の加工技術は 、この事柄を解決するのに、実際的、再現可能及び費用効果的な方法をもたらし てこなかった。

本発明は、従来の生物分解性のシステムと比較して、結晶性ポリマーの使用に関 して著しい利点を有している。本発明の組成物は、最終生成物の非晶性をより高 くし、その結果としてポリマーの崩壊速度が高まり、従って、ポリマーマトリッ クスからの薬剤又は有効成分の放出が速くなることになる。本発明が紡糸マトリ ックスに対してより高い非晶性を与えることができることにより、以前は多くの 適用において放出するには結晶度が高すぎると考えられていたポリマーの使用が 可能となっている。また、結晶性ポリマーのより高い非晶状態への変換は、崩壊 速度をより予測可能にする。従って、本発明は、結晶性ポリマーに対して非晶性 ポリマーの比率が高く、従来のポリマー加工を越える重要な利点を提供する組成 物を提供する。また、非晶性ポリマーは、結晶性ポリマーに比べてより均一な放 出性を提供し、かつ有効成分の生物分解性を増強する傾向がある。

さらに最近では、薬理学的性質を有する物質を製造する新規方法が、米国特許第 ４．８５５．３２６号に開示された。この特許は、糖を薬剤と組み合わせること 及びその組み合わせを容易に水に溶解するフロス（ｆｌｏｓｓ）又は繊維に紡糸 することを開示している。米国特許第５．０１１．５３２号において、その開示 は　油性物質、例えば植物油、ベビーオイル（ｂａｂｙ　ｏｉｌ）、マーガリン 、ラノリン、ココアバター等についてと、親水性の欠如が油性物質を糖と混合す ること及び綿キャンディ（ｃｏｔｔｏｎｃａｎｄｙ）紡糸機械或いはその等個物 において混合物を溶融紡糸することによりどの程度変えられるかについて論じて いる。そのように改質されると、その生成物は水に分散し、コロイド状又は疑似 コロイド状分散液を形成する。

物質を一つ以上の糖と紡糸することに関連する他の開示は、■９８９年１０月ｌ Ｏ田二発行された米国特許第４．８７３．０８５号、１９９１年７月２３日に発 行された米国特許第５、０３４．４２１号、１９９１年７月２日二発行された米 国特許第５．０２８．６３２号及び１９９１年３月５８に発行された米国特許第 ４．９９７．８５６号に見出される。上記特許及び特許出願に記載された生成物 は、すべて、綿キャンディ機械において加工することにより製造されたものであ る。綿キャンディ機械の実例は、オハイオ州シンシナティーのＧｏｌｄ　Ｍｅｄ ａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、により製造されるＥｃｏｎｏ　Ｆｌｏｓｓ　Ｍ ｏｄｅｌ　３０１７である。上記明細書に記載された方法は、フロス、繊維等の ような材料を製造するために紡糸される供給材料として糖（類）の使用を包含し ている。従って、上記明細書に記載された技術は、糖の物理的性質に頼っている 。

従来の熱可塑性加工に関連する欠点をもたずに作られ、選ばれた速度で所定時間 にわたって有効成分の放出をコントロールできる生物分解性非サツカライドポリ マーキャリヤーをベースとする生体作用有効成分（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ 　ａｃｔｉｖｅ）を動物に送達させるための放出制御組成物、例えば治療剤及び 予防剤の必要性があることは明らかである。本発明は、そのような組成物を提供 し、効果がありかつ費用効果のある製造方法を提供する。

図面の簡単な説明 図１は、ポリグリコリドポリマーマトリックスから放出されたバンコマイシン薬 剤の量を示すグラフである。

図２は、６日〜１４日における放出プロフィールをよりよく示すために図１の一 部を拡大したものである。

発明の概要 本発明は、独自の放出制御組成物及びそれらの製造方法に関する。より具体的に は、本発明は、非サツカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤（ｂｉｏ− ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を溶融紡糸することにより形成した生物分解 性放出制御組成物に関する。

本発明のため、以下の定義を適用する：用語「生物分解性」は、生物学的条件、 例えば人又は他の動物の体内に存在するものを含む作用により崩壊される能力を 意味する。より具体的には、この用語は、好ましくは無害、無毒であり、かつ直 ちに排泄されるか身体により代謝されるより小さい単位へのポリマーの物理的又 は化学的破壊を意味する。その用語は、浸食及び拡散の概念を含む。浸食は、不 均質又は均質のいずれかに一般的に分類される。前者は、有効成分を含有するポ リマーマトリックスの表面の浸食をいい、後者は、表面の下から有効成分を含有 するマトリックスの本体への浸食をいう。

生物分解は、有効物質の放出及び崩壊生成物の吸収を可能にする原理（ｐｒｉｎ ｃｊｐｌｅ）である。多（の因子が生物分解、及び、それ故に、ポリマーの性質 、有効成分のタイプ、生成物の形態及び表面積、有効成分に対するマトリックス 又はキャリヤーの比率、ポリマーの結晶度の程度、有効成分／ポリマー混合物の 製造方法等を含む放出制御において役割を担っている。本発明の組成物は、体内 で自己調節フィードバック機構に対して応答を行うのが好ましい。体内の液体は 、ポリマーを攻撃する成分の源であり、それはキャリヤー物質の浸食及び有効成 分の放出を可能にする。加水分解、ｐＨ１酵素、胆汁（ｂｉｌｅ　ｆｌｕｉｄ） 及び体内に存在する機械力のような因子は、生物分解に貢献することができる。

従って、所定の適用について、選択されたポリマーのタイプは、送達部位が存在 するそれらの因子に合うように変えることができる。例えば、もし目的が胃にお ける放出を回避して、小腸に一部レベルを送達することであるならば、ｐＨ一感 受感受性ポリマー択してもよい。

一方、組成物が体内、例えば閉塞性創傷（ｃｌｏｓｅｄ　ｗｏｕｎｄ）中に植込 まれるべきならば、そのポリマーは、所望の期間、ポリマーの加水分解を受けず に十分に安定であるべきである。

用語「放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）Ｊは、前もって選択 されるか或いは望ましい速度における有効成分の放出を意味する。この速度は、 適用によって変えることができる。望ましい速度としては、高速（ｆａｓｔ）又 は即時的（ｉａｎｅｄｉａｔｅ）放出プロフィール、及び遅延性、持続性又は続 発性放出があげられる。放出パターンの組み合わせ、例えば、初期に上昇する（ ｓｐｉｋｅ）放出、それに続（低レベルの持続放出が意図される。

用語「生体作用有効成分（ｂｉｏ−ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖｅ）Ｊには 、治療剤、例えば、医薬として又は薬理学的に有効な薬剤（ａｇｅｎｔ）　、例 えば薬剤（ｄｒｕｇ）及び薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、及び予防薬、診断薬 及び動物に見出される状態、感染及び疾患を治療するか防ぐのに有用な池の化学 物質又は物質が含まれる。本発明の組成物は、ヒト及び池の哺乳類に特に有効で あるが、他の動物、例えば魚類及び鳥類、又は植物、昆虫及び他の器官において も使用しようとするものである。

水溶性及び水不溶性薬剤の両方は、本発明に包含されるデリバリ−システムに有 用であることが見出されてきている。この適用のために、水溶性及び水不溶性薬 剤という用語を、以下のように定義する。「水溶性」薬剤は、３０部までの溶剤 が１部の薬剤を完全に溶解するのに必要とされることを意味する。用語「水不溶 性Ｊ薬剤は、３０部より多い溶剤が１部の薬剤を溶解するのに必要とされること を意味する。これらの用語のさらなる論議については、ＵＳＰ　ＸＸＩＩ、１８ ０７頁を参照された（、それは参照文献としてここに含まれるものとする。該組 成物を、一つの処方に即時放出、中間の（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出及び 持続放出の態様を組合わせる特有の放出制御プロフィールを得るために使用する ことができる。

用語「溶融紡糸」を、請求の範囲（ｃｌａｉｍ）に使用してきている。しかし、 本発明の文脈において、「溶融紡糸」は、固体の供給原料、即ち生物分解性ポリ マー／生体作用有効成分の組合わせを、加工の間に、温度、熱勾配（ｔｈｅｒｍ ａｌ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）、機械力、流動性及び流量（４１部ｗ　ｒａｔｅ）の 組み合わせにかけることを意味し、それは綿キャンディを製造するための機械の 作動中に供給原料に加えられるものと匹敵する。このことは、ポリマー−加工技 術における溶融紡糸という用語の使用と対照的である。従来の「溶融紡糸」は、 オリフィスを通って直接的な圧力下で押し出される前に、比較的長期間、液体又 は溶融条件下で保持されるポリマーを押し出す方法を記載するため、ポリマーの 専門家により使用される。

