JPH07508513A - 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用本発明は、環 化されたジヒドロピリジン酢酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を 含む医薬組成物に関する。

ジヒドロイソキノリンは欧州特許出願第３７９３４号明細書により知られている 。

その中に記載された化合物は強心活性を存し、また収縮性を増大し、かつ血圧１ 影響する活性成分を有する。それらは、組織中の血液の循環の改善及び組織へ６ 酸素の供給の改善に提案されていた。これらの可能な用途は、これらの化合物Ｃ 血管作用に基いている。欧州特許出ｗｉ第２５１１９４号明細書は、如何にして 、炭素環て環化され、また複素環て環化されたジヒドロピリジンが心臓保護作用 を存し、かつ全く新しい型のＣａアンタゴニスト化合物を構成するのかを記載し ている。

本発明は、新規な炭素環で環化され、また複素環で環化されたジヒドロピリジン 、及びこれらの化合物の医薬上の使用並びに欧州特許出願第３７９３４号明細書 により知られているジヒドロイソキノリンに関する新規な医薬上の使用に関する 。

これらの新規な使用は、それらの抗増殖効果並びに潰瘍性大腸炎及びクローンｙ の治療におけるそれらの活性に基いている。

本発明の一局面は、慢性炎症プロセス、潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療−る ための薬剤、並びに抗増殖活性を有する薬剤を調製するための一般式【の化合物 または生理学上杵される酸もしくは錯生成剤とのそれらの塩の使用かなる。

式中、 Δはヘンゾ基、イントロ基またはチェノ基てあり、八がベンゾである場合、１は ２または３てあり（好ましくは２であり、２個のＲ２基が６位及び７位にある） 、かつ置換基Ｒ２は互いに独立にヒドロキシ、（Ｃ，、）アルコキシ、ベンジル オキソ、ハロゲン（Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、Ｉ）　、（ＣＩ−ｔ）アルキル、メタ ンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表してもよく、または２個の 隣接ＲｔｖＩｔ換基が一緒になって一〇−ＣＨ，−０−または−０−ＣＨ，−Ｃ Ｈ，−０−を表し、またＡがインドロまたはチェノである場合、ｍはＯであり、 Ｒ１は（Ｃｔ−＋）シクロアルキル、（Ｃ４−１）シクロアルキル（Ｃ，−１） アルキルまたはＲ２及びＲ４は互いに独立に （ａ）水素、 （ｂ）分枝または非分枝Ｃ１−，アルケニル、（Ｃ）分枝または非分岐Ｃ８−， アルキニルまたは（ｄ）分枝または非分岐Ｃｌ−１１アルキルを表し、そのアル キルはジ（Ｃ，−４）アルキルアミノ、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ナフチルオキシまたはフェニルにより ｒｌｔ換されていてもよく、このフェニルまたはフェノキノ基中に含まれるフェ ニルはヒドロキソ、（ＣＩ−４）アルコキシ、ペンジルオキシ、ハロゲン（ＦＳ Ｃｌ、Ｂ「、Ｉ）、ＣＦコ、Ｒ８、（Ｃ，−、）アルキル、アダマンチル、−３ Ｏ，Ｎｌ（、、−ＮＨＣＯＣ）Ｉ！、−ＮＨ３ＯＩＣＨＩもしくはＣＨｓ３０． ０−またはブリッジ−〇−ＣＨ，−０−により一置換、二置換または三置換され ていてもよく、またはＲ３は水素を表し、かつＲ４はシクロヘキシル、フェニル 、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピリジルを表し、またはＲ″ 及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル、チ オモルホリニル、基 またはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フ ェニル、モノ−もしくはジ（Ｃｌ−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フ ェニル（Ｃｌ−４）アルキルまたは によりＮ−置換されていてもよく、 ＲはＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−Ｒ８、ハロゲン（Ｆ、　ＣＩ、Ｂ「、Ｉ ）　、ＣＦ２、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＯＨを表し、かつＵは０．１．２ または３を表す。

本発明の別の局面は下記の新規化合物からなる。

ａ）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたとおりである）の新規化合物また は生理学上杵される酸もしくは錯生成剤とのそれらの瓢ｂ）一般式■ の新規化合物または生理学上許寄れる酸もしくは錯生成剤とのそれらの塩。

（式中、 Ａはベンゾ基、インドロ基またはチェノ基であり、Ａがベンゾである場合、ｍは ２または３であり（好ましくは２であり、２個のＲ１基が６位及び７位にある） 、かつ置換基Ｒ′は互いに独立にヒドロキシ、（ＣＩ−４）アルコキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン（Ｆ、　ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）　、（ＣＩ−４）アルキル、メタ ンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表してもよく、または２個の 隣接Ｒ１置換基が一緒になって一〇−ＣＨ，−０−または一〇−ＣＨｌ−ＣＨ， −０−を表し、またＡがインドロまたはチェノである場合、ｍは０であり、 Ｒ５は（Ｃ，−１）シクロアルキル、（Ｃ−ｓ）シクロアルキル（Ｃｌ−ｉ）フ ルキルまたはＲ−及びＲ４は互いに独立に （ａ）水素、 （ｂ）分枝または非分岐Ｃ１−，アルケニル、（Ｃ）分枝または非分岐Ｃ１１ア ルキニルまたは（ｄ）分枝または非分岐Ｃｌ−１１アルキルを表し、そのアルキ ルはヒドロキシ、 （Ｃｌ−ａ）アルコキシ、 ジ（ＣＩ−＝）アルキルアミ人 フリル、 ピリジル、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ナフチルオキシまたはフェニルにより 置換されていてもよ（、このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニル はヒドロキシ、（Ｃ，、）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、　Ｃｌ ５ＢｒＳ１）　、ＣＦｓ　、Ｎ−１（Ｃ，−、）アルキル、アダマンチル、−３ Ｏ，Ｎｌ２、−ＮＨＣＯＣＨ，、−Ｎ１（ＳＯｔＣ）Ｉｓ　もしくはＣＨ３５Ｏ ｔＯ−またはブリッジ−橿ＣＨ，−０−により一置換、二置換または三置換され ていてもよく、またはＲ’は水素を表し、かつＲ′はシクロヘキシル、フェニル 、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピリジルを表し、またはＲ３ 及びＲ′は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル、チ オモルホリニル、基 またはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フ ェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ，−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フ ェニル（Ｃ，、）アルキルまたは ｃｙ によりＮ−置換されていてもよく、 ＲはＣ３−４アルキル、ヒドロキス−Ｎ５、ハロゲン（ＦｌＣＬ　ＯｒＳ　Ｉ） 　、ＣＦｓ、Ｃｌ−ａアルコキシまたは−ＣＯＨを表し、かつＵは０．１．２ま たは３を表す） 本発明の別の局面は、先の特許出願の一般的な定義に含まれる個々の新規化合物 からなる。これらの化合物は、その他の化合物と一緒に、表１３〜２０、特に、 表１４．１６及び２０に含まれる。この群の下記の化合物が特に挙げられるべき である。

（式中、ＮＲ″Ｒ４は下記の意味の一つを有する）の化合物 構造 ＮＨ−ｃ）ＩｚｃＨ２６ｓ０２聞よ　！■−Ｃ）ｌ、ｃＨ２−Ｑ）−ｃＨ，ｔ ニ ーＮ’Ｈ−ＣＨ，−Ｑ（２−ＣＨ（Ｑ　）２Ｘ　構造 −８１（−ＣＨ２−Ａｄａｍ（１）　エエまたは または 式Ｉの化合物は式ＩＩの互変異性体を形成する。

これらの互変異性体は既知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは選 択的還元（ＮａＢＨ，または接触還元）により分離し得る。

式１１の化合物はシス形態及び／またはトランス形態で存在し得る。

化合物の構造が明記されていない場合、式Ｔはまた構造Ｉ＋を含むものと理解さ れる必要がある。

これらの新規化合物は有益な治療上有効な性質を有する。それらは、心臓保護剤 として、脳保護剤（特に、卒中を患っているか、または卒中を患うおそれのある 患者の治療のため）、また慢性炎症プロセス（例えば、気管支喘息及び関節炎） を治療するための薬剤として使用し得る。更に、これらの化合物は抗増殖効果を 有する薬剤として、また潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療用の薬剤として使用 し得る。

本明細書に使用される定義において、基は同じであってもよく、また異なってい てもよく、即ち、上記の置換基の一つが一つの特別な分子中に数回存在する場合 、その意味は定義の範囲内で夫々の場合に自由に選択し得る。

アルキルという用語は、特に、Ｃ１−、アルキル基及びＣ１−４アルキル基を表 し、これらは順に置換されていてもよく、またはアルキル基として、アルコキシ もしくはアルキルチオの如き官能基の一部である。アルキル基として、メチル基 、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｄ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル 基、イソブチル基、ｔｅｒｔ、ブチル基並びに種々の異性体ペンチル基及びヘキ シル基、例えば、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘ キシル基が挙げられる。

こうして、上記の定義は、アルキル基が順に置換されており、がっ／またはそれ 自体がアルコキシアルキル基、アルコキンカルボニル基、アルコキシ基、アルキ ルチオ基、アルキルスルホニル基、モノアルキルアミノ基、アルキルメチル基、 アルキルチオメチル基、ジアルキルアミノ基の一部であり、またはアルキル基が 芳香族複素環系もしくは炭素環系に置換基として結合されている場合でさえも当 てはまる。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、 そしてそれ程ではないが、ヨウ素である。

Ｃｓ−＋シクロアルキルはシクロプロパン、ンクロブタン、シクロペンタン及び シクロヘキサンを意味する。Ｃ，−シクロアルケンは、例えば、シクロペンテン 、シクロヘキセン及びシクロへキサジエンである。

Ｃ，アシル基及びＣ，アシル基はアセチル基及びプロピオニル基を表す。

Ｃ３−、アルキンは異性体ヘキシン、ペンチン、ブチン及びプロピン、好ましく はプロパルギルである。

Ｃ１−６アルケンは異性体ヘキセン、ペンテン、ブテン及びプロペン、好ましく はアリルである。

不飽和複素環の例として、とりわけ、フラン、ビラン、ビロール、ピラゾール、 イミダゾ、−ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、 チアゾール、オキサゾール、ｌ、２．　４−トリアゾール、１．　２．　３−ト リアゾール、Ｉ、２．　４−トリアジン、Ｉ、３．　５−）リアジン、インドー ルが挙げられる。

５員または６員の全部または部分飽和単環式複素環の例として、とりわ１九イミ ダゾリジン、ビラプリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン 、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランヱン、ｌ、４−ジ オキシン、イミダプリン、ビラプリン、ピロリン、等が挙げられる。

Ａ、　Ｒ’が（Ｃ，、）シクロアルキルまたは（Ｃ４−ｓ）シクロアルキル（ｃ ｌ−ｉ）アルキルである式Ｉの化合物の中で、下記の化合物が特に重要なものと して挙げられる。

Ｒ３及びＲ４が互いに独立に（ａ）水素、（ｂ）　Ｃ，−、アルキル、Ｃｔ−ｚ アルケニルもしくはＣ７−３アルキニル（そのアルキルはヒドロキシ、（ＣＩ− ）アルコキシ、ジ（ＣＩ−４）アルキ沙アミ人フリル、ピロリジニル、モルホリ ニル、ピリジニルまたは基（式中、Ｂ、Ｒ’及びｑは後に定義されるとおりであ る）により置換されていてもよい）　、（ｄ）ジメチルアミ人（「）フェニル、 （ｇ）モルホリニルまたは（ｈ）ピリジルを表すが、Ｒ１及びＲ４は同時に水素 、ジメチルアミノまたはジ（ＣＩ−４）アルキルアミノメチルを表すことができ ず、またはＲ″及びＲ′が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、 ピロリジニル基、モルホリニル基もしくはピペラジニル基を表し、そのピペラジ ニル環は必要により未置換フェニル、モノ−またはジ（Ｃ，、）アルコキシフェ ニル、ピリミジニルまたはフェニル（ＣＩ−４）アルキルによりＮ−置換されて いてもよい化合物。

更に特別には、Ｒ″及び／またはＲ４が未置換フェニル、フルオロフェニル、モ ルホリノまたは２−もしくは３−ピリジルを表す化合物；Ｒ１及び／またはＲ４ が（Ｃ，−、）アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、まを表す化合物：ま たは Ｒ′及び／またはＲ４が（ＣｓまたはＣＳ）アルキル（これはヒドロキシ、メト キン、ジメチルアミン、フリル、モルホリノ、ピロリジニルまたはピリジニルで ある化合物： Ｒ′が水素である化合物。

