JPH07508705A - ビタミンｄおよびその類似化合物の合成に有用なパラジウム触媒によるアルキル基導入環化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＤおよびその類似化合物の合成に有用なパラジウム触媒によるアルキル 基導入環化発明の技術分野 本発明は、パラジウムで触媒されるアルキル環化にオケルエニンの使用に関し、 特には、１，６−エニンまたは１，７−エニンを、パラジウム触媒の存在下で、 β−水素を有しないハロゲン化アリール、ハロゲン化ビニルまたはハロゲン化ア ルキルと反応させて、ビタミンＤ類似化合物等の１．２−ビス−アルキリデンシ クロアルカンを得るアルキル基導入環化に関する。 発明の技術背景 十分公知であるように、ビタミンＤ２　（［カルシフェロール」としても知られ ている。）およびビタミンＤ＄（「コレカルシフェロール」としても知られてい る。）は、抗りル病性栄養素として人体に有効である。。 ビタミンＤ２は、適当な溶媒中におけるエルゴステロールのＵＶ照射により得ら れ、またビタミンＤｓは、そのプロビタミンである７−ジヒドロクロロステロー ルの照射により得られる。１９７０年代初期頃は、極性で生物学的に活性なビタ ミンＤ８代謝体であるｌα。 ２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが、その極めて速い生理学的活性の発 現により注目されていた。 数年後、これもまた生理学的活性を迅速に発現する別の新たなビタミンＤ、類似 化合物（すなわち、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤａ）が、バートン（Ｂａｒｔ ｏｎ）等により発表された。 これらのビタミンＤ類似化合物のいくつかを、一般式１を参照して説明する。１ α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの場合、Ｘは、Ｒ２およびＲ１と ともに水酸基である。一方、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤｓの場合は、Ｘは水 素であり、Ｒ８およびＲｓは水酸基である。 一般式１は、該一般式１の一部である側鎖Ｒ′を一般的に表わすことにより、さ らに一般化できる（特に、合成に関する記載においてよ（一般化される）。 ビタミンＤ類似化合物の合成は、様々なビタミンＤ。 関連化合物がホルモンとして活性であり、したがって基本的な生理学的プロセス の調節剤として臨床的に有用でありうることが証明されたことから、特に近年、 かなりの注目を集めている。例えば、ｌ、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、が 単球やマクロファージの免疫機構を調節することがわかっている（ヒユーベル（ Ｈｕｅｂｅｌ）等、「血液透析患者における１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ 、の食細胞機構に対する生体内効果」、キドニー　インターナショナル（Ｋｉｄ ｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ）　、　４０　（５）、　ｐｐ、　９２ ７−９３３　（１９９１））。 カルシボトリオール（ｒＭＣ−９ｏ　３Ｊとしても知られている。）は、ビタミ ンＤ、の生理学的に活性な代謝体である１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフ ェロールの類似化合物であり、アーノルド（Ａｒｎｏｌｄ）等により、靴磨患者 における菌の過剰増殖低下に有効であることが証明されている（「上皮オルニチ ンデカルボキシラーゼの誘導およびそれに続くテープストリッピングはビタミン Ｄ８類似化合物ＭＣ−９０３により阻害される」、プリティッシュ　ジャーナル 　オブダーマトロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔ ｏｌｏｇｙ）、１２５　（１）、　Ｐｐ、　６−８　（１９９１））。また、ビ ンダアップ（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ）等は、２０−エビビタミンＤ１類似化合物（構 造的に１α−２５−ジヒドロキシコレカルシトールに関連）が、インターロイキ ン−１またはアロ抗原により誘導される１９２８球増殖に対する非常に有効な阻 害剤であることを発見した（「２０−エビビタミンＤ１類似化合物、細胞増殖お よび免疫応答に対する新種のタンパク調節剤ｊ、バイオケミカル　ファーマコロ ジイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌｏｇｙ）　、　４２　（ ８）、　ｐｐ、　１５６９−１５７６　（１９９１））。これらの２０−エビビ タミンＤ−類似化合物は、側鎖の２０番目の炭素位置において立体化学的に改変 されていることを特徴とする。 このように、様々なビタミンＤ類似化合物は、靴磨の治療だけでな（、移植片拒 絶反応の予防やガンや自己免疫疾患の治療などの治療上の利用において有用なも のとして関心を集めている。 こうしたビタミンＤ類似化合物の臨床的利用の可能性に対する興味は益々高まっ てきており、それらの合成の簡略化にさらに関心が寄せられている。 現在、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ類似化合物の合成には二種類の方法が採用 されている。一つは、一般的なステロイド前駆体からのバイオミメティックな経 路に基づくものであり、例えばバートン（Ｂａｒｔｏｎ）等による１９７３年の 、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤの合成に関する記載（ジエイ、アム、　ケム、 　ニスオーシー、　（Ｊ、　Ａｒｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、　９５　（８ ）、　ＩＭｐ、　２７４８−２７４９　（１９７３）において報告されているよ うなものが挙げられる。現在採用されているもう一方の方法は、予め形成された Ａ環系をＣＤフラグメント（グランドマン（Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）のケトンまた はその類似化合物）に結合させる、という輻轢的（コンバージェント）なアプロ ーチに基づ（ものであり、これは、例えばボスナ−（Ｐｏ５ｎｅｒ）等によって 説明されている（ジェイ。 