JPH07509233A - フィブリノーゲン低下剤としてのα，ω−ジカルボン酸の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲン低下剤としてのα、ω−ジカルボン酸の使用本発明は、血管内 におけるフィブリノーゲンが介在する閉塞発生の防止または治療用の医薬の製造 のためのα、ω−ジカルボン酸の使用に関するものである。

フィブリノーゲンは止血と血液粘度の維持において主要な役割を有する、血液中 の糖タンパク質である。これは血小板凝集体の形成と凝固カスケードに関与する 。トロンビンによってフィブリノーゲンはフィブリンモノマーに変えられ、これ が重合して凝血閉塞の基礎を形成する。

各種の多数の有望な臨床研究（ＴｉＰＳ、貝、　４４４−４５１．１９９０に抄 録がある）において示されているように、フィブリノーゲンは他の物質とは別に 、独立した心臓血管疾病のリスクファクターである（Ｊ、　Ｉｎｔｅｒ、　Ｍｅ ｄ、　、　２２７．３６５−３７３．１９９０　）　、血漿フィブリノーゲン値 の増加はしばしば脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ　）に関連するだけ でなく、末梢血管閉塞性疾患、高血圧および糖尿病にも関連する（　Ｊ、　Ａｍ 、　Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｏｃ、　、　２５８．１１８３−１１８６．１９８７　； Ｊ、　Ａｍ、　Ｍｅｄ、　、　８５．５８４|５８５゜ １９８Ｂ）。バイパス手術後の閉塞率もまた血漿フィブリノーゲン値と相関関係 がある（Ｂｒｉ　ｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、　、　２９９．６４３−６４６．１９８ ９）　。フィブリノーゲン値の増加によって血管の形態学上の変化がもたらされ るのであって、血管の変化の結果フィブリノーゲン値が増加するのではないこと が、一般に容認されている（Ｊ、Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、　、　２２７．３６ ５−３７３．１９９０）。

したかって、血漿フィブリノーゲンの低下をもたらす活性物質は、多くの病状に おいて治療上の価値がある。

本発明の基本となる課題は、フィブリノーゲン増加症の治療に使用し得る好適な 医薬を利用できるようにすることである。

本発明の範囲にあるものとして、驚くべきことに、以下の一般式■のα、ω−ジ カルボン酸順による刺激後、各種動物の血漿中のフィブリノーゲンが低下するか 、または血漿中のフィブリノーゲンの増加が抑制されることがわかった。したが って、これらの物質は、例えば動脈硬化性変化の場合などのような閉塞性血管疾 患の原因となるフィブリノーゲン増加症、血栓性および塞栓性合併症をもたらす 静脈系の疾患、または血管形成処置後および炎症性または腫瘍性病変後のフィブ リノーゲン増加症の治療または予防のために好適である。

本発明の課題は、一般式■： ［式中、ＸおよびＹは、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ、− Ｃ、−アルキル、Ｃ、−Ｃ、−アルコキシ、ヒドロキシル、ンアノ、カルボキシ ル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキン−カルボニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ１およ びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素またはＣ、−Ｃ６−アルキルを表 し、Ｑは炭素原子数２−１４の飽和または不飽和直鎖アルキレン（１またはそれ 以上の炭素原子がシクロアルキル環、フェニルまたは複素環で置換されていても よい）を表すコ で表されるα、ω−ジカルボン酸、およびそれらのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可 能なカルボン酸誘導体である。

一般式■の化合物で好ましいものは、ＸおよびＹが、同一でも異なっていてもよ く、水素またはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ２が、同一でも異なっていてもよ く、水素またはメチル基であり、Ｑが炭素原子数２−１４の直鎖、−（ＣＨ，） 。−シクロへキシリゾ：／−（ＣＨ２）、−１−（ＣＨ２）、−７工＋＋　レン −（ＣＨ２）Ｍ−１−ＣＨ＊−ＣＨ”　ＣＨ−７エニー　Ｌ’　ン−ＣＨ”　Ｃ Ｈ−ＣＨ２−または−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−フェニレン−ＣＨ２−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ，−基（ｎは２．３または４の数を、そしてｍは３または４の数を 表す）である化合物、およびそれらのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なカルボン 酸誘導体である。

