JPH07509247A - ラパマイシン誘導体 - Google Patents

ラパマイシン誘導体

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JPH07509247A JP6504570A JP50457094A JPH07509247A JP H07509247 A JPH07509247 A JP H07509247A JP 6504570 A JP6504570 A JP 6504570A JP 50457094 A JP50457094 A JP 50457094A JP H07509247 A JPH07509247 A JP H07509247A
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ルエンゴ，フアン・イグナシオ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラバマイシン誘導体 発明の背景 本発明は、ラバマイシン誘導体、かかる誘導体を含有する医薬組成物、ならびに 、かかるラバマイシン誘導体を利用した、病原菌の処置方法、免疫抑制を誘導す る方法および悪性腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ｔｕ＋ｍｏｒ）を治療する 方法に関するＱラバマイシンは、天然に存在する大環状トリエン系の抗生物質で あり、水性栄養培地中で微生物を培養することによって製造することができる。
その構造は以下のように示される。
図Ｉ ストレプトマイセス＋バイグロスコピウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇ ｒｏｓｃｏｐｉｕｓ）の少なくとも１種のラバマイノン生産株が、ノーザン・ユ ーテイリゼーノヨン・アンドΦリサーチ・デイビ）ヨン（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｕ ｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、アグ リカルチュラル・リサーチ・サービス（＾ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅ）、米国農務省、米国イリノイ州ビオリア、に寄託され た。受託番号はＮＲＲＬ５４９１である。ラバマイシン、およびＮＲＲＬ５４９ １を培養することによるその製造方法は、米国特許第３．９２９．９９２号（１ ９７５年１２月３０日付で発行：その全開示内容は出典を示すことによって明細 書の一部とする）に開示されている。
発明の概要 本発明は、式・ 式■ 〔式中、Ｒ１は、＝Ｏ，（−ＯＲ・、Ｈ）および（比Ｈ）からなる群から選択さ れ。
Ｒ２は、＝Ｏ１（Ｈ，、Ｈ）、および（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ ３およびＲ６は、独立して、−Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ？、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ？、− Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’からなる群から選択され；Ｒ４ は、二〇および（Ｈ，ＯＲ’）からなる群から選択され；あるいは、Ｒ３および Ｒ４は、−緒になって、式Ａ−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ’）−０−Ｂ　（ここで、Ａは２ ８位の炭素に結合した酸素への結合であり、Ｂは３０位の炭素への結合である） で示される橋状部分を形成することができ：Ｒ）は、−ＨおよびＣ，−Ｃ，アル キルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ，−Ｃ，。アルキル、Ｃ３−Ｃ，シク ロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され。
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ，Ｃ＋−Ｃｓアルキルからなる群から選択され るか、あるいは、Ｒ１およびＲ９は、−緒になって、＝０であり：タタシ、Ｒ’ が＝ｏのと！、Ｒ”ｌ；！　（Ｈ，ＯＨ）　テアル１で示される新規なラバマイ シン誘導体およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物に関 する。
本発明はまた、有効量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物および医薬 上許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有 効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することから なる、ヒトまたは他の動物における病原菌の増殖を阻害する方法に関する。
本発明はまた、免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な 非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる 、ヒトまたは他の動物における免疫抑制を誘導する方法に関する。
さらに、本発明は、悪性Ｒ１瘍を治療することがｌ・要なヒトまたは他の動物に 、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与すること からなる、ヒトまたは他の動物における悪性腫瘍を治療する方法に関する。
さらにまた、本発明は、式： て示される化合物を三塩化セリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムの混合物 と接触させることからなる、式■［式中、Ｒ′は（Ｈ，ＯＨ）であり、Ｒｌ　、 Ｒ！、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲｅは上記と同意義コで示される 新規な化合物を製造する方法に関する。
発明の詳細な説明 置換基または可変基（例えばアリール、アルコキ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅ、Ｒｓ、 Ｒ６等）が式Ｈの化合物のいずれの式においても１回以上現れ、それぞれの場合 のかかる可変基または可変基の定義は、指示しないがぎり他の場合とは独立して いる。本発明化合物の構成成分中の置換基および／または可変基の組み合わせは 、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られることのみを前提とする。
Ｒ１（例えば（Ｈ，ＯＲ＠））のごとき置換基の定義において用いるカッコ内の 記述は、結合すべき原子の両方の結合手上の置換基を反映するものとする。本発 明は特定の異性体に限定されず、カッコ内の残基の順番は特定の立体配置を示す ものではない。
特記しない限り、本明細書で用いる「アルキル」なる語は、分枝および直鎖の飽 和ならびに不飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。好ましいアルキル基 は、特に記載しない限り、工ないし６個の炭素原子を有する。所望により、かか るアルキル基は、アリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アンルアミ ノ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ケトン、ハロゲン、シアノおよびカルボキシル からなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されてい てもよい。「アルキル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ 原子がアルキル残基中において１個またはそれ以上の炭素原子と入れ代わってい る上記の基をも包含する。本明細書で用いる「アリール」なる語は、環式、ヘテ ロ環式、多環式およびヘテロ多環式不飽和Ｃ１ないしＣＩ４残基、ことにフェニ ルまたはナフチルを包含するものとする。所望により、かかるアリールはＣ５〜 Ｃ６アルキル、アリール、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ，アルコ キシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、−５（０）、アルキル、ニ トロ、／アノ、カルボキシルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される １ないし５個の基により置換されていてもよい。
本明細書で用いる「アルコキ／ル」なる語は、酸素架橋を介して結合した示され た数の炭素原子の上記定義アルキル基を表す。
本明細書て用いる「アシルオキシ」なる語は、基−ＱＣ（０）−（アルキル）お よび−ＱＣ（０）−（アリール）を意味する。
本明細書で用いる「アミノ」なる語は、基−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）１、−Ｎ Ｈ（アルキル）、−（アリール）、および−ＮＨ（アリール）を意味する。