「フラッシュフロー（ｆｌａｓｈ　ｆｌｏｗ）Ｊは、本発明の方法においては、 次粒子（ｓｕｂｐａｒｔｉｃｌｅ）レベルにおいて内部流動させるのに十分な温 度及び剪断応力条件に固体キャリヤー材料（例えば、熱可塑性材料）をかける時 に生じる現象をいう。この条件により、材料を崩壊することなく、物理的及び／ 又は化学的構造の変化が生じる。次粒子レベル、好ましくは分子レベルにおいて 材料の移動を可能にするのに十分に、材料の下部構造を破壊する時、内部流動か 生じる。分子レベルにおいて、内部流動は、互いに関連する分子の移動を意図す る（ｃｏｎｔｅｍｐｌａｔｅ）。

フラッシュフロー加工は、幾つかの方法により達成することができる。フラッシ ュ加熱（ｆｌａｓｈ　ｈｅａｔ）及びフラッシュ剪断（ｆｌａｓｈ　５ｈｅａｒ ）は、使用することができる二つのそのような方法である。フラッシュ加熱方法 において、供給原料の一部が、塊の残部に関して次粒子レベルで移動し、かつ紡 糸ヘッドの境界面に提供される開口部から出るという、内部流動状態を引き起こ すのに十分に供給材料は加熱される。紡糸ヘッドに生じた遠心力は、流動する供 給材料をヘッドから外に向かって放り出し、そのため、それは構造が変化する。

流動可能な供給原料を分離し、排出するのに要求される力は、紡糸ヘッドから生 じる遠心力のみである。

フラッシュ加熱方法は、非晶性マトリックス、例えば本発明において使用される 糖７０ス（ｓｕｇａｒ　ｆｌｏｓｓ）を製造する一つの方法である。

フラッシュ剪断方法において、キャリヤー、例えばサツカライドをベースとした 材料が、流動剪断力（ｆｌｕｉｄ　５ｈｅａｒ　ｆｏｒｃｅ）の適用において内 部流動を受ける点まで不溶化されたキャリヤーを含む供給材料の温度を上昇する ことにより、剪断フオーム（ｓｈｅａｒｆｏｒｍ）マトリックスは形成される。

供給原料は、内部流動状態において前進させられかつ突出されると同時に、破裂 的流動剪断力にかけられ、元の供給原料のものとは形態学的に異なる多くの部分 又は塊を形成する。

多くの塊は、流動剪断力と接触した後に実質的に直ちに冷却され、凝固するまで フリーフロー（ｆｒｅｅ−ｆ　ｌｏｗ）条件にし続けられることが可能である。

フラッシュ剪断方法は、不溶化供給原料の温度を上昇するための手段及び突出す るためにそれを同時に前進させるための手段を有する装置において行うことがで きる。多くの加熱領域の二軸スクリュー押し出し機を、温度を上昇するため及び 供給原料を前進させるために使用することができる。装置の第二の要素は、剪断 フオームマトリックスを提供するために供給原料を剪断する条件において、供給 原料を突出する手段である。突出手段は、温度を上昇する手段との流動伝達機関 （ｆｌｕｉｄ　ｃｏａｎｕｎｉｃａｔｉｏｎ）にあり、また、供給原料が内部流 動状態にある間に供給原料を受ける地点において変化する。好ましくは、供給原 料を突出する手段は、供給材料の高圧突出を提供するノズルである。本発明のデ リバリ−システムを製造するために使用できる様々な装置の記載については、” Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ＭａｋｉｎｇＳｈｅａｒｆｏｒｍ　Ｍａｔｒｉｘ”と いう題名で１９９２年ＩＯ月２３日に出願された継続中の米国特許第（ドケット （Ｄｏｃｋｅｔ）４４７−６５号）を参照されたい。それは参照文献としてここ に含まれるものとする。

本発明において、熱可塑性材料を変形させかつ最小の力で開口部を通過させるの に十分にフラッシュフローにかける。本発明の好ましい態様に使用される力は、 変形する流動可能な材料が高速で投げられる紡糸ヘッドにより提供される遠心力 である。熱可塑性材料が紡糸ヘッドから飛び出した後、流動可能な熱可塑性材料 に外力はかからない。熱可塑性材料は、物理的及び／又は化学的構造が変えられ た固体として即時に改良（ｒｅｆｏｒｍ）される。変形する構造は、材料がヘッ ドから出るときに材料に作用する力から生じ、それがフラッシュフローを受ける 短い期間に外に投げ出される。

本発明のフラッシュフロー現象は、１秒以下で生じ、好ましくは１／ｌＯ秒以下 のオーダー、例えば約０．４秒以下、最も好ましくはミリ秒のオーダーであり、 確かに０．１秒以下で生じる。この独自の現象は、連続的なウオール紡糸ヘッド （ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｗａｌｌ　ｓｐｉｎｎｉｎｇ　ｈｅａｄ）の高速回転 により生じる一定の力、例えば遠心力の下で、高温の環境に熱可塑性材料を比較 的速いスピードで分散することにより起こすことができる。そのようなコンビネ ーションを製造する機構の１例は、綿キャンディ製造機械である。そのような装 置の変形物は、本発明の使用において意図される。その重要な態様は、フラッシ ュフロー現象が、供給原料の構造から変形した構造を有する固体の熱可塑性供給 材料にすばやく変換するために固体の供給原料において引き起こされるというこ とである。

生体作用有効成分用のキャリヤー材料として有用なそれらのポリマーとしては、 実質的に生体相溶性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）であり、生物分解性（ｂｉ ｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）の非サツカライドポリマー及びコポリマーがあげられ る。ポリマーの混合物及びポリマーの層も意図される。そのポリマーは、ここに 定義したような溶融紡糸加工を受けることができなければならない。これらのポ リマーは、体液（ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ）による攻撃、例えば、加水分解に抵抗 する親水性／疎水性のバランスを所望の時間有するべきであり、さらに、それら は崩壊性であり、放出制御を可能にするべきである。生体相溶性、低毒性及び高 度の非晶性は重要である。組織移植（ｔｉｓｓｕｅｉｍｐｌａｎｔ）を包含する 適用において、ガラス転移温度が低いことは、柔軟性及び快適性に関して望まし い。加水分解に不安定な主鎖又は側鎖は、崩壊工程に貢献する。

また、本発明は、有効成分の放出制御溶融紡糸デリバリ−システムを製造する独 自の方法に関するものであり、その方法は、生物分解性非サツカライドポリマー キャリヤー及び生体作用有効成分を溶融紡糸にかけ、動物の体に見出される条件 で該有効成分を放出することができる固体の製造条件下、該ポリマーと有効成分 を一体化することを含む。さらに、疾患及び体に見出される他の状態を治療する 方法を開示する。そのような治療には、非サツカライド生物分解性ポリマーキャ リヤー及び生体作用治療剤又は予防剤を含む生物分解性放出制御組成物の有効量 を投与することが含まれる。また、本発明は、新規な固体の持続放出デリバリ− システム及び生物分解性の紡糸可能な非サツカライドホスト（ｈｏｓｔ）ポリマ ーとゲスト（ｇｕｅｓｔ）生体作用有効成分をフラッシュフロー加工にかけるこ とにより得られるものから作られる生成物に関する。

発明の詳細な説明 本発明に有用なポリマーとしては、動物の体に見出される条件の下で生物分解性 のいずれの溶融紡糸可能な熱可塑性ポリマーも含まれる。上記のように、該ポリ マーは、本明細書中に定義したように溶融紡糸可能であるべきである。これらの ポリマーの融点及びガラス転移温度は、それらの分子量により広い範囲で変化し てもよい。溶融紡糸装置の速度、温度及び時間は適宜調節することができ、これ らの特性の多様性に適合させかつ放出制御に有用な生成物を製造することができ る。従って、ポリマーは、ここに記載したようにフラッシュフローを受けること ができなければならない。上記のように、ポリマーは、溶剤を実質的に含まずに 本発明に従って加工され、フラッシュフロー加工により結晶状態から非晶状態へ の変換を完了する。

一度、ポリマー／生体作用有効成分の組み合わせが紡糸されると、それは多数の 固体又は固体様の形態、例えばフレーク、チップ、フロス、繊維及びリボン等を とってもよい。これらの生成物の形態は、その形態において使用することができ るか、あるいは特定の適用のために他の送達の形態にさらに変形される。

