JPH07508499A - 医薬バクテリオシン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 医薬バクテリオシン組成物 発明の背景および要旨 ランチオニンを含有するバクテリオシン・ナイシンの抗菌活性は、ある種のグラ ム陽性有機体に限られており、ｐＨ５，０において最適である。ナイシンの抗菌 活性は、ＥＤＴＡ等のキレート剤と組み合わせて使用した場合に増大される。ナ イシンーキレート剤組成物の活性は、ｐＨが５．０より大きい範囲で非常に大き く、または最適であることが見出されている。たとえば、ナイシンとＥＤＴＡ組 成物のスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ ｒｅｕｓ）に対する抗菌活性は、ｐＨ８，０においての方が、同一物のｐＨ５， ０におけるニス・アウレウス（糺ａｕｒｅｕｓ）に対する活性よりも非常に大き い。ナイシンとキレート剤を組合せると、グラム陰性菌に対し活性があることか 見出されているが、その活性は、通常、ナイシンそのものによるものではない。

本発明は、ｐＨが５．０より下の酸性域で活性があり、グラム陰性菌に対しかな りの活性を示す、ランチオニンを含有するバクテリオシン組成物に関する。それ らの低−ｐＨ−活性組成物は、たとえば、ヒトおよび動物の胃腸管内の微生物の 感染および成長を治療し、または予防する方法に有用である。

それらの組成物は、胃腸管内に導入された場合、胃の低−ｐＨ環境下においても 殺菌剤として機能するであろう。この抗菌活性は、へりコバフタ−（Ｈｅｌｉｃ ｏｂａｃｔｅｒ）　、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、サルモネラ（ Ｓａ　１ｍｏｎｅ　１１ａ）、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ｂａｃｔｅｒ） およびエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の種のような胃腸病原体によって引き起 こされる感染物の成長を抑制するのに有用であろう。そのような低−ｐＨ活性バ クテリオシン組成物は、それ故、そのような病原体細菌の存在による種々の病気 または症状の治療に有用であろう。

下痢、胃炎、胃および十二指腸潰瘍および胃癌のような種々の胃腸病または症状 は、胃腸管内における病原体微生物の存在に起因する。エシェリキア（Ｅｓｃｈ ｅｒｉｃｈｉａ）およびサルモネラ（Ｓａ　１ｍｏｎｅ　ｌ　ｌａ）、殊に、あ る種のクロストリシア（Ｃ１ｏｓｔｒｉｄｉａ）　、バシル７．　（Ｂａｃｉｌ ｌｕｓ）　、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、下痢の原因となって いる。（Ｒ，Ｅ、　Ｈｏ１ｌａｎｄ、　１９９０゜Ｃ１１ｎ、　Ｍｉｃｒｏｂｉ ｏｌ、　Ｒｅｖ、　３：３４５．　［幾つかの感染が若い農場動物の下痢の原因 Ｊ　（”Ｓｏｍｅ　１ｎｆｅｃｔｉｏｕｓｃａｕｓｅｓ　ｏｆ　ｄｉａｒｒｈｅ ａ　ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｆａｒｍ　ａｎｉｍａｌｓ、”）　）へりコバフタ−・ ピロリ　（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）は、胃炎、十二指腸およ び胃潰瘍病に関係している。

（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、　Ｗ、Ｌ、、１９９１．　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　３２４：１０４３、　ｒヘリコバフタ−・ピロリと胃潰瘍病」（”Ｈｅ１ ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　旺凰ｒｉ　ａｎｄ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒｄｉｓｅａ ｓｅ”））そして、それは胃癌とも関係している。

（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｂ、Ｅ、、　Ｒｏｓｓ、　Ｒ，に、、　ａｎｄ　Ｐｉ ｋｅ、　Ｍ、Ｃ，。

１９９１、５ｃｉｅｎｃｅ　２５４：１１３１．　ｒ癌の初期予防について」（ ”Ｔｏｗａｒｄ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａ ｎｃｅｒ、”Ｎｏｍｕｒａ、　Ａ、　Ｓｔｅｍｍｅｒｍａｎｎ、　Ｇ、Ａ、、　 Ｃｈｙｏｕ、　Ｐ、Ｈ，、Ｋａｔｏ。

１０．　Ｐｅｒｅｚ−Ｐｅｒｅｚ、　Ｇ、　ａｎｄ　Ｂｌａｓｅｒ、　Ｍ、Ｊ、 　（１９９１）　Ｎｅｗ印ＬＬ畦３２５：　１１３２　ｒヘリコバフタ−・ピロ リ感染およびハワイでの日系アメリカ人の胃癌」（”Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ 　ｐｙｌｏｒｉ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏ ｍａ　ａｍｏｎｇ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎｓ　ｉｎ　Ｈａｗａｉ ｉ、”）；Ｐａｒｓｏｎｎｅｔ、　Ｊ、、　Ｆｒｉｅｄｍａｎ、　Ｇ、Ｄ、、　 Ｖａｎｄｅｒｓｔｅｅｎ。

Ｄ、Ｐ、、　Ｃｈａｎｇ、　Ｙ、、　Ｖｏｇｅｌｍａｎ、　Ｊ、１１．、０ｒｅ ｎｔｒｅｉｃｈ、　Ｎ。

ａｎｄ　５ｉｂｌｅｙ、　Ｒ，に、　（１９９１）　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ、　 Ｍｅｄ、　３２５：１１２７；　Ｆｏｒｍａｎ、　Ｄ、、　５ｉｔａｓ、　Ｆ、 、　Ｎｅｗｅｌｌ、　Ｄ、Ｇ、。

５ｔａｃｅｙ、　Ａ、Ｒ，、Ｂｏｒｅｈａｍ、　Ｊ、、　Ｐｅｔｏ、　Ｒ，、Ｃ ａｍｐｂｅｌｌ。

体罹患率と胃癌死亡率の地理的関係」　（”Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｓｓｏｃｉ ａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ａｎｔｉｂｏｄ ｙｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｏｒｔａ ｌｉｔｙ　１ｎｒｕｒａｌ　Ｃｈｉｎａ″）。

