JPH07508032A

JPH07508032A - ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規Δ−１７−及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アンドロスタン−オン

Info

Publication number: JPH07508032A
Application number: JP6503778A
Authority: JP
Inventors: グラハム，ドナルド・ダブリユ; アスター，スーザン・デイー; トールマン，リチヤード・エル
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-17
Publication date: 1995-09-07
Also published as: DE69313114T2; EP0646007A4; WO1993023050A1; EP0646007B1; ATE156839T1; CA2135056A1; US5760045A; AU4250493A; US5510351A; DE69313114D1; AU676478B2; EP0646007A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称５α−レダクターゼ阻害剤としての新規Δ−１７及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アントロスタン−オン発明の背景本発明は新規Δ−１７及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン及び関連化合物、並びに５α−レダクターゼ阻害剤としての前記化合物の使用に係る。

従来技術の説明尋常性痙癒、脂漏症、女性多毛症、男性パターン禿頭症及び良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない肉体的徴候が、代謝系におけるテストステロン又は類似の男性ホルモンの過剰蓄積に起因するアンドロゲン過剰刺激の結果であることは当該分野で公知である。アンドロゲン過剰症の望ましくない結果を阻止するべく化学療法剤を提供する初期状みの結果、数種のステロイド系抗アンドロゲンが発見されたが、それ自体望ましくないホルモン活性を有していた。例えばニステロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでな（、女性化作用も有する。例えば４゛−二トロー３’　−トリフルオロメチルイソブチルアニリドのような非ステロイド系抗アンドロゲンも開発された（Ｎｅｒｉら。

Ｅｎｄｏ、、　Ｖｏｌ、９１．　Ｎｏ、２　（１９７２）参照）。しかしながら、これらの製品はホルモン作用がないにも拘わらず、末梢的に活性であり、レセプター部位を天然アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容者の男性胎児を女性化させる傾向がある。

ある種のターゲット器官（例えば前立腺）におけるアンドロゲン活性の主要メディエータ−が５α−ジヒドロテストステロンであり、この物質がテストステロン −５α−レダクターゼの作用によりターゲット器官に局所的に形成されることは当該分野で現在公知である。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤が過剰アンドロゲン刺激の症状を予防又は軽減するように機能することも知られている。

例えば、５α−レダクターゼ阻害剤として多数の４−アザステロイド化合物が公知である。

Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、、Ｉｎｃ、名義の米国特許第４゜３７７．５８４号、４，２２０，７７５号、４，８５９゜６８１号、４，７６０．０７１号、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎらの論文Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２ユ、ｐ、１６９０−１７０１　（１９８４）及びＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．２９９８−２３１５　（１９８６）；Ｃａｒｌ　ｉｎらの米国特許第４．８４５，１０４号並びにＣａ１ｎｅｌｌｉらの米国特許第４，７３２．８９７号は、４−アザ−１７β置換−５α−アントロスタン−３−オンがＤＨＴ関連過剰アンドロゲン症状の治療に有用であると記載している。

更に、初期文献にはアンドロゲン過剰疾患が単一５α−レダクターゼの結果であることが示されている。しかしながら、その後、ラットとヒトの両者で他の５α −レダクターゼアイソザイムの存在が報告されている。例えば、ヒト前立腺においてＢｒｕｃｈｏｖｓｋｙら（Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、旦ユ、８０６−８１６．１９８８参照）及びＨｕｄｓｏｎ　（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２６．ｐ３４９−３５３．１９８７参照）は、基質及び上皮画分中に種々の５α−レダクターゼ活性を検出した。更に、Ｍｏｏｒｅ及びＷ　ｉ　Ｉ　ｓ　ｏ　ｎはｐＨ５，５又はｐＨ７〜９のいずれかに活性のピークを有する２種の異なるヒトレダクターゼを記載している（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５１，１９．　ｐ、５８９５−５９００．１９７６参照）。

最近ではＡｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕ５ｓｅｌｌがラット肝臓５α−レダクターゼをコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６４　ｐｐ、１６２４９−５５　（１９８９）参照）。同著者らはラッ°トの肝臓及び前立腺レダクターゼのいずれをもコードする単−ｍＲＮＡを発見した。その後、このラット遺伝子の配列を使用して、「５α−レダクターゼ１」と命名された５α−レダクターゼをコードするヒト前立腺ｃＤＮＡが同定された（Ｐｒ。

ｃ、Ｎａｔ’　］、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８ユ、ｐ、３６４０−３６４４．１９９０参照）。

より最近では、粗ヒト前立腺抽出物中に存在する形態に一致する特性を有しており、より豊富な第２のヒト前立腺レダクターゼ（５α−レダクターゼ２）がクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ、３５４．ｐ、１５９−１６１．１９９１参照）。

更に、Ｊｅａｎ　Ｏ，Ｗｉｌｓｏｎ著”Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ”−Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、４６．　ｐ、１６８−１７３　（１９９２）は、５α −レダクターゼ１酵素が毛包に関連することを示している。

このように、ヒトにおける５α−レダクターゼをコードする少な（とも２種の遺伝子と５α−レダクターゼの２種の異なるアイソザイムの存在が技術的に裏付けられている。

どちらのアイソザイムも前立腺組織中に存在するが、５α−レダクターゼ２のほうが豊富であり、他方のアイソザイムである５α−レダクターゼ１は頭皮組織においてはより豊富であると考えられている。

例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のような過剰アンドロゲン症状の治療には、実質的にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）産生を阻害するように前立腺において２種の酵素１及び２の双方に対して同時に活性な車−薬剤を入手できることが望ましい。あるいは、頭皮関連酵素５α−レダクターゼ１を阻害する点で高度に選択的な単一薬剤を入手できることが望ましい。後者薬剤は、ＢＰＨの治療で併用療法に使用できるように、前立腺酵素５α−レダクターゼ２に対して高度に選択的なＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）と併用できることが望ましい。

発明の要約本発明は、前立腺組織において５α−レダクターゼ酵素及びそのアイソザイムを阻害するために有用な、新規Δ−１７及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７ β置換４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物に関する。

該化合物は更に、頭皮に関連する５α−レダクターゼ１を選択的に阻害し及び／又は良性前立腺肥大、痙癒、女性多毛症、アンドロゲン脱毛症（即ち男性パターン禿頭症、円形脱毛症、老人性脱毛症）、前立腺炎の経口、非経口又は局所治療、並びに前立腺癌の予防及び治療において２種のアイソザイム１及び２を同時に阻害するのに特に有効である。

本発明によると、式：ＡｌｋはＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルであり；破線ａ、ｅ及びｆは各々独立して任意に存在する二重結合を示し、但しｅ及びｆにより形成される二重結合が同時に存在することはなく；Ｒは水素、メチル又はエチルから選択され；Ｒ１は、（ａ）Ｃｓ−＋。アリール、シアノもしくは５〜６員環ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は１〜４個の窒素原子を含んでもよいし、場合により１〜２個の窒素原子と共に１個の酸素又は硫黄原子を含んでもよく、但しＲ冨がシアノであるとき、二重結合ｅ及びｆは存在しない）；（ｂ）ＣＯＲ＋（式中、Ｒ，はＣ・ −１０アリール、置換Ｃ１１＠アリール又はヘテロアリールである）；（ｃ　）　ＣＯＮ　ＨＲ！　（式中、Ｒ１は置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）；又は（ｄ）ＣＯｚＲｓ（式中、Ｒ３はＣＩ−＋８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃト、。アリール、置換Ｃ＠−１゜アリール又はＣ？−１２シクロアルキルである）であり；但しくｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の場合にはＡｌｋはアルケニルでしかあり得ず：上記アリール又はヘテロアリール基は更に、ベンゼン環又は別のへテロアリール環と縮合していてもよく、更に１種以上の置換基で置換されていてもよい］の新規１７β−置換オレフイン性及び飽和４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンと関連化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及びエステルが提供される。

本発明は更に、式：破線ａは任意に存在する二重結合を表し；Ｒ及びＲ１は水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ２は上記と同義であり、（Ｅ）及び（Ｚ）形の両者並びにその混合物を含む］の化合物を提供する。

本発明は更に、式：破線ａは任意に存在する二重結合を表し；Ｒ，Ｒ’及びＲ３は独立して水素、メチル及びエチルシカＡら選択され、但し、ＲＩ及びＲ３の少なくとも一方：ま水素であり（ａ）Ｃａ−＋。アリール又は上記ヘテロアリール（Ｒ２及びＲ３はＥ又はＺ結合配置のどちらでもよＬｌ）；（ｂ）ＣＯＲ＋　（式中、Ｒ，はＣ６− ２゜アリール、置換Ｃ６−ｌ１１アリール又はヘテロアリールである）；（ｃ　）　ＣＯＮ　ＨＲｘ　（式中、Ｒ１は置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール又はＣｔ−＋ｘシクロアルキルある）；（ｄ）ＣＯｚＲｓ（式中、Ｒ，はＣｌ−Ｉｌｌ直鎖もしく（ま分枝鎖アルキル、Ｃ６−１・アリール、置換Ｃ　Ｉ−１６アリール又はＣ．−１、シクロアルキルである）及びその混合物であり；但しくｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の場合にはＡｌｋはアルケニルでしかあり得ない］の請求項１に記載の化合物も提供する。

本発明は更に、式：ＡｌｋはＣＩ−４直鎖又は分子鎖アルキルであり：破線ａは任意に存在する二重結合を表し：Ｒは水素、メチル又はエチルから選択され；Ｒ２は上記と同義である）の化合物も提供する。

本発明は更に、特に構造式■Ａ：破線は任意に存在する二重結合を表し；ｍは０〜１であり；ｎはθ〜３であり；Ｒ，Ｒ１及びＲ１は独立して水素、メチル及びエチルから選択され、但しＲ１及びＲ８の少なくとも一方は水素であり；Ｒ１はＣ６−Ｉ・アリール、シアノ又は上記へテロアリールである）の化合物も提供する。