崩壊、燃焼あるいはその他の損傷をうけることなしに、ここに定義したように溶 融紡糸にかけられるどのような生物分解性熱可塑性ポリマーも、生体作用有効成 分用のキャリヤーとして使用することができる。そのようなポリマー及び有効成 分の混合物を溶融紡糸することは、該有効薬剤の閉じ込められた形態（ｔｒａｐ ｐｅｄｆｏｒｍ）を製造し、それは、その周囲から有効薬剤を単離するものであ り、さらに、好適な液体の環境にゆっくりと放出することを可能にするものであ る。キャリヤー又は有効成分の主な制限は、溶融紡糸される間に崩壊することで も実質的に不活性にされることでもない。また、ポリマーキャリヤー及び有効薬 剤は、化学的に相溶性であるべきである。

有用なポリマー材料としては、ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー及び それらの混合物があげられる。上記の基準に合う公知の有用なポリマー又はポリ マー類は、ポリ（グリコール酸）　（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸’）　（ＰＬＡ）　 、ポリジオキサン類、ポリオキザレート、ポリ（α−エステル）、ポリ酸無水物 、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ　（オルトエステル）、ポリアミ ノ酸、ポリウレタン、ポリカーボネートポリイミノカーボネート、ポリアミド、 ポリ（アルキルシアノアクリレート）及びそれらの混合物及びコポリマーである 。さらに有用なポリマーとしては、Ｌ−及びＤ−乳酸のステレオポリマー（ｓｔ ｅｒｅｏｐｏｌｙｍｅｒ）　、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロピオン酸 及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリ マー、ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）／ポリエチレングリコールコポリマ ー、ポリウレタン及びポリ（乳酸）のコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、 α−アミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチ レングリコールのコポリマー、スクリネートとポリ（グリコール）のコポリマー 、ポリフォスフアゼン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）、ポリヒドロキシ− アルカノエート及びそれらの混合物があげられる。二成分及び三成分系が考えら れる。

有用な他の具体的なポリマーとしては、メディソーブ（Ｍｅｄ　１ｓｏｒｂ　） 及びバイオデル（Ｂｉｏｄｅｌ）という商標名で販売されているものがあげられ る。メディソーブの物質は、デュポン社（Ｄｕｐｏｎｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ウ イルミントン、デアルエアにより販売されており、「プロパン酸、２−ヒドロキ シ−ポリマー及びヒドロキシ酢酸」を含有する「ラクチド／グリコリドポリマー 」として総称的に同定されている。４つのそのようなポリマーとしては、融点３ ３８°〜３４７°Ｆ　（１７０°〜１７５°Ｃ）である１００％ラクチドと思わ れるメディソーブ１００Ｌ　、融点４３７°〜４５５°Ｆ　（２２５°〜２３５ °Ｃ）である１００％グリコリドと思われるメディソーブ１００ＤＬ　、プロピ オン酸、２−ヒドロキシポリマー及びヒドロキシ酢酸のコポリマーと思われ、８ ５モルパーセントのラクチド及び１５モルパーセントのグリコリドを有するメデ ィソーブ８５：１５ＤＬ；及びプロピオン酸、２−ヒドロキシポリマー及びヒド ロキシ酢酸のコポリマーと思われ、５０モルパーセントのラクチド及び５０モル パーセントのグリコリドを有するメディソーブ５０：５０ＤＬがあげられる。

バイオデルの物質は、化学的に異なる様々なポリ酸無水物の一群を表す。

あるポリマーは、特定の薬物に特に有用な透過率を示す。例えば、ポリカプロラ クトン類は、ステロイド、例えばテストステロン、プロゲステロン及びノルゲス トラル（ｎｏｒｇｅｓｔｒａｌ　）に高い透過率をもつことが公知である。従っ て、特定のポリマーを、特定の放出プロフィールにおいて一定の薬物を放出する その能力により選ぶことができる。

上記のように、本発明は、高い非晶性を有するプロダクトの製造を可能にする。

崩壊速度は、高度の結晶度により減少し、高度の非晶性により増加することは公 知なので、本発明の組成物のポリマーマトリックスの崩壊速度は、増し、予想可 能である。より迅速であり、制御された崩壊は、活性物質の放出をより早（する こと及びより制御することの両方を可能にする。従来のポリマーの加工技術に比 べて、高い結晶状態から比較的高い非晶状態への変換は、好適な放出プロフィー ルを提供するのには余りに結晶性が高いと以前から考えられていた出発材料ポリ マーにおける使用の独自の可能性を提供する。従って、この利点は、公知の適用 だけでなく、結晶性が高い出発物質に関する無数の新規適用にもまた広げられる 。

生体作用有効成分は、好適な薬剤、治療剤又は予防剤のいずれから選択してもよ く、それらは、選択された治療に関して実質的に活性を失うことな（、選択され たポリマーと溶融紡糸できるものである。従って、広範囲の材料が有用であるが 、上記限定を除いて、本発明は、水溶性及び水不溶性有効成分の一群のものを意 図している。有用な薬剤の代表的な非制限的クラスとしては、以下の治療カテゴ リーに入るものがあげられる：　ａｃｅ阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘 息薬、抗コレステロール薬、抗痙牽薬、抗うつ薬、下痢止め製剤、抗ヒスタミン 薬、降圧薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗脂質薬（ａｎｔｉ−１ｉｐｉｄ　ａｇｅ ｎｔ）、抗繰病剤（ａｎｔｉ−ｍａｎｉｃ）、制吐剤、抗卒中剤（ａｎｔｉ−ｓ ｔｒｏｋｅ　ａｇｅｎｔ）　、抗甲状腺製剤、抗腫瘍剤、鎮咳薬、抗尿酸血症１ （ａｎｔｉ−ｕｒｉｃｅｍｉｃ　ｄｒｕｇｓ）　、抗ウィルス剤、座癒薬（ａｃ ｎｅ　ｄｒｕｇ）、アルカロイド、アミノ酸製剤、同化薬（ａｎａｂｏｌｉｃ　 ｄｒｕｇｓ）、鎮痛剤、麻酔薬、脈管形成阻害剤、制酸薬、抗関節炎薬、抗生物 質、血液凝固駆虫薬、鎮吐薬、抗肥満薬（ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ　ｄｒｕｇｓ ）　、駆虫薬、抗精神病薬、解熱作用剤、鎮痙薬、抗血栓薬（ａｎｔｉｔｈｒｏ ｍｂｏｔｉｃ　ｄｒｕｇ）　、抗不安薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、ベータ阻害 剤、気管支拡張薬、心血膏薬（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｇｅｎｔ）、 脳血管拡張薬（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｄｉｌａｔｏｒ）、キレート剤、コレシスト キニン拮抗薬、化学療法薬、認識賦活薬（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｃｔｉｖａｔ ｏｒ）　、避妊薬、冠状動脈拡張薬（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｄｉｌａｔｏｒ）、咳 抑制薬（ｃｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ）　、充血除去剤、脱臭剤、皮膚用 薬剤（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ）、糖尿病薬、利尿剤、皮膚 軟化剤、酵素、エリスロマイシン薬剤（ｅｒｉｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃｄｒｕｇ ）　、去痰薬、排卵誘発剤、殺菌剤、胃腸薬、成長調節物質、ホルモン置換剤（ ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｐｌａｅｍｅｎｔ　ａｇｅｎｔ）、高血糖症剤、催眠薬、 低血糖症剤、緩下剤、片頭痛治療剤、無機質補足剤（ｍｉｎｅｒａｌ　ｓｕｐｐ ｌｅｍｅｎｔ）、粘液溶解薬、麻酔剤、神経弛緩薬、神経節用薬剤（ｎｅｕｒｏ ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｄｒｕｇ）、Ｎ５ＡＩＤＳ、栄養性添加剤、末梢血拡張薬、 ポリペプチド、プロスタグランジン類、向精神薬、レニン阻害剤、呼吸興奮薬、 ステロイド剤、刺激薬、交感神経遮断薬、甲状腺用製剤、トランキライザー、子 宮弛緩薬、膝用製剤、血管収縮薬、血管拡張薬、眩量用薬剤（ｖｅｒｔｉｇｏ　 ａｇｅｎｔ）、ビタミン類、創傷治癒剤。

