JPH07509478A

JPH07509478A - ホスホリル−ｌ−セリン−ｎ−アシル−スフィンゴシンの治療用使用

Info

Publication number: JPH07509478A
Application number: JP6505008A
Authority: JP
Inventors: ロメオ，アウレリオ; キルシュナー，ギュンター; メノン，ギアンパオロ
Original assignee: フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 1995-10-19
Also published as: ITPD920145A1; ITPD920145A0; DE69307895D1; AU4706293A; CA2141557A1; ATE148345T1; ES2101334T3; US5556843A; WO1994003178A1; EP0652755B1; DE69307895T2; IT1260155B; EP0652755A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ホスホリル−し−セリン−Ｎ−アシル−スフィンゴシンの治療用使用本発明は、式■または工Ｉ＝［式中、ｎは６〜１６の整数であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味し：ｎおよびＲの値の分布は天然スフィンゴミエリンのものと同じである］で示される化合物の混合物から成るホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシル−スフィンゴシンの治療用使用に関する。また、本発明はこれら化合物の新規な製造方法、ならびに活性成分として該化合物を含有する医薬調製物を包含する。式（１）および（ＩＩ）の化合物の混合比は、本発明に係る化合物を使用するためには限定的ではない。上記定義の化合物は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　［ｖｏｌ、２＆　Ｎｏ、８．１９８９．３４−５７１の記載のようにホスホリパーゼＤによる処理によって製造され、スフィンゴミエリンの誘導体（即ち、アシル基が、異なる分子サイズの高級脂肪族酸から誘導され、Ｃ１２〜Ｃ２４の間で変化し得るホスホリルコリン−Ｎ−アンルースフィンゴシン）から出発して、特に、アシル残基Ｒの代わりに、４−ドキシルーベンタン酸から誘導されたアシル基をスフィンゴシンのアミノ基に有するスフィンゴミエリンの類似体とされた。この引用した文献には、誘導体の薬理学的性質についての記載はない。

本発明の詳細な説明本化合物は種々の興味深い薬理学的性質を有し、治療、特にヒトの医薬品に用いられ得ることが、現在知られている。より正確には、本発明に係るホスホリル− Ｌ−セリン−Ｎ−アンルースフィンゴノンは、神経伝達機能の正常な機構が不均衡である特定の状態において、活性化が所望されないかまたは負の効果をもつプロティンキナーゼＣの活性化に阻害作用をもつ。活性化は、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸（これら酸は、上述の異常状態において、ニューロン細胞に直接的な毒性作用をもつ）の濃度の増加によって引き起こされる。

従って、ホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アンルースフィンゴシンは、例えば、以下のような大脳変性または病変の後に起こる中枢神経系の多くの疾患の治療に使用することができる：虚血、低酸素症、癲痴、外傷および圧迫、代謝機能不全、老化、毒性感染および慢性の退化性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病などの疾患。

さらに、ホスホリル−し−セリン−Ｎ−アンルースフィンゴシンは、血糖およびヒスタミン値を増加させることができ、ＣＮＳ機能における重要な反応を有する大脳のグルコース蓄積を生じさせる。また、大脳神経伝達系の活性化作用も示されていた。特にコリン作動性レベルにおいて、本発明に係る化合物は、大脳皮質領域におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出を増加させ得る。また、種々の行動試験において認識機能（例えば、学習および記憶など）に影響を及ぼすという点で、コリン作動性の系に対する作用は上記化合物の効果（例えば、スコポラミンが原因となる健忘症を逆転する能力）によって増強される。また、化合物■およびＩＩは、大脳の物質代謝の低下に関する治療において、異なる起源（例えば、老人性衰退および／または血管病理による）の大脳退行症候群において、アルツハイマー病、記憶喪失および老人性痴呆、無酸素および浮腫状態、脳疲労、老化による慢性脳血管疾患、ならびに外傷、無酸素後の脳疾患および錐体外路症候群の後の老年期前痴呆において使用し得る。さらに、本発明に係る化合物は、免疫系の変調作用および、特に、ＴＮＦ　（腫瘍壊死因子）分泌の阻害作用を発揮する。