更に、これらの化合物（＋）の中で、Ｒ３が水素であり、かつＲ４が式Ｖ１１の 置換アルキルである化合物が特に挙げられるべきである。

（式中、 ｑ″はＯ，Ｉまたは２であり、 Ｒ″及びＲ７は互いに独立に水素または（ＣＩ−ｓ）アルキルを表し、またはそ れらが結合されている炭素原子と一緒になって５員または６員の炭素環を表し、 Ｂはフェニルまたはチェニルを表し、 Ｒ”　ハ（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン（ＦＳＣＬ　Ｂｒ、■）、ヒドロキシ 、（ＣＩ−４）アルコキシ、アミ人チオメチル、メタンスルホニルオキシまたは メタンスルホンアミドを表し、または２個の隣接Ｒ１置換基は一緒になって一〇 −ＣＨ，−０−または−ｏ−ｃｕｔ−ｃｕｔ−ｏ−を表し、力りＢがフェニルで ある場合、ｑ゛は０，１，２または３を表し、またＢがチェニルである場合、ｑ ′は０．Ｉまたは２を表す）更に特別に、Ｒ１が（ＣＩ−４）アルキル、ヒドロ キシ、（ＣＩ−４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシもしくはメタンスルホ ンアミドを表し、または２個の隣接Ｒ６置換基が一緒になッテ−０−ＣＨｔ−０ −またｌ；ｔ−０−ＣＨｔ−ＣＨｔ−０−ヲ表ス化合物：Ｒ１がヒドロキシ、（ Ｃ１−４）アルコキシ、メタンスルホニルオキシもしくはメタンスルホンアミド を表し、または２個の隣接Ｒ’ｆ換基が一緒になって一〇−ＣＨ，−０−または −ｏ−ＣＦｆ、−Ｃ）Ｉ、−０−を表す化合物；特に、Ｒ″がヒドロキシ、メト キシ、メタンスルホニルオキシもしくはメタンスルホンアミドを表し、または２ 個の隣接Ｒ藝置換基が一緒になって一〇−ＣＨ，−〇−を表す化合物、 特に、Ｒ６がメトキシである化合物： ｑがＯｌである化合物； Ｂがフェニルであり、かっｑが２である化合物、好ましくは２個のＲ′置換基が ２位及び３位にある化合物が挙げられる。

また、Ｒ３及びＲ′が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モル ホリ人　ピロリジノまたはピペラジニル（これはメトキシフェニル、フェネチル または２−ピリミジニルによりＮ−ｆｌ換されている）を表す化合物が挙げられ るべきである。

化合物の上記の群の中で、好ましい化合物は、Ｒ１がヒドロキシ、（ＣＩ−４） アルコキシ、メタンスルホニルオキシもしくはメタンスルホンアミドを表し、ま たは２個の隣接Ｒ１１換基が一緒になって一〇−ＣＨ，−０−または一〇−ＣＨ ，−ＣＨ，−〇−を表す化合物；特に−Ｒ１がメトキシである化合物 である式■の化合物の中で、特に重要であると挙げられる化合物は、Ｒ５が水素 を表し、かつＲ４が水素、Ｃ３−、アルケニル、Ｃ１−、アルキニル、ＣＩ−。

シクロアルキル、ＣＩ［相］シクロアルケニル、直鎮または分枝Ｃ１−，アルキ ルを表し、これらは必要により群ａ）〜Ｃ）の下記の置換基（これらは同じであ ってもよく、また異なっていてもよい）で−置換または多置換されていてもよく 、ａ）ハロゲン、シア人ヒドロキシ、メルカプト、ＣＩ−ａアルコキシ、ｃｌ− ４アルキルチオ、アミノ、モノＣ＋−ａアルキルアミノ、ジＣ３−４アルキルア ミノ（これらのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、 フェノキシ（そのフェニル基は（ｂ）の場合と同様に置換されていてもよい）、 ｂ）必要によりハロゲン基、トリフルオロメチル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、ヒ ドロキシ基、メルカプト基、Ｃ５−、アルキルチオ基、Ｃｌ−４アルキル基、ア ミノ基、モノＣ３−４アルキルアミノ基、ジＣ１−４アルキルアミノ基（これら のアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、Ｃ１−、アシ ルアミノ基、ＣＩ−ｓアシルオキシ基及びフェニル系に隣接して結合された一ｏ −ｃｔｒｔ−ｏ−または一０〜ＣＨＭ−ＣＨ＊−０−基により（同じ置換基また は異なる置換基で）−置換または多置換されていてもよいフェニル、 ｃ）Ｎ、０及びＳを含む群から選ばれた３個までのへテロ原子を育する５員また は６員の飽和または全部もしくは部分不飽和単環式複素環：そして二環式複素環 インドールとして（上記の複素環はＣ０−４アルキルにより一置換または多置換 されていてもよい）　、Ｃ＝−ｓシクロアルキル、ＣｓもしくはＣ，シクロアル ケニル、Ｃ！−、アシル、Ｃ１−、アルキルスルホニル、またはフェニル（これ は順にｂ）に記載されたように３回まで置換されていてもよい）、またはＲ３が 水素であり、カリＲ４がフェニル（これは上記のｂ）に記載されたように置換さ れていてもよい）であり、 Ｒｓ及びＲ４が互いに独立にＣ３−４アルキル（これは必要によりフェニル置換 されていてもよく、そのフェニル置換基は順に前記ｂ）に記載されたように置換 されていてもよい）を表し、または Ｒ１及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、全部または 部分飽和複素環５員もしくは６員の環（これらはまた基Ｎ、０、Ｓから選ばれた 更に２個までのへテロ原子を含んでいてもよい）を表し、こうして得られた複素 環基はＣ３−４アルキル、ヒドロキシ、フェニルまたはベンジル（このフェニル 基またはベンジル基のフェニル基は前記ｂ）に記載されたように置換されていて もよい）により置換されていてもよい 化合物である。

一般式Ｉの説明中に、ＮＲ’　Ｒ’が である３、４−ノヒドロイソキノリン誘導体またはその医薬上杵される塩が特に 含まれる。

（式中、 Ｘｌはトリフルオロメチルまたはエトキシにより一置換または二置換されたフェ ニル、メトキシ及びフッ素により置換されたフェニルまたは２−メトキシフェニ ルを表し、 Ｘ！は−ＣＨ！−ＣＨ，−または −ＣＨＩ−ＣＨ（ＣＨＩ）−であり、かつＸｌは２．　３．　４〜トリメトキシ フエニル、２．３−ジメトキシフェニル、２．６−ジメトキシフェニル、３．６ −ジメトキシフェニル、チェニル、トリフルオロメチルもしくはエトキシにより 一置換または二置換されたフェニル、またはメトキシ及びフッ素により置換され たフェニルである）好ましい化合物（１）は、 ＮＲ’　Ｒ″が である化合物である。

の炭素環により環化され、また複素環により環化されたジヒドロピリジン及びそ の互変異性体が好ましい。

（式中、 Ｒ３は水素を表し、かつ Ｒ４は水素、直鎖もしくは分肢未置換Ｃ＋−ｉアルキル、アリル、プロパルギル 、Ｃ１−、シクロアルキル、３−クロロフェニル、２−メチル−３−クロロフェ ニル、またはＣｌ−ｓアルキル（これは下記の基ｄ）〜ｆ）の置換基の一つで一 置換されているｄ）シア人ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノｅ）フェニル 、３，４−メチレンジオキシフェニル、１個、２個もしくは３個のメトキシ基に より置換されたフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、ｆ）モルホ リ人ピリジンー２−イル、インドール−３−イル、フラン−２−イル、チオフェ ン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）を表し、Ｒ３及びＲ ４は互いに独立にメチル、エチル、３−シアノプロピル、ベンジル、もしくは３ ．　４．　５−トリメトキシフェネチルを表し、またはＲ３及びＲ４は、それら が結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピロ リジン、ピペラジン、４−メチルビペラジン、４−ベンジルピペラジンまたは４ −（２−メトキシフェニル）ピペラジンを表し、がっＡは環化された環系 一般式Ｉの化合物のフェニル基は、１個、２個または３個のＲ置換基を含んでい てもよい。これらのＲｆｆ換基４互いに同じであってもよく、また異なっていて もよい。ＲはＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）、ハロゲン（好ましくはフ ッ素、塩素または臭素）またはＣＦ、であることが好ましい。

Ｃ，Ｒ’が未置換フェニルである式Ｉの化合物の中で、Ｒ３が水素であり、かつ Ｒ４か水素、Ｃ１−、アルケニル、Ｃ３−、アルキニル、Ｃ１−、シクロアルキ ル、ベンゾ基で環化されたＣｊ−ａアルキル、Ｃｊ−１シクロアルケニル、亘頑 もしくは分１ｉｃ＋−＋ａアルキル［これは必要により基ａ）〜Ｃ）の下記の置 換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一置換ま たは多置換されていてもよいａ）シア人ヒドロキシ、ｃｌ−４アルコキスＣ１− ４アルキルチす、Ｃ３−４アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノＣｌ−４ア ルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（そのアルキル基は同じてあってもよ く、また異なっていてもよい）、フェノキシ（そのフェニル基は（ｂ）のように 置換されていてもよい）、ナフトキシ、ｂ）必要によりハロゲン基、トリフルオ ロメチル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ３−４ア ルキルチオ基、０１−４アルキル基、アジド基、アミノ基、モノＣ１−４アルキ ルアミノ基、ジＣ＋−ａアルキルアミノ基（そのアルキル基は同しであってもよ く、また異なっていてもよい）、Ｃ！−、アシルアミノ基、Ｃ＊−ｓアシルオキ シ基及びフェニル系に隣接して結合された基−０−ＣＨ，−０−または一〇−（ ＣＨｔ）ｔ−０−により（同じ置換基または異なる置換基で）−置換、二置換ま たは三置換されていてもよいフェニル、 ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳを含む群から選ばれた３個までのへテロ原子を存する５員また は６員の飽和または全部もしくは部分不飽和単環式複素環：そして二環式複素環 インドールとして（上記の複素環はＣ１−４アルキルにより一置換または多置換 されていてもよい）、Ｃｊ−９゜シクロアルキル（必要によりシクロアルキルに よりブリッジされていてもよい）、Ｃ，もしくはＣ６シクロアルケニル、Ｃ１− 、アシル、Ｃ１−４アルキルスルホニル］、または Ｒ４が前記（ｂ）に明記されたように置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ １及びＲ４が互いに独立に上記のＲ′につき夫々定義されたとおりであり、好ま しくはｃｌ−ｇアルキル（これは必要によりフェニル置換されていてもよく、そ のフェニル置換基は順に前記ｂ）のように置換されていてもよい）を表し、また はＲｓ及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、全部また は部分飽和複素環５員または６員の環（これらはまたＮ、Ｏ及びＳを含む群から 選ばれた更に２個までのへテロ原子を含んでいてもよい）を表し、こうして得ら れた複素環基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたは（ＣＨ，）　、、Ｒ”　（ 式中、ｑ”＝０．１．２．３または４）により置換されていてもよく、かつＲ’ はフェニル基またはフェノキシ基を表し、所望により、そのフェニル基は前記（ ｂ）のように置換されており、またはＲ”はナフトキシを表し、Ａが環化された 環系 （式中、Ｒ１は先に定義されたとおりである）を表す化合物、 更に特別には、 Ｒ３が水素であり、かつ Ｒ４が水素、Ｃ１−、アルケニル、Ｃ１−、アルキニル、Ｃｌ−、シクロアルキ ル、Ｃ，−、シクロアルケニル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−，アルキル［これは必 要により基ａ）〜Ｃ）の下記の置換基（これらは同じであってもよく、また異な っていてもよい）により一置換または多置換されていてもよい ａ）ハロゲン、シア人ヒドロキシ、メルカプト、Ｃｌ−１アルコキシ、Ｃ１，， ４アルキルチオ、アミノ、モノＣ３−４アルキルアミ人ジＣ１−４アルキルアミ ノ（そのアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、フェノ キシ（そのフェニル基は（ｂ）のように置換されていてもよい）、ｂ）必要によ りハロゲン基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、 メルカプト基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−、アルキル基、アミノ基、モノ Ｃ＋−ａアルキルアミノ基、ジＣ１−４アルキルアミノ基（そのアルキル基は同 じであってもよく、また異なっていてもよい）　、Ｃｔ−ｓアシルアミノ基、Ｃ ｔ−ｖアシルオキシ基及びフェニル系に隣接して結合された基−０−ＣＨ，−０ −または一〇−（ＣＨｘ）ｓ−０−により（同じ置換基または異なる置換基で） −置換または多置換されていてもよいフェニル、 Ｃ）群Ｎ、○、Ｓからの３個までのへテロ原子を有する５員または６員の飽和ま たは全部もしくは部分不飽和単環式複素環；そして二環式複素環インドールとし て（上記の複素環はＣ１−４アルキルにより一置換または多置換されていてもよ い）、Ｃ１−、シクロアルキル、Ｃ，もしくはＣ，シクロアルケニル、Ｃｌ−１ アシル、Ｃｌ−４アルキルスルボニル、またはフェニル（これは順に（ｂ）のよ うに３回まで置換されていてもよい）］、 Ｒ３が水素であり、かつ Ｒ４が前記（ｂ）に明記されたように置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ ５及びＲ″が互いに独立にＣｌ−４アルキル（これは必要によりフェニル置換さ れていてもよく、そのフェニル置換基は順に前記ｂ）のように置換されていても よい）を表し、または Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、全部または 部分飽和複素環５員または６員の環（これらはまた群ＮＳＯ，Ｓからの更に２個 までのへテロ原子を含んでいてもよい）を表し、得られた複素環基はｃｌ−４ア ルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ）ｌ、）　、−Ｒ’　（式中、ｑ”＝　ｏまたは １）により置換されていてもよく、かつ Ｒ’はフェニル基（これは必要により前記（ｂ）のように置換されていてもよい ）を表し、 八が環化された環系 （式中、Ｒ２は先に定義されたとおりである）を表す化合物が特に挙げられる。