多くの胃腸病原体はグラム陰性菌であり、有機体に対してナイシンは不活性であ ると考えられる。

（Ｂｕｒｓｔ、　Ａ、、１９８１．　「ナイシンＪ　（’Ｎ１５ｉｎ、”）　Ａ ｄｖ。

ｉｎ　Ａｐｐ、　Ｍｉｃｒ、　Ｖ、　２７．　ｐ、　８５−１２１．）　タトエ ハ、ヘリコバフタ−・ピロリ　（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）（ これは、先行技術において、カンピロバクタ−・ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃ ｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）としても同定されている）は、胃粘膜に転移増殖するグ ラム陰性微好気性桿菌である。１９８３年以来、組織学的な胃炎に関し、最初に 報告された時に、エイチ・ピロリ（■。

ｐｙｌｏｒｉ）の感染の抑制と胃疾患の改善についての関係が注目されている。

しかしながら、数多くの抗菌剤がエイチ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）感染に対 し試みられたが、許容できると証明されたものは全くなく、この有機体に対し、 いかなる試薬または養生法も使用が承認されていない。長い間、この有機体の絶 滅が殆ど達成されておらず、抗菌剤それ自身も許容できない副反応を起こしてい た。（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、　Ｗ、Ｌ、、　１９９１．　Ｎｅｗ　％Ｊ、　Ｍｅｄ 、　３２４：１０４３　Ｆへりコバフタ−・ピロリと胃潰瘍病Ｊ　（”Ｈｅ１ｉ ｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ａｎｄ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒｄｉｓｅ ａｓｅ”；　１ｆａｒｒｅｎ、Ｊ、Ｒ，、１９８３，Ｌａｎｃｅｔ　１：１２７ ３゜［活性慢性胃炎における胃上皮に対する同定されていない湾曲桿菌」　（” Ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｃｕｒｖｅｄ　ｂａｃｉｌｌｉ　ｏｎｇａｓｔｒｉ ｃ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ｉｎ　ａｃｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｇａｓｔｒ ｉｔｉｓ″）；Ｍｏｒｇａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　１９８８．　Ｇａｓｔｒｏｅｎ ｔｅｒｏｌｏｇｙ　９５：１１７８゜「カンピロバクタ−・ピロリと結びついた 胃炎の治療におけるニトロフラン類Ｊ　（”Ｎ１ｔｒｏｆｕｒａｎｓ　ｉｎ　ｔ ｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　 ｗｉｔｈ　７旦虹ｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ”）　；　Ｇｌｕｐｃｚｙｎｓｋ ｉ、　Ｙ、ｅｔ　ａｌ、、　１９８Ｂ。

Ａｍ、　Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．８３：３６５　ｒカンピロバクタ −・ピロリ関連胃炎−アモキシリンとの二重盲検偽薬制御試験」　じＣａｍｐｙ ｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇａｓｔｒｉｔｉｓ： 　ａ　ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　ｐｌａｃｅｂｏ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒ ｉａｌ　ｗｉｔｈ　ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ”）　；　Ｒａｕｗｓ、Ｅ、Ａ、ｅ ｔ　ａｌ、。

１９８８、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　９４：３３．　［カンピロバ クタ−・ピロリ関連慢性腔活性胃炎Ｊ　（”Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｐｙｌ ｏｒｉ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｎｔｒａｌ　ａｃｔｉｖｅ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ″）　；　Ｇｌｕｐｃｚｙｎｓｋｉ、Ｙ、１９９０１ｎＨｅ ｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ、胃炎および胃潰瘍（Ｇａｓｔｒｉｔｉｓ 、　ａｎｄ　ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒ”）　；　Ｍａｌｆｅｒｔｈｅｉｎｅｒ 。

Ｐ、、　Ｄｉｔｓｃｈｕｎｅｉｔ、　Ｈ，、Ｅｄｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ ｒｌａｇ。

Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｇｅｒｍａｎｙ　ｐｐ　４９−５８；　Ｒａｕｗｓ、　Ｅ、Ａ 、　ａｎｄＴｙｔｇａｔ、　Ｇ、Ｎ、１９９０　Ｌａｎｃｅｔ　３３５：１２３ ３　「へりコバフタ−・ピロリの絶滅と結びついた十二指腸潰瘍の治療」（”Ｃ ｕｒｅ　ｏｆ　ｄｕｏｄｅｎａｌ　ｕｌｃｅｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔ ｈ基質で処理する十二指腸潰瘍におけるアジュバント抗生治療Ｊ　（”Ａｄｊｕ ｖａｎｔ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｈｅｒａｐｙ　１ｎｄｕｏｄｅｎａｌ　ｕ ｌｃｅｒｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｌｏｉｄａｌ　ｂｉｓｍｕｔｈ ビスムテートおよびメトロニダゾールの組合せによるｄｉｃｉｔｒａｔｏ　ｂｉ ｓｍｕｔｈａｔｅ　ａｎｄ　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏ ｎ″）　；　Ｃｏｇｈｌａｎ、　Ｊ、Ｇ、、　Ｇｉｌｌｉｇａｎ、　Ｄ、。

発−１２か月間の継続研究」　（”Ｃａｍ　ｙｌｏｂａｃｔｅｒとユｏｒｉ　ａ ｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｕｏｄｅｎａｌ　ｕｌｃｅｒ　−ａｌ２ −ｍｏｎｔｈ　ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　５ｔｕｄｙ’）；　Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｂ 、Ｊ。