本発明に有用かも知れない特定の生体作用薬剤の非制限的な例は、以下のリスト から選ぶことができる：また、好適な治療に使用されるこれらの薬剤及びそれら の塩類の混合物を意図する：アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル酸及 びその緩衝形態、アルブチロール及びそのスルフェート、アルコール、アルカリ ７オスフアターゼ、アラントイン、アロエ、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウ ム、アルミニウムクロロヒトレート、水酸化アルミニウム、アルブロゾラム、ア ミノ酸、アミノ安息香酸、アモキシリン、アンピシリン、アムサクリン（ａｍｓ ａｃｒｉｎｅ）　、アムサログ（ａｍｓａｌｏｇ）　、アネトール、アスコルビ ン酸、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）　、アテノロール、バシトラシン 、ペルーバルサム、ＢＣＮｔｌ　（カルムスチン）ベクロメタゾンジプロビオネ ート、ペンシカイン、安息香酸、ベンゾフェノン、ベンゾイルペルオキシド、ベ タネコール、ビオチン、ビサコジル、酢酸ボルニル、マレイン酸プロモフエニラ ミン、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）　、カフェイン、カラミン、カルシウ ム、炭酸カルシウム、カルシウムカシネート（ｃａｌｃｉｕｍ　ｃａｓｉｎａｔ ｅ）及び水酸化カルシウム、カンファ、カプトプリル、カスカラサグラダ、ヒマ シ油、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セタノール、塩化セ チルピリジニウム、キレート化した無機質、クロラムフェニコール、塩酸クロル シフリジン、グルコン酸クロロへキシジン、クロロキシレノール（ｃｈｌｏｒｏ ｘｙｌｅｎｏｌ）、クロロベントスタチン（ｃｈｌｏｒｏｐｅｎｔｏｓｔａｔｉ ｎ）　、マレイン酸クロルフェニラミン、コレスチラミン樹脂、コリンビタルト レー）（ｃｈｏｌｉｎｅ　ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、軟骨形成（Ｃｈｏｎｄｒｏ ｇｅｎｉｃ）刺激タンパク、塩酸シメチジン、塩酸シンナメドリン（ｃｉｎｎａ ｍｅｄｒｉｎｅ）、シタロブラム（ｃｉ　ｔａｌｏｐｒａｍ）、クエン酸、カカ オ脂、タラ肝油、コディン及びリン酸コディン、クロニジン及びその塩酸塩、ク ロロフィプレート（ｃｌｏｒｆｉｂｒａｔｅ）、酢酸コルチゾン、シプロフロキ サシンＨＣＩ　、ジアノコバラミン、塩酸シフリジン、ダントロン、マレイン酸 デキシブロムフエニラミン（ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ　ｍａｌｅ ａｔｅ）、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジアゼパン、ジブカイン、ジク ロフェナックナトリウム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメチコン（ｄｉｍｅｔ ｈｉｃｏｎｅ）　、ジオキシベンゾン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフ ェンヒドラミン、ドクセートカルシウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ　ｃａｌｉｃｕｍ） 、ドクセートボタジウム及びドクセートナトリウム、ドキシサイクリンヒフレー ト（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ　ｈｙｃｌａｔｅ）　、コハク酸ドキシルアミン、 エフアロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）、エナルブリル、二ノキサシン、エリスロ マイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エフェドリン、エピ ネフリンビタルトレート、エリスロマイシン、ユーカリブトール、フマル酸第− 鉄、グルコン酸第−鉄及び硫酸第一鉄、葉酸、フォスフェニトイン、５−フルオ ロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）ＨＣＩ　、 フルオセミド、ギヤバペンタン（ｇａｂａｐｅｎｔａｎ）、ゲンタマイシン、ゲ ムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）　、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄ ｅ）　、グリセリン、グリセリルステアレートグリセオフルビン、成長ホルモン 、グアイフエネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）　、ヘキシルエレソルンノール 、ヒドロクロロチアキシド、ヒドロコドンビタルトレート（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏ ｎｅ　ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ヒドロコルチゾン及びそのアセテート８−ヒド ロキシキノリンスルフェートイブプロフェン、インドメタシン、イノシトール、 インシュリン、ヨウ化物、トロン、鉄、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケ タミン、カオリン、乳酸、ラノリン、レシチン、リュープロリドアセテート（ｌ ｅｕｐｒｏｌｉｄｅ　ａｃｅｔａｔｅ）、リドカイン及びその塩酸塩、リフイノ プリル、リオトリックス、ロバスタチン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＩ（（黄体 形成ホルモン放出ホルモン）、カルボン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、 サリチル酸マグネシウム、マグネシウムトリジロケート（ｍａｇｎｅｓｉｕｍｔ ｒｉｓｉ　１ｏｃａｔｅ）、メフェナム酸、メクロフエナム酸、メクロフエナム 酸ナトリウム、メトロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇ ｅｓｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）　、メテナミンマンデレート、メントール 、塩酸メペリジン、メタプロテレノールスルフェート、メチルニコチネート、サ リチル酸メチル、メチルセルロース、メトスクシミド、メトロニダゾール及びそ の塩酸塩、酒石酸メトプロロール、硝酸ミコナゾール、鉱油、ミノキシジル、モ ルフイネ、ナプロキセン及びそのナトリウム塩、ニフェジピン、硫酸ネオマイシ ン、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチン酸アミド、ニトログリ セリン、ノンオキシノ−ルー９、ノルエチントン（ｎｏｒｅ　ｔｈ　１ｎｄｏｎ ｅ　）及びその酢酸塩、ナイスクチン、オクトキシノール、オクトキシノール９ 、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクチルメトキシケイ皮酸（ｏｃｔｙｌ　ｍｅｔ ｉｏｘｙｃｉｎｎａｍｔｅ）、オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸、オメブチゾール、 オキソリン酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、オキシベンゾン、オキシトリ フィリン、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、パジメート０、パラメタジオン 、ベンタスクチン、ペパーミントオイル、ペンタエリスリオールテトラニトレー ト、ベントパルビタールナトリウム、マレイン酸フェニラミン、フエノバルビタ ール、フェノール、フェノールフタレイン、塩酸フェニレフリン、フェニルプロ パツールアミン及びその塩酸塩、フェニトイン、硫酸フエネルジン、ピルメノー ル（ｐｉｒｍｅｎｏｌ　）、ピロキシカム、ポリマイシンＢスルフェート、塩化 カリウム及び硝酸カリウム、プラゼパム、塩酸プロカインアミド、プロカテロー ル、プロポキシフェン及びそのＨＣＩ塩、プロボキシフエンナブシレート（ｐｒ ｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ　ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ブチミラセチン（ｐｒａ！ｏｉ ｒａｃｅｔｉｎ）、ブチモキノン（ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）及びその塩酸塩、プロ プラノロールＨＣＩ　、塩酸プソイドエフェドリン及び硫酸プソイドエフェドリ ン、ピリドキシン、キナプリル、グルコン酸キニジン及び硫酸キニジン、キネス トロール、ラリトリン（ｒａｌｉｔｏｌｉｎｅ）、ラニタジン（ｒａｎｉｔａｄ ｉｎｅ）、レゾルシノール、リボフラビン、サリチル酸、ゴマ油、サメ肝油、シ ンチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）　、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム及びフッ化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロフォスフェート、スクラルフ ェート、スルフアンエトキサゾール、スルファサラジン、サルファー、メタシン （ｔａｃｒｉｎｅ）及びそのＨＣＩ塩、テオフィリン、テルフェニジン、チオペ リトン、トリメトレキサート（けｉｍｅｔｈｒｅｘａｔｅ）、トリアゾラム、マ レイン酸チモロール、トレチノイン、塩酸テトラサイクリン、トルメチン、トル ナフテート、トリクロチン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）　、塩酸トリプロリジン、ウ ンデシレン酸、バンコマイシン、ベラパミルＨＣＩ　、ビダリビン（ｖｉｄａｒ ｉｂｉｎｅ）フォスフェート、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｂ、、　Ｂ、、Ｂ６、 Ｂ、、　、Ｅ　、　Ｋ　、ハマメリス、塩酸キシロメタゾリン、亜鉛、硫酸亜鉛 、ウンデシレン酸亜鉛。

ポリマーに化学的に結合した薬物、例えば、高分子プロドラッグが意図される。

有用な投与形態は、制限されるものではないが、経口の形態、例えば、錠剤、カ プセル剤、ピース、顆粒剤、塊（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）　、ンロツブ剤、粉末、 ゲル、固体、半固体、懸濁液及び液体があげられる。さらに、注射可能な形態、 ローション、皮膚用パッチを含む経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　）デリバリ −システム、植込可能な形態又は装置、エアロゾル剤又は点鼻用ミスト、座薬、 軟膏剤（ｓａｌｖｅ　ａｎｄ　ｏｉｎｔｍｅｎｔ）が有用である。