記載された一般式Ｉは、特に、一般式 の３．４−ジヒドロイソキノリンまたはその医薬上杵される塩を含む。

（式中、 ＸＩはトリフルオロメチルまたはエトキシにより一置換または二置換されている フェニル、メトキン及びフッ素により置換されているフェニル、または２−メト キシフェニルを表し、 Ｘ′は−ＣＨｚ−ＣＨｔ−または −ＣＨ＊−ＣＨ（Ｃ）Ｉｓ）−を表し、かつＸ３は２．　３．　４−トリメトキ シフェニル、２．３−ノメトキシフェニル、２．６−シメトキシフエニル、３， ６−シメトキシフエニル、チェニル、トリフルオロメチルもしくはエトキシによ り一置換または二置換されているフェニル、またはメトキシ及びフッ素により置 換されたフェニルを表す）特に好ましい化合物は、 ＮＲ’　Ｒ’が Ｈゴｃｏ　ｏｏｔ。

を表す化合物である。

（式中、 Ｘ′は２−メトキシフェニル（これは更にフルオロにより置換されていてもよＸ ２は−ＣＨ，−ＣＨｔ−であり、かつＸ３は２．　３．　４−トリメトキシフェ ニル、２，３−ジメトキシフェニル、２．６−ジメトキシフェニル、３．６−ジ メトキシフェニル、２−もしくは３−チェニル、トリフルオロメチルもしくはメ トキシにより置換されたフェニル、またはメトキシ及びフン素により置換された フェニルである）式 の化合物及びその互変異性体が特に挙げられるべきである。

（式中、 Ｒ１は水素であり、かつ Ｒ′は水素、直鎖もしくは分岐未置換Ｃ１−１アルキル、アリル、プロパルギル 、Ｃ１−、シクロアルキル、３−クロロフェニル、２−メチル−３−クロロフェ ニル、またはＣ１−、アルキル（これは下記の基ｄ）〜ｆ）の置換基の一つで一 置換されているｄ）シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノｅ）フェニ ル、３．４〜メチレンジオキシフエニル、１個、２個もしくは３個のメトキシ基 により置換されたフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、ｆ）モル ホリノ、ピリジン−２−イル、インドール−３−イル、フラン−２−イル、チオ フェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）であり、Ｒ３及 びＲ４は互いに独立にメチル、エチル、３−シアノプロピル、ベンジル、もしく は３．　４．　５−トリメトキシフェネチルを表し、またはＲ１及びＲ４は、そ れらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、 ピロリジン、ピペラジン、４−メチルビペラジン、４−ベンジルピペラジンまた は４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを表し、かつか環化された環系 （式中、Ｒ１は先に定義されたとおりである）を表す） 式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法、好ましくはドイツ特許出ｗｉ第Ｐ ３７１８５７０．５号、欧州特許第３５８９５７号、同第３７９３４号及び同第 ２５１７９４号に記載された方法に従って調製し得る。

縮合剤の存在下で、一般式ＩＶ （式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’及びｍは先に定義されたとおりであり、 かつＡｒはフェニルまたは２−もしくは３−チェニルを表す）のマロン酸アミド が相当する化合物に環化し得る。

この方法に適した縮合剤として、強ルイス酸、例えば、オキシ塩化リン、五塩化 リン、三塩化リン、五酸化リン、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、 そしてまた無機酸、例えば、ポリリン酸、硫酸、フルオロスルホン酸及びフッ化 水素酸、または縮合剤の混合物、例えば、オキシ塩化リンと五塩化リンの混合物 、または例えば、約１０ｆｆｉ量％のＰ、０．含量を有する五酸化リンと（Ｃ， −、）アルキルスルホン酸の混合物が挙げられる。

その環化は溶媒の存在下または不在下て行い得る。全ての不活性溶媒は、それら が反応体につき充分な溶解性及び充分高い沸点を有することを条件として好適で あり、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン（例えば、トルエン、キシレン）、 クロロベンゼン、クロロホルム、アセト−トリル及びデカリンである。その方法 の好ましい別の実施態様によれば、縮合剤、例えば、オキシ塩化リンまたは（Ｃ ，−４）アルキルスルホン酸／五酸化リン混合物が、溶媒を添加しないで使用さ れる。

環（Ｆ、は、オキシ塩化リンを使用して、または異なる場合には、五酸化リンと （Ｃ，−、）アルキルスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用 いて行われることが好ましい。その反応は広い温度範囲内で、好ましくは５０° Ｃ〜反応混合物のほぼ沸屯に温め、または加熱して行い得る。

必要とされる反応時間は、式ＩＶの出発化合物に応じて２〜１５時間の範囲であ る。

式Ｉの化合物は塩基であり、通常の方法で有機または無機の酸及び塩生成剤並び に錯生成剤を用いて所望の生理学上杆される付加物（塩）に変換し得る。

塩生成に適した酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸 、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュ ウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、 リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル 酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、等が挙げられる。

これらの化合物は経口投与、非経口投与または局所投与し得る。所望の治療投薬 量は指示及び製剤の形態に依存し、実験により決定し得る。好適な形態として、 例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション、エーロゾルま たは分散性粉末が挙げられる。錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦 形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギニン酸、結合剤 、例えば、澱粉またはゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまた はタルク及び／または徐放性を得るための薬剤、例えば、カルボキシポリメチレ ン、カルボギンメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニ ルと混合することにより製造し得る。また、錠剤は数層からなっていてもよい。

同様にして、被覆錠剤は、錠剤と同様にしてつくられたコアを錠剤被覆に通常使 用される物質、例えば、コリトンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸 化チタンまたは糖で被覆することにより製造し得る。徐放性を得、または不適合 性を避けるために、コアはまた数層からなっていてもよい。同様に、錠剤被覆物 は徐放性を得るために数層からなっていてもよく、錠剤につき記載された賦形剤 が使用されてもよい。

本発明の活性物質または活性物質の組み合わせを含むシロップは、甘味料、例え ば、サッカリン、ンクラメート、グリセロールまたは糖を更に含むだけでなく、 香味増進剤、例えば、香辛料、例えば、バニリンまたはオレンジエキスを含む。

それらはまたセ濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、ナトリウム力ルボキソメ チルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合 生成物または防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい 。

注射液は、通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエー トまたは安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加 することにより生成され、次いで注射バイアルまたはアンプルに移される。

一種以上の活性物質または活性物質の組成物を含むカプセルは、例えば、活性物 質を不活性担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、それらをゼ ラチンカプセルに封入することにより調製し得る。

好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくは ポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより製造し得る。

これらの化合物は腸内及び非経口の両方で投与し得る。経口投与に提案される投 薬量は投薬当たり０１〜５００ｍｇであり、また静脈用には投薬当たり０．０５ 〜１５０ｍｇである。所望の治療投薬量は指示及び製剤の形態に依存し、実験に より決定し得る。

医薬組成物は経口用または非経口用そしておそらく局所用に適する。医薬形態は 主として単純錠剤または被覆錠剤、アンプル及びシロップである。これらの製剤 の個々の投薬量は体重７５１（当たり１，０〜２００ｍｇ　、好ましくは２０〜 ５０ｍｇである。

症例の重度に応じて、１〜３回の単一投薬量が一般に毎日投与される。

下記の実施例は、本発明を説明することを目的とする。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−１−ベンジル−６，７−シメトキシーα−［ジー２−（２゜ ３．４−トリメトキシフェニル）エチルコアミノカルボニル−イソキノリン−塩 酸塩 ａ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノカルボニル−フェニル酢 酸−Ｎ、Ｎ−ジー［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチルコアミド 無水ジメチルホルムアミド１５０　ｍｌ中のモノエチルフェニルマロネート−２ −（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミド１８．　Ｏｇ（５２，４ミリモ ル）の溶液に、周囲温度てＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール９．０ｇ（ ５５，５ミリモル）を数回に分けて添加する。３０分後に、ジー［２−（２，３ ，４−トリメトキシフェニル）エチルアミド１８．０ｇ（４４，３ミリモル）を 添加し、その混合物を３０分間攪拌する。

次いて溶媒を減圧で蒸留し、残渣をＣＨｆｆｉＣ１２１，５リツトルに吸収させ 、水２５０ｍ１及びＩＮのＨＣｌ　２００　ｍｌで交互に２回抽出する。Ｎａｔ Ｓ（Ｌで乾燥した後に有機相を蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（溶離剤：　 Ｃ）ＩｔＣＩｘ／＆ＪｅＯＨ１００＋２）で精製後に、残渣を酢酸エチル／エー テルで結晶化させる。収量　３５．５ｇ。

ｂ）アミド（工程ａから）３５．０ｇ（４７，５ミリモル）及びオキシ塩化リン １５ｍ１　（１６４ミリモル）を無水アセトニトリル１５０　ｍｌ中で３０分間 にわたって加熱、滓騰させる。

反応か終了した後（薄層クロマトグラフィーにより監視）、溶媒及び未使用のす キシ塩化リンを減圧で蒸留して除く。残渣を氷水と混合し、ソーダ液でアルカリ 性にし、ＣＨ，ＣＩｌ約１リットルで数回に分けて抽出する。を機相を水洗し、 ＮａｎＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム（第一の溶離剤 ・ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨｌｏｏ：２−＋００：４に増加、第二の溶離剤　ＣＨ ２Ｃ１ｔ／酢酸エチルＩ：ｌ）で２回精製する。

その塩酸塩を、エタノール約５０ｍ１に溶解し、アルコール性塩酸を添加するこ とにより精製生成物（６，５ｇ）から生成する。蒸発させ、高真空下に５０’Ｃ で乾燥させた後、所望の生成物比５ｇが残る。（融点５６〜６４°Ｃ１無定形） 実施例２ ２−フェニルマロン酸＝Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）− Ｎ’　、　Ｎ″　−ジー＜２７　（２−フルオロフェニル）エチル）−ジアミド 無水ＣＨｔＣ１ｚ２００　ｍｌ中のフェニルマロン酸−Ｎ−（２−（３，４−ジ メトキシフェニル）エチル）−モノアミド１７．２ｇ（０，０５モル）の溶液に 、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール８．１ｇ（０，０５モル）を周囲温 度で攪拌しながら数回に分けて添加する。約３０分後に、無水Ｃ８，Ｃ１ｔ１０ ０　ｍｌ中のジー（２−（２−フルオロフェニル）エチル）アミン−塩酸塩１４ ．９ｇ（０，０５％ル）及びトリエチルアミ：１５．　Ｉｇ＝６．４ｍｌ　（０ ，０５モル）からなる懸濁液を、その反応混合物中で攪拌する。１５時間の攪拌 後に、水２００　ｍｌを添加し、その混合物を希塩酸で酸性にし、有機相を分離 して除き、水槽をＣ１１２ＣＩ２１００　ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相 をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。

Ｒ，Ｓ　（３，４−ジヒドロ−６，７−ジフトキンイソキノリン−１−イル）− ２−フェニル−Ｎ、　Ｎ−ジー（２−（２−フルオロフェニル）エチルーアセト アミドーンユウ酩塩 アミド２９．８ｇ（０，０４９モル）、無水ＣＨ２Ｃｌ２１５０　ｍｌ及びＰＯ Ｃ１＋１７．５ｇ＝９．４ｍ１（０，１０モル）の混合物を１０時間還流させる 。反応か終了した後（ＴＬＣて監視）、その混合物を氷水４００　ｍｌ及びＣＨ ２Ｃｌ２００　ｍｌの組み合わせ中て攪拌する。次いでそれを飽和ソーダ溶液で 中和し、有機相を分離して除き、水相をＣＨ２Ｃｌ２１００　ｍｌで３回抽出す る。合わせた相をＮａｔｓＯａで乾燥させ、減圧で蒸発させる。残渣をケイ酸（ 溶離剤二ＣＨ，Ｃ１，＝メタノール＝ｌＯＯ：２）で精製し、次いで少量のエタ ノールに溶解し、化学量論量のアルコール性シュウ酸溶液を添加することにより シュウ酸塩に変換する。