Ｇｏｏｄｗｉｎ、Ｃ，Ｓ、、Ｗａｒｒｅｎ、Ｊ、Ｒ，ｅｔ　ａｌ、、１９８８． Ｌａｎｃｅｔ２：１４３７．　ｒカンピロバクタ−・ピロリの絶滅後の十二指腸 潰瘍再発に関する有望な二重盲検試験」じＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｕｂｌ ｅ−ｂｌｉｎｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｄｕｏｄｅｎａ１本発明は、殺菌剤として 低−ｐＨ環境下で使用するための、ナイシンおよびキレート剤並びに適当な担体 のような、ランチオニンー含有バクテリオシンから成る医薬組成物に関する。そ れらの組成物は、酸性ｐＨで安定で活性があり、胃腸管において遭遇するような 低−ｐＨ環境において、グラム陰性菌に対するそれらの抗菌活性剤として有用で ある。本発明による医薬ナイシン組成物は、速やかに活動し、それ故、胃および 胃腸管に投与した場合、それらの活性は胃液の内容物の消化速度に限定されるこ とはない。さらに、抗生物質とは異なり、ナイシン組成物は安全に摂取すること ができる。医薬組成物は処理養生法に単独で使用してもよくまたは他の薬学製剤 または医薬と共に使用してもよい。本発明は、また、そのような組成物の使用法 および製造法に関する。

発明の詳細な説明 本発明の有効性は、哺乳動物の腸で見出され、しばｂａｃｔｅｒｉａ）について 示される。Ｅ、　ｃｏｌｉの生存は、ＥＤＴＡまたはクエン酸塩それ自体にさら すことによっては影響されず、また、ナイシンそれ自体にさらすことによっても 影響されない。さらに、Ｅ、　ｃｏｌｉの懸濁液を酸にさらしても、酸性環境下 において、ｐＨがｐＨ２，５以下に落ちるまでは十分生き残る。しかしながら、 以下に記載するように、ナイシンを酸性のｐＨ領域においてＥＤＴＡと結合した 場合、そのナイシン組成物に１分間だけさらした後に、細菌の生存力が極めて減 少することが見出された。ｐＨ３，５において、そのナイシンーキレート剤組成 物に１分間だけさらした後に、細菌の生存数が対数で６を超える減少をすること は、ナイシンに依存している。ｐＨが３゜５以下において、ナイシン組成物の有 効性が幾分減少することは明らかであるが、それにも係わらず、ｐＨ２，５にお いて、ナイシンの活性の約１０００倍の強度が残存している（第１表）。

ＥＤＴＡ−活性化ナイシンは、第２〜５表に示したように、酢酸塩、クエン酸塩 、乳酸塩、およびコハク酸塩を含む種々の酸分散剤（ビヒクル）の存在下てＥ、 　ｃｏｌｉに対し、殺菌性である。ｐＨ３，５で得られた結果に示されているよ うに、ナイシン組成物の速やかな殺菌活性は、酸分散剤の選択により影響される 。

全ての記載した場合において、それぞれの酸アニオンの濃度が増加するに従い、 ナイシン組成物の殺菌活性は減少することが観察された。にも係わらず、それら 酸分散剤のそれぞれは、キレート剤で拡張されたナイシン活性の発現に適してい る。細菌をそれらナイシン組成物に１分間を超えた長い時間さらすと、製剤が酸 分散剤の濃度があまり有効でない場合であっても、細菌の数を減少させるのに有 効である。

酸分散剤中のキレート剤で増強されたナイシンのグラム陰性菌に対する殺菌活性 の測定 種々のキレート剤で増強されたナイシンの速やかな活性を、酸分散剤中で、殺菌 懸濁法で測定した。

トリブチカーゼ・ソイ栄養寒天培地（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅｓｏｙ　ｎｕｔｒｉ ｅｎｔ　ａｇａｒ、　Ｔ　Ｓ　Ａ　）で終夜培養したＥ、　ｃｏｌｉそれぞれと 細胞との反応を、９７０μｍの試験製剤に３０μｍの細胞を添加することにより 開始した。反応混合物を３７℃で少な（とも１分間インキュベート（装置）し、 次いで、ミクロフユージで１分間遠心分離した。細胞ペレットを、１ｍｌの中和 緩衝液に再懸濁することにより洗浄した。（中和緩衝液：　５０ｍＭ　トリス塩 酸、　ｐＨ７，０，５ｍＭ　ＭｇＳＯ４，２０ｍＭ　ＣａＣｌ２．０．ＩＭ　Ｎ ａＣ１および０．１％ゼラチンを、先ずトリス緩衝液を調製し、次いてｐＨを調 整することにより製造した。塩およびゼラチンは溶液が透明になるまで加熱下、 攪拌した。溶液を次いで、２０分間圧熱滅菌処理した。中和緩衝液は希釈せずに 使用した。）細胞を、ミクロフユージで１分間遠心分離し、ｌ＋ｎｌの中和緩衝 液で再懸濁した。生細胞数を１００μｍの細菌懸濁液およびその一連の中和緩衝 液での希釈液を栄養寒天培地に拡散し、３７℃で２４時間後に生き残ったコロニ ーの数を数えることにより測定した。処理していない対照に対する生き残りの相 対百分率を、数えた値から計算した。

ＥＤＴＡ−増強したナイシンの活性は、低ｐＨ領域で示された。ｐＨ３，５以下 で、増強の度合いは減少し、恐らくはキレート剤のカルボキシル基が滴定されて いるためである。それにも係わらず、ｐＨ２，５においてさえも、ＥＤＴＡによ るナイシンの増強は約１０００倍である。第１表の結果を参照されたい。第１表 およびそれに続く第２．４および８〜１３表において、「〈」で示される値は、 生き残りの百分率数値であり、生き残りコロニーが全くない検出に対応する、分 析すべき細菌懸濁液中の最初の生存細菌の濃度（コロニー形成単位（ｃｆｕ）　 ／ｍｌで表現したもの）および分析を行った該懸濁液の一定分割容量に基づくも のである。

（以下余白） 第１表 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するナイシンのＥＤＴＡ増強 酸性ｐＨに関する依存性 ａ　ｐＨを■した２０＋ｎＭ詐トトリウムぼ衝液中で、３７°Ｃでイノ牛ユベー ノ３ンを行７だ。