本発明の組成物は、それらの適用において、非常に変化しやすい。しかしながら 、独特の有用性は、生体作用薬剤の部位特性部位（ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ 　１ｏｃａｌｉｔｙ）への投与である。たとえば、本発明の放出制御組成物を縫 合糸又は縫合糸の成分、即ち、マルチフィラメント縫合糸として創傷に使用でき る。それら組成物を、ステリーストリップ（ｓｔｅｒｉ−ｓｔｒｉｐ）創傷閉合 （ｃｌｏｓｕｒｅ）材料、例えば包帯等において使用できる。組成物を、創傷管 理用に、例えば、熱傷、擦過傷、皮膚疾患又は感染等に直接適用することにより 使用できる。また、鼻の創傷又は他の開放側用のバッキング剤として他の使用を 意図する。例えば、バッキング剤は凝固因子、例えば、プロコンパ−チン、血漿 トロンボプラスチン、スチュアート因子、ビタミンＫ、フィブリノーゲン、フィ トナジオンのような薬剤又はエストロゲンのようなホルモン類を含む。

ある好ましい態様においては、成長調節剤、例えば、ヒトソマトトピン（ｓｏｍ ａｔａｔｒｏｐｉｎ）、ウシソマタトロピン又はブタソマタトロピンは、非サツ カライドポリマーに入れられる。ヒトソマトトロピンと一緒に溶融紡糸される生 物分解性ポリマーは、組織培養において効果的に使用でき、ヒト組織の成長を促 進する。ウシ組織又は包皮組織由来の細胞の成長を、生物分解性ポリマーからの ホルモンの漸次的な放出により刺激することができる。成長ホルモンを含有する 生物分解性ポリマーは、繊維の形態にあるか、又は、材料がなお流動可能な状態 にある間にサポートに材料を集めるために紡糸ヘッドの近くにサポートを置くこ とにより得られる物質であってもよい。ホルモンを含有するそのような生物分解 性ポリマーによりサポートが被覆された場合、成長すべき細胞は被覆されたサポ ート上に置かれ、皮膚移植片等に使用可能な組織断片又はパッチを形成すること ができる。

また、軟骨組織を同様の方法により成長させることができる。

反別動物の治療を含む適用において、投与形態が経口投与であるべきならば、ポ リマーの崩壊及びそれに伴う有効成分の放出か期間中に起こっていることが可能 な場合に、ポリマーは第−胃の液体に対して保護バリヤーを提供し、第４胃への 通過が可能とならなければならない。一般的に、このことは、ポリマーマトリッ クス又はキャリヤーは、１１８５以上には抵抗性であるが、ｐＨ３，５以下では ゆっくりと崩壊するように構築されることを意味する。

有効成分、例えば、胃液において破壊されるインシュリンの経口投与の場合にお いて、ポリマーは、同様の保護機能及び送達機能を提供しなければならない。

当然のことながら、経口投与の代替としては、生物分解性植込があげられ、それ は治療される特定の状態のために好適な治療投与量を送達するように構築される 。

多様な添加剤を、目的とする機能のために本発明の組成物に入れることができる 。一般的に、それらの添加剤は、少量で添加される。添加剤の分類の例としては 、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、崩壊剤、安定剤、発泡剤、色素、着色剤、充填材、 バルキング剤、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）、矯味矯臭剤、香気剤 、放出改良剤、アジュバント、可塑剤、流動促進剤、ポリオール、造粒剤、希釈 剤、結合剤、緩衝液、吸収剤、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）　、接着剤、付着 防止剤、酸性化剤（ａｃｉｄｕｌａｎｔ）、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶剤、界面 活性剤、乳化剤、エラストマー及びそれらの混合物があげられる。

例えば、有用な添加剤としては、ゼラチン、植物性タンパク、例えばヒマワリタ ンパク（ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ）　、大豆タンパ入綿実タンパク 、落花生タンパク、ナタネタンパク、血液タンパク、卵タンパク、アクリル化タ ンパク、水溶性ポリサッカライド、例えばアルギン酸塩、カラジーチン、グアー ゴム、テングサ、アラビアゴム及び関連するゴム（ガッチゴム、カラヤゴム、ト ラガントゴム）、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体、アルキルセルロース、 ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例 えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セ ルロースエステル及びヒト・ロキシアルキルセルロールエステル、例えばセルロ ースアセテートフタレー１−（ＣＡＰ）、カルボキシアルキルセルロース、カル ボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、 例えばカルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩、水溶性合成ポ リマー、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸 及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール 、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ Ｐ）　、ＰＶＰ／酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸があげられ、また 、好適なものは、フタル化したセラチン、セラチンスクシネート架橋したゼラチ ン、セラック、デンプンの水溶性の化学誘導体、所望により四級化してもよいジ エチルアミノエチル基のような、例えば第３又は第４アミン基を有するカチオン 性に改質したアクリレート及びメタクリレート、及び他の同様のポリマーである 。

加工助剤、例えばモノ−及びトリグルセリドは、同様に有用である。ある好まし い態様において、サツカライド、例えばスクロース、マルトデキストリン、ポリ デキストロース、ラクトース、マルトース等を、非サツカライドポリマーの約１ 〜約３５重量％の量で非サツカライドポリマーに加える。生体作用薬剤を、紡糸 の前にサツカライドと混合し、また、それは一定の態様においてサツカライド材 料及び非サツカライドキャリヤーの両方に提供してもよい。紡糸において、サツ カライドは、非サツカライドポリマー内にポケット又はキャビティを形成する傾 向があり、それは、生物活性化合物がそのようなポリマーに入れられる時、比較 的可溶性のサツカライドから拡散勾配及び非サツカライドポリマーの崩壊特性に より生体作用薬剤が放出される材料になる。

さらなる添加剤は、好ましくは、すべての成分の重量を基準として約０．０２〜 約３重量％、好ましくは約０．０２〜約１重量％の無機充填材、例えばマグネシ ウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物であってもよい。

添加剤のさらなる例は可塑剤であり、それには、ポリアルキレン酸化物、例えば ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレ ングリコール、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノ アセテート、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリコール、ソルビ トール、ナトリウムンエヂルスルホスクシネート、トリエチルシトレート、トリ ブチルシトレート等があげられる。

着色剤の例としては、公知アゾ染料、有機又は無機顔料又は天然期限の着色剤が あげられる。無機顔料、例えば鉄又はチタンの酸化物が好ましい。

本発明の組成物の紡糸マトリックスに入れることができる添加剤の一つの特に有 用な分類としては、放射線不透過性材料があげられる。これらの材料は、Ｘ線に より放出制御組成物の位置をモニターするために使用可能であり、また炭素繊維 のような非生物分解性材料が存在する場合に、これらは、マーカーとしてポリマ ーの崩壊に続いて体内に残り、治療の部位の創傷の部位を示すであろう。

ポリマー及び薬剤の混合物を形成する前に、ポリマーを低温粉砕（ｃｒｙｏｇｒ ｏｕｎｄ　）して粒度を小さくし、紡糸を促進する。低温粉砕は、液体窒素下で 、ＲＢＴＳＣＨＭｏｄｅｌ　ＺＭ−Ｉ　Ｕｌｔｒａ　Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ　 Ｍｉｌｌ　１２歯のローターを有する２、　０ａｎ篩において行う。

存在する生体作用有効成分の量は、適応する療法による。生体作用有効成分／ポ リマーの比は、適宜変わる。しかし、一般的に、ポリマーは、約５０〜９９重量 ％、好ましくは約７５〜９０％の量において存在する。組成物のバランスは、上 記のように様々な添加剤の量において有効である。

実施例 ４つの生物分解性ポリマーを、様々な薬剤との組み合わせにおいて溶融紡糸し、 本発明に有用な組成物をうま（製造した。使用したポリマーは、（１）ポリグリ コリド、Ｌ（−）ラクチド（６９，２９％）及びグリコリド（３０，０５％）の コポリマー　、（２）ｐ−ジオキサン、（３）ポリカプロラクトン及び（４）ポ リサバミン酸（ｐｏｌｙｓａｂａｃｉｃ　ａｃｉｄ）を使用した。これらのポリ マーを使用し、以下の表１に示すように薬剤であるバンコマイシン、ゲンタマイ シン、トルメチン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン及びインシュシンをカ プセルに包んだ。

それぞれの組成物を乳鉢と乳棒において、加工助剤（Ｍｉｇｌｙｃｏｌ　８１２ という名称てＨｕｌｓ馳ｅｒｉｃａにより供給される媒体中員鎖（ｍｅｄｉｕｍ 　ｃｈａｉｎ）　ｈリグリセリド）を第一に混合することにより形成した。その 後、生物分解性ポリマーをゆっくりと連続的に混合しながら加えた。その混合物 は、好ましくは均質であった。

加熱リボンの温度を変動可能にし、かつ回転ヘッドの速度を変動可能にするよう に改質したＥｃｏｎｏ　Ｆｌｏｓｓ紡糸機械において、実施例の混合物のそれぞ れを紡糸した。紡糸ヘッドは直径５．５インチであり、外側の収納バンドに長さ ３〜５ｍ、幅０．５〜０．７５ｍ＋のスリットを有するものである。カプトン（ Ｋａｐｔｏｎ■）ライナーを用いた場合、それは、外側の収納バンドにおいて、 スロットで直線に並べられたカプトンライナーにおいて、０．０４２”の穴を有 する、発熱体と外側の収納バンドの間に挿入されたカプトンライナ−（Ｄｕｐｏ ｎｔから購入可能なポリイミド）材料のバンドである。