本明細書で用いる「Ｎ−アノルアミノ」は基−ＮＨＣ（０）−（アルキル）およ び−ＮＨＣ（０）−（アリール）を意味する。
本明細書で用いる「ケトン」なる語は、残基−Ｃ（０）−を意味する。
本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー ドを意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」なる語は、記載された数の炭素原子を有す る飽和および不飽和炭化水素脂肪族環基を包含するものとする。かかるシクロア ルキルは、所望により、アリール、ヒドロキシル、ｃｌ〜Ｃ，アルコキシル、ア ルコキシルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、ケトンおよびハロゲンからなる群より独 立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。
本明細書で用いる「ヘテロ環」は、飽和または不飽和の、炭素原子およびＮ。
ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１ないし３個のへテロ原子からな る（窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級 であってもよい）安定な５−ないし７−員の単環式または二環式の環あるいは７ −ないし１０−員の二環へテロ環式の環を包含し、さらに上記いずれかのへテロ 環式の環がベンゼン環に融合していてもよい、いずれかの二環式の基を包含する ものとする。ヘテロ環式の環は、安定な構造をとるようにいかなるヘテロ原子ま たは炭素原子上で結合を有していてもよい。かかるヘテロ環式要素の例としては 、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミノニル、ピリダジニル、オ キサシリル、フリルおよびチェニルが挙げられるがこれらに限定しない。所望に より、ヘテロ原子に結合した炭素原子かへテロ原子により、また０１〜Ｃ，アル キル、アリール、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシルｔｉｏｎ −アノルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群より独立して選択される工な いし４個の基により直接には置換されていないような様式で、ヘテロ環が置換さ れていてもよい。
本発明の好ましい化合物としては、同時あるいは別々に、１、Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ ）である化合物。
２、Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）まタハ＝Ｏ”Ｃ’ある化合物；３、　Ｒ３がＨである化 合物。
４　Ｒ４が＝０または（Ｈ，ＯＨ）である化合物、または５、Ｒ８がＨまたはＣ Ｈｓである化合物を包含する。
特に好ましい化合物は、以下の化合物である：１、Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ” が二〇、Ｒ３が−Ｈ，Ｒ４が（Ｈ，ＯＨ）およびＲ５が−Ｈである化合物； ２、Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ３が−Ｈ，Ｒ’が（Ｈ， ＯＨ）およびＲ５が−Ｈである化合物； ３、Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ３が−Ｈ，Ｒ’が＝Ｏお よびＲ１が−Ｈである化合物。
４、ＲＩカ（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”７！ｌ＜　（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ３ｂ＜−Ｈ，Ｒ ’カ（Ｈ，ＯＨ）およびＲ４が−ＣＨ，である化合物。
５　Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ３がＨ，Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ ）およびＲ５がＨである化合物。
本発明化合物は遊離形態で存在することができ、あるいは適当と思われる場合に は塩の形管で存在することができる。医薬上許容される塩およびそれらの標品は 当業者によく知られている。本発明化合物の医薬上許容される塩としては、慣用 的な無毒の塩または例えば塩基の無機あるいは有機酸から生成するかかる化合物 の４級アンモニウム塩が挙げられる。
本発明化合物が水和物または溶媒和物を形成してもよい。水とともに凍結乾燥し た場合には荷電化合物は水和種を形成し、あるいは適当な有機溶媒中を伴う溶液 中で濃縮した場合には溶媒和種を形成することが当業者に知られている。
本発明化合物は、下記に示す方法またはその慣用的変法によりラバマイシンより 製造してもよい。使用する試薬は文献に記載されているか、または市販されてい る。
Ｃ−３０位が還元されているラバマイシン誘導体は、ラバマイシンを塩化セリウ ムおよびシアノホウ水素化ナトリウムの混合物と反応させて製造できる。この反 応に適する溶媒は酢酸およびテトラヒドロフランの混合液を包含する。この反応 は、スキーム八にて出発物質として示されているラバマイシンを用いて説明され ている。しかし、他のラバマイシン誘導体もこの方法を用いてそのＣ−３０位を 還元することができる。
スキームＡ ラバマイ７ノ Ｃ−１４およびＣ−３０位の両方が還元されている本発明化合物（すなわち、Ｒ ２およびＲ’＝　（Ｈ，０Ｈ））は、ラバマイシンまたはその誘導体にンイソブ チルヒドリドアルミニウムを作用させることにより製造してもよい。同じ還元法 を適当に調整すること（反応時間および還元剤の量を制限すること）により、Ｃ −１４位でだけ還元された化合物を製造できる。この反応は、スキームＢにて、 出発物質として図示されているラバマイシンを用いて説明されている（Ｃ−１４ およびＣ−３０位で還元）。
スキームＢ うハフ１ツノ さらに、スキームＢにおいて、酸性メタノールで処理することによりＥｌｌ製さ れる、Ｃ−１３０−メチル化誘導体の製造が示されている。
Ｃ−２８とＣ−３０位の間に架橋を有する本発明の化合物は、スキームＣに示さ れている方法に類似する方法により製造できる。Ｃ−３０還元誘導体をジアルコ キノブロバン、例えばジントキンブロバンと反応させて所望の化合物（Ｒ１およ びＲ１が、各々、メチルである）を得る。別法として、還元誘導体をケタール（ 例えば、（ＣＨｓ　Ｏ）　ｔ　ＣＲ＠Ｒ”　）と接触させる。
Ｃ−２８とＣ−３０位の間に架橋を有する別の型の化合物は、スキームＤに示さ れている方法に類似する方法により製造できる。Ｃ−３０還元誘導体をカルポニ ルノイミダゾールと接触させて所望の化合物（Ｒ”およびＲ９が一緒になって＝ Ｏである）を得る。
スキームＤ 新規フェニルチオノカルボナート中間体から本発明のある種の化合物を合成する ことができる。これらの中間体の合成および本発明化合物へのその変換をスキー ムＥに示す。スキームＥに示すように、ノメチルアミノビリンン（ＤＭＡＰ）の ごとき塩基の存在下でラバマイシン（１！導体化されたラバマイシンも使用でき るが）をフェニルクロロチオノホルマートと接触させてＣ−２８および／または Ｃ−４３１Ｊｉ［子において誘導体化されたラバマイシンを合成する。水素化ト リアルキル錫またはトリス（トリメチルシリル）７ランのごとき遊離基に基づ（ 還元剤およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ペンゾイルペルオキシ ドまたはトリエチルポランのごときラジカル開始剤を伴う反応により、これらの 中間体を本発明化合物に変換することができる。
スキームＥ １、Ｒ’−Ｒ”−ＰｈＯＣ（Ｓ）　（２９％）２、　Ｒ’　＝ＰｈＯＣ（Ｓ）、 　Ｒ”−Ｈ（２８％）３、　Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ″−ＰｈＯＣ（Ｓ）　（２２％）Ｃ −４３にオキソ（＝Ｏ）残基を伴う本発明化合物を、スキームＦに示すようにし て合成することができる。スキームＦは、本発明の他の化合物の合成の中間体と して有用な４３−デヒドロラバマイシンの合成を説明する。
スキームＦ ツメチルアミノビリノンのごとき塩基の存在下において、Ｒ３がＨである化合物 を適当す酸塩化物（例工ばＲ？ｃ（０）Ｃｔ、ＲｔＯＣ（０）ＣｔＳＲ，ＮＨＣ （０）ＣＩまたはＲ？０Ｃ（Ｓ）ＣＩ）と接触させることにより、Ｃ−２８にお いて誘導体化された本発明化合物を合成することができる。
本明細書の下記実施例は、本発明化合物の種々の合成法を示す。
本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の異種またはそれ以 上の式■の化合物からなる医薬組成物にも関する。
慣用的方法により有効量の化合物（「活性成分」）を標準的な医薬担体または希 釈剤と混合することにより得られる慣用的な剤型として式■の化合物を投与する ことができる。これらの方法としては、活性成分を適当に混合、顆粒化および圧 縮または溶解して所望標品を得ることが挙げられる。