オーアールジー、シーエイチイーエム、（Ｊ、　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｎ＋、、　５５．　ｐｐ、　３９６７−３９６９　（１９９０））。 したがって、多くのビタミンＤ類似化合物、特に異なる側鎖を有するものの合成 に容易に適用できる単純な輻幀的手段は、急速に発展しているこの分野において 、現在臨床的に有用とされている化合物、さらには臨床的使用の可能性を有する 類似化合物の作製に有用である。 発明の要旨 本発明の一つは、１．６−エニンまたは１．７−エニンを選択化合物ＲＸと反応 させることを特徴とする、置換ビス（アルキリデン）シクロアルカン類を反応生 成物として形成するためのアルキル基導入環付加法の提供である。このアルキル 基導入環付加は、パラジウム触媒の存在下で行なわれ、驚（べきジアステレオ選 択性を特徴とするものである。このアルキル基導入環付加法の一つの応用例は、 該選択化合物ＲＸとしてグランドマン（Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）のケトンのＥ−ブ ロモメチレンの誘導体を用いるものである。したがって、一般式（式中、Ｒ，は ビタミンＤ類似側鎖である。）で表わされる、幾何学的に非常に純粋なブロモオ レフィンは、１．７−エニンと反応（および新たな炭素−炭素結合を生じて該エ ニンを環化）して、ビタミンＤ類似化合物として有用なものになる。 このアルキル基導入環付加法が用いられる特に好ましい具体例は、側鎖ＲＩを有 するビタミンＤ類似化合物の収束合成への応用であり、例えば、それは一般式（ 式中、Ｒ１はビタミンＤ類似側鎖であり、Ｒ１は水素、フッ素、水酸基、低級ア ルコキシ基または除去可能な保護基であり、Ｒ１は水素、フッ素、水酸基、低級 アルコキシ基または除去可能な保護基である。）で表わされる反応生成物を形成 することによるものである。 好ましい具体例の詳細な説明 置換１．２−ビス（アルキリデン）シクロアルカン類は、それ自体興味深い物質 であるが、化学合成におｌ　ける構築ブロックとしても有用である。広（は、本 発明のアルキル基導入環付加により、反応（１）に示されるような、Ｚ立体特異 性を有する置換ビス−アルキリデンシクロアルカン類への導入が可能になる。 フ０しＡ　ブＬ、ＣＤ　環化反応生成物（５または６員環） 簡単に説明すれば、１，６−または１．７−エニン（ここにおいて、「ブレＡ」 と呼ばれる。）を、パラジウム触媒存在下、化合物ＲＸ（以下、ビタミンＤ類似 化合物への応用のための「ブレＣＤＪと呼ぶことがある。）と反応させ、アルキ ル基導入環付加の反応生成物として置換ビス（アルキリデン）シクロアルカンを 形成する。（ここにおいて、ＲＸのＲがビニルである場合、熱的環化の後にシク ロへキサジエンが得られる。）ＲＸはハロゲン化物（好ましくは、臭化物または ヨウ化物）であり、ここにおいてＲはβ−水素を有さないビニル、アリールまた はアルキルである。この環構築の新しい方法により、Ｒ部分の選択の幅が極めて 広くなり、かつ５または６員環を有するビス−アルキリデンシクロアルカンを得 るために該エニンの末端オレフィン炭素への電子供与性および電子求引性置換基 の導入が可能になる。 反応（１）の合成には、様々な反応条件が採用される。一つの方法において、我 々は、ブレＡとブレＣＤを、２モル％のＰｄ　（ＯＡｃ）ｘ　、４モル％のＰｈ １Ｐ　（ＴＰＰ）および１当量の炭酸銀（塩基として）の存在下で反応させた。 最終的に７５℃まで加熱することにより、所望のアルキル基導入環付加物が得ら れる。 もう一つの方法において、我々は、触媒を２モル％の（ｄ　ｂ　ａ　）　＊　Ｐ 　（１２・ＣＨＣ１＊および４モル％のトリー〇−トリルホスフィン（ＴＯＴ） に代えて行なった。また我々は、炭酸銀をトリエチルアミンに代えて行なった。 第３の改変方法において、我々は、トルエンを還流させながら、５モル％のＰｄ （ＯＡｃ）＊、１５モル％のＴＰＰを用い、トリエチルアミンの量を様々に変え て（例えば、１当景〜溶媒との１：１混合物）行なった。したがって、パラジウ ム触媒はその活性状態においてパラジウムゼロ複合体でなければならず、かっ、 そのリガンドの少なくとも幾つかはボスフィンや亜リン酸塩などの３価の亜リン 化合物でなければならないものの、反応（１）のアルキル基導入環付加の達成に は様々な反応条件が用いられる。 表１に、我々がアルキル基導入環付加がうま（いくことを証明したエニンおよび ＲＸ化合物をいくつかまとめて記載する。（ただし、表中、ｒＴＢＤＭＳ」は、 除去可能な保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表わすが、熱論、様 々な除去可能な保護基が知られており、また有用である。） （以下、余白とする。） 艮」− 我々の特に好ましい本発明の実施態様は、Ｐｄで触媒されるアルキル基導入エニ ン環化を用いて、非環式ユニットであるブレＡから、このユニットをグランドマ ンのケトン誘導体（プレＣＤとして）に結合させることにより、Ａ環のビタミン Ｄ類似化合物を得る、新しい輻輪的方法であり、これらは反応（２）で説明さく 上記式中、Ｒ１はビタミンＤ類似側鎖であり、Ｒ３は水酸基、低級アルコキシ基 、フッ素または除去可能な保護基であり、Ｒ３は水素、水酸基、低級アルコキシ 、フッ素または除去可能な保護基である。）用いられるエニンは、置換されてい てもよいし、あるいは置換されていなくてもよい。例えば、エニンの飽和炭素は 、ハロゲン、酸素（エーテル、シリルエーテル等）、窒素（ジアルキルアミノ等 ）などのへテロ原子置換基で置換できる。したがって、「１，６−または１．７ −エニンＪとは、広義には置換されたエニンを包含することを意味する。さらに 、かなり多様なＲ，部分を採用することが可能である（すなわち、側鎖が変わる グランドマンのケトンの類似化合物は同様に、非常に広範囲の側鎖を許容する。 ）。多（の文献が、こうした側鎖の多様性について説明しており、これらもまた 本発明の範囲内に包含される。例えば、以下の文献が、様々なこのような側鎖の いくつかを記載しており、ここにおいて、これらは参考引例として加入される。 すなわち、 チョドインスキ−（Ｃｈｏｄｙｎｓｋｉ　）および、カットナー（Ｋｕｔｎｅｒ ）によるステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）　、　５６．３１１（１９９１）　； ギル（Ｇｉｌｌ）等によるステロイズ（５ｔｅｒｏｉｄｓ）　。 ４８、９３　（１９８６）　：ギル（Ｇｉｌｌ）等による　ジェイ。 メッド、　ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔｎ、）、　３３．