また、シュウ酸塩をエーテルの添加により結晶化させる。融点＝１４４〜１４６ ℃。

エチル）　−Ｎ’　−（２−（２，３，４−）ジメトキシフェニル）−エチル− ジアミド（“ジアミド”）　５ｇ（６，５７ミリモル）、アセトニトリル１８ｍ １、オキシ塩化リン３．０２ｇ（１９，７ミリモル）、ソユウ酸６００ｍｇ（６ ，６６ミリモル）、無水、エーテル２００ｌ 方法、“ジアミド′、アセトニトリル及びオキシ塩化リンの反応混合物を保護Ｎ 、の雰囲気下で１時間還流させる。氷水で冷却した後、それを酢酸エチル１００ ｍ１て希釈し、次いて氷水、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液５０ｍ１、水そして飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で夫々２回洗浄する。有機相をＭｇ５Ｏａて乾燥させ、攪拌しながら無 水エーテル２００　ｍｌ中の無水シュウ酸７０６ｍｇ（７，８４ミリモル）の溶 液に注ぐ。

その反応生成物を最初にンユウ酸塩のような油として沈殿させ、これを攪拌しな からしばらく放置した後、結晶化させる。冷蔵庫中で一夜放置した後、それを吸 引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。融点１０７〜１１０°Ｃ０その構造 を願分光分析により確認した。

Ｒ１値：０．５３（酢酸エチル） Ｒｒ値：０．６（アセトニトリル：　Ｈ，０＝９：Ｉ）出発化合物の調製。

無水エタノール１５０　ｍｌ ナトリウム７、５ｇ（０，３３モル） ジエチルカーボネート３００　ｍｌ エチル４−メトキシフェニルアセテート６２．５ｇ（０，３モル）方法。

ナトリウムを無水エタノールに溶解し、減圧で蒸発、乾燥させる。氷水で冷却し ながら、残渣を攪拌しながらジエチルカーボネート及びエチル３−クロロフェニ ルアセテートと合わせる。次いでエタノールを４０ｃｍのカラム（ラシッピリン グ）て高真空下で４０〜７０℃、２００　ｎ＃で徐々に（２〜３時間）蒸留して 除く。冷却後、その混合物を氷酢酸３０ｍ１で酸性にし、水１５０ｍ１と混合す る。沈殿した油を水そして飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、Ｍｇ５Ｏａて乾 燥させる。オイルポンプを使用して残渣をパルプ管中で蒸留する。沸点：　０． ５　＋ｍ　：１５０〜１５５℃。

ジエチルエステル５２．２ｇ（０，１９６モル）エタノール１２０　ｍｌ 水１２０　ｍｌ 水６０ｍ１及びエタノール６０ｍ　Ｉ中のＫＯＨ＋２．３ｇ（０，２２モル）ジ エチル４−メトキシフェニルマロネートのエタノール溶液を攪拌し、氷で冷却し ながら水性アルコール性ＫＯＨ溶液と混合し、花卉間攪拌する。次いでそれを飽 和クエン酸溶液で酸性にし、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を水そして飽 和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸留し て除く。

結晶性残渣を塩化メチレン／石油エーテル（４０−８００）で再結晶する。

収量−３４，４ｇ　（理論値の７３．６％）その構造をｍ分光分析により確認し た。

モノエチルＮ−（２，３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−４−メトキシ− モノエチル４−メトキシ−フェニルマロネート３４．４１１（０，１４４モル） 無水テトラヒドロフラン１５０　ｍｌ Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール２３．３ｇ（０，１４４モル）無水テ トラヒドロフラン５０ｍ１中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ ン２６、Ｉｇ（０，１４４モル） 方法； そのカルボニルジイミダゾールを攪拌しながらＴＩＩＦ中の４−メトキソーフェ ニルマロン酸ヘミエステルの溶液に５０°Ｃて数回に分けて添加する。周囲温度 で３０分間［律した後、そのアミンを氷で冷却しながら添加し、その混合物を周 囲温度で１６時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ，Ｃ１，に 吸収させる。それを水で２回洗浄し、次いて１０％のＫＩＩＳＯ，溶液、飽和Ｎ ａＨＣＯｓ溶液、水そして飽和食塩液で洗浄する。Ｍｇ５Ｏｔで乾燥させた１＆ 、有機相を蒸発させ、油状残渣（７，７ｇ）を酢酸エチルで結晶化させる。

４−メトキノ−フェニルマロン酸−Ｎ−（２（３，４−ジメトキシフェニル）− （４−メトキシ−フェニルマロン酸ヘミエステルアミド）　４４．１６ｇ（０， １１モル）メタノール３００　ｍｌ ＩＮの水酸化ナトリウム溶液１２０　ｍｌ（０，１２モル）トのメタノール溶液 中で攪拌する。周囲温度で３時１１１Ｔ［律した後、それを蒸発させ、水で希釈 し、次いてＣＩ（、ＣＩで２回抽出する。水相をＩＨｃＩでｐ旧に調節し、Ｃ） １．ｃＩで２回抽出する。飽和食塩液で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥 させ、蒸発させる。結晶性残渣をＣＨ，ＣＩで結晶化させる。

氷酢醸１７４０ｍ１ 無水酢酸アンモニウム１７２．６ｇ（２，２４モル）ニトロメタン６５６　ｍｌ なから氷水５リツトルに注ぐ。粘稠な残渣をＣＩ（ｔｃｌ＊で徹底的に抽出する 。有機相を水洗し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させ、蒸発させる。褐色の油状残渣（５１ ０ｇ）が放置すると結晶化する。それを酢酸エチル４７０　ｍｌに溶解し、シク ロヘキサン３．９す・ノトルの添加により結晶化させる。

２−　（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチルアミン−塩酸塩盛立′ “ニトロスチロール″１４４．５ｇ（０，６０モル）水１．９リットル 濃塩酸（分析銘柄）　２３２　ｍ１ ＰｄＣ（１０％）８８ｇ を減圧て蒸発させ、残渣をエタノールに吸収させ、蒸発、乾燥させる。次いでそ れをエタノールに溶解し、反応生成物をエーテルの添加により結晶化させる。

２、　３．　４−トリメトキンベンズアルデヒド５００ｇ（２，５５モル）メタ ノール５．０リツトル Ｐｔ０２１３．Ｏｇ 方法。

還元を２０°Ｃて５バールのもとに行い、３０分後に完結する。溶媒を蒸発して 除いた後に、残渣（５０１，５ｇ）を高真空中で蒸留する（沸点＋＋６°Ｃ：０ ．５　ミリバール）。

２、　３．　４４リメトキソヘンジルクロリド成分。

２、　３．　４−トリメトキシベンジルアルコール５０．０ｇ（０，２５モル） 無水塩化メチレン８００　ｍｌ 塩化チオニル５９．４ｇ（０，５モル）方法 無水ＣＨ，Ｃ１ｆ中のそのアルコールの溶液を氷及び食塩で冷却し、［拌しなが ら５ＯＣＩ！と徐々に混合する。その混合物を冷却して更に１５分１１１１？Ｉ 拌し、次いで周囲温度で２時間攪拌する。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧で 排除し、残渣をＣ）ｌｔｃＩｚに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯｚ溶液、水そして飽 和食塩液て連続して振とうする。

Ｍｇ５Ｏｔて乾燥させた後、溶媒を減圧て除去し、オイルポンプを使用して残渣 をバルブ管炉中て蒸留する（沸点１’１８°Ｃ；０．ｌ　ミリバール）。

２、　３．　４−トリノトキシベンノルクロリト７５．８ｇ（０，３５モル）無 水アセトン７００　ｍｌ Ｎａ１３．４５ｇ（０，０２３モル） 乾燥粉末ＮａＣＮ　２５．７ｇ（０，５３モル）温度で２０時ｒｍＷｌ拌する。

冷却後、それを吸引濾過し、溶媒を減圧で排除する。残渣を酢酸エチルに溶解し 、最初に水で振とうし、次いで飽和食塩液で振とうし、！ｌＩｇＳ０４て乾燥さ せる。溶媒の除去後に、残渣を０．０１５　ミリバールでバルブ管炉中て蒸留す る（沸点１３５℃）。

２、　３．　４−）リメトキソフェニル酢酸成分 ２、　３．　４−１−リメトキンベンジルシアニド１３１１．５ｇ（０，６７モ ル）水２１５　ｍｌに溶解したＮａ１ｌ（５３，５ｇ（１，３４モル）方法： そのベンジルシアニドと水酸化ナトリウム水溶液の混合物を７時間還流させ、次 いて冷却後に開のＨ，ＳＯ，て酸性にし、ＣＩ（２Ｃ１，で３回抽出する。有機 相を水洗し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，て乾燥させる。溶媒の除去 後に、残渣をＣＩ（ｔｅｌ　！２００　ｍｌに溶解し、シクロへキサン１５００ ｍｌの添加により結晶化させる。

２、　３．　４−トリメトキシフェニル−Ｎ−（２−（２，３，４−トリメトキ シ２、　３．　４−１−ジメトキシフェニル酢酸７２．４ｇ（０，３２モル）無 水テトラヒドロフラン４００　ｍｌ Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）５１．８ｇ（０，３２モル ）２−　（２，３，４−１−ジメトキシフェニル）エチルアミン−塩酸塩７９． ３ｇ（０，３２モル） 無水テトラヒドロフラン５００　ｍｌ トリエチルアミン３２．４ｍｌ　（０，３２モル）方法。

無水ＴＨＦに溶解したフェニル酢酸を５°Ｃて攪拌しながらＣＤＩの数回に分け た添加によりそのイミダゾリドに変換する。３０分後に、無水ＴＨＦ中のアミン 塩酸塩、トリエチルアミンの懸濁液を周囲温度で攪拌する。１６時間後に、その 混合物を減圧て蒸発させ、残渣をＣＨＩＣｌ、と酎のＨＣＩに分配する。次いで それを水、飽和ＮａＨＣＯ＊溶液、水そして飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄す る。Ｍｇ５Ｏｔで乾燥させた後、有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチル２００　 ｍｌに溶解し、生成物をシクロヘキサン７００ｍ１の添加により結晶化させる。

“フェニル酢酸アミド”１１３．４ｇ（０，２７モル）無水テトラヒドロフラン ４７０ｍ１ ＴＦＨ中のＢＨ，・５（ＣＨＩ）１　（２モル／リットル）　２７０　ｍｌ　（ ０，５４モル）方法： ６５℃で、そのボラン錯体混合物を保護Ｎ、のもとに無水Ｔ１（Ｆ中のその酸ア ミドの溶液に滴下して添加する。転化が終了した後、その混合物を６５℃で更に １５分間攪拌する。次いでその反応混合物を５°Ｃに冷却する。それをメタノー ル性塩酸で注意して酸性にし、減圧で蒸発させ（吸引除去）、残渣をエーテルを 添加したエタノールで結晶化させる。

４−メトキシ−フェニルマロン酸へミアミド３．７３ｇ（１０ミリモル）無水、 ＴＨＦ　２５ｍ１ Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール１．６２ｇ（１０ミリモル）ジー２− 　（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチルアミン−塩酸塩４．１ｇ（１０ ミリモル） 無水ＴＨＦ　４０ｍ１ トリエチルアミン１．　Ｏｌｇ（１０ミリモル）＝１．３９ｍ１方法： そのカルボニルジイミダゾールを５°Ｃて攪拌しながら’ｒ）ＩＦ中のモノアミ ドの溶液に数回に分けて添加する。その反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌す る。次いで、氷で冷却しながら、それをＴＨＦ及びトリエチルアミン中のそのア ミン塩酸塩表１ の懸濁液と反応させる。周囲温度で１６時間攪拌した後、それを蒸発させ、残渣 を酢酸エチルに溶解する。有機相を水、５％のＫＨＳＯ，溶液、飽和ＨａＨＣＯ ，溶液、水そして不飽和ＮａＣ１溶液で連続して洗浄する。Ｍｇ５Ｏａで乾燥さ せた後、その混合物を蒸発させ、残渣（７，２ｇ）をシリカゲル２１０ｇ　（溶 離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２１）で精製する。

下記の表は本発明の化合物の例を含み、一方、表１０〜２０は新規化合物をリス トする。

構造の梨 番号　ＮＲ’　Ｒ″　構造　塩形態 ３、　ＮＩＩＣＨ，Ｉ　ＣＩ ４、　ＮＨＣ２ＨＩ　１ ５、　ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨＩ　Ｉ　Ｃ１６、Ｎ）ト（ＣＨＩ）！−Ｃ１ｌ 、　Ｉ　Ｃ＋７、　Ｎ）Ｉ−（ＣＩ（２）、−ＣＨＩ　Ｉ　ＣＨ８、ＮｔｌＣｔ ｌ（Ｃ）ＩＩ）ｉ　ｌ　Ｃ１９、ＮＨ−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ３）１　１　Ｃ１ｔ ｏ、ＮＨ−（０（２）ｚ−Ｃ）Ｉ（Ｃ）Ｉｓ）ｔ　ｌ　Ｃｌｌ１．　Ｎ）Ｉ−Ｃ （ＣＨ，）、　ｌ　ＣＨＩ２．　ＮＨ−ＣＨ（Ｃｌ（、）−Ｃ２Ｈｉ　Ｉ　Ｃ１ １３、Ｎ旧ＣＨ，−ＣＩＩ＝ＣＨ２＋　Ｃ１１４、Ｎ）Ｉ−ＣＨＩ−ＣミＣＨＩ 　Ｃ１１５、ＮＨ−（ＣＩｌり、−ＯＨＩＩ　ＣＨＩ６．ＮＨ−ＣＨ，−ＣＨ（ ０１１）−ＣＩｌ、１Ｃ１１７、Ｎ１１（ＣＩ（２）、−ＱＣ）Ｉ、　ＩＩ　Ｃ １１８、ＮＨ−（ＣＨ２）Ｉ−００１１１１Ｃ１１９、’；Ｈ−（Ｃ）Ｉｌ）２ −Ｎ（Ｃ１ｌ＋）２１ｃａｔ２０、Ｎ１（−（ＣＨ２）＋−Ｎ（ＣＨＩ）＋　Ｉ Ｉ　Ｃ１ｔ番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形態 ３６．Ｎ（ＣＨ：＋１２　１　Ｃ１ 番号　ＮＲ’　Ｒ’　＋１１１造　塩形態番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形態 構造の型 番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形聾 構造の盟 ６９．　Ｎ（ＣＪｓ）２１ 表５ 構造の型 ７０、ＮＨＣＩ（３１ ７＋、ＮＨＣ，Ｈｓ　Ｉ ７４、Ｎ（ＣＨりＣ，ＨＩ　１ 表６ 構造の型。