使用する医薬担体は、例えば、固体または液体いずれであってもよい。固体担体 の例としては、ラクトース、白陶土、ンユクロース、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げら れる。液体担体の例としては、ノロツブ、ビーナツツ油、オリーブ油、水等が挙 げられる。同様に、担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアラードの みまたはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ ルメタクリラート等を伴ったグリセリルモノステアラードのごとき当業者によく 知られた除放剤が挙げられる。
広範囲の医薬の形態を用いることができる。よって、固体担体を使用する場合、 標品を錠剤化すること、粉末にして硬ゼラチンカプセルに入れること、あるいは ベレット形態またはトローチまたは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固 体担体の量を変更してもよいが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液 体担体を使用する場合には、標品は、アンプルまたはバイアル中のシロップ、エ マルシヨン、軟ゼラチンカプセル、滅菌済注射溶液または懸濁液の形態あるいは 非水懸濁液の形態であろう。
安定な水可溶性服用形態を得るためには、本発明化合物の医薬上許容される塩を 、０．３Ｍコハク酸または好ましくはクエン酸のごとき有機または無機酸水溶液 に溶解する。別法として、酸誘導体を適当な塩基溶液に溶解することができる。
可溶性の塩の形態が使用できない場合には、本発明化合物を適当な共溶媒または それらの混合物に溶解する。かかる適当な共溶媒の例としては、全体積の０〜６ ０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル３００、ポリツルバート８０、グリセリン等が挙げられるがこれらに限定しな い。ヒトまたは池の動物において病原性真菌の増殖を予防的あるいは治療的に抑 制することにおいて本発明化合物が有用であることが試験により示される。それ ゆえ、本発明は、病原性真菌の増殖抑制を必要とするヒトまたは他の動物におけ る病原性真菌の増殖抑制方法であって、かかるヒトまたは動物に有効かつ無毒の 量の式ｎの化合物を投与することからなる方法を提供する。
「病原性真菌」なる語は、ヒトまたは他の動物において疾患を起こしうる真菌を 意味する。病原性真菌の例七しては、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）および他のカンジダ種、ミクロスボルム・ギブセウム（Ｍｉ ｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇＹＩ）ｓｅｕｌｌ）、トリコフィトン・メンタグロフィテ ス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｒｔｏｎｍｅｎｔａｇｒａｐｈｙｔｅｓ）　、アスペル ギルス・スピーンズ（＾ｓｐｅｒｇｉＬＬｕｓ　ｓｐ、　）およびスポロトリク ム・スビー／ズ（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｕｍ　ｓｐ、　）が挙げられる。本発明化 合物の真菌増殖を抑制する能力を、この目的に使用する知られた標準的試験、例 えば下記酵母アッセイにより示し、あるいは予想することができる。
当業者であれば、日常的な実験により、病原性真菌の増殖抑制の目的の有効かつ 無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、 一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリ グラムである。
本発明化合物が免疫抑制の誘導、すなわちヒトまたは動物の免疫系の抑制の誘導 に有用であることも試験により示される。それゆえ、本発明は、免疫抑制を必要 とするヒトまたは池の動物における免疫抑制の予防的あるいは治療的な誘導方法 であって、かかるヒトまたは他の動物に有効かつ無毒の量の本発明化合物を投与 することからなる方法を提供する。本発明化合物の免疫抑制能力を、この目的に 使用される標準的試験、例えば混合リンパ球反応試験またはチミジン摂取により 測定されるＴ細胞増殖抑制を測定する試験において示すことができる。
本発明化合物が免疫抑制において有用であるという事実は、それらが移植器官ま たは組織（例えば、腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚、角膜等）に対する抵抗性ある いは拒絶反応の治療もしくは予防、そして自己免疫、炎症、増殖性および過剰増 殖性疾患、および免疫学的に伝達される疾患（例えば、リューマチ性炎症、紅斑 性狼癒、ハノモト甲状腺炎、多発性硬化症、筋無力症、１型糖尿病、葡萄膜層、 腎臓の症候群、乾癖、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、偏平苔癖、天泡癒、水泡性天泡瘉、表皮水泡症、熱傷、脈管皮膚 炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症等）の皮膚における発現の 治療または予防、可逆性気道閉鎖疾患、腸の炎症およびアレルギー（例えば、腹 腔疾患、直腸肛門炎、胃腸炎性好酸球増加症、肥満細胞症、クローン病（Ｃｈｒ ｏｈｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）ならびに食物関連アレルギ ー（偏頭痛、鼻炎および湿疹）の治療において有用であることを意味する。
当業者であれば、日常的な実験により、免疫抑制をはじめとする目的の有効かつ 無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、 一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約００５ないし１００ミリグ ラムである。
本発明化合物は、咄乳動物の悪性腫瘍の治療にも有用であるはずである。より詳 細には、本発明化合物は腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖抑制および／または腫瘍の ある動物の延命に有用であるはずである。したがって、本発明は、ヒトまたは他 の動物における悪性腫瘍の治療方法であって、有効かつ無毒の量の式Ｈの化合物 をかかるヒトまたは動物に投与することからなる方法にも関する。
当業者であれば、日常的な実験により、悪性腫瘍の治療目的の有効かつ無毒の化 合物量がいくらかであるかを決定することができょう。しかしながら、一般的に は、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムで ある。
本発明化合物を上記治療方法に従って、治療または予防の程度の効化を発揮する に十分量の本発明化合物をヒトまたは他の動物に投与することができる。本発明 のかかる化合物をかかるヒトまたは他の動物に、本発明化合物を慣用的な医薬上 許容される担体または希釈剤と知られた方法により混合することにより製造され た慣用的な剤型として投与することができる。医薬上許容される担体または希釈 剤の形態および性質が、混合される活性成分の量、投与経路および他のよく知ら れた変数により左右されることが当業者により理解されるであろう。
本発明化合物の投与経路は、経口的、非経口的、吸入により、または局所的であ ってよい。本明細書に用いる非経口的なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、 膣内または腹腔内投与を包含する。一般的には、非経口投与のうち、皮下および 筋肉的投与の形態が好ましい。
予防的または治療的に真菌の増殖を抑制するために、あるいは予防的または治療 的に免疫抑制を誘導するために、もしくは治療的に悪性腫瘍を冶療するために本 発明化合物を使用することに関する毎日の非経口的および経口的用量の規則は、 一般的には、体重１ｋｇ当たり１日約０．０５ないし１００ミリグラム、しかし 好ましくは約０５ないし１０ミリグラムであろう。
本発明化合物を吸入により投与することもできる。「吸入」は、鼻腔内および経 口的吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器での投与のごときか かる投与に遇した用量を慣用的な方法により調製することができる。本発明化合 物の好ましい用量は、一般的には、約１０ないし１００ミリグラムの範囲内であ る。
本発明化合物を局所的に投与することもできる。局所投与は全身的でない投与を 意味し、外部から表皮、口腔への本発明化合物の適用、およびかかる化合物の耳 、目および鼻への滴下を意味する（化合物は有意には血流に入らない）。全身的 投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉的投与を意味する。局所投与により病 原性真菌の増殖抑制または免疫抑制の誘導に治療的あるいは予防的に有効である ために必要な本発明化合物（以下１、活性成分という）の量は、もちろん、選択 する化合物、治療条件および治療動物の性質および症状の重さにより変更され、 最終的には医師の裁量による。本発明化合物の適当な局所投与用量は、一般的に は、体重１ｋｇあたり１日約１ないし１００ミリグラムの範囲内であろう。