ｂ　初期生存＠　４　ズ　１０７　コロニーＬ成単位／ｍｌ第２表 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するナイシンー酢酸塩のキレ ート剤増強 酢酸塩濃度に関する依存性 ａ　３７°Ｃでインキュベーン３ノを行った。

ｂ　初期生存Ｉ　２　Ｘ　１０７　コロニー形成単位／ｍｌ第３表 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するナイシンークエン酸塩濃 度に関する依存性 ａ　３７’Ｃでインキュベーン３ノを行った囃ｂ　初期生存ｌ　５　Ｘ　１０７ 　コロニー形成単位／ｍｌ第４表 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するナイシンー乳酸塩濃度に 関する依存性 ｂ　初期生存数　５　Ｘ　１０７　コロニー形成単位／ｍｌ第５表 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対するナイシンーコハク酸塩濃 度に関する依存性 ａ　３７°Ｃでインキュベーン３ノを行った。

ｂ　初期生存数　３．４　Ｘ　１０’　コロニー形成単位／ｍｌｐＨ３，５にお いて、ＥＤＴＡ−増強ナイシン活性を、試験をしたすべての酸アニオンの存在下 に観察した（第２〜５表参照）。ｐＨ３，５において、乳酸０．３％は、幾分、 ＥＤＴＡ−増強ナイシン活性を阻害する。それにも係わらず、活性は、０，３Ｘ の乳酸が単独の場合よりも１０００倍以上、依然として増強されており、０．１ ％の乳酸はＥＤＴＡ−増強ナイシン活性を阻害しない。

ｐＨ３，５において、０．３％までの酢酸塩および０．３％のクエン酸塩は、キ レート剤−増強ナイシンのＥ。

ｃｏｌｉ懸濁液にたいする殺菌活性で同等に見える。それらのアニオンは、ＥＤ ＴＡ−増強ナイシンに配合すべき酸分散剤として、最も可能性があることを示し ている。クエン酸塩は、ＥＤＴＡ−増強ナイシン組成物への、最も適当な酸分散 剤である。クエン酸塩は、自然に生ずる食物であり、代謝を介在し、そして、そ れ自身の権利において、ナイシンの抗菌活性の有効な増強剤である（第３表）。

ナイシンークエン酸組成物は、安全で、ヒトおよび動物の胃腸管ないの望ましく ない微生物の成長を抑制または除去するのに有効であることか期待される。

クエン酸塩は代謝産物であり、それは細菌の成長を阻害することはなく、そして 、細菌はクエン酸塩を添加した栄養寒天培地においてよく成長する。しかしなが ら、クエン酸塩の存在下におけるナイシンは、グラム陰性菌に対して活性である 。したがって、ナイシンのグラム陰性菌に対する活性を、種々のクエン酸塩濃度 で補充した栄養寒天培地で、成長阻害分析を行うことにより、示すことが可能で ある。このナイシンークエン酸塩寒天培地分析にはさらにもっと一般の応用があ る。この分析は、ナイシンの固有の抗菌活性の増強剤としての有効な性質につい て、クエン酸以外の、ナイシンと結びついた場合に有効な試薬をふるい分ける方 法を提供する。ナイシンと組み合わせた他の有機酸の例としては、酢酸塩、プロ ピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、ソ ルビン酸塩、リン酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。

ナイシンの活性を強める他の試薬には、ノニオンおよび非イオン界面活性剤並び に乳化剤、４級化合物、モノグリセリド、および脂肪酸が含まれる。

ナイシンークエン酸塩寒天培地分析は、以下のように行われる。Ｅ、　ｃｏｌｉ を、Ａ６００において、光学濃度が１．０に再懸濁する。細菌懸濁液の１００ｍ １試料を、種々の濃度のクエン酸塩（たとえば、０．１％、０．３％、１．０％ 。

３．０％）で補填したトリブチカーゼ・ソイ栄養寒天培地（Ｔ　Ｓ　Ａ）に均一 に散布し、３７°Ｃで１時間インキュベートした。ナイシン貯蔵液および０．１ ％のウシ血清アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）中での一連のその希釈液を調製し、それ ぞれから５μｌを取り、そして成長している細菌の菌叢に置いた。ＴＳＡプレー トを、次いで、３７℃で２４時間インキュベートした。３７℃で２４時間後、ク エン酸塩で補填したＴＳＡ上に成長したＥ、　ｃｏｌｉは、融合性の菌叢を形成 していた。クエン酸塩存在下での細菌の成長に対するナイシンの活性は、一連の 希釈したナイシン試料を置いた細菌の菌叢に透明なゾーンを示していた。グラム 陰性菌に対するナイシンの有効性は、成長阻害の透明なゾーンを生ずるに必要と されるナイシンの最少量を決定することにより、検証することができる。栄養寒 天培地内のクエン酸塩濃度が増大するに従い、第６表に示されたデータにより証 明されていシン量は少なくなる。