本発明は更に、上記化合物の製造方法、新規化合物を活性成分として含有する医薬製剤及び、アンドロゲン過剰条件下で発生する疾患（例えば良性前立腺肥大）における５α−レダクターゼ１及び／又は２の阻害方法にも関する。

発明の詳細な説明および好ましい態様上記構造式１−ｒＶは、本発明のすべての５α−還元酵素阻害化合物を包含する。

’Ａｌｋ’とは、Ｃ１−０４の分枝アルキルまたはアルケニル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、セフ−ブチル、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、１−および２−ブテニル等を意味する。

二重結合′ｅ′が存在する場合、化合物は、Δ−１７オレフイン類であり、二重結合ｐｒｙが存在する場合、化合物は、Δ−２０オレフィン類である。ダッシュライン′ｅ′およびｙｆｚの両方が同時に二重結合として存在することはできないことを注記する。

ダッシュライン′ａ′は、独立に二重結合であってもよ（、存在する場合、化合物は、１−エンである。

Ｒ２は、フェニル、ベンジル、１−および２−７エネチルおよびナフチルならびにシアノをも含むＣＧ　Ｃｒ・のアリールである。

好ましいものは、Ｒ″ｌｌアリールェニルまたはシアノである化合物である。

また、Ｒ２は、１−４個の窒素原子を含有する充分に不飽和の５−６員のへテロアリール基、例えばピリジル、ピリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルもしくはトリアゾリル；１−２個の酸素または硫黄原子を含有する充分に不飽和の５−６員のへテロアリール基、例えばチェニル、フラニル；または１−２個の窒素原子と組み合わせた充分に不飽和の５−６員のヘテロアリール基、例えばインチアゾリル、チアゾリル、インキサゾリル、オキサシリルもしくはチアジアゾリル；またはベンゾ環と融合した充分に不飽和の５−６員のへテロアリール基、例えばキノリル、イソキノリル、ベンゾチェニル、イソベンゾフリル、インドリル、カルバゾリル；他のへテロアリール環と融合した充分に不飽和の５−６員のヘテロアリール基、例えばプリニル等であってもよい。

好ましい例としては、２−１３−および４−ピリジル、２−チェニル；２−ピラジニル、２−１４−および５−チアゾリルがある。

Ｒ２アリールまたはへテロアリール環は、未置換であってもよいし又は置換が化学的には不活性であるが生物学的には活性な５α還元酵素阻害物質に誘導するならば一つ以上の下記置換基で置換されていてもよい。

Ｒ２環置換基としては以下のものが挙げられる：（−Ｃの直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セフ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、ｔ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ −ドデシル、イソオクトデシル等；Ｃ２Ｃｓの直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばエチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｌ−ペンテニル、１−へキセニル、ｌ−へブテニル、１−オクテニル、２−オクテニル等；Ｃ３Ｃｓのシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル等；Ｃ２Ｃｓのアルキニル、例えば１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−へブチニル、１−オクテニル；ＣＯＮＲＲ（ここで、ＲおよびＲ５は独立に、Ｈ１上記で定義した通りのＣＣｍアルキル、上記で定義した通りのＣ，−Ｃ８シクロアルキル、ＣＩ　Ｃ４バーハロアルキル例えばトリフルオロメチル、パーフルオロメチル、トリクロロメチル、好ましくはパーフルオロアルキル；フェニルまたは下記のような置換フェニルである）；ＣＯＲ（ここで、Ｒ４は、上記で定義した通りであり、例えばアセチル、イソブチルカルボニル、ベンゾイル等が挙げらＳ　（０）　ｎＲ（ここで、ｎは０−２であり、Ｒ４は上記で定義した通りであり、例えばメチルスルフィニル、メチルスルフォニル、フェニルスルホニル、４−クロロフェニルスルフィ　。

ニル等が挙げられる）：０ＣＯＲ（ここで、Ｒ４は上記で定義した通りであり、例えばアセトキシ、プロピオニロキシ、ベンゾイロキシ、４−クロロベンゾイロキシ等が挙げられる）；ＳＯ２ＮＨＲ（ここで、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りであり、例えばスルフォンアミド、Ｎ−メチルスルフォンアミド、Ｎ−フェニルスルフォンアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルフォンアミド等が挙げられる）；ＮＲ（Ｃｏ）Ｒ（ここで、ＲおよびＲ５は上記で定義した通りであり、例えばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｎ−メチルベンゾイルアミノ等が挙げられる）；ＮＲ（Ｃｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りであ、す、例えばウレイド、Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ１−フェニルウレイド等が挙げられる）；Ｎ）１３０　Ｒ’　（Ｒ’は上記で定義した通りであり、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等が挙げられる）；ＯＲ’　（Ｒ’は上記で定義した通りであり、メトキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる）；ＮＲＲ（ここで、ＲおよびＲ５は、上記で定義した通りであり、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ等が挙げられる）；シアノ、ニトロ、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）；パーハロＣ−Ｃ４アルキル（例えばトリフルオロメチル、パーフルオロメチル、トリクロロメチル等）；Ｃｏ２Ｒ’（ここで、Ｒ４は上記で定義した通りであり、例えばＣｏ　ＣＨ３、Ｃｏ２Ｐｈ、Ｃｏ２−　（１−アダマンチル）等が挙げられる）；フェニルおよび一般式：の置換フェニル（ここで、各Ｒ−ＲＩＯは、一つ以上の上記で定義した置換基、例えば水素、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシ等を表す）。