４８０　（１９９ ０）　；オニスクス（Ｏｎｉｓｋｓ）等によるジェイ、ジオル。 ケム（Ｊ、　５ｉｏ１．　Ｃｈｅｍ、）　、　２５４．３４９３　（１９７９） 　；サイ（Ｓａｉ）等による　ケム、ファーム、プル、（Ｃｈｅｍ。 Ｐｈａｒｒｎ、　Ｂｕｌｌ、）　、　３３．８７８　（１９８５）　；タマ力（ Ｔａｒｏａｋａ）等による　アーチ　バイオケム、　パイオフィス。 （Ａｒｃｈ、　Ｂｊｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、）、　２１８．３１４　（ １９８２）　；コラディーン（Ｃｏｒｒａｄｉｎｅ）等による　アーチ、　バイ オケム、　パイオフィス、（Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ）。 ２０８、２７３　（１９８１）　：　：ｒ−スベルト（［Ｅｓｖｅｌｔ）および デル−力（Ｄｅ　Ｌｕｃａ）による　アーチ　バイオケム、　パイオフィス、　 （Ａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｎ＋、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、）、　２０６．４０３　（ １９８１）ホリック（Ｈｏｌｉｃｋ）等による　ジエイ、　パイオル。 ケム、（Ｊ、　Ｒｉａｌ、　Ｃｈｅｎ＋、）　、　２５０．２２６　（１９７５ ）　；および、オストリム（Ｏｓｔｒｅｍ）および、デル−力（Ｄｅ　Ｌｕｃａ ）による　ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、　４９．７３　（１９８７）であ る。 反応（２）で説明される単純な輻幅的手法は、グランドマンのケトンにより側鎖 が異なる多くのヒドロキシル化ビタミンＤ類似化合物の合成に容易に応用できる 。プレＡなどの単純な非環式ユニットをＡ環の前駆体として用いることができる ということは、Ａ環の置換体の多様性を促進することにもつながる。 以下の実施例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するも のではない。実施例１は、ビタミンＤ類似化合物の調製に好適なブレＡの不整合 成を概略的に記載したものである。 実施例１ 一７８℃で、酸素中のオゾンを、１．１−ジェトキシ−３−ブテン（２，８８ｇ 、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、青色が消 失するまで吹き込む。このフラスコに酸素を３０分間通じる。この冷たい溶液に 、トリフェニルホスフィン（５，２５ｇ、わずかに過剰）を一度に添加し、冷、 浴を取り除（。室温で２時間攪拌した後、該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、濃 縮した。油状の残渣中に存在する酸化トリフェニルホスフィンを、ペンタン（２ ０ｍＬ）およびエチルエーテル（５０ｍＬ）の連続添加により結晶化し、濾過し て除去する。こうして得られた３、３−ジェトキシプロパノールのペンタン／エ チルエーテル溶液を再度乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、プロパギル・グリニャード溶 液（４０ｍｍｏｌの臭化プロパギルおよび５０ｍｍｏｌのマグネシウムを５０ｍ Ｌのエチルエーテルに溶解させて調製）に０℃で滴下する。 反応は即時に起こる。室温で１５分間攪拌した後、水（５ｍＬ）をゆっ（り添加 する。デカンテーションし、湿った塩をエチルエーテル（２Ｘ　２０ｍＬ）で抽 出した後、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）、濃縮、蒸留（クーゲルロール （Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）　）　Ｌ／て、２．７１ｇの１，１−ジェトキシ−５− ヘキシン−３−オールを油状物として得る（１．ｌ−ジェトキシ−ブト−３−エ ンから７３％、ｂｐ＝１４０〜１４５℃１０．１ｍｍＨｇ）。 ＩＲ（ニー））　：　３４５０．　３２９８．　２９７７、　２９３１．　１３ ７６゜１３４６ｃｍ−’。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：　１．２１（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 １．８２および１．９５（コンプレックスＡＢ、　２Ｈ）、　２．０６（ｔ。 １１（、Ｊ：２．５Ｈｚ）、　２．３３および２．４３（：ｆｆンブレツクスＢ 、２Ｈ）、３．４５−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｒｎ、ＬＨ）、４．７ ２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。 目ＣＮＭＲ：　１４．８．１４．９．２６．７．３８．９．６１．２．６２．０ ゜６６．６．　７０．３．　８０．６．　１０１．６　。 乾燥ＤＭＦ　（１０ｍＬ）中の上記物質（１，８８ｇ。 １０ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（２，１ｇ、３当量）および、ｔｅｒｔ−ブチ ルクロロジフェニルシラン（４，１２ｇ、１．５当量）を連続的に添加する。 得られた淡褐色の溶液を６５℃で１８時間加熱した後、冷却して、水（３０ｍＬ ）とペンタン（１００ｍＬ）の懸濁液に注ぐ。有機相を分離し、水相をペンタン （２Ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥 （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濃縮する。 この油状残渣をクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン、１１５）Ｌ、 て、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（３，５２ｇ、８３％）を無色 油状物として得る。 ＩＲに−ト）　：　３３１１．　２９７３．　２９３２．　２８５９．　１４７ ３゜１４２８、１３７７ｃ　ｍ　−’。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：　１．０６（ｓ、９Ｈ）、　１．０８（ｔ、３ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８６−２．