活性成分をそれのみ生のまま投与することが可能であるが、医薬処方として提供 するのが好ましい。局所投与には、活性成分は、処方の１０重量に、しかし好ま しくは５重量％を超えず、そしてより好ましくは０１ないし１重量％とするが、 処方の００００１ないし１０重量％、例えば１ないし２重量％含有されているも のとする。
本発明の局所処方は、獣医用およびヒトの医療用いずれについても、１種または それ以上の医薬上許容される担体を伴った活性成分からなり、それゆえ、所望に より他のいかなる治療成分を含有していてもよい。担体は、他の成分と両立可能 で、それを投与される者に害がないという意味において、「許容され」なければ ならない。
局所投与に適する処方としては、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペ ーストのごとき皮膚と通して治療が必要な部位へ浸透するのに適した液体または 半液体標品、ならびに目、耳または鼻への滴下に遇した液滴が挙げられる。本発 明の液滴は、滅菌水性または油性溶液あるいは懸濁液であってよ（、活性成分を 殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／または他のいずれの適当な保存料から なり、好ましくは界面活性剤を含有している適当な水溶液に溶解することにより 製造することができる。得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し 、ついで、密封し、オートクレーブまたは９０〜１００℃に半時間維持すること により滅菌することができる。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方 法により容器に移すことができる。Ｉ＆滴中に含有されるのに適した殺細菌およ び殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水短または酢酸フェニル水銀（０，Ｏ０ ２％）、塩化ベンザルコニウム（０，０１％）および酢酸クロルヘキシダン（０ ゜０１％）が挙げられる。油性溶液を製造するのに適した溶媒としては、グリセ ロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
本発明のロー７ジンとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる 。目に使用するローンボンは、所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水 溶液からなっていてもよく、液滴の製造法と同様の方法により製造することがで きる。皮膚に適用するローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトン、 のごとき皮膚の乾燥および冷却を促進する薬剤、ならびに／またはグリセロール のごとき保湿剤またはヒマノ油あるいは落花生油のごとき油を含有していてもよ い。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の半固体処方 である。それらは、細分または粉末形態の活性成分をそのまま、もしくは水性ま たは非水性液体中の溶液あるいはり濁液として、適当な器具を用いて、グリース 状またはグリース状でない基剤と混合することにより製造することができる。
基剤が、硬、軟または液状パラフィンのごとき炭化水素、グリセロール、蜜ロウ 、金属住石鹸、粘滑剤：アーモンド油、トウモロコン油、落花生油、ヒマシ油ま たはオリーブ油、羊毛油脂またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールま たはマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌｓ）と混合されたステアリン酸またはオレ イン酸と混合することにより製造することができる。
該処方が、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときア ニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のようないかなる適当な界面 活性剤を含有していてもよい。天然ガム、セルロース誘導体または珪土質ンリカ のごとき無機物質のごとき警濁剤およびラノリンのごとき他の成分が含まれてい てもよい。
本発明化合物の最適量および個々の服用の間隔を、冶療すべき症状の性質および 程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の動物により決定 することができ、かかる最適値を慣用的な方法により決定することができるとい うことが当業者により認識されるであろう。治療の最適コース、すなわち、決め られた日数における１日あたりの本発明化合物の服用回数を、慣用的な治療決定 試験コースを用いて、当業者により確認されうることが当業者により理解されよ う。
さらなる苦労もなく、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用するこ とができると確信する。それゆえ、以下の実施例は、説明のためだけのものであ って、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例 Ｉ　組成物例 実施例へ　−カプセル組成物 標準的な三片ゼラチン硬カプセルに粉末形態の本発明化合物５Ｑｓｇ、ラクトー スｌｏＯｍｇ、タルク３２ＩＩｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｍｇを充填 することによって、カプセルの形態の本発明の医薬組成物を調製する。
実施例Ｂ　−注射用非経口組成物 １０重量％プロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の本発明化合物を撹 拌することによって、注射による投与に好適な形態の本発明の医薬組成物を調製 する。
実施例Ｃ−軟膏組成物 本発明化合物　１．０ｇ 白色ワセリンで１００．０ｇに 本発明化合物を少量の補形剤に分散させ、次いで、多蚤の補形剤と徐々に混ぜて 、滑らかで均一な生成物を製造する。次いで、該分散物を折畳み可能な金属チュ ーブに充填する。
実施例Ｄ　−局所用クリーム組成物 本発明化合物　１．０ｇ ボーラワ・ンクｘ　（Ｐｏｌａｗａｘ）　ＧＰ　２００　２０．０ｇ無水ラノリ ン　２．０ｇ サラノ蜜ろう　２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　Ｏ，１ｇ 蒸留水で１００．０ｇに ポーラワックス、蜜ろうぉよびラノリンを一緒に６０℃で加熱する。ヒドロキシ 安息香酸メチルを添加し、高速撹拌を使用して均質化を行う。次いで、温度を５ ０℃に低下させる。次いで、本発明化合物を添加し、全体に分散させ、該組成物 を、ゆっ（つとした速度で撹拌しつつ冷却する。
実施例Ｅ　−局所用ローノヨン組成物 本発明化合物　１．０ｇ モノラウリン酸ソルビタン　０．６ｇ ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　２０　０．６ｇセトステアリルア ルコール　１．２ｇ グリセリン　６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０２ｇ 精製水Ｂ、　Ｐ、で１００．００■１にヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセ リンを７５℃で水７０ｍ１に溶解させる。
モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２ｏおよびセトステアリルアルコー ルを一緒に７５℃で溶融させ、水溶液に添加する。得られたエマルジョンをホモ ジナイズし、連続撹拌しつつ冷却し、本発明化合物を、残りの水中の懸１１液と して添加する。全懸濁液を、ホモジナイズするまで撹拌する。
□　実施例Ｆ　−点眼剤組成物 本発明化合物　０．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．０１ｇヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０４ ｇ精製水Ｂ、　Ｐ、　テｌ　ＯＯ，Ｏ０ｍ１ｌ：　（Ｂ、　Ｐ、　＝ｉｌＥＩＩ 局方）ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃で精製水７０ｍ１に溶 解させ、得られた溶液を冷却する。次いで、本発明化合物を添加し、該溶液を、 膜フイルタ−（孔径０．２２μ曹）を介する濾過によって滅菌し、好適な無菌容 器中に無菌的に詰める。
実施例Ｇ　−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０■ｌのエーロゾル容 器について二本発明化合物１０ｍｇを０．２〜０２％の滑沢剤、例えば、ポリソ ルベート８５またはオレイン酸と混合し、該混合物を噴霧剤、例えば、フレオン 、好ましくは、（１，２−ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロク ロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のため適している適 切なエーロゾル容器中に入れる。
