JPH07509456A - ２型糖尿病および肥満の治療および予防のための１，３−ジシクロプロピメチル−８−アミノ−キサンチンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＩ型糖尿病および肥満の治療および予防のための１．３−シンクロプロピメチ ル−８−アミノ−キサンチンの使用 本発明は、肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治療方法および かかる方法に使用する化合物に関する。

欧州特許出願公開第０３８９２８２号には式（Ａ）［式中、Ｒ１およびＲ２はそ れぞれ独立してアルキルまたは式（ａ）ニー（ＣＨ２）ｌ−Ａ　（ａ） （式中、ｍは０または１．２または３の整数を示し、Ａは置換または非置換の環 状炭化水素基を示す。ただし、Ｒ１がメチルを示す場合、Ｒ２はメチルではない ）、およびＲ３′はハロゲン原子、ニトロ基または基−ＮＲ’Ｒ５（式中、Ｒ４ およびＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルを示す か、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と共に置換されていてもよいヘテロ 環基を示す）を示す。］または適切ならばその医薬上許容される塩が記載されて いる。

ＥＰ９０３０３０９３０．Ｏの実施例９は１．３−シーンクロプロピルメチル− ８−アミノキサンチン（以下、化合物１と称する）である。欧州特許出願第９０ ３０３０９３．３中の化合物は、とりわけ、脳血管および神経細胞変性疾患の治 療における活性を有し、サイクリックＡＭＰ値を上昇させるホスホノエステラー ゼ阻害剤として作用すると記載されている。

今回、驚くべきことに、化合物１がエネルギーの消讐を上昇させ、また、食物摂 取を減少させ、したがってヒトを含む哺乳動物における肥満の治療に使用できる 可能性があることが見いだされた。

また、化合物１はインシュリン感受性を改善するのに有効であり、したがってＩ Ｉ型糖尿病の治療に有効であることが示されている。

したがって、本発明は、肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治 療を要するヒトなどの哺乳動物に、有効でおよび／または予防的で非毒性な量の 化合物１を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満の治療方法およ び／または予防方法またはＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。

また、本発明は、肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治療に使 用するための化合物１を提供する。

さらに、本発明の別の態様においては、化合物１および医薬上許容される担体よ りなる、肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治療に使用するた めの医薬組成物が提供される。

さらに別の態様においては、本発明は、肥満の治療および／または予防またはＩ Ｉ型糖尿病の治療のための医薬の製造における化合物１の使用を提供する。

該哺乳動物への投与は経口投与であっても非経口投与であってもよい。

肥満またはＩＩ型糖尿病を治療するのに有効な量は、問題の性質および重症度お よび哺乳動物の体重などの通常の要因に依存する。しかしながら、単位用量は化 合物１として通常０１〜２００ｍｇ、例えば５〜５Ｑｍｇまたは１〜２０ｍｇで ある。通常、単位用量を１日１回以上、例えば１日１．２．３．４．５または６ 回、より普通には１日１〜４回投与し、１日全量が、７０ｋｇの成人の場合、通 常０．５〜５００ｍｇ、例えば５０〜２５０ｍｇまたは１０〜１５０ｍｇの範囲 、すなわち約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には１〜３　ｍ　ｇ　 ／　ｋｇ／日または０．２〜２．５ｍｇ／ｋ　ｇ／日、例えば０．７〜２ｍｇ／ ｋｇ／日となるようにする。

好ましくは、化合物１を単位用量の経口または非経口組成物のような単位投与組 成物の形態で投与する。

かかる組成物は混合により製造し、適切には、経口または非経口投与に適合させ 、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構 成可能粉末、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液の形態であってもよい 。経口投与可能な組成物、特に形のある経口組成物が好ましい。なぜなら、それ らは一般的な使用に、より便利だからである。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、単位用量にて与えられ、結合剤、 充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤などの 通常の賦形剤を含有する。錠剤は当該分野でよく知られている方法に従いコーテ ィングされていてもよい。