０８（ ｍ、３Ｈ）。 ２．２３および２．３４（コンプレックスＡＢ、２Ｈ）、　３．１７−３．６２ （ｒｎ、４Ｈ）、４．００（ｍ、ＩＨ）、４．６８（ｂｔ、　１）１．　Ｊ＝６ ．５Ｈｚ）。 ７、３０−７．５０および７．６５−７．７５（２ｍ、　ｌ０Ｈ）。 目ＣＮＭＲ：　１５．０．１５．１．１９．１．２６．８．２７．０．６０．３ ゜６１゜０．　６８．３．　７０．４．　８０．９．　１００．１．　１２７． ７．　１２７．８．　１２９．８゜１３３．８．　１３４．２．　１３６．１　 。 Ｃ２・Ｈａ＊ｏ　ｓ　Ｓ　ｉの分析理論値：　Ｃ，７３，５４％；Ｈ，８，５４ ％。　実測値：　Ｃ，７３，７５％；Ｈ，８，７４％。 上記記載のケタール（０，５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（５ｍＬ）およ び水（１ｍＬ）に攪拌させた懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した 。 この反応混合物は均一になる。室温で１．５時間攪拌した後、この反応混合物を 炭酸カリウム（５ｇ）、水（２０ｍＬ）およびエチルエーテル（５０ｍＬ）の懸 濁液に注ぐ。デカンテーションした後、水相をエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ） で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濃縮して、０．４１ｇの物質（３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオ キシ−５−ヘキシン−１−オールと該ケタールの９８／２の混合物；ＧＣ分析に よる）を得る。これを直ちに乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却 する。この溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＩＭのＴＨＦ溶液、３ｍＬ）を滴 下し、得られた懸濁液を一７８℃で３０分間攪拌する。 水（１ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで温度を室温まで上昇させる。有機相をデ カンテーションで分離し、水分を含んだ無機塩をエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯｎ）Ｌ、濃縮する。この油状残 渣をクロマトグラフィーにかけ（エチルエーテル／ペンタン　ｌ／３）　、一般 式２の構造を有する生成物を得る。 一般式２の生成物は、０．３５５ｇの、「２ａ」および［２ｂ］と呼ばれるジア ステレオ異性体混合物として得た（理論値１．５：１）。全体の収率は７８％で あった。この混合物１．７９ｇをＭＰＬＣ（ヘキサン／エチルエーテル、４／１ ）で分離し、下記を連続的に得る： ５９０ｍｇの少量のアンチ異性体（２ｂ）、１００ｍｇのジアステレオ異性体混 合物、および９８０　ｍ　ｇの多量のシン異性体（２ａ）。 各単離異性体の立体（ステレオ）異性純度は９５％以上である（’ＨＮＭＲによ りピークは検出されず。）。 ＩＲに−ト、混合物）：３４１０（ブロード”）　、３２９８゜２９１２、２８ ５１．２１１７．１５８５．１４６５．１４２０ｃｍ−’。 ３Ｒ１，５Ｒネ　（すなわち混合物２ａ）のデータ：無色油状物。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　：　１．０５（ｓ、９Ｈ）、　１．７８−１．９ ５（ｎ＋、３Ｈ）、　２．２８（：２：／ブＩｉ　ッ’）　スＡ　Ｂ　、２Ｈ） 、　４．０３（ｂｑ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３１（ｍ、ＩＨ）、　５． ０２（ｂｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ）。 ５、１３（ｂｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．７６（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝ ６．１１および１７Ｈ２）。 ７、３２−７．４７および７．６５−７．７５（２ｒｎ、　ｌ０Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ：　１９．０．２６．７．２６．９．４２．７．７０．４．７０．７ （ダブルピーク）、　８０．７．１１４．５．１２７．８．１２７．９．１３０ ．０゜１３０．１．１３３．３．１３３．９．１３６．０．１４０．８゜Ｃ１４ Ｈｔｏｏ　ｔ　Ｓ　ｉの分析理論値：　Ｃ，７６，１４％；Ｈ２７，９９％。　 実測値：　Ｃ，７６，１３％；Ｈ，８，０７％。 ａｓ孝、５Ｒ＊　（すなわち混合物２ｂ）のデータ：無色油状物。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　：　１．０５（ｓ、９Ｈ）、　１．７１（コンプ レックスＡ　Ｂ　、　２Ｈ）、　１９０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　２．３ ３（コンプレックスＡＢ、２Ｈ）、　４．１１（ｍ、ＩＨ）、　４．３６（ｎ＋ 、ＩＨ）。 ５．０３（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｌＩＨ２）、　５．１８（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７１ （Ｚ）、　５．７９（ｄｄｄ。 ＩＨ，Ｊ＝６．１１および１７Ｈｚ）、　７．３２−７．４８および７．６５− ７．７５（２ｍ、　ｌ０Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ：　１９．０．２６．３．２６．８．４２．０．６９．２．６９．６ ゜７０．６．８０．５．１１４．２．１２７．９．１２８．０．１３０．１．１ ３０．２゜１３３．３．１３３．７．１３６．１．１４１．１゜Ｃｔ＝Ｈｓ。Ｏ ｚ　Ｓ　ｉの分析理論値：　Ｃ，７６，１４％；Ｈ１７，９９％。　実測値：　 Ｃ，７６，３６％、Ｈ，７，７７％。 この二つの異性体の比較立体化学を、実施例２で説明されているようにして、Ｎ ＭＲ解析により、ラセミ体アリルアルコールＣ３８零、５Ｒ１）を動力学的に分 割して調べた。その結果、９８％ｅｅの所望の測定基準となるアルコール（３Ｓ 、５Ｒ）が、実施例３で示される分割能で、実質的に定量的に回収されたことが わかった。 