実施例Ｈ−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０１１のエーロゾル容器 について３本発明化合物１０−ｇをエタノール（６〜８ｍ１）に溶解させ、０． １〜０．２％の滑沢剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸を添加し 、噴霧剤、例えば、フレオン、好ましくは、（１゜２−ジクロロテトラフルオロ エタン）およびジフルオロクロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口 吸入投与のために適している適切なエーロゾル容器中に入れる。
＋＋、合成例 以下の実施例において、ラバマイノンは、発酵により得られ、すべての他の出発 物質および化学試薬は、特記しない限り、商業上入手した。
実施例１１４−ジヒドロラバマイノン （Ｒ１は（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ１は（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ３１１Ｈ，Ｒ４１１＝Ｏ、 オヨヒＲ５はＨである） ＴＨＦ中のラバマイノン（４５，７ｍｇ、０．０５ミリモル）を−７８℃でアル ゴン下、Ｄ［ＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（ＩＭＴＨＦ溶液０゜ ２ｍｌ、０．２０ミリモル、ゆっくり滴下）で処理した。反応混合物を３０分間 撹拌し、ついで−７８℃で６ｍｌのＩＮ塩酸水溶液でクエンチした。酢酸エチル （４０ｍｌ）を加え、該層を分離し、得られた有機抽出物をＩＮ塩酸水溶液（６ ｍｌ）、水（６ｍｌ）、食塩水（６ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。該粗製物を分取ＨＰＬＣ（逆相、８５：１５メタノール／水で溶出）で 精製した。回収したラバマイシン（１９，２ｍｇ、４２％）を、シリカゲルクロ マトグラフィーでさらに精製した物質と共に単離した。こうして、Ｃ−１４での エピマーである２種の１４−ノヒドロバラマイシンを３：１の割合で単離した。
主異性体のデータ：ＭＳ　（ＥＳ”／ＮＨ，ＯＡｃ）ｍ／ｚ　９３８　（Ｍ十Ｎ ａつ。
９３３　（Ｍ十ＮＨ４”）、８８４　（Ｍ＋ＨＭｅＯＨ”）−８６６（Ｍ十ＨＭ ｅＯＨ＝Ｈ２０”）：ＭＳ　（ＥＳ／ＮＨ，ＣＣ００Ｈ）／ｚ　９６０　（Ｍ＋ ＨＣＯＯ−）。
９１４　（Ｍ−Ｈ−）　。
従異性体のデータ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．４００ＭＨｚ）：　６．４０３　 （ｄｄ、Ｊ＝１４．４．１０．８Ｈｚ、ＩＨ）、６．２８１　（ｄｄ、Ｊ＝１４ ．４，１０゜２Ｈｚ、ＩＨ）、６．１６１　（ｄ、Ｊ＝Ｏ６３Ｈｚ、ＬＨ）、５ ．１６０　（ｍ、ＩＨ）、４．４０６　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，Ｈ−１４）、４．１ ７９　（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ。
ＬＨ）、３．７８９　（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ）、３．３９９　（ｓ、３Ｈ ）、３゜３０４　（ｓ、３Ｈ）、３．１６３　（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．９ ２　（ｍ、ＬＨ）。
〜ｌ５（ＦＡＢ／ＮａＣ１）ｍ／ｚ９３８（Ｍ＋Ｎａ’）：ＵＶ（ＭｅＯＨ）ａ ＋ａｘ２６６．２７７．２８８ｎｍ 実施例２．１４．３０−ビスノヒドロラパマイシン（Ｒ１は（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ ２は（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ３はＨ，Ｒ’は（Ｈ，ＯＨ）　、およびＲ５はＨである ） ラバマイ７ノ（９１，４ｍｇ、０．１０ミリモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ）溶液に 、−７８℃でアルゴン下、ＤＩＢＡＬ　（ＩＭ　ＴＨＦ溶液の１．０ｍｌ、１． ０ミリモル）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌後、−７８℃で１０ｍ１のＩ Ｎ塩酸水溶液を加えることにより反応をクエンチした。該混合物を酢酸エチル（ ７０ｍｌ）と食塩水（１０ｍｌ）の間に分配した。有機層を食塩水（１０ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。分光分析により、この 物質が１４．２８−ビスジヒドロ−および１４−ジヒドロ−ラバマイシンの混合 物からなることが示された。分取ＨＰＬＣ（逆相、８５：１５メタノール／水で の溶出）で精製して１４．２８−ビスンヒドロラパマイシンの２種の異性体を得 た。
各異性体のデータ：ＭＳ　（ＦＡＢ／ＮａＣ１）ｍ／ｚ　９４０　（Ｍ十Ｎａ） ；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｗａｘ　２６６．２７７．２８８止。
実施例３．１４．３０−ビスジヒドロ−１３−〇−メチルラバマイシン（Ｒ’は （Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”は（Ｈ，０ＣＨｓ）　、Ｒ’はＨ，Ｒ’は（Ｈ，ＯＨ）、 およびＲｓはＨである） １４．３０−ジヒドロラバマイノン（１５ｍｇ）の８５：１５メタノール／水溶 液を冷凍庫中に７日間放置した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析により、２個の新し い化合物の出現が示された。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物をフラッシュクロ マトグラフィー（ノリ力ゲル、ヘキサン／アセトン７０　：　３０から５０　： 　５０への勾配溶出）で精製して、表題化合物の２種の異性体を得た（主−２， １ｍｇ。
従−３，８ｍｇ）。
副異性体のデータ　Ｒｆ　（５０：　５０ヘキサン／アセトン）０．３８　；’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨｚ）：　６．２１−６．１７　（ｍ、２Ｈ） 、６．０９−６０３　（ｍ、ＩＨ）、５．８２３　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ ）、５．６３１　（ｄｄ。
Ｊ＝１４．８．８．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．５６４　（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＬＨ ）、５゜１５−５．１０　（ｍ、２Ｈ）　、４．４０４　（ｄ、Ｊ、＝８．２Ｈ ｚ、ＬＨ，Ｈ−１４、Ｄ、Ｏ置換により鋭い一重線となる）、４．２０７　（ｂ ｒ　ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＬＨ）、３．８３５　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ 、ＬＨ）、３．７９０　（ｄｄ、Ｊ＝９．４．　６．１Ｈｚ、ＩＨ）、３．５４ ２　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３０、ｐｔｏ置換により三重線、Ｊ＝５．５Ｈｚとなる） 、３．４１８　（ｓ、３Ｈ）、３．３２６　（ｓ、３Ｈ）。
３．１７２　（ｄｄ、Ｊ＝６．８．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２９）、３．１３７ 　（ｓ。
３Ｈ）、３，０８６　（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．９２　（ｍ、ＩＨ）、２． ８００（ｄｄ、Ｊ＝１７．１．５．５Ｈｚ、ＬＨ）、２．６９６　（ｄｄ、Ｊ＝ １７．１．６゜３Ｈｚ、ＩＨ）、１．７４４　（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、 １．６３１　（ｓ、３Ｈ）。
１．１８４　（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２０　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、３Ｈ）。
１．００６　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１３　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ ｚ、３Ｈ）。
０．８９６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６８４　（Ｑ、Ｊ＝１１．８ ．ＬＨ）：ＭＳ　（ＦＡＢ／ＮａＣ１）ｍ／ｚ９５４　（Ｍ＋Ｎａつ　：　ＵＶ 　（ＭｅＯＨ）　ｗａｘ　２６６．２７７．２８８ｎｍ。