使用する適切な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび 他の同様の物質などが挙げられる。適切な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニ ルピロリドンおよびデンプン誘導体（例、デンプングリコール酸ナトリウム）な どが挙げられる。適切な滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムなど が挙げられる。適切な医薬上許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウ ムなどが挙げられる。

これらの固体組成物は、混合、充填、打錠などの常法により製造してもよい。

大量の充填剤を用いる組成物の至る所に活性剤を分布させるために反復混合操作 を行ってもよい。もちろん、かかる操作は当該分野における常法である。

経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤ま たはエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水または他の適切なビヒクル により再構成する乾燥品として与えられてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤 、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ チルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル または水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートま たはアラビアゴム：非水性ビヒクル（これは食用油を包含してもよい）、例えば アーモンド油、分別化ヤシ油、油性エステル（例、グリセリン、プロピレングリ コールまたはエチルアルコールのエステル）：保存剤、例えばメチルまたはプロ ピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸のような通常の添加剤、また 所望により通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。

また、経口処方としては、通常の腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒剤の ような徐放性処方などが挙げられる。

非経口投与には、化合物１および無菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を製造 する。ビヒクルおよび濃度に依存して該化合物を懸濁または溶解させる。非経口 溶液剤は、通常、該化合物をビヒクルに溶解させ、適当なバイアルまたはアンプ ルに充填する前に濾過滅菌し、よう封することにより製造する。好ましくは、局 所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような添加剤も該ビヒクルに溶解させる。安定 性を増すために、バイアルに充填後に組成物を凍結し、真空下で水分を除去する ことができる。

非経口懸濁剤は、該化合物をビヒクルに溶解させるのでなく懸濁させ、無菌ビヒ クルに懸濁させる前にエチレンオキ７ドにさらすことにより滅菌する以外は実質 的に同じ方法で製造する。好ましくは、該化合物の均一な分布を促進するために 、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませる。

以下の薬理学的データにより化合物１の活性を説明する。

薬理学的データ 実験手順 試験動物は、１２匹の雄および１２匹の雌のスブレイグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇ ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（体重２００〜２７０ｇ、約８〜１０適齢）であっ た。

該ラットにはＳＱＣラットおよびマウス維持食Ｎｏ、１を与え、食餌および飲用 水は自由に得られるようにした。

温度および相対湿度をそれぞれ２１±２℃および５５±１０％に維持し、２４時 間あたり１２時間照明するように制御した。

６日間順化させた後、該動物を層別無作為配分により、群平均体重がほぼ等しく なるように２つの群（対照群および処理群）に分けた。各群は６匹の雄および６ 匹の雌で構成されていた。該ラットを３の群に収容した。

４日間の基線量観察期間の後、同じ日にすべての動物に投与を開始した。１日１ 回で１０日間、すべての動物に投与した。

該試験化合物は、食道ガバーシュにより１％メチルセルロース水溶液中の懸濁液 として、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで処理群に経口投与した。

１ｍｌ／１００ｇ体重の一定投与容量にて動物に投与した。対照動物にはビヒク ルを単独で同じ投与容量与えた。

食物摂取および水摂取を毎日記録した。

結果 １、体重（ｇ）の群間比較 対照群　処理群 日 雄 １　平均　２６９．３　２６６．８ＮＳ差％　−１ 標準偏差　９．６　４．１ （Ｎ）　（６）　（６） １１　平均　３１８．３　２６８．５＊＊差％　−１６ 揮準偏差　１３．７　１２．０ （Ｎ）　（６）　（６） 雌 １　平均　２１０．３　２０６．８ＮＳ差％　−２ 標準偏差　５．４　３．０ （Ｎ）　（６）　（６） １１　平均　２２７．８　２１１．２＊差％　−７ 標準偏差　１２．４　８．５ （Ｎ）　（６）　（６） 差％　丸められていないデータで算出 ステニープントｔ′テスト（２テールド）の有意値。