特に示さない限り、１７−位の置換基は１．り配置である。

本発明の代表的化合物としては：（１７Ｅ）−１７−［（フェニル）メチレン］−４−メチルー４−アザ−５α− アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７，−［（４−クロロフェニル）メチレン］−４−メチルー４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（３−クロロフェニル）メチレン］−４−メチルー４−アザ−５α −アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−クロロフェニル）メチレン］−４−メチルー４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−エトキシカルボニルフェニル）メチル−エンゴー４−メチル −４−アザ−５α−アントロスタン−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−カルボキシフェニル）メチレン〕−４−メチルー４ −アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル］フェニル］メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル−エン］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−メトキシフェニル）メチレン］− ４−メチルー４−アザ−５ａ−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７− ［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル−エンゴー４−メチル−４−アザ− ５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−ビフェニル）メチレン］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−ニトロフェニル）メチレンゴー４−メチル−４−アザ−５α〜アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７ −［（４−アミノフェニル）メチレン］−４−アザー５α−アントロスタン−３ −オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−アセチルアミノフェニル）メチレンゴー４ −メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−（４−ピバロイルアミノフェニル）メチレンゴー４−メチル −４−アザ−５α−アントロスタン−３＝オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−フェノキシフェニル）メチレン〕−４−アザー５α −アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）　−１７−［（２−イミダゾリル）メチレンゴー４−メチル−４−アザ−５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−チアゾリル）メチレン］−４−アザー５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−ピラジニル）メチレンゴー４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、（１７Ｅ）− ２０−フェニル−４−メチル−４−アザ−５α−ブレグネー１７−ニンー３−オン、（１７Ｅ）−２０−［（４−クロロ）フェニルコー４−アザー５α−プレグネー１７−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（４−メトキシ）フェニル］−４−アザー５α−ブレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４ −メチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグホー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（４−メチル）フェニル］−４−アザー５α −ブレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（４− クロロ）フェニルゴー４−アザ−５α−プレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−ブレタネ−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（３−クロロ）フェニル］−４−アザー５α−ブレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（２−クロロ）フェニルゴー４−アザ−５α−プレグネー２０− エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１（２−ピリジル）−４−アザ− ５α−プレグホー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−（２ −チェニル）−４−アザ−５α−ブレグネー２０−エンー３−オン、（２０Ｅ） −２１−［（４−メトキシ）フェニルゴー４−アザ−５α−プレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１（３−チェニル）−４−アザ−５ α−プレグホー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１（２−フラニル）−４−アザ−５α−ブレタネ−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４ −メチル−２１−［（２−フルオロ）フェニルゴー４−アザ−５α−プレグネー２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１（４−ピリジル）−４−アザ−５α− プレグホー１．２０−ジエンー３−オン、（２０Ｅ）−２１（４−ピリジル）− ４−アザ−５α−ブレタネ−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１［（４−メトキシ）フェニルゴー４−アザ−５α−プレグネー１．２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−フラニル）−４−アザ −５α−プレグホー１．２０−ジエンー３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−ブレグネー１．２０−ジエンー３−オン、（２０Ｅ）−２１（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー１．２０−ジエンー３ −オン、（２０Ｅ）−２１［（４−エトキシカルボニル）フェニル］−４−アザー５α−ブレグネー１．２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１４−［Ｎ− フェニル］ベンズアミドー４−アザ−５α−プレグホー１．２０−ジエンー３− オン、（２０Ｅ）−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー２０ −エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−ブレタネ−２０−エン −３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−チェニル）−４−アザ−５α−プレグホー２０−エン −３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−フェニル−４−ア（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１（４−クロロフェニル）−４−アザ−５α−プレグホー２０ −エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（２−チェニル） −４−アザ−５α−プレタネ−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０− ジＪチｚ１２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー２０−エン− ３−オン、（２０Ｅ）−２０−エチル−２１−（４−ピ！Ｊ　シル）−４−アザ −５α−プレグナ−１，２ｏ−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー２０−エン−３− オン、（２０Ｅ）−２０−１チル−２１−（２−７す／ｌ、）−４−７ザー５α −プレグナ−１，２ｏ−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）、−２０−１チル−２１，−（２−ビ’Ｊジル）−４−（２０Ｅ）−２０，−エチル−２１−（２−ビ’ Ｊ　シル）　−４−ル）−４−アザ−５α−プレタネ−２０−エン−３−オン、２０　（Ｅ、Ｚ）−４，２１−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ− ５α−ブレグネー１，２ｏ−ジエンー３−第１７β−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−メチルー４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、１７β− ［（フェニル）メチル］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、１７β−［（２−ピリジル）メチル］−４−メチルー４−アザ−５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、１７β−［（２−チェニル）メチル］−４−アザー５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、２０−フェニル−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−　（４−クロロ）フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−　（２−ピリジル）−４−メチル−４−アザ−５α−ブレグネー１−エンー３−オン、２０−　（２−チェニル）−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２ｍ　（２−ピリジル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−　［（４−メトキシ）フェニル］−４−メチルー４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１　（２−チェニル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２ｍ　［（４−クロロフェニル］−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３− オン、４−メチル−１７β−［３−（フェニル）プロピル］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、１７β−［３−（２〜ピリジル）プロピル］−４−アザー５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、１７β−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−［２−（チェニル）プロピル］−４−アザー５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−［４−（フェニル）ブチル］−４−ア１７ β−Ｃ３−（２−（ピリジル）ブチル］−４−アザー５α−アンドロステ−１− エン−３−オン、１７β−［３−（４−クロロフェニル）ブチル］−４−アザー５α−アントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−［２−（チェニル）ブチル］−４−アザー５α−アンドロステ−１−エン−３−オン、２０−エチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ −５α−プレグナン−３−オン、２０−エチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−エチル−２１（２−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグナン− ３−オン、４．２１−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン− ３−オン、４．２１−ジメチル−２１−［（４−ベンゾイルアミノ）フェニル］−４−アザー５α−プレグナン−３−オン、４．２１−ジメチル−２１−（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−　（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２ｍ　（２−チェニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１　（２−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−ブレタネ−１−エン−３− オン、２１−　（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、２１　（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、４−メチル−２１［４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、４−エチル−２１−（４−フルオロフェニル）− ４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、４−メチル−２１−（４−カルボキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグネー１．２０−ジエンー３−オン、４−エチル−２１（４−カルバモイルフェニル）−４−アザ−５α−ブレタネ −１，２０−ジエンー３−オン、２０−　（３−ピリジル）−４−アザ−５ａ− プレグナ−１゜１７−レニン−３−オン、４−メチル−２０−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグネー１．１７ −ジニンー３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１−フェニル−４−アザ− ５α−ブレタネ−２０−エン−３−オン、４．２０−ジメチル−２１−（２，６ −ジメトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３− オン、２０−エチル−４−メチル−２１−（ｓ−トリアジニル）−４−アザ−５ α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、４−メチル−２０−（フェニルメチル）−４−アザ−５ａ−プレグナン−３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−　（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−エチル−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−　（４−メチルスルホニルフェニル）−４−アザ−５ａ−プレグナホー１ −エン−３−オン、２０−エチル−２１（４−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレタネ−１ −エン−３−オン、４−メチル−２０−（３，４−ジメトキシフェニル）−４− アザ−５α−ブレタネ−１−エン−３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１ −（２−ピリミジニル）−４−アザ−５α−プレタネ−１−エン−３−オン、４．２１−ジメチル−２１（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、２１−メチル−２１−（２−チェニル）−４−アザ−５ α−プレタネ−１−エン−３−オン、２１−メチル−２１（１−イミダゾリル）−４−アザ−５ａ−プレグナン−３− オン、４．２１−ジメチル−２１−（４−カルバモイルフェニル）−４−アザ−５α− プレタネ−１−エン−３−オン、４−メチル−２１（４−メトキシフェニル）− ４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、４−メチル−１７−（（４−クロロ）フェニルメチル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４−メチル− ３−オフソー４−アザ−５α−ブレグネー２１−イル）ベンズアミド、４−メチル−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー２０−二ンー３−オン、２１−　（２−ピラジニル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグ−２０−エン−３−オン、４−メチル−２１−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、４−メチル−２４−ツルー４−アザ−５α−コラン−２３−二トリル、４−メチル−３−オフソー４−アザ−５ａ−プレグナン−２１−カーボン−ニトリル、２４−ツルー４−アザ−５α−コル−１−エン−２３−二トリル、２４−ツルー４−アザ−５α−コラン−２３−二トリル、４−メチル−２４−ツルー４−アザ−５α−コル−１−エン−２３−二トリル、３−オフソー４−アザ−５α−ブレグネ−１−エン−２１−カルボニトリル、３−オフソー４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボニトリル、４−メチル−３−オフソー４−アザ−５α−プレグナン−２１−ニトリル、４−メチル−３−オフソー４−アザ−５α−フラン−２４−二トリル、３−オフソー４−アザ−５α−フルー１−エン−２４−二トリル、４−メチル−３−オフソー２１−ラルー４−アザ−５α−コラン−２４−ニトリル、３−オフソー２１−ラルー４−アザ−５α−コラン−２４−二トリルが挙げられ、４−水素置換基がメチルまたはエチル基により置換された、および／またはΔ −に重結合が存在するところの相当する化合物も含まれる。

また、塩基性へテロアリール基、例えば４−ピリジルが存在する化合物の薬学的に許される塩、即ちハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、アセテート、パモエート等も本発明の範囲内に含まれ、溶解もしくは加水分解特性を改変する又は徐放性もしくはプロドラッグ配合組成物としての用途用剤形とじて用いることができる。

本発明の一般式Ｉの新規な化合物は、下記一般式の適切なステロイド１７−カルホキアルデヒド類およびケトン類を用いて出発する方法により調製する。

カルホキアルデヒド類カルホキアルデヒドＡは、１７−　（２−ピリジルチオ）カルボキシレート−４ −メチル−５α−アントロスタン−３−オンとラニーニッケルとの反応により１７β−カルビノールを生成し、続いてピリジニウムクロロクロメートを用いた酸化によりアルデヒドにすることにより調製することができる（　ＪｌＭａｄ。

Ｃｈｅｗ、１９Ｎ、２９巻、１１号、　２２９９頁、　Ｃｏｍｐｏｗｓｄ　ＩＤＩ参照）。出発物質２−ビリージルチオエステルは、１７−　ＣＯＯＭｅ誘導体を加水分解して酸を生成し、この酸を不活性溶媒、例えばクロロベンゼン中で２．２゛−ジピリジルジスルフィドと反応させることにより調製することができる。

カルホキアルデヒドＢは、１７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−カルホキアミド−５α−４−アザーアンドロステ−１−エン−３−オンの水素化アルミニウムリチウム還元により調製することができる（その調製法についてはＵＳＦ５．０６１．８０１参照、下記の′出発材料の調製′の章にも記載している）。

カルホキアルデヒドＣは、上記カルホキアルデヒドＢと同じ手法により２次反応生成物として同時に調製することができる（′出発材料の調製′の調製法参照）。

また、相当する４−エチル類似体も、室温で、乾燥ＤＭＦに溶解した例えば沃化エチル、水素化ナトリウムを介した４−ＮＨ誘導体の従来のアルキル化により入手可能であることを注記する。

フローシートＡから分かるように、カルホキアルデヒド類Ａ１ＢまたはＣは、示した通りのホスホネート試薬（ここで、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒａは一般的エステルアルキル基、例えばメチルまたはエチルである）と反応してΔ−２０オレフィン類１［ａ、１１ｂ＆厘Ｃを生成することができる。

概して、カルホキアルデヒドとホスホネートイリド試薬とを　。

反応させる手法は、ウィッチヒ反応のワズワースーエモンズ改変（Ｃｈｅｗ、ｌｔｗ、７４．　０頁、１１７４およびＪＡＣ８１３巻、１７３３頁。

凹参照）について述べたような条件と類似している。ホスホネートイリドは、無水条件下通常窒素雰囲気下で約５０−１００℃、好ましくは８０−８５℃の温度で約１−４時間、乾燥溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＳＯ等中で、水素化物試薬、例えば水素化ナトリウムと共に約１：１のモル比で、やはり１：１のモル比でホスホネート試薬と共に、カルホキアルデヒドと無水条件化で反応させる。仕上げに、従来の、例えば有機液体抽出、続いて乾燥、溶媒蒸発、続いて組物質のクロマトゲラフイー、蒸留または再結晶を行うことにより、一般式■の１種である所望の生成物を得る。

出発材料ホスホネート類は、当業者に公知の手法により調製することができる。

用いることのできる手法の１つは、クロロメチル−アリールまたはへテロアリール化合物、例えばチェニルメチルクロライドをアルキルホスファイト、例えばトリエチルホスファイトと１２５−１７５℃で１−１０時間反応させるところの改変アルブゾフ（Ａｒｗｂ＊ｓ・り反応である。従来の仕上げ工程により、所望の出発材料ホスホネート、例えばジエチル２−チェニルメチルホスホネートを得る。

フローシートＡＨ３Ｈ３あるいは、クロロメチルへテロアリール化合物、例えば４−クロロメチルピリジンを、約８０−１００’Ｃで数時間ジエチルホスファイトおよび水素化ナトリウムと反応させても所望のホスホネート出発材料を製造することができる。

代表的合成法は、　出発材料の調製′の章に示しており、ホスホネート出発材料の代表例はニジエチル２−チェニルメチルホスホネート、ジエチル４−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル４−メチルベンジルホスホネート、ジエチルベンジルホスホネート、ジエチル４−クロロベンジルホスホネート、ジエチル３−クロロベンジルホスホネート、ジエチル２−クロロベンジルホスホネート、ジエチル２−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル３−チェニルメチルホスホネート、ジエチル２−フラニルメチルホスホネート、ジエチル２−フルオロベンジルホスホネート、ジエチル３−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル４−エトキシカルボニルベンジルホスホネート、ジエチル４−　（フェニルアミノカルボニル）ベンジルホスホネートである。