主異性体のデータ：Ｒｆ（５０：５０ヘキサン／アセトン）０．３１　；’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨｚ）＋　６．２４−６．１２　（ｍ、２Ｈ）、６ ．０５０　（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．９．６Ｈｚ、ＩＨ）、５．８３５　（ｄ、Ｊ ＝９．３Ｈｚ、ＩＨ）。
５．６７４　（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．７．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．６３２　（ｄ、 Ｊ＝１０゜１Ｈｚ、ＩＨ）、５．２０−５．１４　（ｍ、ＩＨ）、５．１４３　 （ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ。
ＩＨ）、４．４１８　（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ１４，Ｄ叩０置換により 鋭い一重線となる）、４．１７７　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＬＨ）、３． ８７４（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．８０１　（ｄｄ、Ｊ＝６． ２．３．３Ｈｚ。
ＩＨ）、３．６１４　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３０、Ｄ２０置換によりｄｄ、Ｊ＝５． ２゜３．５Ｈｚとなる）、３．４２１　（ｓ、３Ｈ）、３．４１９　（ｓ、３Ｈ ）、３．１４５　（ｓ、３Ｈ）、３．０９２　（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．９ ２　（ｍ、ＬＨ）、２７６９　（ｄｄ、Ｊ＝１６．３．７．６Ｈｚ、ＩＨ）、２ ．５６６　（ｄｄ、Ｊ＝１６゜３、　４．１Ｈｚ、ＬＨ）、１．７４１　（ｄ、 Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６’３０　（ｓ。
３Ｈ）、１．１７７　（ｄ、Ｊ−６，９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５１　（ｄ、Ｊ＝ ６．７Ｈｚ。
３Ｈ）、１．０００　（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６６　（ｄ、Ｊ＝ ６．８Ｈｚ。
３Ｈ）、０．９０８　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９３　（ｑ、Ｊ＝ １１．９゜ＩＨ）：ＭＳ　（ＦＡＢ／ＮａＣ１）ｍ／ｚ９５４　（Ｍ＋Ｎａ’） ：ＵＶ　（ＭｅＯＨ）ｗａｘ　２６６．２７７．２８８ｎｍ実施例４３０−ジヒ ドローラバマイノン（Ｒ’は（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”は＝Ｏ，Ｒ３はＨ，Ｒ４は（ Ｈ，ＯＨ）　、およびＲ”はＨである） アルゴン雰囲気下、室温でラバマイシン（１２０ｍｇ、０．１３１ミリモル）を 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。塩化セｌＪ’７ム（１１１）７ 水和物（３９０ｍｇ、１．０５ミリモル）を加え、該混合物を４時間撹拌した。
ついで酢酸（１５μＬ、０．２６２ミリモル）を注入し、５分後、シアノホウ水 素化ナトリウム（９，０ｍｇ、０．１４３ミリモル）を加えた。得られた混合物 を２０分間撹拌し、ついでシリカゲルを含有するフラッシュクロマトグラフィー カラム上で析出させた。２％メタノール／１１％ヘキサン／４３％ジクロロメタ ン／４４％酢酸エチルの移動層による溶出によりラバマイシン（１０ｍｇＳＲｆ ＝０゜４２、　Ｍ”＝９１３）および３ｏ−ジヒドロ−ラバマイシンの２種の異 性体（４６ｍｇ、］ｌ＝０．３８．Ｍ”＝９１５）および（４，５ｍｇ、Ｒｆ＝ ０．３５゜Ｍ”＝９１５）を得た。
実施例５．３０−ノヒドローラパマイシンー２８．３０−アセトニド（Ｒ’は（ Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”は＝Ｏ，Ｒ３お、ＪびＲ’は−ＣＣ（ＣＨＩ）２　０−およ びＲ８はＨである） ３０−ジヒドロ−ラバマイノン（１０ｍｇ、１０．９μモル）を２．２−ンメト キノプロパン（５００μｍ）に溶解した。少量のドウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　 ５０　Ｘ８−２００イオン交換樹脂を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、室温 で１時間撹拌した。該混合物をついでフラノツユクロマトグラフィーカラム上で 析出させた。上記溶媒系での溶出によりジオキサン（４ｍｇ、Ｒｆ＝０．０７８ ．Ｍ”＝９５５）を得た。
実施例６．１４−デツキソー３０　（Ｓ）−ノヒドローラパマイノン（Ｒ１ｆｔ 　（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”は（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ３１１Ｈ，Ｒ’ｌｔ　（Ｈ，ＯＨ） 　、およびＲ５はＨである） ３０−ジヒドロ−ラバマイシン（１５ｍｇ、１６．４μモル）をメタノールとピ リジンの１１１μ合物２．０ｍｌに室温で溶解した。硫化水素を該溶液中に３０ 分間バブルし、ついで該反応混合物を封管し、さらに４８時間撹拌した。濃縮し ついでフラッシュクロマトグラフイ−（２％メタノール／１１％ヘキサン／４３ ％ンクロロメタン７４４％酢酔エチルの移動層）に付すことにより表題化合物（ １２ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＴＭＳ）４．２０　（ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）Ｈ冨１，３ ．５０　（ｄ、Ｊ　＝、　３Ｈ２）　Ｒ３０，３，２０（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）　Ｈ ２Ｌ実施例７．ノヒドローラバマイノンの環状カーボナート（Ｒ’は（Ｈ，ＯＨ ）、Ｒ２１１＝ＯＳＲ３お、１ＣＦＲ’は−Ｃ−Ｃ（０）Ｏ−、オヨヒＲ５はＨ である） ３０−ジヒドロ−ラバマイシン（１０ｍｇ、１０．９μモル）をトルエン（３０ ０μｍ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ ５，３ｍｇ、３３μモル）を加え、該混合物を６０℃で２４時間撹拌した。該混 合物を上記溶媒系でのフランシュクロマトグラフィーに付すことにより、表題化 合物を得た。
ＩＩ＋、生物学的例 以下のアッセイを使用して抗真菌類および免疫抑制活性について、本発明化合物 を分析した。
抗真菌類活性についてのアッセイ 完全寒天培地（Ｙ　Ｐ　Ｄ）上で対数期の酵母菌（す・ツカロマイセス・セレビ シェ（Ｓ　ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））を平板培養し た。寒天に穴をあ１すｔニラエル中（二好適な水性または有機性溶媒に溶解させ た化合物を置いた。プレートを４８時間インキュベートし、抑制地帯を測定した 。このア・ソセイで試験した本発明の化合物の全てが抗真菌類活性を示した。
免疫抑制活性についての有糸分裂誘発アｌセイＢＤＦＩ雌性マウス由来の膵臓細 胞を、５×１０・／■Ｌで１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ中で確立させた 。この懸、４１ＰＩ！の１００■Ｌアリコツト（５×１０Ｓ細胞）を９６ウエル の丸底微量滴定プレート［リンプロ（Ｌｉｎｂｒｏ）、フロラ・ラボラトリーズ （Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］中に分配した。有糸分裂誘発刺激剤 としてコンカナバリンＡ（５μｇ／ｓＬ）を添加し、微量滴定ウェルの最終容量 をＲＰＭＩで２００μＬに調整した。細胞培養物を、５％Ｃｏ２雰囲気中、３７ ℃で７２時間インキュベートし、７２時間の培養のうち最後の１８時間、０．５ μＣｉの３Ｈ−チミジン（比活性２．０ＯＣｉ１モル）でパルスした。自動マル チプルサンプルハーベスタ−で細胞を収穫し、細胞関連放射能をベックマン液体 シンチレーノヨンカウンターで計数した。結果を、四連反復試験から得た平均値 として表す。７２時間のインキュベーション後、トリパンブルー排除によって、 細胞生存率を測定した。試験すべき化合物を適切な希釈度で微量滴定プレートに 添加した後、細胞を添加した。このアッセイで試験した本発明化合物の全ては、 免疫抑制活性を示した。
本発明化合物について、これらの２つのアッセイ、すなわち、抗真菌類活性およ び免疫抑制活性のための有糸分裂誘発アッセイの結果を第１表に示す。