実施例２ アルコール（３Ｒ１，５ＲＪ）（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（２ ｍＬ）に攪拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦの１Ｍ 溶液、０．６ｍＬ、１．２当量）をＯ″Ｃで添加した。 この温度で１．５時間攪拌した後、この反応混合物をヘキサン（２ｍＬ）で希釈 し、シリカゲルで濾過（ヘキサン／酢酸エチル、１／１）して、６３ｍｇの淡黄 色の油状物（９０％、ＩＲ：３３００および３３６０ｃｍ−’）を得る。これを ２，２−ジメトキシプロパン（２ｍＬ）に溶解する。得られた溶液に、ショウノ ウスルホン酸（１０ｍｇ、約０．０１当量）を添加し、この混合物を室温で一昼 夜攪拌し、エチルエーテル（２０ｍＬ）に注ぎ、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で 洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯｌ）し、注意深く濃縮して、４８ｍｇのアセ トナイドを無色揮発性油状物として得た。 ＩＲに−ト）　：　３３１２．　２９３３．　２９２４．　２８５５．　１４６ ４゜１３８０ｃｍす。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：　１．２−１．４（ｒ＋＋、１１（）。 １．４０（ｓ、３Ｈ）、　１．４５（ｓ、３Ｈ）、　１．７１（ｄｔ、ＩＨ。 Ｊ＝２．５および１３Ｈｚ）、　１．９９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　２ ．２４（ｄｄｄ。 ＩＨ，Ｊ＝２．５．７．５および１７Ｈｚ）、２．４６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝ ２．５．５．５および１７Ｈｚ）、　４．００（ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５． ５．５，７．５および１１．５８Ｚ）。 ４、３５（ｄｄｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１．５．２．５．６および１１．５Ｈｚ）、 　５．１２（ｄｔ。 ＩＨ，Ｊ＝１．５および１１）１ｚ）、　５．２６（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．５お よび１７Ｈ２）。 ５、８１（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．１１および１７Ｈ２）。 目ＣＮＭＲ：　１９．６（ＣＨ３）、２６．Ｑ、２９．９（ＣＨ８）。 ３５．７．６７．４．７０．１．７０．４．８０．１．９９．０．１１２．４． １１５．８゜１３８、６゜ ＭＳおよびピークマツチ：　ｍ／　ｚ　＝１６５．０９２４　（１００％、Ｍ＋ −ＣＨ３、理論値１６５．０９１５）　、　１０５．８３．７９．６６゜実施例 ３ 新たに活性化した分子篩（４００ｍｇ）　、ラセミ体のアリルアルコール（３Ｓ ネ、５Ｒ零）（１，４ｇ。 ３．７ｍｍｏｌ、使用前に共佛的に乾燥したもの）およびＤ（＋）−酒石酸ジン クロヘキシル（非天然体、１．３９ｇ、１．２当量、４回再結晶したもの）をジ クロロメタン（３０ｍＬ、使用前に水素化カルシウムで蒸留したもの）中に攪拌 した懸濁液に、新たに蒸留したイソプロポキシトチタン（１，１ｍＬ、１当量） を２０℃で滴下する。この反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、ｔｅｒ ｔ−ブチルヒドロパーオキシド（イソオクタンの３Ｍ溶液、０．８２ｍＬ、０． ６６当量、使用前に篩で乾燥）をシリンジを用いて一４０℃で添加する。 この反応混合物を１９日間冷凍庫に入れ（−２０℃、攪拌せず。）、氷冷した硫 酸第一鉄七水和物（１７，５ｇ）、酒石酸（９ｇ）、水（１２０ｍＬ）およびジ クロロメタン（１００ｍＬ）の懸濁液に注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロ メタン（３Ｘ　１００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾 燥し、濃縮する。 この残渣をクロマトグラフィー（ペンタン／エチルエーテル、２：１、Ｒｆ＝０ ．６）にかけて、６４２ｍｇの光学的に濃縮された生成物（４６％）を得た（３ Ｓ、５Ｒ）。 ［ａ　］　ｏ”　−１９，７（ｃ　１−２５　、ＣＨｚ　Ｃ１１）。 Ｓ　（＋）　−０−メチルマンデル酸エステルの’ＨＮＭＲ分析： メトキシ基（ｓ、３Ｈ）： 多量の異性体　３．３５ｐｐｍ 少量の異性体　３．３２ｐｐｍ。 積分により、１００：１の比率であることがわかった（９８％ｅｅ）。 下記一般式３で表され、ある時は「エニン５」と呼ばれる、基準となる保護エニ ンは、実施例４のようにして調製した。 実施例４ 実施例１のアルコール（３Ｒネ、５Ｒ＊）（３ａ。 ３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１０ｍｇ、３当量）を乾燥Ｄ ＭＦ　（３ｍＬ）中に攪拌した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン （２２５ｍｇ、１．５当景）を添加する。得られた淡黄色溶液を５５℃で３時間 加熱した後、冷却し、水（ＳＯｍＬ）およびエチルエーテル（ＳＯｍＬ）の懸濁 液に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出する（２　Ｘ　２０ｍ Ｌ）。合わせた有機相を洗浄（２０ｍＬの水）し、乾燥（ＭｇＳＯａ　）　し、 濃縮する。 油状残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０／１）にかけて、４ ３０ｍｇのシン４−０−ターブチルジフェニルシリル−６−０−ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリル−オクト−１−イン−７−ニンー４゜６−ジオールを得た。収 率は８７〜８８％。 実施例３の光学的に濃縮されたアリルアルコール（９８％ｅｅ、１００ｍｇ、０ ．２６４ｍｍｏｌ）について同じ条件で実験を行なったところ、基準となる保護 エニンアンチ異性体であるシン４−０−ターブチルジフェニルシリル−６−０− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オクト−１−イン−７−エン−４，６−ジオ ールが得られた（１１７ｍｇ、９０％、［α］！