また、表１は、溶融紡糸成分の相対重量％及び溶融ヘッドの回転スピード（ＲＰ Ｍ）及び温度を示すものである。

青−１ ■　パンゴフイノン用％　０ポリグリコリド／８０％　”ＭＣＴ／９％　４．５ ００　１４０　ある２　トｋｌ＋ンＮＡ／９％　ボリグ１ｌ）１１ド／８２％　 ＭＣＴ／９％　３．６００　１４０　ない３　ゲンタマイシン７９％　４＋１グ １１１１１ド／８２％　ＭＣＴ／９％　３．６００　１４０　ない４　イ１ブｏ ７ｘン１５％　ポリグリコリド／８１％　ＭＣＴ／９％　４，５００　１５０　 あるジフェンヒドラミン７５％ ５　バンコマイシン７９％　（ａ）ＰＤＳ／８２％　ＭＣＴ／９％　３．６００ 　１４０　ない６　）ル／ｆ：ｚ　ＮＡ／９％　ＰＤＳ／８２％　ＭＣＴ／９％ 　３．６００　１４０　ない７　ゲンタマイシン／９％　ＰＤＳ／８２％　ＭＣ Ｔ／９％　３．６００　１４０　ない９　ゲンタ７（ノン／＋７５７　（ｂｌ　 Ｐ（ＳＡ）／７４％　ＭＣＴ／９％　４．５００　１２０　ある１０　バンコマ イシン／Ｉ７％　Ｐ（ＳＡ）７４％　ＭＣＴ／９％　４．５００　１２０　ある Ｉｆ　−Ｐ（ＳＡ）　９１％　ＭＣＴ／９％　４．５００　１２０　ない１２　 インツユリン１５％　（Ｃ＋　Ｐ（ＣＰＬ）／９５％　−３，６００１３５ない １３　インツユリン１５％　Ｐ（ＣＰＬ）／７０％　−３，６００１３５ないス クロース７２５ｘ １４　バンコマイシン／１０％　（ｄ）ＩＩＩＬ−乳酸　ＭＣＴ／９％　３．６ ００　１３５　ない７８２％ ネ　Ｌ（−）ラクチド（（ｉ９．２９％）及びグリコリド（３０，０５％）のコ ポリマーを本　ＭＣＴ　＝中員鎖トリグリセリド（ミグリコール８１２　、Ｈｕ ｌｓ　Ａｍｅｒｉｃａ）参本市　収納バンドスロット当たり３つの０．０４２” の穴を有するカプトンライナー（ａ）　ＰＤＳ・ポリ−パラ−ジオキサンポリマ ー（ｂ）　Ｐ（ＳＡ）＝ポリサバシン酸（ｐｏｌｙｓａｂａｃｉｃ　ａｃｉｄ） ポリマー（ｃ）　Ｐ（ＣＰＬ戸ポリポリカプロラクトンポリマー）　啼４０−１ ００Ｍ （Ｍｅ４０−１Ｏ０Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌ、Ｐ、から購入可能なＭｅ ｄｉｓｏｒｂ　１００ＤＬ）（ｅ）　ＭＷ　１００Ｍ＋　（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ　 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｌ、Ｐ、がら購入可能なＭｅｄｉｓｏｒｂ　１０ ０Ｌ）実施例Ｉにおいて、サンプルを、滅菌用２．７ＭＲＡＤ／Ｃｏ　６０に暴 露し、その後存在するバンコマイシンの量をＨＰＬＣを使用して分析した。実際 の分析量（１１，２６％）は、理論量（１１％）と合致するものであり、それは 、すべての薬剤がカプセルに包まれたか又は明らかな崩壊なしにポリマーとの溶 融紡糸方法により行われたことを示している。

その後、ポリマーからのバンコマイシンの放出速度を、以下の方法を用いて、イ ンビトロ抽出研究により測定した。放出速度を表■に作成し、図１及び図２に図 示した。

バンコマイシン溶融紡糸ポリマープロダクトのサンプルをフィルターディスク（ ，２２ｕｍ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｇ■）の間のフローユニットに置き、２５℃ に維持した。Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液（Ｐｈ　７．４　、Ｓｉｇｍａ　 Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を冷蔵溜め（５℃）からポンプでくみ出した。２　ｍｌ／ｈ の流速でフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　５ｗ１ｎｎｅｘ−４７）を 通す流動の前に溶液を２５℃に温めた。初期サンプル（６０ＭＩ）を流速（３０ Ｍ＋／分）を早めて取った。

両分を、２４時間ごとに収集しくｌ５ｃＯ−Ｆｏｘｙ　２００）　、冷凍した。

７日後、画分をバンコマイシン含有量について分析した。実験をさらに７日間連 続し、残りのポリマーをフィルターユニットから除去し、すすぎ、乾燥し、秤量 し、バンコマイシン含有量を計算した。その結果を以下のように表にし、図１及 び図２に図示した。

表■ バンコマイシン溶出量（■） ５　０、０８　０．３０ ８　０、０６　０．０５ ９　０、０６　０．０４ １０　０、０８　０．０７ １１　０．１１　０．０７ １２　０、０９　０．０６ １３　０、０７　０．０７ １４　０、０　？　０．０６ パンコマインン溶出ｉＬ：　１３．５７■　１４．９９■残留分：’　４．０８ ■　４．０８■ 全量・　１７．６５■　１．９．０７■初期サンプル重量・　２００．２６■　 ２００．２７■１最初の６０ｍ１フラツシユ（ｆｌｕｓｈ）から。

２二週間の終わりにおいて乾燥ポリマー中に残っていたバンコマイシン量。

両分の）ＩＰＬＣ分析を、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｇｏｌｄ　ｓｙｓｔ ｅｍ　（Ｍｏｄｅｌ　１２６　Ｐｕｍｐ　ａｎｄ　ＭｏｄｅP １６６　ＵＶ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を使用して行った。使用したカラムは、Ｐｈ ｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｕｌｔｒａｃａｒｂ　５ｕ　Ｃ８カラムであった。移動層の 組成物は、水（８１％）、アセトニトリル（９％）及び、２Ｍ酢酸アンモニウム （１０％）を含んでいた。闘検出（λ＝２１４ｎｍ）を使用した。流速は１．８ ｍｌ／分であった。ＨＰＬＣ分析を行うそれぞれの時に標準溶液を毎Ｂ（１０， ２０及び３０ｕｇ／ｍｌ　）調製した。すべてのＨＰＬＣ注入を二重反復試験に おいて行った。

その結果は、高濃度のバンコマイシンは実験の最初の２．３Ｂｉこおいて溶離し たことを示していた。放出速度は、３〜４日後に次第に減少していくことが明ら かとなった。２日後、−日当たりのバンコマイシンのその量は急に低下した。６ 日後、バンコマイシン放出量は６０〜１００μｇに安定しはじめた。最初は、バ ンコマイシンポリマーは１３．５重量％のバンコマイシンを含んでいた。２週間 後、ポリマーサンプルをバンコマイシン含有量について分析した。両方のサンプ ルは、４．０８■のバンコマイシンを含有することが見出され、それは、存在す る全バンコマインンの１５．１％を表す。サンプルｌでは６５％、サンプル２で は７０％に相当する量を回収した。両分コレクターにおいて、５°Ｃにさらされ た時、全バンコマイシンの約３０％のこの損失は時間の経過によるバンコマイシ ンの崩壊によると信じられている。

実施例２〜８．１０．１４及び１５において、溶融紡糸放出制御生成物は、有効 （層剤）及び生物分解性プロダクトの好結果の組み合わせを示した。実施例９に おいて、溶融紡糸生成物をゲンタマイシンについて分析し、また、それは、理論 量の８９．９％が存在することを示していた。

実施例ＩＩは、有効成分の添加がなく、またカプトンライナーなしに、ポリマー を溶融紡糸できることを示している。

実施例１２及び１３において、溶融紡糸生成物中のインシュリンの存在を、ラジ オイムノアッセイ（ＲＩＡ）により確認した。

従って、本発明の好ましい態様であると思われる開示をしてきたが、本発明のそ の他及びその上の明示は、当業者に明らかになるであろう。本発明の範囲内に入 るすべてのそのような変更及び改良法はすべて権利を要求するつもりである。