表１ 生物学的活性 酵母　有糸分裂生起 （ｅａｍ　ＩＣ＋　ｚ（Ｎｇ／吐）　ＩＣＨ（ｎＭ）Ｅｘ神、主異性体　１３１ Ｏ Ｅｘ、　ｌ、従異性体　２０　ＮＤ Ｅｘ　２、異性体１　４０　１−１０ Ｅｘ、　２、異性体２　１３５　１−１０Ｅｘ、　３、主異性体　２５０　１０ ０−１０００Ｅｘ、　３、従異性体　２３５　ＮＤ Ｅｘ、　４、異性体１　６　２ Ｅｘ、　４、異性体２　１９　０．１−１Ｅｘ、　５　３５００　１００−１０ ００Ｅｘ、　６　１８０　＞　１０００ ＊　Ｅｘ、は、本開示の指示合成実施例で製造法を記載している化合物を意味す る。
ＮＤ＝測定せず。
前記説明および実施例は完全に本発明および好ましい具体例を記載しているが、 本発明は、特に記載した具体例に限定されず、以下の請求の範囲の範囲内である と解される。
フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。
ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、 ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ルエンゴ、ファン・イグナシオアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９４０３、オーデュポン、ポンドピユー・ドライブ７０１番 （７２）発明者　ロザーマス、レオナルト・ウォルター、ジュニア アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、ドラマーズ・レーン１ ９１番

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択 され； Ｒ２は、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、および（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ３ およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ （＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ４は 、＝０および（Ｈ，ＯＲ６）からなる群から選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ ４は、一緒になって、式Ａ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ９）−Ｏ−Ｂ（ここで、Ａは２８位 の炭素に結合した酸素への結合であり、Ｂは３０位の炭素への結合である）で示 される橋状部分を形成することができ；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキル からなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロア ルキル、アリール基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され； Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され るか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝Ｏであり；ただし、Ｒ４ が＝Ｏのとき、Ｒ２は（Ｈ，ＯＨ）である］で示される化合物およびそのすべて の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  2. ２．Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ２が（Ｈ，ＯＨ）である請求項１記載の化合物。
  4. ４．Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ｒ４が＝Ｏおよび（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択される請求項１記載の化 合物。
  6. ６．Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。
  7. ７．（ａ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３が−Ｈ、Ｒ４が（Ｈ、ＯＨ） 、およびＲ５が−Ｈ； （ｂ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ３が−Ｈ、Ｒ４が（Ｈ，Ｏ Ｈ）、およびＲ５が−Ｈ； （ｃ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ３が−Ｈ、Ｒ４が＝Ｏ、お よびＲ５が−Ｈ； （ｄ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が（Ｈ，ＯＣＨ３）、Ｒ３が−Ｈ、Ｒ４が（Ｈ ，ＯＨ）、およびＲ５が−Ｈ；または （ｅ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３がＨ、Ｒ４が（Ｈ，ＯＨ） 、およびＲ５がＨ； である請求項１記載の化合物。
  8. ８．医薬上許容される担体または希釈剤、および有効な治療または予防量の請求 項１記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  9. ９．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項 ２記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  10. １０．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求 項３記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  11. １１．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求 項４記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  12. １２．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求 項５記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  13. １３．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求 項６記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  14. １４．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求 項７記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
  15. １５．病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒 性量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物にお ける病原菌の増殖を阻害する方法。
  16. １６．免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量 の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における 免疫抑制を誘導する方法。
  17. １７．悪性腫瘍を治療することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量 の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における 悪性腫瘍を治療する方法。
  18. １８．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中、Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択 され； Ｒ２は、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、および（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ３ およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ （＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ５は 、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１ ０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基から なる群から選択され； Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され るか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝Ｏである］で示される化 合物を三塩化セリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムの混合物と接触させる ことからなる、請求項１記載の化合物（ここで、Ｒ４は（Ｈ，ＯＨ）である）を 製造する方法。