第６表 クエン酸塩の存在下での栄養寒天培地上でのＥ、　ｃｏｌｉの成長に対するナイ シンの活性０　％３．３３３　ｔｔ　ｇ　／　ｍ　１０．１％　３７０μｇ　／ 　ｍ　１ ０．３％　１２３μｇ／ｍｌ Ｌ、Ｏ％　１３．７μｇ／ｍ１ ３．０％　０．０６μｇ／ｍｌ ■　記載したクエン酸塩の種々の濃度で補填したトリブチカーゼ・ソイ寒天培地 に成長したＥ、　ｃｏｌｉストレインＡＴＣＣ８７３９の成長を阻害するのに必 要とされる最少量のナイシンの名目阻害濃度ＥＤＴＡ、クエン酸塩または他のキ レート剤で増強したナイシンの活性は、殺菌性懸濁分析法により、た示されてい る。実施例を第７〜１３表に示す。栄養寒天培地プレート（５％の脱繊維素ヒツ ジ血液で補填された、トリブチカーゼ・ソイ寒天培地、ＢＢＬ７２〜９６時間、 ＢＢＬガスパック０　システムチェンバー中において、ＢＢＬキャンピーパック ＴＭ微好気性システム包膜でカンピロバクタ−（Ｃａｍｐｙ　１ｏｂａｃｔｅｒ ）微好気性ガス発生器（ＢＢＬ７１０３４）を用いて成長させた。細胞は、次い で、Ａ６００て細胞濃度が１．０となるように、無菌で、イオン交換した蒸留水 中に再懸濁させて、適当な貯蔵懸濁液を得た。分析は、９５０μｍの試験溶液に ５０μｌの細菌懸濁液を添加することにより開始し、３７℃で５分間インキュベ ートし、次いで、ミクロフユーシて１分間遠心分離した。細胞ペレットを、１ｍ ｌの上記した滅菌中和緩衝液に再懸濁することにより洗浄し、ミクロフユージで １分間遠心分離した。細胞を、次いで、プルセラーアルビミ肉汁（Ｂｒｕｃｅｌ ｌａ−Ａｌｂｉｍｉｂｒｏｔｈ、　ＢＢＬ）に再懸濁し、栄養寒天培地に載せる 前に同し液で一連の希釈をした。生細胞数を１００μＩの細菌懸濁液および上記 した一連の希釈液を栄養寒天培地上に拡散し、上記した変性雰囲気中で、３７° Ｃで７２〜９６時間のインキュベーション後に生き残ったコロニーの数を数える ことにより測定した。処理していない対照に対する生き残りの相対百分率を、数 えた値から計算した。

ｐＨ５，Ｏでの０．１％のクエン酸塩の存在下または非存在下における、へりコ バフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）に対するナイシ ンの活性度の濃度依存性を、第７表に記載したデータにより示した。エイチ・ピ ロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）はグラム陰性菌であるが、グラム陽性菌にのみ活性で あると考えられているナイシンが、驚くべきことに、この有機体に対し幾らかの 殺菌活性を示した。しかしながら、ナイシンのエイチ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒ ｉ）に対する活性は、クエン酸の存在により非常に増大した。

ｐＨ５，０およびｐＨ７，０でのクエン酸塩による、へりコバフタ−・ピロリ　 （Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）に対するナイシンの活性度の濃度依存性を、第８表に記載 したデータにより示した。一般に、クエン酸塩それ自身はｐＨ５，０においてこ の細菌種の生存性に殆ど影響を与えないが、ｐＨ７，０においては、有機体の生 存性はクエン酸塩か高い濃度である場合において、幾分抑制される。このクエン 酸塩のみの効果は、驚くべきことである。何故なら、クエン酸塩は代謝物質であ るからである。クエン酸塩の存在下におけるナイシンに付与される増強された活 性は、３７°Ｃにおいて５分間以内でエイチ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）の１ ０５ｃｆｕ／ｍｌ懸濁液を完全に死滅させるのに充分である。

第９表に示したデータは、ｐＨ５，０およびｐＨ７，０におけるナイシンのエイ チ・ピロリ（ＩＩ。

匪胆葺）に対する活性は、キレート剤ＥＤＴＡの存在によっても非常に増強され ることを示している。このキレート剤はそれ自身では、それらの有機体の生存性 に対し、高い濃度範囲以外では殆ど効果を有していない。しかしながら、ナイシ ンに付与されるＥＤＴＡで増強された活性は、３７℃において５分間以内でエイ チ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）の１０５ｃｆｕ／ｍｌ懸濁液を完全に死滅させ るのに充分である。

ナイシンのクエン酸塩またはＥＤＴＡの存在下または非存在下におけるｐＨ値の 範囲を超えたエイチ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）に対する殺菌活性を、それぞ れ、第１０表および第１１表に記載したデータにより示す。エイチ・ピロリ（Ｈ ，ｐｙｌｏｒｉ）は、その内腔が酸性である胃から単離されたという事実にもが かわらず、この有機体の生存性は、低ｐＨ条件下にさらされると驚くほど低い。

エイチ・ピロリ　（Ｈ，旺胆葺）は、胃の内腔よりもより酸性度が低い微小環境 である、胃粘膜上皮で転移増殖する。それらの実験における低ｐＨでのエイチ・ ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）の生存性を限定するにもかかわらず、データは、ク エン酸塩またはＥＤＴＡとナイシンが、エイチ・ピロリ（Ｈ。

ｐｙｌｏｒｉ）が勢いよ（成長することができる胃およびその粘膜上皮において 、それが優勢であるのと同様の条件下において、エイチ・ピロリ　（Ｈ，ｐｙｌ ｏｒｉ）　ニ対ｔ。

て殺菌性であると予測することができることを示している。

ン酸塩の濃度が高い場合にも、この細菌に対し有毒であることが証明された。し たがって、ナイシンとクエン酸塩またはＥＤＴＡとの組合せは、第１２表および 第１３表中のデータに示されているように、シー・ジェジュニ（Ｃ，ｊｅｊｕｎ ｉ）に対し効果的であることが第７表 ａ　３７’Ｃでイノキュベーノヨンを行っ九ｂ　ｌ１ＩＩ生存数　３．１９　Ｘ 　１０７　ｃｆｕ／ｍｌ第８表 へりコバフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｄ封■）に対するナイシ ンの殺菌活性 ｐＨ５，０およびｐＨ７，０におけるクエン酸塩についての活性ａ　３７℃で５ 分間インキュベーン３ンを行っ−ｂ　Ｄｌｌｕ　１．０４　ｘ　１０’　ｃｆｕ ／ｍｌｃ　１ｌ１９生Ｒ１，４０Ｘ　１０５　ｃｆｕ／ｍｌｄ　ｌｌ生ｎ　３． ２６　Ｘ　１０５　ｃｆｕ／ｍｌｅ　初ｉｎ＆　１．２４　Ｘ　１０５　ｃｆｕ ／ｍｌｆ　Ｉｌｌ生Ｒ９，６２Ｘ　１０１　ｃｆｕ／ｍｌ第９表 へりコバフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　１居■）に対するナイシ ンの殺菌活性 ｐＨ５，０およびｐＨ７，０におけるＥＤＴＡについての活性ａ　３７℃で５分 間インキュベーションを行った。