ＦＩＧ、１ ポリマーからのバンコマイシンの放出 日数 音サンプル１　＋サンプル２ ＦＩＧ、２ ポリマーからのバンコマイシンの放出（拡大図）−ｍ−サンプル１　−−サンプ ル２

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤を含有することを特徴 とする、フラッシューフロー溶融紡糸により形成された生物分解性放出制御組成 物。
2. ２．ポリマーが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリジオキサン、ポリ オキザレート、ポリ（α−エステル）、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリ アセタール、ポリカブロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポ リウレタン、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアク リレート）、セバシン酸、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン、ビス −（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ） メタン及びそれらのコポリマー及び混合物からなる群より選ばれる、請求項１記 載の組成物。
3. ３．生体作用薬剤が、動物の予防又は治療処置に有用である、請求項２記載の組 成物。
4. ４．生体作用薬剤か、ａｃｅ阻害剤、抗喘息薬、抗コレステロール薬、抗痙攣薬 、抗うっ薬、下痢止め製剤、抗感染症薬、抗炎症薬、制吐剤、抗卒中剤、抗甲状 腺製剤、抗腫瘍剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、座瘡薬、アルカロイド、アミノ酸製 剤、同化薬、鎮吐薬、抗肥満薬、駆虫薬、解熱作用剤、鎮痙薬、食欲刺激薬、脳 血管拡張薬、キレート剤、コレシストキニン拮抗薬、認識活性薬、避妊薬、脱臭 剤、皮膚用薬剤、糖尿病薬、利尿剤、エリスロポイエチン薬剤、排卵誘発剤、合 成ホルモン置換剤、高血糖症剤、緩下剤、無機質補足剤、神経弛緩薬、神経節用 薬剤、末梢血拡張薬、プロスタグランジン類、膣用製剤、血管収縮薬及び眩暈用 薬剤からなる群より選ばれる、請求項３記載の組成物。
5. ５．生体作用薬剤が、アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル酸、緩衝ア セチルサリチル酸、アルブテロール、アルブテロールスルフェート、エタノール 、イソプロパノール、アラントイン、アロエ、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニ ウム、アルミニウムクロロヒドレート、水酸化アルミニウム、アルプロゾラム、 アミノ酸、アミノ安息香酸、アモキシリン、アンピシリン、アムサクリン、アム サログ、アネトール、アスパルテーム、アテノロール、バシトラシン、ペルーバ ルサム、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾフ ェノン、ベンゾイルペルオキシド、ビオチン、ビサコジル、酢酸ボルニル、マレ イン酸ブロモフェニラミン、ブスピロン、カフェイン、カラミン、カルシウム、 炭酸カルシウム、カルシウムカシネート、水酸化カルシウム、カンファ、カプト プリル、カスカラサグラダ、ヒマシ油、セファクロル、セファドロキシル、セフ ァレキシン、エタノール、塩化セチルピリジニウム、キレート化した無機質、ク ロラムフェニコール、塩酸クロルシクリジン、グルコン酸クロロヘキシジン、ク ロロキシレノール、クロロベントスクチン、マレイン酸クロロフェニラミン、コ レスチラミン樹脂、コリンビタルトレート、塩酸シメチジン、塩酸シンナメドリ ン、シタロブラム、クエン酸、カカオ脂、タラ肝油、コデイン及びリン酸コデイ ン、クロニジン、塩酸クロニジン、クロロフィブレート、シプロフロキサシンＨ Ｃｌ、シアノコバラミン、塩酸シクリジン、ダントロン、マレイン酸デキシブロ ムフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジアゼパン、ジブカイン 、ジクロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメチコン、ジオキ シベンゾン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ドクセー トカルシウム、ドクセートカリウム、ドクセートナトリウム、ドキシサイクリン ヒクレート、コハク酸ドキシルアミン、エファロキサン、エナルプリル、エノキ サシン、エリスロマイシン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エ フェドリン、エピネフリンビタルトレート、エリスロポイエチン、ユーカリブト ール、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、葉酸、フォスフェニト イン、フルオキセチンＨＣｌ、フルオセミド、ギャバペンクン、ゲンタマイシン 、ゲムフィブロジル、グリピジド、グリセリン、グリセリルステアレート、グリ セオフルビン、グアイフェネシン、ヘキシルレソルシノール、ヒドロクロロチァ キシド、ヒドロコドンビタルトレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンア セテート、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、イブプロフェン、インドメタ シン、イノシトール、インシュリン、ヨード、トコン、鉄、イソキシカム、ケタ ミン、カオリン、乳酸、ラノリン、レシチン、リドカイン、塩酸リドカイン、リ フィノブリル、リオトリックス、ロバスタチン、カルボン酸マグネシウム、水酸 化マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、マグネシウムトリシロケート、メフ ェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドロキシプロゲ ステロンアセテート、メテナミンマンデレート、メントール、塩酸メペリジン、 メタプロテレノールスルフェート、メチルニコチネート、サリチル酸メチル、メ チルセルロース、メトスクシミド、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、 酒石酸メトプロロール、硝酸ミコナゾール、鉱油、ミノキシジル、モルフィネ、 ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、硫酸ミオマイシン、ナ イアシン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン 、ノンオキシノール−９、ノルエチンドン、ノルエチンドンアセテート、ナイス タチン、オクトキシノール、オクトキシノール９、オクチルジメチルＰＡＢＡ、 オクチルメトキシケイ皮酸、オメガ−３　ポリ不飽和脂肪酸、オメプラゾール、 オキソリン酸、オキシベンゾン、オキシトリフィリン、パラ−アミノ安息香酸（ ＰＡＢＡ）、パジメート０、パラメタジオン、ペンタスタチン、ペパーミントオ イル、ペンクエリスリオールテトラニトレート、ペントバルビタールナトリウム 、マレイン酸フェニラミン、フェノバルビタール、フェノール、フェノールフタ レイン、塩酸フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニルプロ パノールアミン、フェニトイン、硫酸フェネルジン、ピルメノール、ピロキシカ ム、ポリマイシンＢ　スルフェート、塩化カリウム、硝酸カリウム、プラゼパム 、塩酸プロカインアミド、プロカテロール、プロポキシフェン、プロポキシフェ ンＨＣｌ、プロポキシフェンナプシレート、プラミラセチン、プラモキシン、塩 酸ブラモキシン、プロプラノロールＨＣ１、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プ ソイドエフェドリン、ピリドキシン、キナプリル、グルコン酸キニジン、キネス トロール、ラリトリン、ラニタジン、レゾルシノール、リボフラビン、サリチル 酸、ゴマ油、サメ肝油、シメチコン、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、 フッ化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロフォスフェート、スルファンエトキ シサゾール、サルファー、タクリン、タクリンＨＣｌ、テオフィリン、テルフェ ニジン、チオペリドン、トリメトレキサート、トリアゾラム、マレイン酸チモロ ール、トレチノイン、塩酸テトラサイクリン、トルメチン、トルナフテート、ト リクロサン、塩酸トリプロリジン、ウンデシレン酸、バンコマイシン、ベラパミ ルＨＣＩ、ビダリビンフォスフェート、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、 ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ハマメリス、塩酸キシロメクゾリン、亜 鉛、硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛からなる群より選ばれる、請求項４記載の組 成物。
6. ６．経口投与形態である、請求項３記載の組成物。
7. ７．植込可能な投与形態である、請求項３記載の組成物。
8. ８．創傷治療投与形態に有用である、請求項３記載の組成物。
9. ９．（ａ）胃部を通過する有効薬剤を物理的に保護し、小腸において有効薬剤を 放出することか可能な非サッカライド生物分解性ポリマー及び（ｂ）生体作用薬 剤 を含むことを特徴とする放出制御溶融紡糸組成物。
10. １０．ポリマーが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリジオキサン、ポ リオキザレート、ポリ（α−エステル）、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポ リアセタール、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、 ポリウレタン、ポリイミノカーポネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノア クリレート）、セバシン酸、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン、ビ ス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ） メタン、及びそれらのコポリマー及び混合物からなる群より選ばれる、請求項９ 記載の組成物。
11. １１．生体作用薬剤が、ペプチド、抗生物質、ホルモン、成長調節因子及びそれ らの混合物からなる群より選ばれる、請求項９記載の組成物。
12. １２．生体作用薬剤がインシュリンである、請求項１１記載の組成物。