特に好ましいものは、一般式■において、ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、Ｒ １およびＲ２がそれぞれメチル基であり、Ｑが−（ＣＨ２）ｌじ基である化合物 （化合物Ａ）、ならびにＸおよびＹがそれぞれ塩素てあり、Ｒ１およびＲ３がそ れぞれ水素であり、Ｑが−（ＣＨｚ）ｓ−基である化合物（化合物Ｂ）の２つで ある。

ＸおよびＹがハロゲンの場合は、それぞれフッ素、塩素または臭素、特に塩素ま たは臭素と解釈されるべきである。

シクロアルキル環は炭素数３−７の炭素環であり、シクロアキル環が好ましい。

複素環は好ましくは、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジン環である。

Ｑ鎖のフェニル、シクロヘキシル、ピペリジン、そしてピペラジン環系は、１． ２−１１．　３−または１．４−位で鎖中に取り込ませることができる。

一般式Ｉのα、ω−ジカルボン酸は、特許出願明細書ＥＰ−Ａ−８１９３０、Ｅ 　Ｐ　−Ａ−１８５０８０およびＥ　Ｐ　−Ａ　−２７９９７８の主題物質であ り、これらの中でこの化合物は、肥満、高脂質血症または糖尿病の治療用医薬と して記載されている。

一般式■の化合物は、引用した特許出願明細書に記載された方法にしたがって製 造される。

請求の範囲のα、ω−ジカルボン酸について、例として上記化合物ＡおよびＢを 用いて、フィブリン低下作用に関する薬理学的試験が実施される。

閉塞性血管疾患の予防を目的とした、フィブリノーゲン増加症の治療および予防 のために、α、ω−ジカルボン酸を全身的に、好ましくは腸管経由、特に好まし くは経口的に、または非経口的に（静脈経由で）投与する。投与量は、治療を行 なう医師によってあらかしめ決定された個々の患者の必要量によって、変えられ る。化合物Ｂについては、一般的に１日あたりおよそ１００−１０００ｍｇの投 与量を用いるべきである。動物実験データに基づいて、この投与量範囲で十分と 考えられる。血管形成後の再狭窄の予防のためには、好ましくはα、ω−ジカル ボン酸を再狭窄の発症前に投与し、その後頁狭窄の危険がなくなるまで投与すべ きである。この点に関連するが、α、ω−ジカルボン酸の経口投与が可能である ため、治療の周期が時間的に制限されない点も特記すべきであり、これは本発明 の使用において重要である。

投与の形態としては、例えば座薬、また固体の経口投与形態として、カプセル、 錠剤、被膜錠剤、糖衣錠、火剤、粉剤、顆粒剤など、液体の経口投与形態として 、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシルなど、そして非経口投与形態として、静 脈または筋肉注射し得る注射用または注入用溶液などの、通常の全身投与用の固 体または液体形態が考えられる。

本発明の範囲としては、α、ω−ジカルボン酸は腸内または経口投与形状物に、 投与に好適などんな量でも組み入れることが可能である。しかし、■投与量単位 としてｌｏｏｏｍｇまで、好ましくはおよそ１００−４００ｍｇの活性物質を含 む組成物を製造するのが好ましい。特に好ましいのは、投与量単位のカプセル、 錠剤および被膜錠剤の製造である。これらは、医師によって決定された必要量に 応じて１日あたり１回またはそれ以上投与することができる。

上記の使用形状物の製造は、たとえば以下の化合物Ｂに関する実施例に基づいて 実施することができる。

実施例１：錠剤化用またはカプセル充填用練剤の製造化合物Ｂ　２００ｍｇ含有 錠剤 組成　ｍｇ／ｌカプセル １、化合物Ｂ　２００．０ ２、ラクトースＸ　ｌＨ２Ｏ５０，０ ３、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）　ｔｏ、　０４、ポビドン（ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　２５，０００　１０．５５、クロスポビドン　５．０ ６、コロイダル２酸化ケイ素　２．５ ７、微結晶セルロース　２０．０ ８、ステアリン酸マグネシウム　５．０充填物重量　３０３．０ ９．ゼラチンカプセル　サイズ　０ これらの成分を一般的な手順で混合し、湿潤または乾燥顆粒化する。最終物質を 固形状に圧縮して、そのまま錠剤として使用してもよいし、または膜で被覆して 被膜錠剤として使用することもできる。該練剤をたとえばゼラチンカプセルなど のカプセルに直接入れることもできる。