ｂ　Ｉ期生ｎ　２．０４　ｘ　１０５　ｃｆｕ／ｍｌＣ１ｌｌｌｌｌ生Ｒ３，４ ０Ｘ　１０’　ｃｆｕ／ｍｌ第１０表 へりコバフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　肛角■）に対するナイシ ンの殺菌活性 ｐＨ領域２．５〜５．０でのクエン酸塩についての依存性ａ　３７℃で５分間、 クエン１中でｐＨを３１１Ｌで、または２０ｍＭ１’ＩｌＩ中、ｐＨ５，０でイ ノキュベーノ３ノを行った。

ｂ　ＥＣ生Ｈ１，８５Ｘ　１０’　ｃｆｕ７’ｍｌＣ正均５遺の実験 ｄ　Ｅｌ！ｌ　２．７　Ｘ　１０５　ｃｆｕ／ｍｌｅ　Ｆ、期！存Ｉ！　３．７ 　Ｘ　１０″　ｃｆｕ／ｍｌ第１１表 へりコバフタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｙ封■）に対するナイシ ンの殺菌活性 ｐＨ領域２．５〜５．０でのＥＤＴＡについての活性ａ　３７℃で５分局、フェ ノ１１中でｐＨを属瞥して、またｌＩ２０ｍＭ酢！塩中、ｐＨ５，０でインキュ ベーノ３ノを行った。

ｂ　Ｆｉ存！　８．６　Ｘ　１０１　ｃｆｕ７ｍｌｃ　Ｅ生存！　９．８２　ズ 　１０’　ｃｆｕ／ｍ１ｄＯ，１％クエン酸塩の存在下においてイノキュベート した。

ｅ　２０−酢ｌ＠の存在下においてイノキュベートした。

第１２表 カンピロバクタ−・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｊｅｊｕｎｉ） 　ＡＴＣＣ２９４２８に対するナイシンの殺菌活性 ｐＨ５，０でのクエン酸塩についての依存性（菌ＩＩｕＴＣＣ２９４２８）ａ　 ３７℃で５分間インキュベーノ３ノを行った。

ｂ　ＷＡ生存数　１．５７　Ｘ　１０５　ｃｆｕ／ｍｌ第１３表 カンピロバクタ−・ンエジュ＝　（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｊｅｊｕｎｉ ）　ＡＴＣＣ２９４２８に対するナイシンの殺菌活性 ｐＨ５，０でのＥＤＴＡについての依存性（菌株ＡＴＣＣ２９４２８）ａ　３７ ℃で５分門イノキュベーノ３ンを行った。

ｂ　ＩＩＩ生Ｒ１，８４Ｘ　１０６　ｃｆｕ／ｍ１ＥＤＴＡ、クエン酸塩または 他のキレート剤で増強されたナイシンの活性は、殺菌懸濁分析法により、サルモ ネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種に対しても示すことができた。３７℃で２４時 間、栄養寒天培地（トリブチカーゼ・ソイ寒天培地、ＢＢＬ　１１０４３．）上 で成長させた、新たに成長させたネズミチフス菌（Ｓ、　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ ｍ）細胞を収穫した。この細胞を、Ａ６００で細胞濃度が１．０となるように再 懸濁させて、適当な貯蔵懸濁液を得た。分析は、９７０μｍの試験溶液に３０μ ｌの細菌懸濁液を添加することにより開始し、少なくとも１分間インキユベート シ、次いで、ミクロフユージで１分間遠心分離した。細胞ペレットを、１ｍｌの 上記した滅菌中和緩衝液に再懸濁することにより洗浄し、再懸濁し、次いで、中 和緩衝液で一連の希釈を行った。生細胞数を１００ｕｌの細菌懸濁液および上記 した一連の希釈液を栄養寒天培地上に拡散し、３７℃で２４時間のインキュベー ション後に生き残ったコロニーの数を数えることにより測定した。処理していな い対照に対する生き残りの相対百分率を、数えた値から計算した。

本発明の低−ｐＨ活性バタテリオシン組成物は、有効量のランチオニン含有バタ テリオシンおよび薬理的に許容可能な担体を含有する医薬製剤の形で経口投与さ れることが好ましい。担体としては、有効量のキレート剤および／または酸分散 剤および／または界面活性剤または乳化剤、モノグリセリド、または脂肪酸が挙 げられる。ランチオニン含有バクテリオシンハ、ナイシン、サブチリン、エビデ ルミン、ペップ５、アンコベニン、ガリデルミン、デュロマイシンまたはシンナ マイシンから成る群より選択される。適当なキレート剤としては、限定されない が、ＥＤＴＡ。

ＣａＥＤＴＡ、ＣａＮａ２ＥＤＴＡ、および他のアルキルジアミンテトラアセテ ート、並びにクエン酸塩が挙げられる。ある場合には、酸分散剤もキレート剤も 共にクエン酸塩である場合のように、キレート剤および酸分散剤は同一であるこ ともできる。本発明の組成物に使用される適当な酸分散剤としては、酢酸塩、プ ロピオン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、ア ジピン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。

本発明の組成物は、若干酸性のｐＨ領域（たとえば、ｐＨ５，０）および高いｐ Ｈ領域（たとえば、ｐＨ８，０）においてさえ、発行された米国特許第５、１３ ５．１ＩＨＯ号に開示されているように、大腸菌（Ｅ。

ｃｏｌｉ）およびネズミチフス菌（Ｓ、　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のような胃 腸管に生息している病原体細菌に対しても有効である。米国特許第５．１３５． ９１０号の開示はそのすべてが、参照としてここに導入される。

本発明の医薬組成物は、制酸剤として配合されてもよく、或いは、投与が、投与 前に存在するよりも胃に高いｐＨ環境を引き起こすような場合には、制酸剤と共 に投与されてもよい。ナイシン・キレート剤組成物は、そのような条件下におい ても病原体細菌に対し、依然として有効である。