７７、Ｎ（Ｃ）Ｉｓ）Ｃ＋Ｈｓ　Ｉ 構造の型 ８７、ＮＨ−ＣＭ、ＣＨ（Ｃ）＋３１２１［表８ 構造の型 構造の型Ｉ 構造の型］ｌ 化合物　ＮＲ’　Ｒ’　構造の型　融α［°Ｃ］化合物　ＮＲ’Ｒ’　ｔＭ造の 型　融点［°Ｃ］（塩形誓） 化合物　ＮＲ’　Ｒ’　構造の型　融点［°Ｃ］（塩形聾） 点り 構造の型 番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形聾　融点［°Ｃ］＋ｏ＋−”’−ＣＨ２−Ｇ（ ２−ＣＦ！（０）２＋　シュｓ４ｍ　１３８−１４０１０３　−）Ｏｔ　ツユ’ ７酸＋ｉｉ　１１７−１２３１０７　’　−＋ｍ−ａａ２−ａｎ　（Ｑ　）−Ｃ Ｈ，Ｉ　ンユウ酸塩　＋４５−＋４７ＩＩＩ−ｕ（（ＣＨ２）５ＣＨ，］２１　 ンユウ酸塩　８１−８４番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形態　融点［°Ｃ］”２ −Ｎ（ＣＨ□ＣＨ２ＣＭ３１２１　シーウ酸塩　５７−５９１１３　−Ｎ［（ｃ ）＋２１４°’１’２　１　’／ユ’）酸’Ａ　””’１１４　−”＋（−”２ −”２　（）　Ｉ　：／　ユ’）酸塩１２５−＋２６゛゛−＊−ｏ＋、−ｃ＝ｕ 、−ｃｏ、？、５．　塩ゝ　”°°−”°゛１１６　−Ｎ［（ＣＩ（２）コＣＦ ｆコ３２　１　ンユウ酸塩　１１９−１２１１１７−Ｎ［ＣＨ２Ｇ！（ＣＭ、） ２］２’　シュウ酸塩　１３０−１３１＋＋ｓ　−ＮＨ−ＣＩＣｌ　シ・つ酸塩 　１７６−１７８１２０　−猾トコ２−Ｃ）！２（／１シ、つ酸塩　＋７０−１ ７２１２１　−皿ぺ■２−αンｂ　ｌ　シュウ酸塩　＋５８−１６０（分解） ＋２２　−）ｒＨ−０１２−０１２−Ｃ）−ＣＩ　Ｉ　シュウａ塩　１６６−１ ６８．２３−Ｎ’ＦＩ−（ＣＨ２）　９−ａＨコ　ｌ　シ＝つ酸塩　９９−１０ １１２４−Ｎ（ＣＩ（２ｃｕ２−０１２］　シュウ酸塩　１２７−１４３番号　 ＮＲ１Ｒ２構造　塩形態　融点［”ＣＩ１２６−Ｎ−（ＣＨ２−Ｑ）２１　シュ ウ酸塩　１３７−１３９１２８　−Ｎ（ＣＨ２Ｃド）２　１　塩基＋２９　−Ｎ ）（（＞　ＩＩ　塩基 ＋３０　−皿−Ｃ）［２−ＯＩＩ　）ＩＣＩ＋３ｌ−８１（−＠　１１　８Ｃ１ １３２−Ｈ′）ｌ−ＣＨ２−人ｄａｍ（１）　Ｉｔ　ＥＩＨ，Ｃ０ ＋３３　−８１（−Ｃ）！２−ｃ）ｔ４’３　１　シュウ酸塩＋３７　−ＮＪｆ べ１２−α２→Ｉ３１　（シ・つ酸塩）２番号　ＮＲ’　Ｒ’　構造　塩形態　 融点［°Ｃ］１４０　−８１（−Ｑ（２−ＣＩ２−０−８　１　１ｉｉ基１５１ 　■−ＣＨ２−９　１　１１ｃＩ　１９３−１９５Ｃ）＋３ ＤＣ）＋３ Ａｄａｍ＝アダマンチル 表１１ Ｒ，Ｎｌ濶Ｎ二−−一一＝ｖ浬−一一一一一表１２ 番号　Ｒ構造　塩形態　融点じＣ１ ０４−ＣＩ（、Ｉ　シュウ酸塩 ２　４−Ｆ　ｌ　シュウ酸塩 ３　３−Ｃ１ｌ　ソユウ酸塩 ４　４−Ｂｒ　ｌ　シュウ酸塩 ５　２−ＯＣＨ，Ｉ　シュウ酸塩 ６　３−ＯＣＨ，ｌ　ノユウ酸塩 ７　４−ＯＣＨｓ　Ｉ　ノユウ酸塩 ８３．４−ジーＯＣＨ３［ンユウ酸塩 ９　３．４．５−　トリーＯＣＨ，ｌ　ンユウ酸塩＋０　４−ＮＩ　Ｉ　シュウ 酸塩 １１　３−１．４−Ｎ、　ｌ　シュウ酸塩＋２　２−ＣＨ，Ｉ　ンユウ酸塩 １３　２−Ｂｒ　Ｉ　塩基 １４　２．４−ノーＣＩ　Ｉ　シュウ酸塩＋５　３−Ｆ　ｌ　シュウ酸塩 ＋６　２−ＣＩ　１　塩基 表　１３ 番号　ＮＲＲ塩形ｇ　構造　融点０］　抑制率（％）１（Ｈ−（３−ＣＨ２ａ　 Ｌ５　Ｆｕ　Ｉ　１７７−１７８　４０．鴫４ＢＳ　ＸＸ　１５８Ｊ５９　０， ０ ＮＨ−ｃｎ２−ｃ）ｒ２−Ｏ−ｓｏ４１ｙ２ｓｓ　ＩＩ　１６ｓ−ｘ６ｙ　５０ ．６４）ＩＩ−ＣＯ２−ＣＯ２−Ｑ−ＱＣ）１３　Ｏ５１１３ｚ−１３３６７， ７３番号　）ＩＲ３Ｒ’　塩形Ｗ３　構造　融点０の　抑制率（％）ＮＨ−ｃｕ ２−ｃＨ２−ｏ−ｏｃｕ３Ｂｓ　ＩＩ　、８４−１１５　６５．５ＯＮＨ−ＣＨ ２−ＣＨ２つ　Ｏ５Ｉ　１５１−１５３　１１０．８９ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２＋ 　ＣＩ　ＣＩ　Ｘ　１４４−１４７　１５．２６ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２魯ＣＩ　 ＥＳ　ＩＩ　１３１−１：１３　２６，５４冊−ｃｏ２−ｃＨ２−ＩＳＳＣＩ　 Ｉ　ｕ４−ｕｓ　ｏ、。

−！−乃 番号　ＨＲ３Ｒ４塩形懇　構造　軒■）　抑制率（％）ＮＨ−ｃｏ２ｃＨ２−Ｑ −ｓｏ□ｙ２ＣＩ　Ｉ　無定’Ｅ　”　７９．１７Ｘ） ＮＨＣＨ２ＣＭ２ＣＨ２＠　ＣＩ　Ｘ　πＣ定ツラ　７コ、５５番号　ＮＲ３Ｒ ’　塩形ｇ　構造　融点０刀　抑制率（％）８８−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２ＯＣＩ　Ｘ令ＸＸ　無定形”　８２，１６ｘ−ｃＨ２ＡＣＩ　Ｉ　Ｗｋ定形 幻　５０，９０”・客。。、３８゜ ■−ＣＨ２０ｘ　Ｉ　無定形　５６，２０Ｈｃｃ−Ｍ２）、−Ｑ）２ＢＳ　Ｘ　 １ｏｓ−１ｏ６２２，３９０−ＣＨ２−１ｆＪ　Ｃ１□　Ｉ　ｚｏａ−２ｉ。

番号　ＮＲ”Ｒ’　塩形ｇ　構造　融点■）　抑制率（％）Ｎ）Ｉ−ＣＨ２ＣＨ ２−Ｑ−ＣＨ３ＭＳ　Ｉ　無”ｆｉＸｚ”　７９．６０ｄご２つ ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＩ　Ｉ　＃”淀フレ　”　３６．フ１ＨＨ−Ｃ）！２− Ｃ）　ＣＩ！　無定形”　３０，８７１　物質の構造をＮＭＲ分光分析により特 性決定する表１５ 番号　ＮＲ３Ｒ’　塩形ｇ　耐　融点■）　抑制率（％）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２＠ 　ＣＩ　Ｉ　１３４−１コロ■−ＣＨ２−ＣＨ２（ｙＣＩＣ１工１６ｌ６６−１ ６８）ｎ（−Ｃベニ）　ＣＩ　Ｉ　１４２Ｊ４４ＮＯ−（ＣＨ２）、−Ｑ−Ｃ（ ＣＨ３）３　ＢＳ　Ｘ　１１９　８４．４３表１７ 番号ＮＲ３Ｒ’　塩形態　融点ｃｃ）　％Ｈｅｍ、　ＩＣ５゜−）ｔＮ−ＣＨ２ −ＣＨ：ＷＭ、　ＯＸ　無’ｆｌＴｚ”　６Ｌ２番号　ＮＲ３Ｒ’　塩形懇　融 点（’Ｃ）　％Ｈｅｍ、　ｘｃ、、。

−ＨＨ−ｏＣｌ　無定形 −ＩＮ−ＯＢｓ　無定形 −冊−ｃｏ２−Ｑ　Ｃ１無定形 番号　”　”　ＩｘＥ９　Ｖ？ＣＣ）　’ｂＨｅｍ、　ＩＣ５゜コ４ 番号　！ＩＲＲ鮎Ｉｉｌ！＋　絶　（−Ｃ）　％Ｈｅｍ、　ＩＣ５゜旦猥 （Ｈ，０＆　ＯＸ　無定形”　７３．７Ｂｒ÷　ＯＸ　無定形。

番号　Ｒ１塩形態　融点　％Ｈｅｍ、　ＩＣ＋。

ｒ÷ｏｘ　ｍ定形８５４．３Ｏ Ｎ「（Ｄ−ＯＸ　ｊｔＬｉｌ’形”　６１．３その物質の構造を傅ＩＲ分光分析 により特性決定する。

表１９ その物質の構造をＮＮＩＲ分光分析により特性決定する。

更に、本発明は慢性炎症プロセス、潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療するため の薬剤の製造のため、また抗増粘剤効果を存する薬剤の製造のための上記の化合 物の使用に関する。これらの化合物の活性は、非選択的カチオンチャンネル（Ｕ ＣＣ）のそれらの抑制により説明し得る。

慢性気管支喘息の病因は、炎症細胞の活性化により媒介される炎症プロセスに基 イテイ６（ＢＡＲＮＥＳ、　＋９８７；　５ＥＪＦＥＲＴ及び５ＣＨＵＬＴ２． １９９１）。

炎症細胞（例えば、好中球顆粒細胞及びマスト細胞または永久細胞系ＨＬ−６０ 細胞または感作ＲＢＬ細胞、即ち、γグロブリンＥが装填された細胞）のレセプ ター調節活性化が、非選択的カチオンチャンネル（ＵＣＣＸＲＩＮＫ、　＋９９ ０）の遮断薬により刺激アゴニスト（例えば、エンドセリン、ＰＡＦ　、ロイコ トリエン、走化性ペプチドｆＭＬＰまたは感作マスト細胞の抗原）の性質にかか わらず、抑制される。これらのチャンネルにより、レセプター介在性細胞活性化 の持続の原因である細胞外カルシウムか細胞に入る（Ｐ（ＪＴＮＥＹ、　＋９９ の。カルシウムのこの供給が妨げられる場合、これか炎症細胞の活性化の遮断を 生しる。