与え、午後６時から午前６時まで照明を切る照明周期にて、単独で収容した。化 合物１またはビヒクルを午後２：３０に与え、この時刻から翌日の午後１０時ま で食物摂取および体重変化を測定した。結果は平均上ＳＥＭ　（ｎ＝６）である 。

化合物１の用量　０　１　５ （ｍｇ／ｋｇ、経口） １　ｐ＜０．００１　（対照値との比較）２、マウスにおける２０時間の食物摂 取雌のＣＦＬＰマウス（２９〜３７ｇ）に適宜にペレット食を与え、午後６時か ら午前６時まで照明を切る照明周期にて、２匹１組で収容した。化合物１または ビヒクルを午後２時に与え、その後２０時間にわたり食物摂取および体重変化を 測定した。結果は５（食物摂取）または１０（体重）の値の平均±ＳＥＭである 。

化合物１の用量　０　０．３　１　３　５（ｍｇ／ｋｇ−経口） ２匹当たりの　１２．ｌ土　１０５±　６．５±　５．４±　４．２±食物摂取 （ｇ）　１．２　１．１　１．５本　１．０本本　匡８木本本体重減（ｇ）　０ ．９４±　１．５０±　２７１±　３．７７±　４．４５±０．２５　０．３２ 　０．７１＊　０．２９本本本　０．５７本Ｐ（０，０５；　木本Ｐ＜Ｃ１，０ １，木本本Ｐ＜０．０［）１　（対照値との比較）３　マウスにおける４時間の 食物摂取 雌のＣＦＬＰマウス（２３〜３４ｇ）を２匹１組で収容し、ペレット食を与えた 。午後１２時から午前０時まで照明を切る照明周期に１週間順応させた。化合物 １またはビヒクルを午前１１：３０と午後１２：１５の間に与え、４時間後（午 後３：３０〜午後４：１５）に食物摂取を評価した。結果は平均±ＳＥＭ（ｎ＝ ５）である。

化合物１の用量　０　０．０３　０．１　０．３　１．０　３．０（ｍｇ／ｋｇ １経口） ２匹当たりの　５．８３±　５．１４±　４．８８±　３８０±　３．０６±　 ２．７４±毒物学 上記試験においては、毒物学的悪影響は全く認められなかった。該試験動物の身 体状態からは、処理に対する悪い反応が全く認められなかった。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、 ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　エリス、キャスリン・ゲイイギリス国ハートフォードシャー・ エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）　ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治療を要するヒトなど の哺乳動物に、有効でおよび／または予防的で非毒性な量の１，３−ジ−シクロ プロピルメチル−８−アミノキサンチン（化合物１）を投与することを特徴とす る、該哺乳動物における肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖病の治療 方法。
2. ２．化合物１の投与が経口投与または非経口投与である請求項１記載の方法。
3. ３．化合物１を単位用量組成物の形態で投与する請求項１記載の方法。
4. ４．単位用量が０．１〜２００ｍｇの化合物１を含有する請求項３記載の方法。
5. ５．単位用量が５〜５０ｍｇまたは１〜２０ｍｇの化合物１を含有する請求項３ 記載の方法。
6. ６．化合物１を約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与する請求項１記 載の方法。
7. ７．化合物１を１〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．２〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日または０ ．７〜２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与する請求項１記載の方法。
8. ８．肥満の治療および／または予防またはＩＩ型糖尿病の治療のための医薬の製 造における１，３−ジ−シクロプロピメチル−８−アミノキサンチン（化合物１ ）の使用。
9. ９．１，３−ジ−シクロプロピメチル−８−アミノキサンチン（化合物１）およ び医薬上許容される担体よりなる、肥満の治療および／または予防またはＩＩ型 糖尿病の治療に使用するための医薬組成物。