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Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA935110B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US20070117862A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP0729471A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
DE19549794B4 (de) * 1994-10-26 2009-07-30 Novartis Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen
US6187757B1 (en) 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
US6258823B1 (en) * 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
AU4176897A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
KR100904931B1 (ko) * 1997-06-27 2009-06-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노 입자 및 그의 제조 방법
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
ES2219388T3 (es) * 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
US7067526B1 (en) 1999-08-24 2006-06-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
IT1320772B1 (it) * 2000-11-02 2003-12-10 Proge Farm Srl Composizione farmaceutica a base di agenti attivi contro la candidaper il trattamento di disturbi della mucosa orale e intestinale
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003293529A1 (en) 2002-12-16 2004-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8021849B2 (en) * 2004-11-05 2011-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample
MX2007007409A (es) 2004-12-20 2007-07-12 Wyeth Corp Derivados de rapamicina y los usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos.
RU2394036C2 (ru) 2004-12-20 2010-07-10 Вайет Аналоги рапамицина и их применение при лечении неврологических, пролиферативных и воспалительных заболеваний
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US7189582B2 (en) * 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
BRPI0613692A2 (pt) 2005-07-20 2011-01-25 Novartis Ag combinação farmacêutica e uso da mesma
EP2245165A4 (en) 2008-01-11 2011-06-01 Massachusetts Eye & Ear Infirm TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS
AU2010210422A1 (en) 2009-02-05 2011-08-18 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens
AU2011240735B2 (en) 2010-04-13 2015-01-29 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor and an mTOR inhibitor for treating cancer
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP6086902B2 (ja) 2011-04-25 2017-03-01 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ
AU2012338869A1 (en) 2011-11-15 2014-06-05 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the Janus Kinase 2-Signal Transducer and Activator of Transcription 5 pathway
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
WO2014078522A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastoma
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
EP4491726A3 (en) 2013-06-11 2025-03-05 Takara Bio USA, Inc. Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
CA2937504A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
US10258639B2 (en) 2014-05-06 2019-04-16 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
HRP20230488T1 (hr) 2018-05-01 2023-08-04 Revolution Medicines, Inc. C40-, C28- I C-32-VEZANI ANALOZI RAPAMICINA KAO INHIBITORI mTOR
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
US20230063768A1 (en) 2019-02-07 2023-03-02 The Regents Of The University Of California Immunophilin binding agents and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP7769388B2 (ja) 2019-12-12 2025-11-13 ティン セラピューティクス，インコーポレイテッド 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
US12539305B2 (en) 2022-05-25 2026-02-03 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating cancer with an mTOR inhibitor
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5120726A (en) * 1991-03-08 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin hydrazones
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
GB9125660D0 (en) * 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
ZA935110B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds

Also Published As

Publication number Publication date
AU4680093A (en) 1994-02-14
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