フローシート八に概説したよつに、ム２０オレフィン順ＨａおよびＭｃは、室温で１−５０　ｐｓｉｇの水素雰囲気下で、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸等中で、例えば炭素に担持させた１０％パラジウムを用いて還元させｆｆａおよびｆＶｃを形成させることができる。化合物ＩＶｃは、ドーリング（Ｄｏｌｌｉｓｌｌ等の手法によりジクロロジシアノベンゾキノンを用い更に反応させてΔ′オレフィンｆＶｂを形成させることができる（ＩＡＣ３Ｔ１９１１１．　Ｉｌ・巻、　３３１１−３３１！頁参ｊｉｌｔ）。化合物５２ｆ（実施例８）は、この手法により調製した。

あるいは、ＩＶｂは、還流クロロベンゼン中でｆＶｃと無水ベンゼンセレン酸とを反応させることにより形成させることができる。

ｌｌＩｂおよびＩＶｂ中の４−窒素は、例えば乾燥ジメチルホルミアミド溶媒に加えた水素化ナトリウムの存在下沃化メチルでアルキル化してＩ’ｄおよびｆＶｄを得ることができる。

フローシートＡの適当な化合物内の４−メチル基は、４−エチル基で置換してＩ［ａ、ＩＶａ、ｎｏｄおよびＩＶｄの相当する４−エチル類似体を調製することができる。

−エモンズ改変によりジエチルα−メチル−ベンジルホスホネートと反応させ（ＵＳ４，５１５．８８３）、相当する化合物を４−窒素上で水素化、アルキル化し、フローシート＾で概説したように脱水素化して、Ｒ２＝フェニルでＲ８−メチルである化合物Ｈａ　−ｄおよびｒＶａ−ｄを得ることができる。

メチルケトンＤ（チャートＢ参照）およびその調製法は、Ｃ１１１、Ｒ＊５５ｗ５＊ｏｓ　等１：　ヨルＪ、　Ｍ＠ｔ　Ｃｋ＜ｍ、　、　１０４．　！７巻、１ｎ−ｕ・１頁に記載されている（化合物４ｄ参照）。これらの化合物は、適切なグリニヤール条件下、５−（２−ピリジル）アントロスタン−３−オン−１７β −チオ−カルボキシレートとメチルマグネシウムクロライドとを反応させることにより調製することができる。

メチルケトンＥは、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オフソー４−アザ−５α− アンドロステ−１−エン−１７β−カルホキアミド（４）と、テトラヒドロフランに加えた過剰のメチルマグネシウムブロマイドとを反応させることにより調製することができる。

上記１７−メチルケトンＤおよびＥ、は、類似の方法で上記ホスホネートイリド類と反応させて、以下のフローチャートＢ１；示したような２０−メチルプレグネー２０−エンー３−オン化合物麗ｉおよびＮｊを得ることができる。

フローチャートＢフローシートＢに概説したように、璽ｅおよび璽ｆは、上記のように水素化してＮｅおよびＩＶｆを得ることができる。化合物■ｆは、上記のようにΔ′−化合物ｆＶｇに脱水素化することができる。化合物Ｗｔおよび■ｇは、４−窒素上でメチル化してｍｇおよびＩＶｈを得ることができる。

また、アミド４は、エチル−マグネシウムブロマイドと反応させてＤおよびＥのエチルケトン変形物を得ることができる。

フローシートＢで概説した反応を用い、２０−エチルによって置換された２０− メチルを有する化合物１ｅ−ｇおよびＴＶ　ｅ　−ｈを調製することができる。

ケトンＦ（フローチャートＣ）は、Ｇ、　Ｒ，Ｒ＊＊■Ｉｌｌ・−等によるＩ　Ｔｏｄ　Ｃｋｔｓ　１９！１４．　２１巻、１６９０−１７１１１頁（ＵＮ頁の化合物２２参照）により当業者に公知である従来技法、例えば相当する１７−β −オールの例えばジーーンズ（Ｉｓｌｅｔ）試薬を用いた酸化により調製することができる。

ケトンＧおよびＨは、上記参考文献に記載の相当する１７β−アルコール類のジ遭−ンズ試薬酸化により調製することができる。フローシートＡに示した反応を用いて、ケトンＦ、ＧおよびＨをフローシートｃに示したような化合物ｍｈ−ｋおよびｔｖｈ−ｔに変換する。

実施例９に示すように、１７β−３−フェニルプロピル化合物（５３）は、ジエチルベンゾイルメチルホスホネートでホスホネートオレフィン化し、続いてエタノール中で、炭素に担持したパラジウム触媒を用いた水素化によるケトンおよび二重結合の還元により、アルデヒドＡから調製することができる。フローシートＡに概説した反応列を用い、アルデヒドＡまたはＢから出発して、４−Ｈ１Δ’ −４−Ｈおよび４−　ＣＩ、−へ′類似体を調製することができる。

フローシートＢ−１フローシートＢ−１に示すように、１７β−３−７工ニルーブチル化合物５６は、カリウムヘキサメチルジシラザイドおよびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルフイニマイドを用いたケトンＦのΔ１６−１７−トリフルオロメチルスルホネート５７への変換によりケトンＦから調製することができる（Ｔ＠ｌ＋自ｋｔｄｔｅｔ　ＬＳＩ、２４．　９７９（１００年））、５７と４−　フェニル−１− ブチンとのパラジウムが触媒するカップリング（ＳｙＩｌｌｂ＠ｚｉ璽、３！ｆｌ（１９０年））は、所望の１７β−３−フェニルブチル化合物５６へ水素化することのできるエン−イン５８を生成することができる。

フローシートＣフローシートＤＧ　（Ｒ，、Ｈ）ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３実施例１０で述べるように、ニトリル類５４　（Ｒ−ＣＨ３、Ｈ）は、トリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸中で亜硝酸ナトリウムを用い、相同形カルボン酸（５５、Ｒ−ＣＨ，、Ｈ）上の′２次′ペックマン転移により調製する（Ｊ、ｏｌ　Ｌｉ＠目Ｒｅ５ｅｚｒｅｋ　２９　Ｎｉ２　（１０８年））。

他のニトリル類の合成は、フローシートＤに概説する。プレグナン−２１−カルボニトリル５９および６０は、ジエチルシアノメチルホスホネートを用いたホスホネートオレフィン化（Ｓｌｅ＋ｏｉｄｓ　Ｈ，４３１（１９７６年））、続いてメタノール中でマグネシウムを用いた還元（１，ＯｔＨ，Ｃｋ＊ｓ、　４０．　１２７　（ＩＮＳ年））によりケトンＦおよびＧから調製することができる。

同じ反応列により、ケトンＥは、Δ１４−　Ｈ−２４−ツルーコラン−２３−二トリル６１およびその還元生成物６２に変換することができる。２４−コラン− ２４−カルボニトリル６３は、オキサリルクロライドおよびアンモニアを用いて −級アミドに変換し、続いてピリジン中でＰＯＣＩ、で脱水することによりコラン酸５５から調製することができる（Ｊ、關ｔｄ、ｃｋｅｔ　２９．　Ｈｅ１ｌ　（１１８年））。同様に、５７と３−ブチン酸および４−ペンチン酸とのパラジウムが触媒するカップリング反応、続いて水素化により調製した１７−酪酸（６４、ｎ＝１）および吉草酸（ｎ＝２）は、ニトリル６６　（ｎ＝１．２）に変換することができる。

全般的表現で既に上述した本発明の新規なΔ−２０−オレフィン性４−アザー５ α−アントロスタン−３−オン化合物の調製方法を、以下の実施例により更に具体的に説明する。

＾、ジエチル２−チェニルメチルホスホネート（１）の調製のトリエチルホスファイトおよび０．１モル（１３，２ｇ）の２−クロロメチルチオフェンを合わせ、Ｎ２下１５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１００ｍ１の塩化メチレンおよび５０ｍ１の水に分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して１７．５ｇの粗液体生成物を得た。

液体を１１３−１１５℃０．５−０．６ｍｍ　Ｈｇで蒸留して５．７８ｇの標記化合物を得た。プロトンＮＭＲにより蒸留生成物の構造を確認した。

以下のホスホネート試薬ニジエチル３−チェニルメチルホスホネート、ジエチル２−フラニルメチルホスホネート、ジエチル２−フルオロベンジルホスホネートおよびジエチル３．４゜５−トリメトキシベンジルホスホネートも、上記方法により調４−ピコリルクロライドＭＣＩ塩（２０ミリモル、３．３８ｇ）を、４０ｍ１の５０％Ｋ　Ｃ０３および４０ｍ１の酢酸エチルに分配した。黒色の水相を酢酸エチルで抽出しく２ｘ）、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍ１のトルエンに溶解した。

水素化ナトリウム（８００ｍｇ、２０ミリモル）をヘキサンで洗浄しく３ｘ）、８ｍｌのトルエンに懸濁した。亜燐酸ジエチル（５，１５ｍ１，４０ミリモル）を撹拌しながら滴下し、混合物を８０℃で３０分間加熱して清澄溶液を得た。ピコリルクロライドのトルエン溶液を滴下し、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。液体残留物を真空で蒸留してす、ｐ　ｔ、１２３−１２５／′＠０．３ｍｍ　Ｈｇの物置２．４５ｇ（理論値の５３．５％）を得た。

プロトンＮＭＲスペクトルにより化合物の構造を確認した。

以下のホスホネート試薬ニジエチル３−クロロベンジルホスホネート、ジエチル２−クロロベンジルホスホネート、ジエチル２−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル３−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル４−ピリジルメチルホスホネート、ジエチル４−カルベトキシベンジルホスホネート、ジエチル４−　（Ｎ −フェニルカルバモイル）ベンジルホスホネート、ジエチルビリダジルメチルホスホネート、ジエチル５−チアゾリル−メチルホスホネート、ジエチル４−メチルスルホニルベンジルホスホネート、およびジエチル２−メトキシベンジルホスホネートも上記方法により調製した。