１−５．３　（ｃ　１．７４、 ＣＨｚＣｌ、）、ＩＶ−３、一般式８：％式％） グランドマンのケトンは一般式４で表される構造を実施例５において、幾何学的 に調節されたグランドマンのケトンのブロモオレフィンを説明する。 実施例５ ブロモメチルトリフェニルホスフォニウム塩（５４５ｍｇ、５当量）のＴＨＦ　 （３ｍＬ）懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＩＭのＴＨＦ溶液、 １．２ｍＬ、４．８当景）を−６０℃で添加する。 この懸濁液は１時間後に明黄色となる。グランドマンのケトン（一般式４、ただ しＸ＝Ｈ）を０．５ｍＬのＴＨＦに添加し、数分後に冷浴を取り除（。室温で１ 時間攪拌した後、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を小さなシリカパ ッドで濾過し、ヘキサンで洗浄する。濃縮後、油状の残液をクロマトグラフィー にかけて、臭化物（一般式５、ただしＸ＝Ｈ）を無色粘稠油状物として得た（５ ３ｍｇ、６２％）。 Ｅ／Ｚ比：３０：１゜ この混合物の［（Ｚ］　”　：＋１０３．　ｃ　１．６３．　ＣＨＩ　ＣＩｌ。 ＩＲに−ト）　：　２９５２．　２８Ｂ９．　１６３２．　１４６７ｃｍ−’。 ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　：０．５２（ｓ、３Ｈ）；　０．８３（ｄ、６Ｈ ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　０．９０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；　０゜９５−２．２２ （＋ｎ、１９Ｈ）；　２．８５（ｍ、ＩＨ）；　５．６２（ｂｓ、ＩＨ）。 ”ＣＮＭＲ：　１１．６．１Ｂ、６．２１．８．２２．４．２２．６．２３．６ ゜２７．４．２７．８．３０．９．３５．９　（ダブルピーク）、３９．３．３ ９．７゜４５．４．５５．８（ダブルピーク）、９７．４．１４５．５゜ピーク ｖ−７チを存するＭ　Ｓ　：　ｍ／　ｚ　＝３４２．１７５０および３４０．１ ７４６　（Ｍ　＋　、それぞれ１％、理論値　３４２．１７４５およヒ３４０． １７６５）　、　２２９．２２７．２０７．１４７．１０５゜Ｃ＋＊ＨｓｓＢｒ の分析理論値：　Ｃ，６６，８５、Ｈ，９，７４゜実測値：　Ｃ，６７，００、 Ｈ，９，４９゜この実施例５で得られたブロモアルケン生成物は、本発明の実施 において特に好ましいプレＣＤであり、特定のＲ１側鎖を有する。しかしながら 、先に議論したように、本発明の実施において、別の異なるＲ１側鎖を有する基 質も容易に用いることができる。実施例５において、Ｅ／Ｚ比が３０：１におい て驚く程高いＥ選択性を示すことに注目されたい。たとえ１０：１の比であって も、一般的には「実質的に幾何学的に純粋な」ブロモオレフィンである考えられ るであろう。 実施例６において、実施例５のブロモオレフィンを用いた実施例４のエニンの輻 幅的反応を説明する。 実施例６Ａ Ｐｄｚ　（ｄｂａ）＊　ＣＨＣｌ＊　（２５ｍｇ、１０％）およびトリフェニル ホスフィン（４０ｍｇ、３０％）を、新たに蒸留されたトルエン（２，５ｍＬ） およびトリエチルアミン（２，５ｍＬ）に、窒素存在下で混合した。１５分後、 ０．５ｍＬの新たなトルエンに溶解した実施例４のエニン（１５６ｍｇ１０．３ １６ｍｍｏ　１）および実施例５の臭化物（１６２ｍｇ、１゜５当量）をガス漏 れ防止シリンジを用いて添加した。 こうして得られた黄色溶液を１．５時間激しく還流（１２０℃）した後、冷却し 、小さなシリカパッドで濾過し、ペンタンで洗浄する。濃縮後、この油状残渣を クロマトグラフィー（ペンタン／ジクロロメタン、１０：１）にかけて、連続的 に以下を得た：４９ｍｇの回収された原料臭化物； ３３ｍｇの「プレビタミン」　（他の不純物中）；および １６０ｍｇの除去可能シリル保護基を有するビタミン。 この「プレビタミン」画分を、トルエン中、Ｎ２存在下で、８０℃で１時間加熱 し、次いで冷却し、ビタミンのいくつかの不純物画分と合わせる。濃縮後、クロ マトグラフィーにかけ、さらに１７．５ｍｇのシリル化ビタミンを分離して、最 初に得られたものと合わせ、減圧下で３時間保持し、微量の溶媒を除去する。 シリル化ビタミン生成物の全量は１８１ｍｇであった（７６９６）。 ビタミン生成物のデータ 無色粘稠油状物。 ＩＲに−ト）　＋　２９５２．　２９３０．　１４７１．　１４２８．　１３６ １゜１２５２ｃｍ−’。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２）：０．０１および０．０３（２ｓ、６Ｈ）：　０． ５１（ｓ、３Ｈ）：　０．８０−２．０３（ｍ、４９Ｈ）；　２．１Ｂ（ｄｄ、 ＬＨ。 Ｊ＝６．５および１３Ｈｚ）；　２．３０（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；　２ ．７９（ｂｄ、ＩＨ。 Ｊ＝１３Ｈｚ）：　４．２３（ｍ、ＩＨ）：　４．４７１ｍ、ＩＨ）：　４．８ ８（ｂｓ、ＩＨ）：　５．２２（ｂｓ、ＩＨ）；　６．０９（ＡＢ、２Ｈ，に１ ２Ｈｚ）；　７．３０−７．４５および７．６３−７．７２（２ｍ、　１０１（ ）。 目ＣＮＭＲニー５．４．５．１．１１．７．１８．１．１８．６．１９．０゜２ ２．０．　２２．４．　２２．６．　２３．４．　２３．７．　２５．７．　２ ６．８．　２７．５゜２７．８．　２８．８．　３６．０．　２９．３．　４０ ．５．　４４．４．　４５．０．　４５．７゜５６．３．　５６．６．　６Ｂ、 ７．　７１．２．　１１０．５．　１１７．９．　１２３．７．　１２７．７゜ １２７．８．１２９．７（ダブルピーク’）　、　１３４．４．１３４．８．１ ３５．１゜１３６．０，１３６．１．　１４１．３．　１４９．０　。 実施例６Ｂ （実施例６Ａの生成物の脱シリル化） シリル化ビタミン生成物（１８１ｍｇ、０．２４ｍｍ０１）をＴＨＦ　（１ｍＬ ）中に撹拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＩＭのＴＨＦ溶 液、２ｍＬ、大過剰）を室温で滴下する。この溶液を４０時間攪拌した後、小さ なシリカゲルパッドで溶出（酢酸エチル）させる。濃縮後、油状の残渣をクロマ トグラフィー（酢酸エチル）にかけて、７５ｍｇの淡黄色固体を得た（７９％、 ｍｐ＝１！３１℃、　ＩＨＮＭＨにより純粋であることが確認）。この物質の一 部をペンタンで再結晶して、一般式６（ただし、Ｘ＝Ｈ）で示されるα−カルン ジオールを白色結晶として得た（ｍｐ＝１３３〜１３４℃）。 一般式６ ［α］　”　＋２６．