実施例２・治療効果 血漿中のフィブリノーゲン低下に関する化合物Ａおよび＜ｂｈｍＢの治療効果は 以下の実験から知ることができる。実験は必要な知識と器具を有する者であれば だれにでも実施できるように記載されている。記載された実験を選択したことに より、本発明の使用範囲を何ら限定するつもりはない。

１ａ）一般原則 ラットの場合、テレピンの筋肉投与は２４時間後、血漿中のフィブリノーゲンの 強い増加をもたらす（１６８から４９０ｍｇ／ｍｌ）。この増加は本質的に体内 合成の増加に起因する（ＣＩｉｎ、　Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌ、　。

ＩＩ、４６５−４７７．１９９１　）。ある物質の効果は、このテレピンにより 発症するフィブリノーゲン増加症の抑制があれば、明らかに示される。

Ｉｂ）実験の説明 雄のスブラーグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに１％チロ ース（１ｙｌｏｓｅ）懸濁液中２５ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量の化合物Ａまたは Ｂを４日間にわたって与えた。対照動物には同量のベヒクルを与えた。４日目、 この物質投与の直前に、フィブリノーゲン測定のため、尾部静脈から血液を採取 した。さらに、テレピン１　ｍｌ／ｋｇを静脈投与した。テレピン投与後２４時 間口に、フィブリノーゲン測定のため、尾部から再度血液を採取した。

ｌｃ）結果 溶媒投与の対照では、血漿中のフィブリノーゲンが平均３２２ｍｇ／１００ｎ＋ Ｉ　（ｎ　＝　６　）増加したが、化合物Ｂまたは化合物Ａを投与した動物の場 合には、それぞれ２２２および２２５ｍｇ／　１００ｍ１　（それぞれｒ＋−１ ２および６）の増加が見られた。

２ａ）一般原則 自発的にアテローム性動脈硬化症が進行する、遺伝性コレステロール増加症のウ サギは、増加した血漿フィブリノーゲン値を有している（Ｔｈｒｏｍｂ、　ｌｌ ａｅｍｏｓｔ、　、　６１．１４０−１４３．１９８９　）　、我々はこれらの 動物において、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）やメビノリン（ｍｅｖｉｎｏ ｌｉｎ）などの、他の脂質低下物質に比較して、化合物Ｂが血漿中のフィブリノ ーゲンを低下させるかどうかを試験した。

２ｂ）実験の説明 遺伝性コレステロール増加症（ＷＨＨＬ）のウサギに、化合物Ｂを０．３３％、 プロブコールを１％、またはメビノリンを０．０３３％混合した餌を、８週間に わたって与えた。対照動物には物質を含まない餌を与えた。投与直前と８週間後 に、動物の耳中心動脈から、フィブリノーゲン測定のための血液を採取した。

２ｃ）結果 投与開始前と８週間投与後の血漿中のフィブリノーゲン濃度を以下の表１に示す 。化合物Ｂを投与した動物は、血漿中フィブリノーゲン値の統計的に有意な低下 を示したが、対照動物では、プロブコールおよびメビノリンを投与した動物と同 様に、平均してわずかに高い値を示した。

後の、遺伝性コレステロール増加症のウサギの血漿中のフィブリノーゲン。

フィブリノーゲン［ｍｇ／　ｌｏｏｍｌコ初期値　８週間後 対！ｌ旦　２６５　＋　２６．、Ｌ　２７９二３７．０化合物Ｂ２５８二２６， ６　１２２二２７．釘［０，３３％］　（ｎ禦６）（ｎ諺６）プロブコール　２ ４８二１８．９　２７６二３２ユ［０，０３３％］ ”ｐ＜０．０１．不対Ｕテスト ３ａ）一般原則 ラントおよびウサギの場合に観察された化合物Ｂのフィブリノーゲン低下作用の 他種動物への拡張性を評価するため、物質投与３力月後のイヌについてフィブリ ノーゲン値を測定した。

３ｂ）実験の説明 雄ビーグル犬に、３力月にわたり、７，１５および３５ｗ＋ｇ／ｋｇ／日の投与 量の卵胞状（ｏｖｕｌａ　）の化合物Ｂを与えた。投与終了後、フィブリノーゲ ン測定のため、前脚の静脈から血液を採取した。