Ｃ，４−アザ−５α−アンドロステ−１−エン−３−オン−１７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルホキアミド−５α−４−アザーアンドロステ−１−エン −３−オン（下記実施例りと同様にして調製）３．６ｇ　（ＩＯＥリモル）を、乾燥窒素下、０℃で１００ｍ１の乾燥ＴＨＦに懸濁し、〈５℃の温度を維持しつつ撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（乾燥ＴＨＦ中に１０ｍ１の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム）を徐々に滴下した。添加終了後、反応液を２０分間撹拌した。反応混合液がｐＨ３になるまで２ＮのＭＣＩを加え、更なる水を加え、反応混合液をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して残渣３．２ｇを得た。粗生成物を５０ｍｍ　ｘ　７ ’のシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ４：１の塩化メチレン／アセトンで溶出した。

溶出した最初の両分（１２−２２）は、ｍ、ｐ、２６０−２６３＠の不飽和アルデヒド（Ｂ）１．７５ｇ　（５８％）を回収した。

両分（２５−３６）は、ｍ、ｐ、２４６−２４９”の飽和アルデヒド（Ｃ）０．７０ｇ　（２３％）を回収した。

プロトンＮＭＲは、両方の化合物であるとされている構造を確認した。

Ｄ、（５α、１７β）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オフソー４−アザ−アンドロステ−１−エン−１７β−カルボキア上部撹拌機、窒素注入口、内部温度計、および／滴下漏斗を装備した２Ｌの三つ首フラスコに、８００ｍ１のフルイ乾燥したテトラヒドロフラン、１９．７２ｇ　（５９，６ミリモル）のΔＩ−アザーエステル（化合物３）（合成用、ｌ■ｓｗｔｔｏ＊。

１ｏＴｈｅｔｊｏａ　■ｄ　Ａｒ１１米国特許４，３７７．５８４．１９８３年３月２２日参照）および２５．６ｇ　（２６２，４ミリモル）のＮ、Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。その結果できたスラリーをＯから５℃ に冷却した。

乾燥テトラヒドロフランに溶解したエチルマグネシウムブロマイドの温溶液（２５２ｍｌ、２．０Ｍ、５０４ミリモル）（３０−４０℃）を１５分間にわたって加えた。添加中のポットの温度は、０−５℃に維持した。反応混合物を３０分間にわたって２５℃に温め、２２−２５℃で１時間ねかぜだ。反応物を０−５℃に冷却し、６５０ｍ１の２５％塩化アンモニウム水で反応停止させた。混合物を４０−４５℃に温め、層を分離させた。有機溶液を２５℃に冷却し、活性炭で処理した。

濾過後、ＴＨＦ溶液を常圧蒸留により２００ｍ１に濃縮した。

その結果できたスラリーを３５℃に冷却し、１時間にわたってＩＬの水を加えた。スラリーを２５℃に冷却し、２時間ねかせた。アミドを濾過により集め、２００ｍ１の水で洗浄し、次いで、８０℃で真空で乾燥し、１９．６ｇ　（９１，４％）のアミド４　（ＬＣにより９８，８領域％純粋）を得た。

水浴で冷却して反応物の温度をく５°に保ちながら、４８０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに加えた４のスラリー（１２ｇ。

３３ミリモル）に、ジエチルエーテルに加えたメチルマグネシウムブロマイド８３．３ミリ　（２５０ミリモル＞３．０Ｍを滴下した。混合物を室温で８時間撹拌した。水浴で冷却後、５００ｍ１の塩化アンモニウム水（１ｇ　／　３　ｍ　Ｉ　Ｈｔ　Ｏ）を加えた。はとんどのテトラヒドロフランを真空で除去した。スラリ−を鑵遇し、固形物を８２０で洗浄し、乾燥し、Ｅｔ２゜と共にこね、濾過し、乾燥してｍ、ｐ、３１０−３１２”の４−アザ−５α−プレグネー１−エンー３．２０−ジオン１０．５ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは、指定された構造を確認した。

１．１７β−（１−（２−（４−トリル）エチニル）−４−メチル−４−アザ− ５α−アントロスタン−３−オン・（５）の８３巻、　１７３３頁（１１６１年）参照）に従い、２ｍ＋の無水ジＪｆｌｋホルムアミドに加えた５−α〜４−アザ〜４−メチルーアントロスタン−３−オン−１７−アルデヒド、即ちカルホキアルデヒドＡ　（２４５ｍｇ、０．７７％ル）、水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７８モル）、ジエチル４−メチルベンジルホスホネート（１８９ｍｇ、０．７８モル）を、窒素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌した。反応物を冷却し、各０．ＩＮのＨＣＩ／塩化メチレン２０ｍ１で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗固形物３９１ｍｇを得た。酢酸エチルからの再結晶によりｍｐ２２５−２２７℃の白色固形物を得た。プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルにより、５とされている構造を確認した。

実施例２上記実施例１に記載の常法に従い、下記表の化合物を調製した。

八−酢酸エチルＢ−４：　１の酢酸エチル／ヘキサンＣ−４：ｌの塩化メチレン／アセトンＤ−３％メタノール／塩化メチレンＥ−１：１塩化メチレン／アセトンＦ−７：３塩化メチレン／アセトンＧ−５％メタノール／塩化メチレン。

質量スペクトルデータは、電子衝撃（Ｅｌ）または高速原子衝撃（Ｆ　Ｂ）技法のいずれかにより得た。

ＦＢにより記録した結果のうち、１個のプライムＦＢ’　はｍ＋１を示し、２個のプライムＦＢ’　はｍ＋２を示す。また、星印は、１．２−二重結合（Δ′）の存在を示す。用いた出発材料は、４−Ｎ−メチル誘導体ではアルデヒドＡ、４ −　ＮＨ誘導体ではＣ１１−エン−４−ＮＨ誘導体ではＢである。

実施例３１７−メチルケトン類とホスホネート試薬との反応（２０Ｅ）　−２０−メチル −２１（４−ピリジル）−４−ア上記で引用したワズワース等の常法に従い、２ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解した４−アザ−５α−ブレグネー１−エン−３゜２０ −ジオン（Ｅ）（１５８ｍｇ、０．５ミリモル）およびジエチル４−ピリジルメチルホスホネート２２９ｍｇ　（１，０モル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、５０ｍｇ　（１，２５ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％）を一度に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下８５℃で３時間撹拌加熱した。水素の発生は、１５分後に停止した。暗色反応混合物を冷却し、３０ｍ１のｌ１２０中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を水で洗浄し、硫駿マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色ゴム状物質を得た。この粗物質を、シリカゲルプレート上で１：１の塩化メチレン／アセトンを用いたクロマトグラフィーにかけ、強力なＵＶ活性帯を２：１の塩化メチレン／メタノールで溶出した。溶出液をエーテルでこねた後濃縮してｍｐ２６８−２７０℃（分解）の純粋な生成物を得た。プロトンＮＭＲにより３０とされている構造を確認した。

実施例３の常法に従い、下記表の化合物を調製した。

表　２化合物構造　番号　ＲＲ２物理特性 ”３２’Ｍｅ４−り０ロフエニル　■−，２０１２１１℃〃３３Ｍｅ２−チェニル　ｕ、　２２０−２２２℃”　３４　１ｅ　２−ピリジル　履９．２００−２０３℃１１１１　３５　Ｈ”　４−ピリジル　−ｐ、　２６ｇ−２０℃　（分解）１１１ｅ　３６　Ｍｅ　４−ピリジル　ＩＩＭＲ”１１１＋　３７　Ｈ２−フリル　■９．Ｎ０−０４℃　（分解）／／　３８　Ｈ”　２−ピリジル　ｓｐ、　２５５−２５８℃　（分解）傘　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　１　δ　０．６５　（Ｓ、　３８．　ｌｉｔ−Ｍｅ）、　０．９１１　（Ｓ、　３１．　ｌ’ｊ−Ｍｅ）、１．８１１　（Ｓ、　３１１．２１−Ｍｅ）、　２．Ｎ　（ｓ、　３１１．　Ｎ−１１ｔ）、　！、３ｓ（ｂｓ、ＩＨＣ＝　ＣＢ−）、７．１−７．４　（ｍ、ＳＲ，Ａｒ１１）。

零零ＮＭＩｌｆＣＤＣＩ、　ｌ　δ　０．６５　（Ｓ、３８．　ｌ１１−Ｎ５）、■＋　（Ｓ、ｉｌｌ、１９−Ｎ５）、１．９２（Ｓ、　３８．２１−Ｍｅ）、２．９４　（Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、Ｌ１２（ｂｓ、Ｉｎ、　Ｃ＝Ｃト）、　７．１９　（ｔｂｔ、　２８．　ピリジルＨ）、１！（ｗｋｓ。

２８、ピリジルＨ）。

実施例５ホスホネート試薬と１７−ケトアンドロスタン類との反応１７−［（２−クロロフェニル）メチレン］−４−メチルー５α−アントロスタン−３−オン：　（３９）の調製１．０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した１０１ｍｇ　（０，３３モル）の１７−ケドー４−メチル−５α−アントロスタン−３−オン（Ｆ）および１７３ｍｇ　（０，６６モル）のジエチル２−クロロベンジルホスホネート溶液に水素化ナトリウム（６０％、２６ｍｇ１０．６６ミリモル）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら１１０分間７０℃に加熱し、冷却し、０．５ＮのＭＣＩ　（２０ｍｌ）中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、水（３ｘ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して黄褐色のゴム状固形物を得た。粗固形物のシリカゲル６０Ｘ２０ｍｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、４：１の塩化メチレン／アセトンで８ｍ１画分中に溶出した。生成物を含有する両分１８−２４を合わせ、蒸発させて、シリカゲルＴＬＣ上で４＝１の塩化メチレン／アセトンを用いて１個のスポットが生じるｍｐ２０５−２０８℃の白色固形物を得た。プロトンＮＭＲは、３９とされる構造を確認した。