ジヒドロピリジン型またはフェニルアルキルアミン型の通常のカルシウムアンタ ゴニストはＵＣＣまたは炎症プロセスを抑制しない（ＷＥＬＬＳら、　＋９８６ ）。

細胞活性化の目安として、またＵＣＣ遮断薬によるその抑制の目安として、ｆｕ ｒａ−２装填細胞中の細胞内カルシウムイオン濃度の速度論が、ＧＲｔ’ＮＫＩ ＥＷＩＣＫら（１９８５）により記載された方法を使用して蛍光光度法により定 量化される。この操作は、ＵＣＣ遮断薬を検出するのに、本発明の範囲内で、信 頼できるスクリーニング方法と判明した。

所謂、機能性タブシガーギン（Ｔ）ＩＡＰｓＩＧＡＲＧＩＮ）抑制が非選択的カ チオンチャンネルの遮断薬の特異的な特性決定に適すると判明した。タブシガー ギンはＴＨＡＳＴＲＵＰら（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、（ＵＳＡ ）、　８７．２４６６−２４７０．１９９０）により記載された腫瘍プロモータ ーであり、これは細胞内のＩＰ、感受性Ｃａ″′″ストアーのＣａ”−ＡＴＰａ ｓｅを選択的かつ非可逆的に抑制する。その結果、Ｃａ”ストアーか迅速に減少 される。Ｊ。

ＰＵＴＮＥＹ　（Ｃａｌｃｉｕｍ、　Ｉｔ、　６１１−６２４．　１９９のによ り記載されたように、これらのストアーの減少は細胞膜中の非選択的カチオンチ ャンネルを開放するための生理的刺激を構成する。これの結果か、細胞へのＮａ ”及びＣａ”の大量インフラックスである。これらの性質のために、タブシガー ギンは、非選択的カチオンチャンネルのアゴニスト依存性かっＩＰ、依存性の開 放の間接的な刺激因子として適している。

本発明の範囲内で、非選択的カチオンチャンネルのタブシガーギン刺激が、ＨＬ ６０１ｎ胞（ヒト白血病細胞）、海馬及び皮質の神経細胞及びＲ［ｌ［、細胞（ ウサギ好塩基性リンパ腫細胞）につき成功して行われ、このようにして、特別な 細胞系中のこれらのチャンネルの存在が実証された。

細胞内Ｃａ”１１度（［Ｃａ”］　、　）は細胞増殖及び腫瘍増殖に重要な役割 を果たす（要約に関し、Ｌ、Ｒ，ＺＡＣＨＡＲＳＫｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ 　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　１９：　１４５−＋７７、１９８８を参照のこと）。特に 、続発性イノシトーノ叶すホスフエート−（ＩＰｓ−）−媒介によるレセプター 活性化により刺激された細胞へのＣａ”インフラックスは癌遺伝子の細胞増殖に 極めて重要であることが明らかであろう（Ｕ、　ＫＩＫＫＡＷＡ及Ｍ、Ｎｌ５） ＩＩＺＵＫＡ、　Ａｎｎ。

ＲＥＶ、ＣＥＬＬ、ＢＩＯＬ、　２：　１４９−１７８．１９８６）。また、こ の機構は転移の形成及び“多種薬剤抵抗性”に役割を果たす（要約に関し、Ｌ、 　Ｒ，ＺＡＣ）ＩＡＲＳＫＩによる上記の刊行物を参照のこと）　Ｊ、ＭＥＤ、 　＋９：１４５−１７７、１９８８゜この仮説は、タブシガーギンが非選択的カ チオンチャンネル（ＵＣＣ）の間接の刺激因子として、細胞中のＣａ！゛過負荷 をもたらすだけでなく、高度に有効な腫瘍プロモーターであるという事実により 支持される（Ｖ、　ＴＨＡＳＴＲＵＰら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆｔｈｅ 　ＮＡＴＬ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ：　（ＵＳＡ）　８７：　２４６６−２４７０． １９９０）。

ＵＣＣによるＣａ”（ンフランクスの遮断は、細胞内ロイオン濃度の正常ｆｈひ いては腫瘍増殖の抑制、等をもたらす。

通常のカルシウムアンタゴニストはこれらのＵＣＣを抑制しない。驚くことに、 本発明の化合物はＵＣＣによる細胞へのカルシウムのインフラックスを抑制する ことかわかった。

Ｓ、　）１．　ＭＬＩＲＣＨら（Ｌａｎｃｅｔ　３３９．３８１−３８５．１９ ９２年２月１５日）により示されたように、エンドセリンＩは潰瘍性大腸炎及び クローン病の如き炎症性腸疾患において重要者は、健康な正常な人と較べてエン ドセリンＩのかなり大きく増大された濃度を示すことが示された。エンドセリン の局所分泌が、上記の疾患の実際の原因と見なされる微小梗塞を有する続発性播 種性虚血による大きな血管痙彎を生じると推測される。エンドセリンの血管痙彎 原性（ｖａｓｏｓｐａｓ（２）ｇｅｎｉｅ）　１￥効性は血管筋細胞のＣａ”過 負荷により説明される。エンドセリンは主としてＣａ”のＩＰＩ介在性細胞内放 出を誘発し、これに続いてジヒドロビリジン不感性チャンネルによる大量の膜通 過Ｃａ”侵入が起こる（Ｍ、　Ｓ、　Ｓｉｍｏｎｓｏｎら、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅ ｓｔ、Ｍｅｄ、１４：４９９−５０７．１９９１：Ｔ、ＩＪａｓａｋａｉ、　Ｊ 、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１３：５ｕｐｐ１．５．５ ｌ−Ｓ４．１９８９；　Ｄ、ＷAＨａｙ。

Ｒ，Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１００：　３８３−３９２．１９９の。これら のチャンネルは非選択的カチオンチャンネルであり、これらはまた最近大腸粘膜 の細胞中に存在すると記載されている（Ｃｈｒ、　Ｓｉｅｍｅｒ及び）１．Ｇｏ ｇｅｌｅｉｎ、　Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４２０：　３１９−３２ ８．　１９９Q）。

ｆｕｒａ−２装填ヒト白血病細胞（）ＩＬ　６０細胞）のエンドセリン刺激活性 化は、機能性エンドセリンアンタゴニストを検出するのに適したスクリーニング モデルと判明した。Ｇ、　ＧＲ）？１１ＫＩＥＷＩＣＺら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ ｅｍ、　２６０：３４０−３４５０．　１９８５）と一致して、ＨＬ６０細胞（ ！！ｊ濁物）の細胞質中の細胞内Ｃａ”５度は、分光蛍光法により監視され、エ ンドセリンによる細胞活性化の目安として定量化し得る。その刺激は、０．１ｎ Ｍのエンドセリンを添加することにより行われ、本発明の物質により投薬量依存 様式で抑制し得た。

本究明の物質の機能性エンドセリン拮抗作用は、非選択的カチオンチャンネルの 遮断により媒介される。従って、ＲＢＬ−ｈｍｌ細胞の機能性タブシガーギン拮 抗作用の検出はまた機能性エンドセリンアンタゴニストに適したスクリーニング 方法である。

その研究の実施 スクリーニング目的のために、ｆｕｒａ−２装填付着性ＲＢＬ−ｈｍ　ｌ細胞を 無Ｃａ”インキュヘーンヨン培地中で０．１ｎＭのタブシガーギンで刺激する。

４分後、細胞外Ｃａ”か１．５−の濃度まで回復され、そしてｆｕｒａ−２蛍光 を使用して、非選択的カチオンチャンネル中の大量の膜通過Ｃａ”″″侵入より 生じた細胞内ｃａ”５度の過度の増な口を記録する。

この侵入か投薬量依存様式で非選択的カチオンチャンネル遮断薬のみにより抑制 される。通常のカルシウムアンタゴニストまたはＩＰ、ターンオーバーを刺激す るアゴニストの特異的遮断薬のいずれもが、タブシガーギンにより間接的に誘発 された膜通過Ｃａ”侵入を抑制できない。本発明の化合物は、ＵＣＣのそれらの 抑制により区別される。

個々の付着性ＲＢＬ−ｈｍｌ細胞の細胞質中の分光蛍光カルシウム測定を、神経 細胞につきＫＵＤＯ及び０ＧｔＪＲＡ　（＋９８６）により記載された方法と同 様にして行う。ザイス（ＺＥＩＳＳ）　ｆ：よりつ（られタアキンオバート（Ａ ＸＩＯＶＥＲＴ）３５蛍光顕微鏡を、ＩｃＭｓ画像処理装置、制御ユニットを備 えた残光カメラ及び画像強化装置ｆＤＶＳ　３０００からなるＨＡＭＡＭＡＴＳ Ｕ製画像形成装置と組み合わせて使用する。

細胞内Ｃａ　’　”５度の速度論を、タブシガーギン（０，１ｎＭ）により刺激 された細胞活性化後に濃度／時間曲線として連続的に記録する。２種の活性化細 胞培養物の曲線を１０μＭの試験物質の存在下及び不在下で比較する。これらの 曲線下の面積（曲線下の面積＝ＡＵＧ）を積分し、細胞活性化の目安として記録 する。試験したｕｃｃ　ｉ！断薬の抑制能を、下記の等式を使用してめる。

％Ｈ＝１００−　ＡＵＣ１，−Ｘ　１００ＡＵＣ＋ｅ＊＊＋ｖ＊Ｉ＋ ％Ｈ＝試験物質ＩＯμＭにより刺激され、また抑制される非選択的カチオンチャ ンネル中のカルシウム侵入の抑制率（％）ＡＵＣ１，、＝刺激物質料０μＭの抑 制性試験物質の存在下に記録された曲線下の面積 ＡＵＣｅ、、、、。１＝刺激物質の添加後のみに記録される曲線下の面積上記の 説明に関する文献： ＢＡＲＮＥＳ　Ｐ、Ｊ、　、１．Ｗ、ＲＯＤＧＥＲ及卵、　Ｃ，ＴＨＯＭＳＯＮ “喘息、基本的なｆｉｆｊｌ及び臨床上の措置”における、喘息の病因Ｐ、　Ｊ 、　ＢＡＩ？ＮＥＳ編集、ＡＣＡＤＥＭＩＣＰＲＥＳＳ、　ＬＯＮＤＯＮ、　＋ ９８８ＧＲｔ’ＮＫＩ肥ＩＣＺ　Ｇ、、Ｍ、　ＰＯＥＮＩＥ及びＲ，Ｙ、ＴＳＩ ＥＮ大幅に改良された蛍光特性を有するＣａ”″指示薬の新規な生成Ｊ、ＢＩＯ Ｌ、ＣＨＥＭ、　２６０：　３４４０−３４５０．１９８５＋＋ＩＤＥ、　Ｍ、 及ｎ、　Ａ、　ＢＥＡＶＥＮラットマスト細胞（ＲＢＬ−２８３）系におけるカ ルシウムインフラックスＪ、ＢＩＯＬ、ＣＩＩＥＭ、　２６６　＋５２２１−１ ５２２９．１９９１ＫＵＤＯ，Ｙ、　及びＡ、　０ＧＬＩＲＡ単離された海馬ニ ューロン中の細胞内Ｃａｌ＋濃度のグルタメート誘発増加ＢＲ，Ｊ、ＰＨＡＲＭ ＡＣＯＬ、　８９・１９＋−１９８，１９８６ＰＵＴＮＥＹ、　Ｊ、　Ｗ、　、 　」ｒ。

変更された容量性カルシウム侵入 ＣＥＬＬ　ＣＡＬＣＩＬＩＭ　ＩＩ：　６１１−６２４．１９９０ＲＩＮに、　 Ｔ、　Ｊ。

レセプター介在性カルシウム侵入 ＦＥＢＳ　ＬＥＦＴ、　２６８：　３８１−３８５．１９９０ＳＥ　ＩＦＥＲＴ 、　Ｒ，及びＧ、　５ＣＨＵＬＴＺ食細胞のスーパーオギサイト生＋ｔＮＡＤ四 オキシダーゼ：多重機構により調節された酵素系 ＲＥＶ、Ｐｌ（Ｓ’５ＩＯＬ、ＢＩＯＣＨＥＩＪ、ＰＨＡＲＮｔＡＣＯＬ、、　 １１７巻。

５ＰＲＩＮＧＥＲＶＥＲＬ、、１９９１訃ＬＬＳ、　Ｅ、、Ｃ，Ｇ、　ＪＡＣＫ ＳＯＮ　、　Ｓ、　Ｔ、　ＨＡＲＰＥＲ，Ｊ、　ＭＡＮＮ及びＲ，Ｐ、　ＥＡＯ Ｙ霊長類の気管支肺胞マスト細胞の特性決定Ｉ＋、霊長類の気管支肺胞マスト細 胞からのヒスタミン、ＬＴＣ，及びＰＧＦ、α放出の抑制及びラット腹腔マスト 細胞との比較Ｊ、　ＩＡ凹胴ＯＬ、　１３７：　３９４１−３９４５．１９８６ 測定の結果・ ＲＢＬ−ｈｍ　ｌ細胞中のタブシガーギン刺激（０，１μＭのタブシガーギン） 後のＵＣＣの抑制率（％）を得る。試験物質の一様な濃度は１０−’モルである 。