５　、ｃ　Ｏ，８９，エチルエーテル。 ＩＲに−ト）：３４００（ブロード）　、　２９５４．２Ｂ６９゜１６４５、１ ６３１．１６０５．１４６７．１３７７、１３６６、１０５４．９５９゜９０９ ｃｍ−’。 ＵＶ　Ｃｘチルエーテル）：λｍａｘ　＝２６３　ｎｍ。 ε＝　１８８００゜ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　：　０．５５（３Ｈ，ｓ）：　０．９８（６Ｈ， ２ｄ、ｌ＝６．５Ｈｚ）：　０．９２（３Ｈ，２ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；　０．９５ −１．７３（ｍ。 １８Ｈ）；　１．８３−２．０５（ＩＴ＋、４）１）；　２．３２（ｄｄ、ＩＨ ，Ｊ＝７および１３．５Ｈｚ）；　２．６０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５および１ ３．５Ｈｚ）；　２．８２（ｂｄ、ＩＨ。 Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；　４．２３（ｎ＋、ＩＨ）；　４．４３（ｍ、ＩＨ）；　 ５．０１（ｂｓ、ＩＨ）；５．３２（ｂｓ、ＩＨ）；　６．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝１２Ｈｚ）；　６．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ”ＣＮＭＲ：　１１．８．　１８．５．　２２．１．　２２．４．　２２．６． 　２３．４゜２３．７．　２７．５．　２７．８．　２８．９．　３６．０．　 ３９．３．　４０．３．　４２．７゜４５．１．　４５．８．　５６．３．　５ ６．５．　６６．８．　７０．８．　１１１．９．　１１７．０゜１２５．２． 　１３２．９．　１４３．６．　１４７．８゜ピークマツチを有するＭＳ　：　 ｍ／　ｚ　＝４００．３３４２　（５％。 Ｍ＋、理論値４００．３３４１）　；３８２．３２１５　（６８％１Ｍ十−Ｈ８ ０，理論値３８２．３２３６）　７３６４．３１０３　（７７％、Ｍ＋２Ｈ！Ｏ ２理論値３６４．３１３０）　；　３４９．２８８０　（Ｍ　＋　−２Ｈ２０Ｃ ＨＩ　、理論値３４９．２８９５）　；２５１　（４１％）；２０９　（４１％ 　’）　；　１９５　（４８％’）　；　１５７　（４７％）：１４１（８３％ ）　；１３１　（５０％）。 実施例７および８において、上記のような、しかしこの特定Ｒ１側鎖の炭素２５ 位に水酸基を有する類似化合物を調製し、様々な側鎖が本発明の方法の実施に容 易に適合することを証明する。 実施例７ 臭化ブロモメチルトリフェニルホスフォニウム（６゜５４ｇ、５当量）の乾燥Ｔ ＨＦ　（２０ｍＬ）懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＩＭのＴＨ Ｆ溶液、１５ｍＬ、５当量）をシリンジを用いて一７８℃で５分かけて添加する 。この温度で１時間激しく攪拌し続け、明黄色スラリーを得る。乾燥ＴＨＦ　（ １０ｍＬ）に懸濁したヒドロキシル化グランドマンのケトン（一般式４、ただし Ｘ＝ＯＨ，８４０ｍｇ、８ｍｍｏ　１）を添加し、冷浴を直ちに取り除（。室温 で８０分間放置後、暗褐色の反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（ ３０ｍＬ）の懸濁液に注ぐ。 水相をエチルエーテルで抽出する（２　ｘ　２５ｍＬ）。 合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、濃 縮して、５ｇの半固体の物質を得る。 注意深くクロマトグラフィーにかけて（ペンタン／エチルエーテル、３：１）、 ４９０ｍｇ（４６％）の一般式５（ただし、Ｘ＝ＯＨ）のブロモオレフィンを得 る。　’ＨＮＭＲにより、２％のＺ異性体および４％のシス体混合異性体の存在 が確認された。 この生成物は無色の油状物であり、４°Ｃで２４時間放置すると黄色に変化する が、この時ＮＭＲスペクトルに大きな変化は起こらない。 ［ａ］　”　＋９１．４°　（Ｃ２，７９，ＣＨ２ＣＩｎ　）。 ρ ＩＲに−ト）：３４０（ブロード）　、　２９６２．　１６３１゜１４６７、１ ３７７ｃ　ｍ　−’。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　：　０．５６（ｓ、３Ｈ）；　０．９３（ｄ、３ Ｈ，Ｊ＝６Ｈ２）；　０．８５−２．０５（Ｉｎ、２４Ｈ，シングレットを含む 、６Ｈ，１，２１ｐｐｍ）、　２．８８（ｒｎ、ＩＨ）；　５．６４（ｂｓ、Ｉ Ｈ）。 目ＣＮＭＲ：　１１．６．１ｇ、６．２０．６．２１．８．２２．４．２７．４ ゜２９．０．　２９．２．　３０．９．　３５．８．　３６．２．　４４．２． 　４５．４．　５５．７゜５５．８．　７１．０．　９７．４．　１４５．４　 。 Ｃ＋ｓＨ＊＊Ｂ　ｒ　Ｏの分析理論値：　Ｃ，６３，８６％；Ｒ１９，３１％。 実測値：　Ｃ，６３，６６％、Ｈ，９，４６％。 実施例８ （カルジトリオールの合成） Ｐｄｘ　（ｄｂａ）＊　ＣＨＣＩｍ　（３０ｍｇ、１０％Ｐｄ）およびトリフェ ニルホスフィン（エタノールで再結晶したもの、４７ｍｇ、３０％）の懸濁液に 、新たに蒸留したトルエン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を添加 する。この混合物を室温で約１゜分間激しく攪拌する。実施例７の臭化物（３２ ７ｍｇ。 １．５当量）および実施例４のエニン（２９９ｍｇ。 ０．６１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解した溶液を、ガス漏れ防止シリ ンジを用いて添加する。 この橙色混合物を２時間還流（１２５℃の油浴）した後、冷却し、５ｍＬのペン タンを添加する。 こうして得られた懸濁液を小さなシリカパッドで濾過し、エチルエーテルで溶出 し、濃縮する。この黄色残渣を高速クロマトグラフィーにかけ（エチルエーテル ／ペンタン、２　：　１）　、６５０ｍｇの保護ビタミン、保護プレビタミンお よび実施例７の臭化物の混合物を得る。この混合物は、（窒素雰囲気下で暗所で の）テトラブチルアンモニウムフルオリド（０，５ＭのＴＨＦ溶液、６ｍＬ、約 ５当量）の添加による脱シリル化に供しても分離しない。こうして得られた黒色 溶液を室温で３０分間攪拌した後、直接クロマトグラフィー（酢酸エチル）にか けて、１３２ｍｇ（実施例４のエニンから５２％）のかなり純粋なカルシトール （一般式６、ただし、Ｘ＝ＯＨ）を白色固体として得る。 後者をクロロホルムで再結晶し、１０３ｍｇの非常に純粋なカルシトールを白色 結晶として得る。 