実施例６異なるホスホネートリアクタントを用いることを除いては実施例５の常法に従い、下記表３に示した通りの下記化合物を調製した。

表　３番号　ＲＲ２物理特性４０　Ｍｅ　１ｔニル　ｍｐ、１９３−１９７　℃４１　Ｍｅ　４−りｏｏ７ｘニル　ｍｐ、Ｈ８−１４１”Ｃ４２Ｍｅ　３−りａａ１ｘニル　−ｐ、２３６− ２４０　”Ｃ４３Ｍｓ　２−りｏｏフェニル　ｍｐ、２０５−２０８　℃４４　１ｅ　４−工）キシカル本’　二に７ｘニル　ｍｐ、１７８−１８２　℃４５　Ｍｅ　４−カルホ゛キ’／１ｇニル　ｍｐ、＞３３０℃４６　Ｍｔ　４−　（１ −７°チル）　アミノ　ＮＭＩＩ”カルホ゛ニル７Ｌニル参ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ１８６　（Ｓ、３Ｎ、１ｇ−Ｍｅ）、　０．９０　（Ｓ、３Ｈ１１９−Ｍｅ）、１．４５　Ｉｓ、　Ｈｌ、　ＣＭｔ３１．２．９２　（Ｓ、３１１．　Ｎ−Ｍｅ）、　５．９２（ｂｓ、１８．　ＮＨ）、６．０５　（１，ＩＨ，Ｃ：ＣＨ−）、７．３２　（ｄ、Ｉ＝８Ｈ！。

２Ｌ　Ａｒｃ）、７．６５　（ｄ、Ｉ＝８Ｈｓ、２Ｂ、Ａｒ旧。

実施例７３ｍ１のエタノールに加えた０、０７５ｇ　（０，１９１ミリモル）の（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグホー２０−エン−３−オンおよび０．０７５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を、室温で４５ｐｓｔｇ水素雰囲気下で４５分間振蕩することにより水素化した。

反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して７４ｍｇの生成物を得た。粗固形物を、４：１の塩化メチレン／アセトンを用い２０００ミクロンのシリカゲルプレート上でクロマドグラフィーにかけた。生成物を５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いて溶出し、濃縮して生成物２１−　（２−ピリジル）−４−メチル−４ −アザ−５α−プレグナン−３−オンを得た。

４１とされる構造をプロトンＮＭＲにより確認した。また、高速原子衝撃質量スペクトルも、Ｍ＋２＝３９６の分子イオンピークを確認し、４：１塩化メチレン溶出液を用いたシリカゲル上のＲｆ値は、０．２であった。

実施例８実施例７の常法に従い、相当するΔ１７もしくはΔ２０オレフィン、またはΔ１６，２０ジエンから以下の飽和化合物を開傘　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３１　δ　０．６！　（＠、　３１１．　ＩＩ−Ｍｅｔ、　０．１１　（ｓ、　！１１．　ｌＩ−Ｍ！ｌ、２．Ｈ（ｔ、３８．　Ｎ−Ｍ＠）、　７．１１　（ｄ、　２Ｈ，Ａ＋ｌＩ）、　７．２！　（４゜２Ｌ　Ａｒ１１）。

＊傘　１１（ＣＤＣＩ３１　δ　０．５９　（ｔ、　３８．　１１ｍｇ）、・、Ｈ（＊、　３Ｒ，ｌＩ−Ｍｓｌ、１．４４　（１，９Ｒ，ＣＭｔ３）、　１９１　（ｔ、　３１１．　ＩＩ−Ｍ＊）、　ＬＳＩ（ｂｓ、ＩＲ，ＩＩＲ）、？、１９　（ｄ、’ＩＮ、　＾ｒｉｌｌ、？、Ｎ　（４，！Ｉｔ、＾ｒｌｌ）。

傘＊＊　Ｎｉ１ＨＣＤＣＩ３　）　６　Ｇ、６１．　０．７０．　１７１．　・」・、　・、８４．　・」６゜０．１１．０．Ｂ　（＠、　ＩＩｌ、２セツトのｌＩおよび１ＬＭ＠ならびに２個の２１−Ｍ５二重線１，１Ｎ　（畠、　３Ｒ，ＮＪＩ＊ｌ、　Ｔ　１−マ、３（■、５８．　Ａ＋旧。

Ｈ３Ｈ３２ｍｌのＤＭＦに溶解した２２５ｍｇ　（０，７１ミルモル）のアルデヒドＡおよび１８５ｍｇ　（０，７２ミリモル）のジエチルベンゾイルメチルホスホネートの溶液に２９ｍｇ（０，７２ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％）を加え、この混合物を、Ｎ２雰囲気下８０℃で１時間加熱した。冷却した反応物をＨＯ（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＭ、ＣＩ！　（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で蒸発させて、油状固形物を得、これを２０ｍＸ７’のシリカゲルカラム上で７：３の酢酸エチル −ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ１８ｍ１の両分を得た。画分２５−４２の蒸発により１６０ｍｇの固形物を得た。ＮＭＲおよびＴＬＣは、Δ１７およびΔ２０オレフィン異性体（５４）の１＝１の混合物であることさせた５０ｍｇの１０％パラジウムを用い４０ｐｓ　ｉで５時間水素化した。反応物を、セライト床を介して濾過し、固形物をエタノール（３ｘ）で洗浄した。

濾過物を真空で蒸発させ、（ＦＡＢ）ＲｆＯ，３５ＥｔＯＡｅ−ヘキサン（４：　１）。

実施例１０Ｌユし１七」」二二上二エニ７ｆ＝Ｌ仁二どし竺」」二三トリル：　（５４）（Ｒ＝ＣＨｓ）の調製０℃に冷却した、２．Ｏｍｌのトリフルオロ酢酸および０．５２ｍ１の無水トリフルオロ酢酸に溶解した４７０ｍｇ（１，１８ミリモル）の４−メチル−３−オフソー４−アザ−５ａ−：ｌう：／−２４−酸（Ｇ、　Ｉｌ、　ｈｔ＋１ｍ５ｓｓ−等、　ＩＪｔＬＣｋｔｍ、　１１１Ｌ２９、　２２９８　（１９０年））溶液に、９２ｍｇ　（１，３３ミリモル）の亜硝酸ナトリウムを一度に加えた。０℃で４５分間撹拌した後、反応物を４０″で油浴した。多量の窒素が発生し、反応物力（暗色になった。２０分後、反応物を、２　ｍ　ｌの２ＮのＮａＯＨおよび１６ｇの水中に注ぎ入れ、ＣＨ２ＣＩ　２（４ｘ　）で抽出した。抽出物を８２０で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

真空で蒸発させることにより１９５ｍｇの黄褐色の固形物を得た。シリカゲルカラム２０ｍｍｘ７’上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、６：１のＣＨＣ１２−アセトンで溶出することにより１０ｍ１の両分を得た。画分１３−３０を真空で蒸発させることによりｍ、ｐ、２１１−２１４″の純粋な５４を得た。ＮＭＲスペクトルは、指定された構造を確認した。

同じ手法を用い、４−メチル−３−オフソー２１−ラルー４−アザ−５α−コラン−２４−酸（５５、Ｒ＝Ｈ）から４−メチル−３−オフソー４−アザ−５α− プレグナン−２１−カルボニトリル（５４、Ｒ＝Ｈ）を得た。質量スペクトル二Ｍ＋３４２ｍ／ｅ；Ｒｆｏ、５　ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（４：　１）−メチル −５α−プレグナン−３−オン：　（５２ｃ）３ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解したトリフレート（５７）（１３１ｍｇ、０．３ミリモル）溶液に、Ｎ２下、５−ビニル−１−フェニルテトラゾール（２０７ｍｇ、１．２ミ１」モル）、ビス　。

（トリフェニルホスフィン）ツクラジウム（１１）アセテート（２２ｍｇ、０．０３ミリモル）および酢酸力奪ノウム（１１８ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、塩化メチレン− 水で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して３０５ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲル上での７＝１の塩化メチ【ｌン：アセトンを用Ｉｌまたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により６４ｍｇのビスオレフィン（６７）を得た。

２ｍｌのメタノールに溶解したビスオレフィン（６７）溶液に、活性炭に担持させた３０ｍｇの１０％／くラジウムを加え、水素雰囲気上室温で６時間混合物を撹拌した。混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して６３ｍｇの粗生成物を得た。４：１の酢酸エチル：ヘキサン（プレートに混合溶媒を２回流す）を用（またシリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィーによる精製により、３０ｍｇの還元フェニルテトラゾール（５２ｃ）を得た。

同様の手法により、化合物５２ｂ、５２ｄ、および５２ｅを調製した。

４　Ｎ　ＸＨ似体（ＸはＯＨ，ＮＨ＊又１ｔＳＣＨｓである）も本発明の範囲に含まれる。４−Ｎ−ＯＨ及び４−Ｎ−ＮＨ！誘導体は、本明細書に記載の出発物質アントロスタンのセコ酸環Ａの閉環に際して、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら著Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．２９９８−２３１５　（１９８６）におけるメチルアミンの代わりに夫々ヒドロキシルアミン又はヒドラジンを使用することにより製造することができる。更に、飽和４−Ｎ−Ｈアントロスタンのアニオン（該アニオンは水素化ナトリウムにより４−Ｎ−Ｈ前駆物質から生成される）と塩化メチルスルフェニルとを反応させ、対応する４−Ｎ−３−ＣＨ３誘導体を製造することができる。従って、４Ｎ位上の置換基Ｒは更にＯＨ，ＮＨｓ及び５−ＣＨ，を含む。