３ｃ）結果 以下の表２から、イヌの場合、すでに７　ｍｇ／ｋｇ／日の投与量でも、化合物 Ｂは血漿中のフィブリノーゲン値の統計的に有意な低下をもたらすことがわかる 。化合物Ｂの投与量をさらに１５または３５ｍｇ／　ｋｇ／日に増加させても、 フィブリノーゲン低下量の増大は導かれない。

表２ニア、１５および３５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量の、卵胞状の化合物用の経口 投与３カ月後の雄ビーグル大の血漿中のフィブリノーゲン値（Ｘ：！＝ＳＤ、ｎ ＝５．”ｐ＜０．０１．不対Ｕテスト）。

フィブリノーゲン［ｍｇ／　ｌｏｏ＋ｎｌ　］対照　２１８　＋　２７．９ 化合物Ｂ ｍｇ／　ｋｇ／日 ここに示した結果は、α、ω−ジカルボン酸がフィブリノーゲン低下作用を有す ることを明白に表している。脂質低下剤であるプロブコールおよびメビノリンと の比較実験が示すように、この効果は、すでに述べられているα、ω−ジカルボ ン酸の脂質低下作用に起因するのではなくて、このクラスの物質の何が別の特性 の作用によるものである。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１１１０ ８　９２８４−４Ｃ２９５／１０　Ａ　９２８３−４Ｃ Ｚ　９２８３−４Ｃ （７２）発明者　ステグマイアー、カールハインッドイツ連邦共和国　ディー− ６４６４６ヘツペンハイム　キルヒベルグシュトラーセ１７番地 Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．フィブリノーゲン低下作用を有する医薬の製造のための、一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＸおよびＹは、同一でも異な っていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコ キシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−カルボ ニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよ く、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｑは炭素原子数２−１４の飽和ま たは不飽和直鎖アルキレン（１またはそれ以上の炭素原子がシクロアルキル環、 フェニルまたは複素環で置換されていてもよい）を表す］で表されるα，ω−ジ カルボン酸、およびそれらのｉｎｖｉｖｏで加水分解可能なカルボン酸誘導体の 使用。
2. ２．一段式Ｉにおいて、ＸおよびＹが、同一でも異なっていてもよく、水素、ハ ロゲンであり、Ｒ１およびＲ２が、同一でも異なっていてもよく、水素またはメ チル基であり、Ｑが炭素原子数２−１４の直鎖、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシ リデン−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニレン−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２またはーＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ −ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−基（ｎは２，３または４ の数を、そしてｍは３または４の数を表す）である化合物、およびそれらのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なカルボン酸誘導体を使用することを特徴とする、請求 の範囲１記載の使用。
3. ３．一段式Ｉにおいて、ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ２がそ れぞれメチル基であり、Ｑが−（ＣＨ２）１０−基である化合物（化合物Ａ）、 ならびにＸおよびＹがそれぞれ塩素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であ り、Ｑが−（ＣＨ２）８−基である化合物（化合物Ｂ）を使用することを特徴と する、請求の範囲１または２記載の使用。
4. ４．血液中のフィブリノーゲンの減少と、フィブリノーゲン増加症の治療および 予防用の医薬を製造するための、請求の範囲１、２または３記載の一般式Ｉの化 合物の使用。
5. ５．フィブリノーゲンが介在する血管の変化の予防用の医薬を製造するための、 請求の範囲１、２または３記載の一般式Ｉの化合物の使用。
6. ６．血管形成後の動脈再狭窄の予防用の医薬を製造するための、請求の範囲１、 ２または３記載の一般式Ｉの化合物の使用。
7. ７．静脈系疾患の治療用の医薬を製造するための、請求の範囲１、２または３記 載の一般式Ｉの化合物の使用。
8. ８．血液流動性改善用の医薬を製造するための、請求の範囲１、２または３記載 の一般式Ｉの化合物の使用。
9. ９．フィブリノーゲンが関与する疾患の予防または抑制用の医薬を製造するため の、請求の範囲１、２または３記載の一般式Ｉの化合物の使用。
10. １０．脂質異常症、糖尿肩、高血圧または血管閉塞性疾患の付加的治療に使用す る、フィブリノーゲン低下作用を有する医薬を製造するための、請求の範囲１、 合物の使用。 ２または３記載の一般段式Ｉの化発明の詳細な説明