薬理的に許容しうる担体は、固体、半固体或いは液体希釈剤またはカプセルの形 態であってもよい。本発明のある実施態様において、酸分散剤および薬理的担体 は同一であってもよい。他の薬理的に許容しうる担体には、セルロース誘導体、 ゼラチン、ラクトース、デンプン等が挙げられる。

医薬組成物は、溶液、コロイド或いは乳化剤、粉末、錠剤、カプセルまたはゲル の状態であってもよい。

低ｐＨにおいて活性な組成物の乾燥形態は、錠剤に圧縮されたものであってもよ く、それは、砂糖の濃縮溶液で被覆されていてもよく、そしてアラビアゴム、ゼ ラチン、タルクまたは二酸化チタンのような他の薬理的に許容しうる置換体を含 有していてもよく、さらに、種々の染料で着色されていてもよい。バクテリオシ ンの粒剤、酸分散剤およびキレート剤を組合せ、ラクトース、じゃがいもデンプ ン、トウモロコシデンプン、セルロース誘導体またはゼラチン等の固体担体と共 に、硬質ゼラチンカプセル内に封入して製造してもよい。

経口投与用の液体製剤は、シロップ、またはペプチドバクテリオシン、キレート 剤、酸分散剤、および砂糖、水およびグリセロールまたはプロピレングリコール から成る懸濁液の形態で調製してもよい。所望により、そのような液体製剤は、 着色剤、芳香剤、サッカリン等の甘味剤、およびセルロース誘導体等の増粘剤等 を含有していてもよい。

投薬の仕方は、増粘剤、乳化剤、またはコロイド状懸濁液とするための粒剤を含 有させることによる、単純な水性製剤の変性により明らかに達成することができ る。或いは、適当な用量を含有する、浸透圧のバランスがとれた溶液を、１０ｍ １程度の少ない量かまたは４で程度の多い量で投与することができる。浸透圧の バランスがとれた溶液としては、胃腸洗浄溶液として使用されているもの等が適 当である（Ｄｉ　Ｐａｌｍａ、　Ｊ、Ａ。

ａｎｄ　Ｂｒａｄｙ、Ｃ，Ｅ、、１９８９．　Ａｍ、Ｊ、　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ ｅｒｏｌ。

８４：１００８．　ｒ診断および外科手術における結腸洗浄：ポリエチレングリ コール洗浄溶液」　（Ｃｏ１ｏｎ　Ｃｌｅａｎｓｉｎｇｆｏｒ　Ｄｉａｇｎｏｓ ｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：Ｐｏ１ｙｅｔｈｙ ｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　Ｌａｖａｇｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ″）；　Ｄｉ　Ｐａ ｌｍａ。

Ｊ、Ａ、　ａｎｄ　Ｍａｒｓｈａｌ、　Ｊ、Ｂ、、　１９９０．　Ｇａ５ｔｒｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｎｄｏｓｃｏｐｙ　１９９０．３６：２８５．　「結腸 鏡検査洗浄用の新規硫酸塩フリーポリエチレングリコール電解液洗浄溶液と標準 溶液の比較」　（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗＳｕｌｆａｔｅ−ｆ ｒｅｅ　Ｐｏ１ｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ＥｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅＬ ａｖａｇｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ａ　５ｔａｎｄａｒｄ　５ｏｌ ｕｔｉｏｎ　ｆｏｒＣｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ　Ｃｌｅａｎｓｉｎｇ″）　；　Ｆ ｏｒｄｔｒａｎ、　Ｊ、Ｓ、ｅｔａｌ、、　１９９０．　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅ ｒｏ１．９８：１１．　ｒ胃腸洗浄用低ナトリウム溶液Ｊ　（”八ｌｏｗ−３ｏ ｄｉｕｍ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｆｏｒＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｌａ ｖａｇｅ”）　。胃腸管を洗浄するために使用される胃腸洗浄液の性能は、ここ に記載された殺菌組成物を含有させることにより改良されることが期待される。

本発明組成物の典型的な一日当たりの用量は、処理すべき病原体微生物の感染量 、感染部位、および処理されるべき病気の症状により変化する。一般に、経口用 量は、用量当たり、０．１　ｍｇ〜３００　ｍｇのランチオニン含有バクテリオ シン物質であり、および用量当たり、０．１ｇ〜３０　ｇのキレート剤であると 考えられる。