従って、これら化合物は、修飾された免疫反応性および／または自己免疫性症状［例えば、多発性硬化症、感染症および新生物疾患に伴う悪液質状態、肺線維症、リューマチ性関節炎、細菌および原虫感染、ＨＩＶ　（ヒト免疫不全ウィルス）、マラリアの脳合併症、インスリン依存性糖尿病、ならびに器官移植に関連するいくつかの病理またはアレルギーが原因の病理］によって特徴付けられた病理の治療に好都合に使用することができる。

本発明の別の目的は、上述の疾患または状態の治療に使用される医薬組成物を製造する際の、上記定義の式ＩまたはＩＩのホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシル −スフィンゴシンの使用に関する。

本発明の別の目的は、活性成分として式■のホスホリル−し−セリン−Ｎ−アシル−スフィンゴシンを、所望により、医薬を必要とする患者に投与するための通常の医薬賦形剤と共に含有する医薬調製物に関する。これら医薬調製物は経口、直腸、非経口、局所または経皮使用のためのものであってよい。これら医薬調製物は固形または半固形、例えば、火剤、錠剤、ゼラチン被覆カプセル、もしくは軟ゼラチンカプセルとして供することができる。非経口使用のために、筋肉内、皮下もしくは経皮使用のための製剤、または注入もしくは静脈内注射に適した製剤を用いることが可能であり、従って、これら製剤を活性成分の溶液として、または活性成分の凍結乾燥粉末［１もしくはそれ以上の賦形剤または薬学的に許容し得る溶媒に最終的に加えられる（これら溶媒はこの目的に使用でき、生理的体液と等浸透である）〕として調製することができる。局所適用のためにスプレー調製物（例えば、鼻孔スプレー）、または局所使用のために軟膏、または経皮投与のために硬膏が考慮される。本発明の調製物はヒトおよび動物の両方で使用し得る。好ましくは、これら調製物は、溶液、スプレー、軟膏およびクリームについては００１〜１０％の活性成分を含有し、そして固形調製物については１〜１００％、好ましくは５〜５０％の活性成分を含有し、残りは賦形剤からなる。

用量は症候、所望の効果および投与経路に従って決定されるであろう。ヒトにおける式Ｉのホスホリル−し−セリン−Ｎ−アンルースフィンゴシンの注射（皮下もしくは筋肉内）または経皮または経口投与のための１日用量は、体重１ｋｇにつき０５〜１２ｍｇの活性物質の間で変化する。

式ＩまたはＩＩて示されるホスホリル−し−セリン−Ｎ−アンルースフィンゴシンは、天然化合物スフィンゴミエリンの誘導体であり、Ｎ−アンルースフィンゴシン成分については天然産物の組成と同一である（即ち、ｎおよびＲの両方がスフィンゴミエリンと同等の定義範囲内で変化する、上述の式に対応する異なるアンルアミノ−アルケニル残基の混合物である）。スフィンゴミエリンを抽出する出発物質に応じて、Ｒはバルミチン酸、ステアリン酸、ネルボン酸、リグノセリン酸、および少量ではあるが同列の異なる飽和および不飽和分子種の他の酸に属するアシル残基の混合物であり得る。

また、本発明は単一組成（即ち、ｎおよびＲの両方が定義範囲内の規定された値をもつ）の式ＩおよびＩＩの対応する化合物に関する。これら化合物は新規である。化合物ＩおよびＩＩは、以下の式ＩＩＩまたは工ｖ［式中、ｎ＝１〜１６］で示されるアルコールから出発し、このアルコールをリン酸またはその反応性誘導体、Ｌ−セリン、および脂肪酸Ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する）とランダムな順序で反応させる既知の方法に従って製造することができる。この方法は、上述の酸でアミノアルコールの窒素原子をアシル化し、次いで得られた誘導体をリン酸およびＬ−セリンと反応させることからなる（または、これら工程を異なる順序で実施することができる）。これら新規な誘導体は、式ＩまたはＩＩの生成物について報告されている活性と同じ薬理学的活性を有し、同じ症候の治療において使用することができる。以下の反応式は上述の製造法の好ましい順序を示すものであり、これを式ＩまたはＩＩの化合物の製造に用いることもできる［式中、ｐｈはフェニル基を示し。