本発明は本発明の新規治療方法で使用するのに適切な局所、経口及び非経口医薬製剤を提供することを目的とする。

例えば良性前立腺肥大、前立腺炎の治療、並びに前立腺癌、アンドロゲン過剰症状の治療及び予防に使用する活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は、全身投与を目的として従来の賦形剤に配合した広範囲の治療剤形で投与することができ、例えばタブレット、カプセル、溶液もしくは懸濁液として経口投与により、又は注射により投与することができる。製剤の１日投与量は０．５〜１．０００ｍｇ／成人７日の広い範囲をとり得る。組成物は、治療すべき患者の症状にあわせて用量を調節できるように活性成分０．５．１．０．２．５．５゜０．１０．０，１５．−０．２５．０及び５０．０ｍｇを含有する計量錠剤として提供するのが好ましい。薬剤の有効量は通常、約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルである。

好ましくは、用量範囲は約０．０１ｍｇ〜７　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重／日である。これらの用量は製剤の毒性量を十分下回る。

脱毛症、尋常性痙瘉、脂漏症、女性多毛症の治療には、局所、経口又は非経口投与に適した医薬的に許容可能なキャリヤーと共に活性化合物を含有する医薬組成物として本発明の化合物を投与する。

これらの局所医薬組成物は皮膚塗布に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾール製剤の形態であり得る。本発明の化合物を含有するこれらの局所医薬組成物は通常、賦形剤約９５％と混合した約０，１〜１５％、好ましくは約５％の活性化合物を含有する。

本発明の化合物は、タブレット、カプセル（各々時限放出製剤及び徐放製剤を含む）、ビル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンのような経口剤形で投与することができる。また、いずれも医薬分野で当業者に周知の剤形を使用して静脈内（丸環及び浸剤の両方）、腹腔内、皮下又は筋肉内に投与することもできる。有効且つ非毒性量の所望の化合物を５α− レダクターゼ剤として使用することができる。

本発明の化合物を使用する投与方法は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療すべき症状の重度：投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用する特定化合物又はその塩を含む種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、症状の進行を予防、阻止又は抑制するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができよう。無毒性で効力を生じる範囲内の薬剤濃度に最適精度で達するには、標的部位に対する薬剤利用率の動態に基づく規範が必要である。

このためには、薬剤の分布、平衡及び排泄を考慮する必要がある。

適応症に使用する場合の本発明の経口用量は、有利には本発明の化合物を１日１回投与するか、又は１日の合計用量を１日に２．３又は４回に分けて投与する。

更に、本発明の好適化合物は適切な鼻腔的賦形剤の局所使用により鼻腔内削形で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ剤形を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達系として投与する場合は、薬剤投与は当然のことながら投与期間を通して断続的でなく連続的となる。

本発明の方法において、明細書に詳細に記載する化合物は活性成分の形態をとることができ、一般に所期投与形態（即ち経口用タブレット、カプセル、エリキシル剤、シロップ等）を考慮して適切に選択され且つ従来の医薬プラクティスに合致する適切な医薬的希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤー」物質と総称する）との混合物として投与される。

例えば、タブレット又はカプセル形態で経口投与するには、有効薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような医薬的に許容可能な経口非毒性不活性キャリヤーと組み合わせることができる。更に、所望又は必要に応じて適切なバインダー、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合することができる。適切なバインダーとしては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の非限定的な例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を挙げることができる。

本発明の化合物は更に小粒径一枚膜小胞、大粒径一枚膜小胞及び多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物は更に、化合物分子を結合した個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は更に、標的にあった薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーの例としては、バルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ビランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル、メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンを挙・げることかできる。

更に、本発明の化合物は薬剤を制御下に放出するのに有用な類の生物分解ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロビラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合することができる。

生物学的アッセイヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製フリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを微粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６，５，５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中でホモジナイズした。１゜５００Ｘｇで１５分間ホモジネートを遠心分離することにより組積ベレットを調製した。粗液ペレットを２回洗い、緩衝液２容量に再懸濁した。再懸濁したペレットにグリセロールを最終濃度２０％まで加えた。酵素懸濁液を一８０℃でアリコートとして凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼをこれらの条件下で保存した場合、少な（とも４力月間安定であった。

５α−レダクターゼアッセイ最終容量１００μｌに含まれる反応混合物は、４０ｍＭ緩衝液（ヒト頭皮ではリン酸カリウム、ｐＨ６，５；　ヒト前立腺５α−レダクターゼではクエン酸カリウム、ｐＨ５，５）、０．３〜１０μＭ１４Ｃ−Ｔ　（又はＩＨ−Ｔ）、１ｍＭ　ＤＴＴ及び５００μＭ　ＮＡＤＰＨである。典型的には、前立腺ホモジネート５０〜１００μｇ又は頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えることによりアッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、ＤＨＴ及びＴ各１０μｇを含有する７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０ μｍで抽出することにより反応を停止した。水層と有機層をエツペンドルフマイクロ遠心機で１４．ＯＯＯｒｐｍで遠心分離することにより分離した。有機層を順相ＨＰＬＣ（７０％シクロヘキサン＝３０％酢酸エチルｌ　ｍ　Ｉ　／　ｍ　ｉ　ｎ中で平衡した１０ｃｍ　Ｗｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉｓｉｌ　５シリカカラム：　保持時間ＤＨ７６，８〜７．２分；　アントロスタンジオール７．６〜８．０分；Ｔ９．１〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣシステムはＨｉｔａｃｈｉ　Ｍｏｄｅ１６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　Ｍｏｄｅｌ　７５７可変ＵＶデテクター及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌ　Ａｌ２Ｏ放射能アナライザーを備えるＷａｔｅｒｓ　Ｍｏｄｅｌ　６８０　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍから構成した。ＨＰＬＣ溶離液をＦｌｏ　５ｃｉｎｔ　１　（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）１容量と混合することにより放射能流量検出器を使用してＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載の条件下でＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺及び頭皮調製物で観察されたステロイドは、ＴＳＤＨＴ及びアントロスタンジオールのみであった。

ベニガオザルプロトコル本発明の化合物の毛髪成長促進効果を立証するために、ベニガオザルで以下のプロトコルを使用した。

Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｉｏｓａ種の雄ベニガオザル２１匹を基線毛髪重量データに基づいて賦形剤対照及び薬剤処置群に割り当てた。各対照及び実験群の平均基線毛髪成長を比較できるようにするためにはこの割り当て方法が必要である。

対照及び薬剤処置群は、１、局所５０：３０：２０賦形剤（Ｎ＝６）２、経口５α−レダクターゼ及び局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝５）３、経ロブラシーボ（Ｎ＝５）４、賦形剤中５α−レダクターゼ（Ｎ＝５）である。賦形剤はプロピレングリコール５０％、エタノール３０％及び水２０％から構成した。この賦形剤中で１００ｍＭ濃度の局所５α−レダクターゼを調製した。同一の５α−レダクターゼをサル１匹当たり０．５ｍｇの用量で経口投与した。試験投与段階の直前に禿げかかった頭皮の中心１平方インチ（４本の入れ墨により指定）から毛髪を除去した。この毛髪採取を処置開始前の基線毛髪成長決定とした。賦形剤及び賦形剤中の５α−レダクターゼ約２５０μＩを調製し、頭皮の入れ墨領域に局所投与した。

局所用量の投与と同時に、選択した５α−レダクターゼ及びプラシーボをサルに摂取させた。２０週間にわたり、各週７日、１日１回ずつサルに投与した。

試験投与期間を通して４適間隔で各サルを刺毛し、採毛及び計量した。（基線時及びアッセイ中の）体重データをノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｒｒ順位− 和試験により分析した。差異は有意で、ｐ＜０．０５であった。賦形剤、プラシーボ及び処置群の各週採取時点での毛髪重量データを基線からの変化として表した。４週毎の採取時点での群間の全体の差を示すために、データの順位について統計分析を行った。

以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示したが、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であることが当業者に理解されよう。例えば、上記本発明の化合物の適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答の相異に応じて、上記好適用量以外の有効用量を適用することができる。また、観察される個々の薬理的応答は選択される特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無並びに、使用する製剤型及び投与方法に依存して異なり、予想される結果のこのような相違は本発明の目的及び実施により予期されるものである。