たとえば、胃の内容物の容量は、最後に食事を取った後に経過した時間の関数と して変化するので、胃腸用の用途に適当な簡単な水性製剤は、以下のように調製 される。

胃の中で達成されるべき最終濃度が、１０ｍ１中、０．１％のクエン酸塩＋０． ００１％のナイシン（１０ｕｇ／ｍｌ）が供給され、胃の中に約１００ｍ１の内 容物があると仮定して：製剤１　：　１．　Ｏｍｇナイシンおよび０．１ｇのク エン酸塩クエン酸ナトリウム　１．０％ ナイシン　０．０１％ サッカリン　０．００５％ ポリソルベート２０　１．０％ グリセリン　１０．０％ 水　８７．９８５％ 胃の中で達成されるべき最終濃度が、１０ｍ１中、３．０％のクエン酸塩＋０． ０３％のナイシン（３００ｕｇ／ｍｌ）が供給され、胃の中に約１００ｍ１ある と仮定して：製剤２　：　３ｏｍｇナイシンおよび３．０ｇのクエン酸塩クエン 酸ナトリウム　３０．０％ ナイシン　０．３％ サッカリン　０．００５％ ポリソルベート２０　１．０％ グリセリン　０．０％ 水　５８．６９５％ 胃の中で達成されるべき最終濃度が、１０ｍ１中、０．１％のクエン酸塩＋０． ００１％のナイシン（１０ｕｇ／ｍｌ）が供給され、胃の中に約１０１００Ｏあ ると仮定して：製剤３　：　１０ｍｇナイシンおよび１．０ｇのクエン酸塩クエ ン酸ナトリウム　１０．０％ ナイシン　０．１％ サッカリン　０．００５％ ポリソルベート２０　１．０％ グリセリン　１０．０％ 水　７８．８９５％ 胃の中で達成されるべき最終濃度が、１００ｍ１中、３．０％のクエン酸塩＋０ ．０３％のナイシン（３００ｕｇ／ｍｌ）が供給され、胃の中に約１０１００Ｏ あると仮定して二製剤４　：　３００ｍｇナイシンおよび３０ｇのクエン酸塩ク エン酸ナトリウム　３０．０％ ナイシン　０．３％ サッカリン　０．００５丸 ポリソルベート２０　１．０％ グリセリン　１０．０％ 水　５８．６９５％ 胃の中で達成されるべき最終濃度が、１００ｍ１中、３．０％のクエン酸塩＋０ ．０３％０）　ナイシ＞　（３００ｕｇ／ｍｌ）が供給され、胃の中に約１００ ｍ１あると仮定して：製剤５　：　６０ｍｇナイシンおよび６．０ｇのクエン酸 塩クエン酸ナトリウム　６．０％ ナイシン　０．０６％ サッカリン　０．００５％ ポリソルベート２０　１．０％ グリセリン　１０．　ＯＮ 水　８２．９３５％ 病原体微生物および処理すべき病気のタイプに応じて、治療養生法は、他の薬剤 および投与すべき医薬組成物の一部としての医薬製剤がら成っていてもよ（、或 いは治療養生において、低−ｐＨ−活性バクテリオシン組成物および他の胃腸管 の治療に有効な薬剤の両者を組み合わせたものであるということがまた予期さよ うな病原体微生物の感染により引き起こされるであろう下痢の治療において、低 ｐＨで活性なバクテリオシン組成物は、カオリン、ペクチン、または幾つかの他 の結合剤をも含有する医薬製剤として投与してもよい。そのような症状は、低ｐ Ｈで活性なバクテリオシン組成物と結合剤を同時に投与することにより、治療し てもよい。さらに、制酸剤組成物をそのような治療養生法において使用してもよ く、制酸剤がナイシンーキレート剤組成物の活性に影響するとは考えられない。

ｐＨ−活性のバクテリオシン組成物は、たとえば、ビスマス次クエン酸、ビスマ ス次サリチル酸等のビスマス塩のようなエイチ・ピロリ　（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ） に対する他の薬理的に活性な物質と共に投与してもよい。本発よび症状を治療す るために、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、制酸剤、ウレアーゼ阻害 剤またはそれらの組合せのような、他の製剤と組み合わせて投与してもよい。そ れらの治療法においては、活性医薬製剤は、本発明の医薬組成物と同時にまたは 間欠的に投与してもよく、投与の方法は、要求に応じて治療の工程において変更 してもよい。

エイチ・ピロリ（Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ）は、胃の再発感染の貯蔵所を構成する歯苔 から単離されている（Ｄｅｓａ；　Ｈ。

Ｇ、、　Ｇ１１ｌ、　Ｈ，Ｈ，、５ｈａｎｋａｒａｎ、　Ｋ、、　Ｍｅｈｔａ、 　Ｐ、Ｒ，、ａｎｄＰｒａｂｈａ、　Ｓ、Ｒ，（１９９１）　「歯苔：ヘリコバ クター・ピロリの永久の貯蔵所か？　Ｊ　（Ｄｅｎｔａｌ　Ｐｌａｑｕｅ：　ａ Ｂ、、　Ｋｒａｊｄｅｎ、　Ｓ、、　Ｆｕｋａｓａ、　Ｍ、、　Ｂａｂｉｄａ、 　Ｃ，ａｎｄ（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　０ｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　Ｓａｍｅ　５ｔｒａｉｎ物と共に使用してもよいということが予期 される。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、〜ＩＣ，ＮＬ、　Ｐ Ｔ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ 、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ０９ＮＺ、ＰＬ、　Ｒ○、　Ｒ Ｕ、５Ｄ （７２）発明者　ゴールドバーブ　ニドワード　ビー。

アメリカ合衆国　マサチューセッツ州 ０２１６１　ニュートン、ボイルストン　ストリート１０８８

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．ランチオニンを含有するバクテリオシンおよび医薬的に許容可能な担体から 成ることを特徴とする医薬組成物。
2. ２．さらにキレート剤から成ることを特徴とする請求項１記載の組成物。
3. ３．キレート剤がクエン酸塩である請求項２記載の組成物。
4. ４．キレート剤がＥＤＴＡである請求項２記載の組成物。
5. ５．キレート剤がクエン酸塩およびＥＤＴＡから成ることを特徴とする請求項２ 記載の組成物。
6. ６．バクテリオシンが、ナイシン、サブチリン、エピデルミン、ペップ５、アン コベニン、ガリデルミン、デュロマイシンまたはシンナマイシンから成る群より 選択されるものである請求項１または２記載の組成物。
7. ７．バクテリオシンがナイシンである請求項１記載の組成物。
8. ８．バクテリオシンがナイシンであり、キレート剤がクエン酸塩またはＥＤＴＡ から成る請求項２記載の組成物。
9. ９．さらに酸分散剤から成ることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
10. １０．酸分散剤が、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩 、フマル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、ソルビン酸塩、リン酸塩およびアス コルビン酸塩から成る群より選択されるものである請求項９記載の組成物。
11. １１．胃腸管内の病原体微生物により引き起こされる胃腸障害を予防または治療 するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の組成物の用途。
12. １２．障害がグラム陰性菌により引き起こされるものである請求項１１に記載の 用途。
13. １３．微生物が、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、クロスト リジア（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイ デス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、カンピロバクタ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅ ｒ）またはエルジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の種である請求項１１記載の用途。
14. １４．微生物が、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏ ｒｉ）またはカンピロバクター。 ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）である請求項１３記載 の用途。
15. １５．ヘリコバクター・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙＩｏｒｉ）また はカンピロバクタジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）によ り引き起こされる胃腸細菌感染の予防および治療のための請求項７記載の組成物 の用途。