ＴＰＳはトリイソプロピル−塩化ベンゼンスルホニルを示す〕。

通常、式■またはＩＩのホスホリル−し−セリン−Ｎ−アシル−スフィンゴシンはベタイン型で存在する。即ち、セリン成分は以下の式：のように存在し、そしてこれは前述の化学的に単一の化合物についても言える。

また、所望なら、これらベタインを酸付加塩または塩基との塩、即ち、アルカリ、アルカリ土類もしくはマグネシウムもしくは重金属塩、またはハロゲン化水素酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、もしくはヨウ化水素酸塩など）、硫酸塩、スルホン酸塩、または有機酸塩に変換することもできる。また、これら塩は、もし治療学的に適合するなら、治療用に使用し得る。治療学的に許容し得ない塩も本発明の一部であり、所望により本化合物の精製に使用し得る。式■またはＩＩの化合物は既知の方法、例えば、前述の方法およびＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　［ｖｏｌ、２ｇ、　Ｎｏ、８゜１９８９、３４５７］に記載された方法によって製造し得る。

コリンおよびセリン間の交換も、ホスホリパーゼＤを使用し、スフィンゴミエリンおよびセリンを反応させ、上述の中間体（即ち、リゾ−スフィンゴミエリンの４−ドキシルーペンクン酸のＮ−アシル誘導体）を使用することな（直接行ない得ることが、現在知られている。即ち、この方法は本発明のさらに別の目的であり、得られる大きな技術的利点は明白である。この方法を実施例１に示す。

ホスホリル−し−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンおよび他の類似化合物の製造のための出発物質は既知であるか、または文献に記載された方法に従って得ることができる。本発明を以下の限定のためのものではない実施例で説明する。

実施例１クロマトグラフィー的に純粋なスフィンゴミエリン（５ｇ）を、酢酸エチル（８０ｍｌ）およびセリンで飽和した酢酸緩衝液（ｐＨ５，６，０，２Ｍ、　ＣａＣ１４０，０４Ｍ）（８０ｍｌ）の混合物に溶解した。ストレプトマイセス種からのホスホリパーゼＤ（３２０Ｕ）を加え、４５℃で２４時間反応させた。反応終了時に２・１のクロロホルム／メタノール（８０ｍｌ）を加え、化合物を抽出した。０．５ＮＨｃ１（５０ｍｌ）で分離させた後、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで４．５Ｍ酢酸ナトリウム（１０ｍｌ）を含有するエタノール（５００ｍｌ）で沈殿させた。

溶離液として６０　：　３０　：　３のクロロホルム／メタノール／水の混合物を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーで最終精製した。純粋な分画を集め、濃縮し、そして最後にアセトン（２５０ｍｌ）中で沈殿させた（収量２．７ｇ）。溶離液として６０３０・４のクロロホルム／メタノール／水および２５・２５　：　２５　：　２２１３のクロロホルム／酢酸エチル／ｎ−プロパツール／メタノール１０．　ＩＮ　ＮＨ３を用いる／リカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけた後、化合物はニンヒドリンおよびリン陽性であり、各々Ｒｆ＝０．２７（スフィンゴミエリン０．２０）および０１１（スフィンゴミエリン０１３）を有している。

２ｍｌバイアルは次の成分を含有する・ホスホリル−し−セリン−Ｎ−アンルースフインゴシン　５ｍｇ塩化ナトリウム　１６＋ｅｇ蒸留水中のクエン酸緩衝液（ｐＨ６）　合計２ｍｌになる量調製物Ｎｏ、２２ｍ１バイアルは次の成分を含有する：ホスホリルーし一セリンーＮ−アシルースフィンゴシン　５０ｍｇ塩化ナトリウム　１６ｅｇ蒸留水中のクエン酸緩衝液（ｐＨ６）　合計２＋１１になる量調製物Ｎｏ、　３４ｍ１フラコンは次の成分を含有する。