衣社（表１〜ＩＯの化合物に関するデータ）ＲＢＬ−ｈｍ　Ｉ細胞−タブシガー ギン（０，１μＭ）刺激化合物　抑制率（％） ４　Ｆ６６、５３ １４　Ｆ８０．１６ １７　Ｆ５２．５３ １８　Ｆ５７．５３ ２０　Ｆ５７．３８ ３３　６０、５５ ３６　Ｆ５２．１９ ３７　Ｆ７５．７７ ３８ａ（ノユウ酸塩’）　５２．６４ ３９　４８、６２ ４０　６４、９９ ４Ｉ（構造１　）　Ｆ５７．２２ ４２８４．８３ ４３　Ｆ４８．６９ ４６　６８、０６ ４８　６１、３４ ８３　６６、７６ ８９　５３、３８ 化合物　抑制率（％） Ｅ　Ｆ８１．８９ ８　５７、０６ ０　６３、３２ Ｑ　６４．２８ １０１　５９、６２ １０２　Ｆ８０．７７ １０４　５４、６７ １０５　４５、０９ １０６　Ｆ６５．６９ １０８　４４、４５ １０９　７４、１８ １１５　７５．５３ １３２　Ｆ６５．１４ １３３　６８、１５ その他の化合物に関する活性データ（抑制率（％）及びｌｃ＋。）が表１３〜２ ０に含まれる。

機能性抗炎症有効性を、下記の試験により実証できる。

ガラススライドに付着する個々のＲＢＬ−２８３細胞（マスト細胞に関連する腫 瘍細胞系）を使用する。

ＲＢＬ−２８３細胞の培養及び付着を、ＨＩＤＥ及びＢＥＡＶＥＮ　（１９９＋ ）　ｉ：より記載された方法により行う。付着性ＲＢＬ−２）１３細胞を感作す るために、細胞をジニトロフェノールーウノ血清アルブミン錯体（ＤＮＰ−ＢＳ Ａ−抗原）に対しＩ：２０００に希釈された市販のγグロブリンＥ溶液で周囲温 度で２時間インキュベートする。次いで細胞を洗浄する。ＤＮＰ−ＢＳＡ溶液（ １０μｇ／ｍ１）Ｏ，ｌ　ｍｌの添加により、細胞内Ｃａ”過負荷により媒介さ れる大きな免疫学的細胞活性化がある。個々の付着性ＲＢＬ−２８３細胞の細胞 質中の分光蛍光カルシウム測定を、神経細胞につきＫＵＤＯ及び０ＧＵＲＡ　（ １９８６）により記載された方法（これはまた本明細書中に先に説明されている ）と同様にして行う。

これらの研究に使用した比較物質はクロモグリケート（１０μＭ）であり、これ は抗原誘発細胞活性化の約５０％抑制をもたらす。

この試験において、上記の化合物は、前記の値に匹敵する％Ｈ値を示す。

本究明の物質の抗増殖効果を測定するためにテトラゾリウムアッセイを使用する 種々のヒトＩＩｗ瘍細胞系の？：！ｌ１ｌｌ培養に関する試験は、鵞くことに、 試験した化合物か比較物質ベラパミルより５〜１００倍強力であることを示した 。

試験物質の抗増殖有効性を、ＭＯ３ＭＡＮＮ　（Ｊ、　Ｉ！＃ＯＬ、　ＭＥ鉗、 ６５・５５−６３．１９８３）、ＤＥＮＩＺＯＴ　ラ（Ｊ、　Ｉ！ｉ［！ＭＯＬ 、ＭＥＴＨ，８９：　２７１−２７７、１９８６）及びＪ、　ＥＬＩＡＳＯＮら （ＩＮＴ、　i、　ＣＡ− ＮＣＦ、Ｒ４６：　１１３−１１７．１９９０）　ニより記載された■１試験に より測定しり（ＭＴＴ＝米国、カリフォルニア州エル・セグントにあるケミコン 社により製造された［３−　（４゜５−ジメチルチアゾール−２−イル）２．５ −ジフェニルーテトラゾリウムブロミトコ）。この指示薬は無傷ミトコンドリア を有する生細胞のみにより青色ホルマゼン生成物に代謝される。下記のヒト腫瘍 細胞系を本発明者らの試験に使用した。Ａ３４９　（肺の腺癌）　、Ａ４３１　 （外陰部の表皮癌）、ＰＣ３（前立腺の腺癌）　、５ＫＢＲ３（胸部の腺癌）　 、ＨＴ　２９　（ＣＸＩ　ＩＸ結腸の腺癌）及びＫ　５６２（慢性骨髄性白血病 細胞）。その試験をマイクロタイタ・プレートで行った。夫々のウェルは細胞蓼 濁ｆｆ（１ｍｌ当たり０．２　ｘ　１０’の細胞）１００μｍを含んていた。使 用したインキュベーション培地は、１０％の熱不活化ウシ胎児血清及び５０μｇ ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＲＰＭｌ　１６４０であった。細胞懸濁液をＣｏ ｔ（５％）／空気（９５％）混合物中で３７°Ｃて飽和点の湿度の空気中で０． ２４．４８または７２時間インキュベートし、種々の濃度の抗増殖性試験物質の 存在下及び不在下でインキュベートした。試験物質をＤＭＳＯに溶解した（最終 希釈二０．１％）。次いてｍ溶液１０μＩ　、　（３ｍｇ／ｍｌ）を添加し、続 いて３時間後にｏ、　ｏｓＮのＨＣＩを含むイソプロパツール溶液１００μｌを 添加した。

更に１時間後に、５７０ｎｍにおける吸光度（比較波長６３０ｎｍ）をマイクロ プレート・リーダーで測定した。吸光度は生細胞の数に比例する。試験した物質 の半最高抑制濃度は１ｇｇ／ｍ＋であった。

上記の機能性エンドセリン及びタブシガーギンアンタゴニストの血管痙彎抑す有 効性を、単離した血管製剤につき確認した。冠潅流を、電磁流測定（ツボ・サク ス・エレクトロニク（Ｈｕｇｏ　５ａｃｈｓ　Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、　ＭＡＲ Ｃ）ｌ）により供給された装置）により、ラットから採取した退行潅流されたラ ンゲンドルフ（ＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦ）自然心拍数につき連続的に定量化した 。この測定装置を使用して、高い正確度でもって血管痙牽の程度、期間及びパタ ーンを記録できた。潅流をｌｏｏｎＭのエンドセリン濃度で行う場合、冠潅流は １１ｍ１／分から５ｍ１７分に減少される。潅流の制限は、本発明の物質により 反転し得る。ｆｕｒａ−２装埴ＲＢＬ−ｈｍｌ細胞に関するタブシガーギン抑制 またはｆｕｒａ−２装填ＨＬ　６０細胞に関するエンドセリン抑制の有効性に関 する本発明の化合物の効力は、ランゲンドルフ製剤で検出された試験物質の血管 痙彎抑制を幼性と明らかに相関関係がある。これから、試験した物質の血管痙彎 抑制エンドセリン拮抗作用に基いて、非選択的カチオンチャンネルの遮断がある ことか結論し得る。

医薬製剤の実施例 ａ）被覆錠剤 １個の錠剤コアは下記の成分を含む。

一般式Ｉの活性物質　３０．０ｍｇ ラクトース　１００．０ｍｇ トウモロコシ澱粉　π、　０ｍｇ ゼラチン　３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ２１０、０ｍｇ 調製 ラクトース及びトウモロコシ澱粉と混合した活性物質を１ｍｍのメツシュスクリ ーンにより１０％のゼラチン溶液でグラニユールにし、４０°Ｃで乾燥させ、も う一度スクリーンでこする。こうして得られたグラニユールをステアリン酸マグ ネシウムと混合し、圧縮する。このようにして製造したコアを、糖、二酸化チタ ン、タルク及びアラビアゴムの水性懸濁液からなる被覆物で通常の方法で被覆す る。仕上げ被覆錠剤を蜜ろうで研磨する。

ｂ）錠剤 一般式Ｉの活性物質　３０．− ラクトース　１００．０■ トウモロコン澱粉　７０．０■ 可溶性澱粉　７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３．０ｍｇ２１０．０ｍｇ 調製 活性物質及びステアリン酸マグネシウムを可溶性澱粉の水溶液でグラニユールに し、グラニユールを乾燥させ、ラクトース及びトウモロコシ澱粉と緊密に混合す る。次いてその混合物を２１０ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。

Ｃ）カプセル 請求の範囲第１項に記載の活性物質　２０．０■ラクトース　２３０．−ｇ トウモロコシ澱粉　４０．０ｍ［ｊ ３００、０ｍｇ 調製 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を最初にミキサー中で合わせ、次い て粉砕機中で合わせる。その混合物をミキサーに戻し、タルクと充分に合わせ、 硬質ゼラチンカプセルに機械で詰める。

ｄ）錠剤 本発明の活性物質　４０．０ｍｇ ラクトース　１００．０ｍｇ トウモロコシ澱粉　５０．０ｍｇ コロイドシリカ　２．０＋ｎｇ ステアリン酸マグネシウム　３．０ｍｇ合計　２１０．０ｍｇ 調製 活性物質を賦形剤の一部と混合し、水中の可溶性澱粉の溶液でグラニユールにす る。グラニユールを乾燥させた後、残りの賦形剤を添加し、その混合物を圧縮し て錠剤を形成する。

ｅ）被覆錠剤 本発明の活性物質　２０．０ｍｇ ラクトース　１００．０ｍｇ トウモロコシ澱粉　６５．０■ コロイドシリカ　２．０ｍｇ 可溶性澱粉　５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３．０ｍｇ合計　１９５．０ｍｇ 調製 活性物質及び賦形剤を実施例１に記載されたようにして圧縮して錠剤コアを形成 し、次いてこれを通常の方法で糖、タルク及びアラビアゴムで被覆する。

ｆ）座薬 ラクトース　２５０．０■ 座薬物質、充分な量を添加　１．７ｇ 調製 活性物質及びラクトースを一緒に混合し、その混合物を溶融座薬物質中で均一に 懸濁させる。懸濁物を冷却金型に注入して１．７ｇの重量の座薬を形成する。

ｇ）アンプル 本発明の活性物質　２０．０ｍｇ 塩化ナトリウム　５．伽■ ２回蒸留水、充分な量を添加　２．０ｍｌ調製 活性物質及び塩化ナトリウムを２回蒸留水に溶解し、その溶液を無菌条件下でア ンプルに移す。