従って、本発明は以下の請求の範囲のみに限定され、このような請求の範囲は妥当な範囲内で広く解釈されるべきである。

フロントページの続きＡ６１Ｋ　３１１５８　ＡＥＪ　９４５４−４ＣＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＤＡ、　ＵＳＩ（７２）発明者　アスター、スーザン・ディーアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０７６６６、ティーネック、チャーチル・ロード・６０１（７２）発明者　トールマン、リチャード・エルアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０７０６０、ウオーレン、アッパー・ウオーレン・ウェイ・２９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ＡｌｋはＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルであり；破線ａ、ｅ及びｆは各々独立して任意に存在する二重結合を示し、但しｅ及びｆにより形成される二重結合が同時に存在することはなく；Ｒは水素、メチル又はエチルから選択され；Ｒ２は、（ａ）Ｃ６−１０アリール、シアノもしくは５〜６員環ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は１〜４個の窒素原子を含んでもよいし、場合により１〜２個の窒素原子と共に１個の酸素もしくは硫黄原子を含んでもよく、但しＲ２がシアノであるとき、二重結合ｅ及びｆは存在しない）；（ｂ）ＣＯＲ１（式中、Ｒ１はＣ６−１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール又はヘテロアリールである）；（ｃ）ＣＯＮＨＲ２（式中、Ｒ２は置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）；又は（ｄ）ＣＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１−１８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ６ −１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）であり、但し（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の場合にはＡｌｋはアルケニルでしかあり得ず；上記アリール又はヘテロアリール基は更に、ベンゼン環又は別のヘテロアリール環と縮合していてもよく、更に１種以上の置換基で置換されていてもよい］の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びエステル。
２．前記アリール基がフェニル、ベンジル及びナフチルから選択される請求項１に記載の化合物。
３．ヘテロアリール基がピリジル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
４．前記置換基が、水素；Ｃ１−８直鎖又は分枝鎖アルキル；Ｃ２−８直鎖又は分枝鎖アルケニル；Ｃ２−８シクロアルキル；Ｃ２−８アルキニル； −ＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３ −８シクロアルキル、Ｃ１−４ペルハロアルキル、後記フェニル又は置換フェニルである）；−ＣＯＲ４； −Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、ｎ＝０〜２）；−ＯＣＯＲ４； −ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５； −ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５； −ＮＲ４（ＣＯ）ＮＨＲ５； −ＮＨＳＯ２Ｒ４； −ＯＲ４； −ＮＲ４Ｒ５；ＣＮ；ＮＯ２；ハロ；ペルハロＣ１−４アルキル； −ＣＯ２Ｒ４；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６〜Ｒ１０基は独立して上記置換基の１種以上を表す）のフェニル又は置換フェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、破線ａは任意に存在する二重結合を表し；Ｒ及びＲ１は水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ２は請求項１と同義であり、（Ｅ）及び（Ｚ）形の両者並びにその混合物を含む］の請求項１に記載の化合物。
６．Ｒ１がメチルである請求項５に記載の化合物。
７．Ｒ１が水素である請求項５に記載の化合物。
８．（１７Ｅ）−１７−（フェニルメチレン）−４−メチル−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−クロロフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（３−クロロフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−クロロフェニル）メチレン］４−メチル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−エトキシカルボニルフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン− ３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−４−メチル−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［［４−［（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル］フェニル］メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３ −オン、（１７Ｅ）−１７−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−メトキシフェニル）メチレン］−４−メチル−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−ビフェニル）メチレン］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−ニトロフェニル）メチレン］ −４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−アミノフェニル）メチレン］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−アセチルアミノフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−ピバロイルアミノフェニル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（４−フェノキシフェニル）メチレン］−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−イミダゾリル）メチレン］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ） −１７−［（２−チアゾリル）メチレン］−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン、（１７Ｅ）−１７−［（２−ピラジニル）メチレン］−４− メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、（１７Ｅ）−２０−フェニル−４−メチル−４−アザ−５α−プレグン−１７−エン−３−オン、（１７Ｅ）−２０−［（４−クロロ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグン−１７− エン−３−オン、（１７Ｅ）−２０−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，１７−ジエン−３−オン、（１７Ｅ）−４−メチル−２０−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，１７−ジエン−３−オンである請求項５に記載の化合物。
９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、破線ａは任意に存在する二重結合を表し；Ｒ、Ｒ１及びＲ３は独立して水素、メチル及びエチルから選択され、但し、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方は水素であり；Ｒ２はＣ６−１０アリール又は請求項１に定義したヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３はＥ又はＺ結合配置及びその混合物のいずれでもよい］の請求項１に記載の化合物。
１０．Ｒ１及びＲ３がいずれも水素である請求項９に記載の化合物。
１１．Ｒ１がメチル又はエチルであり、Ｒ２が水素である請求項９に記載の化合物。
１２．Ｒ１が水素であり、Ｒ３がメチル又はエチルである請求項９に記載の化合物。
１３．（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（４−メトキシ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグン−２０− エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（４−メチル）フェニル］ −４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル −２１−［（４−クロロ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン −３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５ α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（３ −クロロ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（２−クロロ）フェニル］−４−アザ−５α− プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４− メチル−２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３ −オン、（２０Ｅ）−２１−［（４−メトキシ）フェニル］−４−アザ−５α− プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−（３−チエニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４− メチル−２１−（２−フラニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３ −オン、（２０Ｅ）−４−メチル−２１−［（２−フルオロ）フェニル］−４− アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０− ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−［（４−メトキシ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグナ −１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−フラニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２− ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン −３−オン、（２０Ｅ）−２１−［（４−エトキシカルボニル）フェニル］−４ −アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（４−Ｎ−フェニルベンズアミド）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−ピリジル）−４ −アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン −３−オン、（２０Ｅ）−２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン −３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグン −２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（４−クロロフェニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α− プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２０−メチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−４，２０−ジメチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ）−２０− メチル−２１−（２−フラニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２０−メチル−２１−（２−ピサジル）−４−アザ −５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２０−エチル− ２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ）−２０−エチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ −１，２０−ジエン−３−オン、（２０Ｅ，Ｚ）−４，２１−ジメチル−２１− フェニル−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、（２０Ｅ，Ｚ） −２１−メチル−２１−（４−クロロフェニル）−４−アザ−５α−プレグン− ２０−エン−３−オン、（２０Ｅ，Ｚ）−４，２１−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５ α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、４−メチル−２１−（４−カルボキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグナ− １，２０−ジエン−３−オン、４−エチル−２１−（４−カルバモイルフェニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、２０−エチル− ４−メチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オン、４，２０−ジメチル−２１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−アザ− ５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１−（ｓ−トリアジニル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、４，２１−ジメチル−２１−（４−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナ−１，２０−ジエン−３−オン、４−メチル−２１−（３−ピリジル）−４−アザ− ５α−プレグン−２０−エン−３−オン、４−メチル−２１−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグン−２０−エン−３−オンである請求項９に記載の化合物。
１４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、ＡｌｋはＣ１−４直鎖又は分子鎖アルキルであり；破線ａは任意に存在する二重結合を表し；Ｒは水素、メチル又はエチルから選択され；Ｒ２は、（ａ）Ｃ６−１０アリール、シアノもしくは５〜６員環ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基１〜４個の窒素原子を含んでもよいし、場合により１〜２個の窒素原子と共に１個の酸素もしくは硫黄原子を含んでもよい）；（ｂ）ＣＯＲ１（式中、Ｒ１はＣ６−１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール又はヘテロアリールである）；（ｃ）ＣＯＮＨＲ２（式中、Ｒ２は置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）；（ｄ）ＣＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１−１８直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ６ −１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール又はＣ７−１２シクロアルキルである）であり；但し（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の場合にはＡｌｋはアルケニルでしかあり得ず；上記アリール又はヘテロアリール基は更に、ベンゼン環又は別のヘテロアリール環と縮合していてもよく、更に１種以上の置換基で置換されていてもよい］の請求項１に記載の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びエステル。
１５．前記Ａｌｋ及びＲ２が組み合わせ構造：−ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２又は −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２を有する請求項１４に記載の化合物。
１６．１７β−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５ α−アンドロスタン−３−オン、１７β−［（フェニル）メチル］−４−アザ− ５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−［（２−ピリジル）メチル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−［（２−チエニル）メチル］−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、２０−フェニル−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−（４−クロロ）フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−（２−ピリジル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグン−１−エン− ３−オン、２０−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−（２−ピリジル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−［（４−メトキシ）フェニル］−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−（２−チエニル）−４−メチル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−［（４−クロロ）フェニル］−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３ −オン、４−メチル−１７β−［３−（フェニル）プロピル］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−［３−（２−ピリジル）プロピル］−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−［２−（チエニル）プロピル］−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−［４−（フェニル）ブチル］−４−アザ− ５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−［３−（２−ピリジル）ブチル］− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−［３−（４−クロロフェニル）ブチル］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−［（２−チエニル）ブチル］−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、２０−エチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α −プレグナン−３−オン、２０−エチル−２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−エチル−２１−（２−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグナン −３−オン、４，２１−ジメチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン− ３−オン、４，２１−ジメチル−２１−［（４−ベンゾイルアミノ）フェニル］−４−アザ −５α−プレグナン−３−オン、４，２１−ジメチル−２１−（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−フェニル−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２１−（２−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３− オン、２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、２１−（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、４−メチル−２１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、４−エチル−２１−（４−フルオロフェニル）− ４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（フェニルメチル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン −３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−（２−チアゾリル）−４−アザ−５α−プレグナン−３ −オン、２０−エチル−２１−（３−ピリジル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、２０−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、２０−エチル−２１−（４−メトキシフェニル）−４−アザ−５α−プレグン− １−エン−３−オン、４−メチル−２０−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ −アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、２０−エチル−４−メチル−２１−（２−ピリミジニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−３−オン、２１−メチル−２１−（２−チエニル）−４−アザ−５α−プレグン−１−エン −３−オン、２１−メチル−２１−（１−イミダゾリル）−４−アザ−５α−プレグナン−３ −オン、４，２１−ジメチル−２１−（４−カルバモイルフェニル）−４−アザ−５α− プレグン−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−２１−イル）ベンズアミド、４−メチル−２１−（２−ピラジニル）−４−アザ−５α−プレグナン−３−オン、４−メチル−２４−ノル−４−アザ−５α−コラン−２３−ニトリル、（２０Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２４−ノル−４−アザ−５α−コラン− ２３−ニトリル、４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１ −カルボニトリル、２４−ノル−４−アザ−５α−コル−１−エン−２３−ニトリル、２４−ノル−４−アザ−５α−コラン−２３−ニトリル、４−メチル−２４−ノル−４−アザ−５α−コル−１−エン−２３−ニトリル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−２１−カルボニトリル、３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−カルボニトリル、４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−２１−ニトリル、４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−コラン−２４−ニトリル、３−オキソ−４−アザ−５α−コル−１−エン−２４−ニトリル、４−メチル−３−オキソ−２１−ノル−４−アザ−５α−コラン−２４−ニトリル、３−オキソ−２１−ノル−４−アザ−５α−コラン−２４−ニトリル、２０，２０−ジメチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグン−１−エン−２１−ニトリル、３−オキソ−４，２０，２０−トリメチル−４−アザ−５α−プレグナン−２１ −ニトリルである請求項１４に記載の化合物。
１７．痙瘡、アンドロゲン脱毛症、男性パターン禿頭症、女性多毛症、良性前立腺肥大、前立腺炎の治療並びに前立腺癌の治療及び予防に用いる、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な賦形剤とからなる医薬組成物。