ホスホリル−し−セリン−Ｎ−アシ！レースフィンゴシン　１００ｍｇ塩化ナトリウム　３２ｍｇ蒸留水中のクエン酸緩衝液（ｐＨ６）　合計４ｍｌになる量水発明を以上のように説明したが、これらの方法は幾通りにも改良され得ることは明白である。これら改良法は本発明の概念と異なるものとは見なすことができず、当分野の専門家にとって明白と考えられる全ての改良法は以下の請求項に包含される。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６６　ＡＢＲＣＯ７Ｆ　９１０９　Ｕ　９１５５−４Ｈ９／１１３　９１５５−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．医薬組成物を製造する際の、式ＩまたはＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味し；ｎおよびＲの値の分布は天然スフィンゴミエリンのものと同じである］で示される化合物もしくはその塩の混合物からなるホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンの使用。
２．医薬組成物が神経系の疾患または疾病の治療用である、請求項１に記載のホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンの使用。
３．医薬組成物が修飾された免疫反応性および／または自己免疫性症状によって特徴付けられた病理の治療用である、請求項１に記載のホスホリル−Ｌ−セリン −Ｎ−アシルースフィンゴシンの使用。
４．医薬組成物がニューロンの損傷または変性の結果としての神経系の治療用である、請求項２に記載の使用。
５．医薬組成物が以下の病気または疾患のいずれかの治療用である、請求項２に記載の使用：虚血、低酸素症、癲癇、外傷または圧迫、代謝機能不全、老化、毒性感染および慢性の神経退化性疾患。
６．医薬組成物がアルツハイマ−病、パーキンソン病、およびハンテントン舞踏病の治療用である、請求項５に記載の使用。
７．医薬組成物が老人性精神運動退行症候群、老化による慢性脳血管疾患、老人性痴呆症、ならびに外傷、無酸素後の脳疾患および錐体外路症候群の後の老年期前痴呆症の治療用である、請求項２に記載の使用。
８．医薬組成物が以下の疾病または疾患のいずれかの治療用である、請求項３に記載の使用：多発性硬化症、感染症および新生物疾患に伴う悪液質状態、肺線維症、リューマチ性関節炎、細菌、原虫、およびＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症、マラリアの脳合併症、インスリン依存性糖尿病。
９．ホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンの酸付加塩または金属塩基もしくは有機塩基の塩が使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
１０．式ＩまたはＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味し；ｎおよびＲの値の分布は天然スフィンゴミエリンのものと同じである］で示される化合物もしくはその塩の混合物からなるホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンの製造方法であって、スフィンゴミエリンをホスホリパーゼＤを用いて反応させることからなる方法。
１１．式ＩまたはＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味し；ｎおよびＲの値の分布は天然スフィンゴミエリンのものと同じである］で示される化合物もしくはその塩の混合物からなるホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンの製造方法であって、Ｎ−４−ドキシル−ペンタノイルーリゾスフィンゴミエリンをホスホリパーゼＤを用いて反応させることからなる方法。
１２．化学的に単一形態にある式ＩまたはＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味する］で示される化合物。
１３．請求項１２に定義した化合物またはその混合物の製造方法であって、式ＩＩＩもしくはＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、ｎ＝６〜１６］で示されるアミノアルコールをリン酸もしくはその反応性誘導体、Ｌ−セリンおよび脂肪酸Ｒ−ＣＯＯＨとランダムな順序で反応させることからなる方法。
１４．活性成分として、ｎが６〜１６であり、Ｒが１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪酸のアシル残基を意味し、ｎおよびＲの値の分布が天然スフィンゴミエリンのものと同じである式１またはＨの化合物もしくはその塩を、薬理学的に許容し得る賦形剤と共に含有する医薬調製物。
１５．活性成分として請求項１２に記載の化合物を、薬理学的に許容し得る賦形剤と共に含有する医薬組成物。
１６．修飾された免疫反応性および／または自己免疫性症状によって特徴付けられた薬理または神経系疾患を治療するための方法であって、式ＩまたはＩＩ：▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味し；ｎおよびＲの値の分布は天然スフィンゴミエリンのものと同じである］で示される化合物もしくはその塩の混合物からなるホスホリル−Ｌ−セリン−Ｎ−アシルースフィンゴシンを治療を必要とする患者に投与することからなる方法。
１７．修飾された免疫反応性および／または自己免疫性症状によって特徴付けられた薬理または神経系疾患を治療するための方法であって、化学的に単一形態にある式ＩまたはＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは６〜１６であり；Ｒは１６〜２４個の炭素原子を有する高級脂肪族酸のアシル残基を意味する］で示される化合物を治療を必要とする患者に投与することからなる方法。