13. １３．ａ）ｐＨ約５以上で第１胃の環境において有効成分の保護剤であるが、ｐ Ｈ約３．５以下で第４胃の環境において有効成分を放出する、非サッカライド生 物分解性ポリマー及び ｂ）生体作用有効成分 を含むことを特徴とする反芻動物の治療用放出制御フラッシュフロー溶融紡糸組 成物。
14. 　１４．有効成分が、治療剤、予防剤又は栄養剤である、請求項１３記載の組成 物。
15. １５．有効成分が、抗生物質、駆良剤、アミノ酸、タンパク質、成長調節因子、 ホルモン及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１３記載の組成物 。
16. １６．非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用治療用又は予防用有効成 分を含む溶融紡糸放出制御組成物の有効量を動物に投与することを特徴とする、 動物の治療方法。
17. １７．ポリマーが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリジオキサン、ポ リオキザレート、ポリ（α−エステル）、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポ リアセタール、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、 ポリウレタン、ポリイミノカーボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノア クリレート）、セバシン酸、ポリエチレングリコール、ポリフォスファゼン、ビ ス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ） メタン及びそれらのコポリマー及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請 求項１６記載の方法。
18. １８．生体作用薬剤が、アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル酸及びそ の緩衝形態、アルブテロール、アルブテロールスルフエート、エタノール、イソ プロパノール、アラントイン、アロエ、酢酸アルミニウム、炭酸アルミニウム、 アルミニウムクロロヒドレート、水酸化アルミニウム、アルプロゾラム、アミノ 酸、アミノ安息香酸、アモキシリン、アンピシリン、アムサクリン、アムサログ 、アネトール、アスパルテーム、アテノロール、バシトラシン、ペルーバルサム 、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾフェノン 、ベンゾイルペルオキシド、ビオチン、ビサコジル、酢酸ボルニル、マレイン酸 ブロモフェニラミン、ブスピロン、カフェイン、カラミン、カルシウム、炭酸カ ルシウム、カルシウムカシネート、水酸化カルシウム、カンファ、カプトプリル 、カスカラサグラダ、ヒマシ油、セファクロル、セファドロキシル、セファレキ シン、エタノール、塩化セチルピリジニウム、キレート化した無機質、クロラム フェニコール、塩酸クロルシクリジン、グルコン酸クロロヘキシジン、クロロキ シレノール、クロロペントスタチン、マレイン酸クロルフェニラミン、コレスチ ラミン樹脂、コリンビタルトレート、塩酸シメチジン、塩酸シンナメドリン、シ タロプラム、クエン酸、カカオ脂、タラ肝油、コデイン及びリン酸コデイン、ク ロニジン、塩酸クロニジン、クロロフィブレート、シプロフロキサシンＨＣ１、 シアノコパラミン、塩酸シクリジン、ダントロン、マレイン酸デキシブロムフェ ニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ジアゼパン、ジブカイン、ジク ロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメチコン、ジオキシベン ゾン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ドクセートカル シウム、ドクセートカリウム、ドクセートナトリウム、ドキシサイクリンヒクレ ート、コハク酸ドキシルアミン、エファロキサン、エナルプリル、エノキサシン 、エリスロマイシン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エフェド リン、エピネフリンビタルトレート、エリスロポイエチン、ユーカリブトール、 フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、葉酸、フォスフェニトイン、 フルオキセチンＨＣｌ、フルオセミド、ギャバペンタン、ゲンタマイシン、ゲム フィブロジル、グリピジド、グリセリン、グリセリルステアレート、グリセオフ ルビン、グアイフェネシン、ヘキシルエレソルシノール、ヒドロクロロチアキシ ド、ヒドロコドンビタルトレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテ ート、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、イブプロフェン、インドメタシン 、イノシトール、インシュリン、ヨード、トコン、鉄、イソキシカム、ケタミン 、カオリン、乳酸、ラノリン、レシチン、リドカイン、塩酸リドカイン、リフィ ノブリル、リオトリックス、ロバスタチン、カルボン酸マグネシウム、水酸化マ グネシウム、サリチル酸マグネシウム、マグネシウムトリシロケート、メフェナ ム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドロキシプロゲステ ロンアセテート、メテナミンマンデレート、メントール、塩酸メペリジン、メタ ブロテレノールスルフェート、メチルニコチネート、サリチル酸メチル、メチル セルロース、メトスクシミド、メトロミダゾール、塩酸メトロミダゾール、酒石 酸メトプロロール、硝酸ミコナゾール、鉱油、ミノキシジル、モルフィネ、ナプ ロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、硫酸ネオマイシン、ナイア シン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ノ ンオキシノール−９、ノルエチンドン、ノルエチンドンアセテート、ナイスタチ ン、オクトキシノール、オクトキシノール９、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オク チルメトキシケイ皮酸、オメガ−３　ポリ不飽和脂肪酸、オメプラゾール、オキ ソリン酸、オキシベンゾン、オキシトリフィリン、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡ ＢＡ）、パジメート０、パラメタジオン、ペンタスタチン、ペパーミントオイル 、ペンタエリスリオールテトラニトレート、ペントバルビタールナトリウム、マ レイン酸フェニラミン、フェノバルビタール、フェノール、フェノールフタレイ ン、塩酸フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニルプロパノ ールアミン、フェニトイン、硫酸フェネルジン、ピルメノール、ピロキシカム、 ポリマイシンＢ　スルフェート、塩化カリウム、硝酸カリウム、プラゼパム、塩 酸プロカインアミド、プロカテロール、プロポキシフェン、ブロポキシフェンＨ Ｃｌ、ブロポキシフェンナブシレート、プラミラセチン、ブラモキシン、塩酸ブ ラモキシン、プロプラノロールＨＣｌ、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイ ドエフェドリン、ピリドキシン、キナプリル、グルコン酸キニジン、キネストロ ール、ラリトリン、ラニタジン、レゾルシノール、リボフラビン、サリチル酸、 ゴマ油、サメ肝油、シメチコン、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、フッ 化ナトリウム、ナトリウムモノフルオロフォスフェート、スルファンエトキシサ ゾール、サルファー、タクリン、タクリンＨＣｌ、テオフィリン、テルフェニジ ン、チオペリドン、トリメトレキサート、トリアゾラム、マレイン酸チモロール 、トレチノイン、塩酸テトラサイクリン、トルメチン、トルナフテート、トリク ロサン、塩酸トリブロリジン、ウンデシレン酸、バンコマイシン、ベラパミノレ ＨＣｌ、ビダリビンフォスフェート、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビ タミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ハマメリス、塩酸キシロメタゾリン、亜鉛 、硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛からなる群より選ばれる、請求項１６記載の組 成物。
19. １９．ポリマーが、動物の体液の存在において浸食可能である、請求項１６記載 の方法。
20. ２０．非サッカライド生物分解性ポリマー及び医薬用有効薬剤を含み、該ポリマ ーが実質的に非晶形態であることを特徴とする、動物において医薬用有効薬剤の 放出を制御することかできるフラッシュフロー溶融紡糸デリバリーシステム。
21. ２１．生物分解性非サッカライドポリマー及び医薬用有効薬剤の混合物をフラッ シューフロー溶融紡糸にかけ、動物において有効薬剤を放出することができる固 体を製造する条件下で該ポリマーと有効成分を一体にすることを含むことを特徴 とする、放出制御医薬組成物の製造方法。
22. ２２．非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤を含む生物分解性放 出制御フラッシューフロー溶融紡糸組成物により含浸するか又は被覆した生体適 合性又は植込可能なサポート構造を含むことを特徴とする、生体組織の成長を促 進する装置。
23. ２３．生体作用薬剤が、ヒト、ウシ及びブタの成長ホルモンからなる群より選は れる、請求項２２記載の装置。
24. ２４．（ｉ）非サッカライド生物分解性ポリマー及び生体作用薬剤を含む組成物 をフラッシューフロー溶融紡糸し、（ｉｉ）該組成物をサポート構造上に収集す ることを含むことを特徴とする、生体組織の成長を促進する装置の製造方法。
25. ２５．生体作用薬剤が、抗ヒスタミン剤、抗躁病剤、抗ウイルス剤、麻酔薬、制 酸剤、抗関節炎剤、抗生物質、血液凝固阻止薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬 、抗不安薬、食欲抑制薬、心血管用薬剤、咳抑制薬、皮膚軟化剤、胃腸薬、成長 調節因子、低血糖症用薬剤、呼吸與奮薬及びビタミンからなる群より選ばれる、 請求項３記載の組成物。
26. ２６．生体作用薬剤が、抗ヒスタミン剤、抗躁病剤、抗ウイルス剤、麻酔薬、制 酸剤、抗関節炎剤、抗生物質、血液凝固阻止薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬 、抗不安薬、食欲抑制薬、心血管用薬剤、咳抑制薬、皮膚軟化剤、胃腸薬、成長 調節因子、低血糖症用薬剤、呼吸與奮薬及びビタミンからなる群より選ばれる、 請求項１６記載の方法。