Ｍｐ＝１０９〜１１４℃。 ［α］ド　＋４５．３　（ｃ　Ｏ，４４，エタノール）。 ＩＲに−ト）　：　１６５２．　１６２７．　１４７０．　１３６４．　１３２ ０．　１１４０、１０？５．１０５４．９１５．９０９　ｃｍ−’。 ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ、）：ｏ、５７（ｓ、３Ｈ）、　０． ９６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０６（ｎ＋、ＩＨ）、　１．１３（ｓ、 　６）１）。 １．２１−２．１０（ｍ、１９Ｈ）、　２．２７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７および １３．５Ｈｚ）、　２．４９（ｂｄ、Ｊ＝１３Ｈ２）、　２．７４　（ｍ、ＩＨ ，２，８０で水のピークと重なる。）、４．１６（ｎ＋、ＩＨ）、４．３８（ｍ 、ＩＨ）、４．８５（ｂｓ、ＩＨ）、５．３１（ｂｓ、ＩＨ）、　６．０８（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、　６．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ”ＣＮＭＲ（アセトン−ｄｓ　）　：　１２．３．１９．２．２１．４゜２３． ０．２４．２．２８．３．２９．５．３６．９．３７．４．４１．３．４４．３ ゜４５．３．４６．３．４６．４．５７．０．５７．４．６６．８．７０．０． ７０．５゜１１０．８．１１８．８．１２３．９．１３６．５．１４１．３．１ ５０．６゜本発明は、好ましい具体例と共に上記のように記載されているが、こ の記載および実施例は単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲は これらに限定されるものではな（、あくまでも添付する請求の範囲により定義さ れるものである、と理解されるべきである。 手続補正書（方式） ％式％ Ｉ、事件の表示 ２　発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　、庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２３／１８ ４３／１７８　Ｃ７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｆ　７／１８　Ａ　８８２９−４Ｈ／／　Ｂ　ＯＩ　Ｊ　３１／１８　Ｘ 　７５０８−４Ｇ３１／２４　Ｘ　７５０８−４Ｇ ＣＯ７Ｂ　６１１００　３００ （７２）発明者　ダマス、ジャックニスアメリカ合衆国、９４３０６、カリフォ ルニア州　パロ　アルド、エイピーティー、１グランド　アベニュー　４６９ Ｉ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．化合物ＲＸ（式中、Ｘは臭化物またはヨウ化物であり、Ｒはβ−水素を含有 しないビニル、アリールまたはアルキルである。）を選択すること；１，６−エ ニンまたは１，７−エニンを用意すること：および パラジウム触媒の存在下で該選択化合物ＲＸを該エニンと反応させ、それらの反 応生成物として置換ビス（アルキリデン）シクロアルカンまたはシクロヘキサジ エン前駆体を形成することからなる、アルキル基導入環付加方法。
2. ２．反応生成物の形成が、該エニンを環化するための新たな炭素一炭素結合を生 成し、一方で該選択化合物のアリール、ビニルまたはアルキル基を実質的に立体 特異的に誘導することを包含することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の方 法。
3. ３．パラジウム触媒が、その活性状態においてパラジウムゼロ複合体であること を特徴 とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
4. ４．パラジウム触媒がリガンドを含有し、該リガンドの少なくとも幾つかが３価 の亜リン化合物であることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．選択化合物ＲＸがグランドマン（Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）のケトンであるＥ− ブロモメチレン誘導体であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の環付 加方法。
6. ６．選択化合物ＲＸが実質的に幾何学的に純粋なブロモオレフィンであることを 特徴とする、請求のは範囲第１項に記載の環付加方法。
7. ７．一投式 ▲数式、化学式、表等があります▲ で表わされる構造を有する、ビタミンＤ類似化合物の作製に有用な、側鎖Ｒ１を 有するＥ−ブロモオレフイン。
8. ８．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▲ で表わされる構造を有する第１の前駆体および１，７−エニンである第２の前駆 体を用意すること；および該第１および第２の前駆体をパラジウム触媒の存在下 で反応させて、新たな炭素一炭素結合を通じて該第２の前駆体から誘導されるビ タミンＤ類似Ａ環を有する反応生成物を形成することからなる、側鎖Ｒ１および Ａ環を有するビタミンＤ疑似化合物の幅輳的合成法。
9. ９．パラジウム触媒がその活性状態においてパラジウムを含有しない複合体であ ることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．パラジウム触媒がリガンドを含有し、該リガンドの少なくとも幾うかが３ 価の亜リン化合物であることを特徴とする、請求の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．リガンドがホスフィンまたは亜リン酸塩であることを特徴とする、請求の 範囲第１０項に記載の方法。
12. １２．エニンが１−ヘキセン−７−イン−３Ｓ，５Ｒ−ジオールまたはそのエー テルであることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法。
13. １３．反応生成物が一般式 （以下、余白とする。） ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ１はビタミンＤ類似側鎖であり、Ｒ２は水素、水酸基、低級アルコキ シ基、フッ素、または保護基であり、Ｒ３は水素、水酸基、低級アルコキシ基、 フッ素または保護基である。）で表わされる構造を有することを特徴とする、請 求の範囲第８項に記載の方法。