ｈ）アンプル 本発明の活性物質　１０．０ｍｇ 塩化ナトリウム　７．０■ ２回蒸留水、充分な量を添加　１．０ｍｇ１）トロツブ 本発明の活性物質　０．７０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０．０７ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　 ０．０３ｇ脱イオン水、充分な量を添加　１００．００ｍ１調製 活性物質及び防腐剤を脱イオン水に溶解し、その溶液を濾過し、１００　ｍｌ収 容バイアルに移す。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１７／１６ 　７０１９−４Ｃ４０１／１４　２０９　７６０２−４Ｃ２１７７６０２−４Ｃ ４０５／１４　２１７　７６０２−４Ｃ４９５１０４１０５Ａ　９１６５−４Ｃ （３１）優先権主張番号　Ｐ４２２０３４５．７（３２）優先日　１９９２年６ 月２２日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）（３１）優先権主張番号　Ｐ４ ２２０３５３．８（３２）優先日　１９９２年６月２２日（３３）優先権主張国 　ドイツ（ＤＥ）（３１）優先権主張番号　Ｐ４２２０３５５．４（３２）優先 日　１９９２年６月２２日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）（３１）優先 権主張番号　Ｐ４２２０３６８．６（３２）優先日　１９９２年６月２２日（３ ３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）ＦＩ （３１）優先権主張番号　Ｐ４２２０３６９．４（３２）優先日　１９９２年６ 月２２日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）（３１）優先権主張番号　Ｐ４ ２２０３７３．２（３２）優先日　１９９２年６月２２日（３３）優先権主張国 　ドイツ（ＤＥ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、　ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＹ、　ＣＡ、　ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、 ＮＺ、ＰＬ、ＲＵＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　ロース　オツトー ドイツ連邦共和国　デー６５０１　シュヴアーペンハイム　エルスハイマー　シ ュトラーセ３６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．慢性炎症プロセス、潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療するための薬剤、並 びに抗増殖活性を有する薬剤を調製するための一般式Ｉ▲数式、化学式、表等が あります▼Ｉ の化合物または生理学上許される酸、もしくは錯生成剤とのそれらの塩の使用。 〔式中、 Ａはベンゾ基、インドロ基またはチエノ基を表し、Ａがベンゾである場合、ｍは ２または３であり（好ましくは２であり、２個のＲ２基が６位及び７位にある） かつ置換基Ｒ２は互いに独立にヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−４）アルキル、メタンスル ホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表してもよく、または２個の隣接Ｒ ２置換基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− を表し、またＡがインドロまたはチエノである場合、ｍは０であり、 Ｒ１は（Ｃ４−６）シクロアルキル、（Ｃ４−６）シクロアルキル（Ｃ１−５） アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Ｒ３及びＲ４は互いに独立に （ａ）水素、 （ｂ）分枝または非分技Ｃ３−５アルケニル、（ｃ）分枝または非分枝Ｃ３−６ アルキニルまたは（ｄ）分枝または非分枝Ｃ１−１２アルキルを表し、そのアル キルはヒドロキシ、 （Ｃ１−４）アルコキシ、 ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、 フリル、 ピリジル、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、 インドリル、 ニトリロ、 チェニル、 アダマンチル、 シクロヘキシル、 フェノキシ、 ナフチルオキシまたはフェニルにより置換されていてもよく、このフェニルまた はフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、 ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｎ３、（Ｃ１−４ ）アルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ ＣＨ２もしくはＣＨ３ＳＯ２Ｏ−またはブリッジ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により一置 換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ３は水素を表し、かつＲ４ はシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジル ピペリジルを表し、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と 一緒になってピロリジニル、 ピペリジニル、 モルホリニル、チオモルホリニル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フ ェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フ ェニル（Ｃ１−４）アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ によりＮ−置換されていてもよく、 ＲはＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−Ｎ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ） 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＯＨを表し、かつｕは０、１、２また は３を表す］ ２．Ａがベンゾ基またはチエノ基を表し、Ａがベンゾである場合、ｍは２であり 、２個のＲ２基が６位及び７位にあり、かつ互いに独立にヒドロキシ、（Ｃ１− ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１− ４）アルキル、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表しても よく、または２個の隣接Ｒ２置換基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または− Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表してもよく、またＡがチエノである場合、ｍは０ であり、Ｒ１が（Ｃ４−６）シクロアルキル、（Ｃ４−６）シクロアルキル（Ｃ １−５）アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Ｒ３及びＲ４が互いに独立に （ａ）水素、 （ｂ）分枝または非分枝Ｃ３−６アルケニル、（ｃ）分枝または非分枝Ｃ３−６ アルキニル、または（ｄ）分枝または非分枝Ｃ１−１２アルキルを表し、そのア ルキルはヒドロキシ、 （Ｃ１−４）アルコキシ、 ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、 フリル、 ピリジル、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、 インドリル、 ニトリロ、 チェニル、 アダマンチル、 シクロヘキシル、 フェノキシ、 ナフチルオキシまたはフェニルにより置換されていてもよく、このフェニルまた はフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、 ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｎ２、（Ｃ１−４ ）アルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＮＨＣＯＣＨ３、または ブリッジ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により一置換、二置換または三置換されていてもよ く、またはＲ３が水素を表し、かつＲ４がシクロヘキシル、フェニル、フルオロ フェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ３及びＲ４ が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニ ル、モルホリニル、チオモルホリニル、基▲数式、化学式、表等があります▼ またはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フ ェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フ ェニル（Ｃ１−４）アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ によりＮ−置換されていてもよく、 ＲがＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−Ｎ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ〕 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＯＨを表し、かつｕが０、１、２また は３を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。 ３．Ａがインドロであり、かつその他の置換基が請求の範囲第１項に定義された とおりであり、Ｒ１がフェニルであり、かつＮＲ３Ｒ４がモルホリニルであり、 またはＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３が水素であり、かつＲ４がＣ１−４アルキル（ これは請求の範囲第１項に記載されたように置換されていてもよい）である請求 の範囲第１項に記載の化合物１の使用。 ４．Ａがベンゾまたはチエノであり、またＡがベンゾである場合、ｍが２であり 、かつ２個のＲ２基が互いに独立にメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メ チルまたは塩素を表し、または特許請求の範囲一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を表 し、２個のＲ２基が６位及び７位にある請求の範囲第１項または第２項に記載の 化合物Ｉの使用。 ５．Ｒ２がメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはメチルである請求の範 囲第４項に記載の化合物Ｉの使用。 ６．Ｒ２により置換された基Ａがチエノ、６，７−ジヒドロベンゾまたは好まし くは６，７−ジメトキシベンゾを表す請求の範囲第４項または第５項に記載の化 合物Ｉの使用。 ７．Ｒ１が（Ｃ４−６）シクロアルキル、（Ｃ４−６）シクロアルキルメチレン 、フェニルまたは（Ｒ）ｕ置換フェニル（式中、ｕは１、２または３であり、か つＲはメチル、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３またはメトキシである）を表す請求の範 囲第１項〜第６項の一項に記載の化合物Ｉの使用。 ８．Ｒ１がシクロヘキシル、シクロブチルメチレン、フェニルまたは（Ｒ）ｕ置 換フェニル（式中、Ｒはメトキシ、メチル、ＦまたはＮ３であり、かつｕは１ま たは２、好ましくは１である）を表す請求の範囲第７項に記載の化合物Ｉの使用 。 ９．Ｒ１がシクロヘキシルまたはフェニルである請求の範囲第６項に記載の化合 物Ｉの使用。 １０．ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有するａ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３が 水素であり、かつＲ４がＣ１−６アルキルである；ｂ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ ３が水素であり、かつＲ４が分枝または非分枝Ｃ３−６アルキニル、好ましくは Ｃ３アルキニルである；ｃ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３が水素であり、かつＲ４ が分枝または非分枝Ｃ１−４アルキル（好ましくはＣ１−３、更に特別にはＣ２ アルキル）であり、そのアルキルがメトキシ、 ジメチルアミノ、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、 チェニル、 アダマンチル、 ビリジル、 Ｎ−ベンジルピペリジル、 シクロヘキシル、 フェノキシ、 ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニルにより置換されており、この フェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれる フェニルはメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（特に、Ｃｌ、Ｉ） 、ＣＦ３、Ｎ３、メチル、ｔｅｒｔ．ブチル、−ＳＯ２ＮＨ２、またはブリッジ −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により一置換、二置換または三置換されていてもよく、また はＲ３が水素を表し、かつＲ４がシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル 、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表す；ｄ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ ３及びＲ４が互いに独立にメチル、エチル、ベンジルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す： ｅ）Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピペリ ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルを表し、そのピ ペラジニル環は必要によりメチルまたはベンジルによりＮ−置換されていてもよ い請求の範囲第１項〜第９項の一項に記載の化合物Ｉの使用。 １１．ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有するａ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３が 水素であり、かつＲ４がＣ２−６アルキルである；ｂ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ ３が水素であり、かつＲ４がＣＨ２ＣＣＨである；ｃ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ ３が水素であり、かつＲ４が分枝または非分枝Ｃ２−４アルキルであり、そのア ルキルが メトキシ、 ジメチルアミノ、 Ｎ−メチルピロリジニル、 チェニル、 アダマンチル、 フェノキシ、 ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニルにより置換されており、この フェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれる フェニルはメトキシ、エトキシ、Ｎ３、メチル、ｔｅｒｔ．ブチルまたは−ＳＯ ２−ＮＨ２により一置換、二置換または三置換されていてもよい；ｄ）ＮＲ３Ｒ ４において、Ｒ３及びＲ４が互いに独立にメチル、エチルまたは▲数式、化学式 、表等があります▼ を表す： ｅ）Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、メチル またはベンジルによりＮ−置換されたピペラジニルを表す請求の範囲第１０項に 記載の化合物Ｉの使用。 １２．ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有するａ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３が 水素であり、かつＲ４がエチル、ｔｅｒｔ．ブチルまたは（ＣＨ２）１または２ −Ｃ（ＣＨ３）３である；ｂ）ＮＲ３Ｒ４がＮＨＣＨ２ＣＣＨである；ｃ）ＮＲ ３Ｒ４において、Ｒ３が水素であり、かつＲ４がエチル、プロピルまたはメチル プロピル（これはメチルもしくはメトキシにより一置換、二置換もしくは三置換 され、またはｔｅｒｔ．ブチルにより一置換されているフェニルにより置換され ている）である； ｄ）ＮＲ３Ｒ４において、Ｒ３及びＲ４が▲数式、化学式、表等があります▼ を表す： ｅ）ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である 請求の範囲第１０項に記載の化合物Ｉの使用。 １３．Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルフェニルであり、かつＲ４が（Ｃ １−４）アルキルフェニルであり、好ましくはこれらの基は夫々Ｃ１アルキルを 含み、かつフェニルがハロゲン（好ましくはＣｌまたはＦ）、ＣＦ３、メトキシ またはエトキシにより一置換されており、好ましくはこの置換基がｏ−位にある 請求の範囲第１０項に記載の化合物Ｉの使用。 １４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＮＲ３Ｒ４が下記の意味を有するＸ構造 ＮＨＣＨ３Ｉ ＮＨＣ２Ｈ３Ｉ ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３Ｉ ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２Ｉ ＮＨ−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨＩ ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ＩＩ ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３ＩＩ ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｎ（ＣＨ３）２Ｉ Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （Ｃｌ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（−）▲数式、化学式、表等があ ります▼Ｉ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有する構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有する構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ の請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。 １５．下記の式により表される請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有するＮＲ３Ｒ４構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、ＮＲ３Ｒ４が下記の意味の一つを有する構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ＋ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＨＮ−ＣＨ２−１−Ａｄａｍ． ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は下記の意味の一つを有する▲数式、化学式、表等があります▼ または下記の式の一つ ▲数式、化学式、表等があります▼ １６．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲第１項〜第１３項の一項に定義された とおりである） の新規化合物、または生理学上許される酸、もしくは錯生成剤とのその塩。 １７．Ｒ１がフェニルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８．Ｒ１が未置換フェニルであり、かつＮＲ３Ｒ４が基▲数式、化学式、表等 があります▼ である請求の範囲第１７項に記載の化合物Ｉ。 １９．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の新規化合物または生理学上許される酸、塩基もしくは錯生成剤とのそれらの塩 。 （式中、 Ａはベンゾ基、インドロ基またはチエノ基を表し、Ａがベンゾである場合、ｍは ２または３であり（好ましくは２であり、２個のＲ２基が６位及び７位にある） かつ置換基Ｒ２は互いに独立にヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−４）アルキル、メタンスル ホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表してもよく、または２個の隣接Ｒ ２置換基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− を表し、またＡがインドロまたはチエノである場合、ｍは０であり、 Ｒ１は（Ｃ４−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）シクロアルキル（Ｃ１−５） アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Ｒ３及びＲ４は互いに独立に （ａ）水素、 （ｂ）分枝または非分枝Ｃ３−６アルケニル、（ｃ）分枝または非分枝Ｃ３−６ アルキニルまたは（ｄ）分枝または非分技Ｃ１−１２アルキルを表し、そのアル キルはヒドロキシ、 （Ｃ１−４）アルコキシ、 ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、 フリル、 ビリジル、 ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、 インドリル、 ニトリロ、 チェニル、 アダマンチル、 シクロヘキシル、 フェノキシ、 ナフチルオキシまたはフェニルにより置換されていてもよく、このフェニルまた はフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、 ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｎ３、（Ｃ１−４ ）アルキル、アダマンチル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ ＣＨ３もしくはＣＨ３ＳＯ２Ｏ−またはブリッジ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−により一置 換、二置換または三置換されていてもよく、またはＲ３は水素を表し、かつＲ４ はシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジル ピペリジルを表し、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合されている窒素原子と 一緒になってピロリジニル、 ピペリジニル、 モルホリニル、チオモルホリニル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フ ェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フ ェニル（Ｃ１−４）アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ によりＮ−置換されていてもよく、 ＲはＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−Ｎ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ） 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＯＨを表し、かつｕは０、１、２また は３を表す） ２０．Ａ、Ｒ２、ｍ、Ｒ３及びＲ４が請求の範囲第２項〜第１３項の一項に定義 されたとおりである請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１．Ａがベンゾである請求の範囲第１９項または第２０項に記載の化合物。 ２２．Ｒ１が（Ｃ４−５）シクロアルキルまたは（Ｃ４−６）シクロアルキル（ Ｃ１−５）アルキルである請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２３．Ｒ１がシクロヘキシル、シクロヘキシルメチレンまたはシクロブチルメチ レン、好ましくはシクロヘキシルである請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２４．ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２２項または第２３項に記載の化合物。 ２５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２６，Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２７．ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求の範囲第２１項及び第２６項に記載の化合物。 ２８．Ｒ１がメトキシ、メチル、ＦまたはＮ３により置換されたフェニルである 請求の範囲第２６項または第２７項に記載の化合物。 ２９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の一般式Ｉの新規化合物。 ［式中、ＮＲ３Ｒ４は下記の意味の一つを有する構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ＋ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＨＮ−ＣＨ２−１−Ａｄａｍ． ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ３０．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは請求の範囲第１６項〜第２９項の一つ に定義されたとおりであり、かつＡｒはフェニル、インドリルまたは２−もしく は３−チェニルを表す） のマロン酸ジアミドを縮合剤の存在下で環化し、続いて、所望により、その塩に 変換することを特徴とする請求の範囲第１６項〜第２９項のいずれか一項に記載 の化合物の調製方法。 ３１．請求の範囲第１６項〜第２９項のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬 製剤。