JPH07509490A

JPH07509490A - アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用

Info

Publication number: JPH07509490A
Application number: JP6514136A
Authority: JP
Inventors: ハワード，ハリー　アール．; オニール，ブライアン　ティー．
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1992-12-10
Filing date: 1993-10-07
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: FI935529A0; CA2150123C; EP0806423A1; CN1092771A; GR3034329T3; ATE194340T1; DE69328975D1; JP3165401B2; DK0675886T3; MX9307810A; IL107843A0; FI935529A7; EP0675886B1; AU5169693A; WO1994013663A1; CA2150123A1; JPH1095780A; JP2722279B2; ES2147759T3; FI935529L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミノメチレンで置　した夛　−香族　−化合びサブスタンスＰのアンタゴニストとしての　用又五囚五見本発明は、新規のアミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物、この化合物を含有する医薬組成物、並びに炎症性疾患、中枢神経系疾患及びいくつかの他の疾患の治療及び予防における前記化合物の使用に関する。本発明の薬剤学的に活性な化合物は、サブスタンスＰ受容体のアンタゴニストである。また、本発明は、このようなサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの合成に用いる新規中間体にも関する。

サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン（平滑筋組織での即効刺激作用から命名）ファミリーに属する天然の１１号体ペプチドである。より具体的には、サブスタンスＰは、哺乳類で生成される生理活性神経ペプチドであり、特徴的なアミノ酸配列を有する。そのアミノ酸配列は、米国特許第４，６８０，２８３号明細書（Ｄ、Ｆ、Ｖｅｂｅｒら）に示されている。

以下の文献には、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を示すキヌクリジン、ピペリジン及びアザノルボルナン誘導体並びに関連化合物がまとめて記載されている：米国特許第５，１６２．．３３９号（１９９２年１１月１１日発行）、米国特許出願第７２４，２６８号（１９９１年７月１日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ１０５９１１０２８５３号（１９９１年４月２５日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３３６９号（１９９１年５月１４日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１１０５７７６号（１９９１年８月２０日出罰、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２１００１１３号（１９９２年１月１７日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３５７１号（１９９２年５月５日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２１０３３１７号（１９９２年４月２８日出鵬、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４６９７号（１９９２年６月１１日出願）、米国特許出願第７６６．４８８号（１９９１年９月２６日出願）、米国特許出願第７９０，９３４号（１９９１年１１７１１２日出願）、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２１０４００２号（１９９２年５７１１９日出願）、日本国特許出願第０６５３３７／９２号（１９９２年３月２３日出願）、及び米国特許出願第９３２゜３９２号（１９９２年８月１９日出願）各明細書。

発刊９鼻炙本発明は、式［式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チェニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選んだ環系であり、ＮＲ２Ｒ３を含む側鎖は、環系Ａの炭素原子に連結しており；Ｗは、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、−Ｓ　（Ｏ）　ｖ−アルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６であり、■は、０．１、又は２であるものとする）、ハロゲン原子、ベンジルオキシ基、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基であり；Ｒ１は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選んだペテロ原子１〜３個を含む４員、５員、又は６員の複素環式環（例えば、チアゾリル基、アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２．３−トリアゾリル基、１，２．４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサシリル基、オキサシリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はチオフェニル基）であり、前記複素環式環は、二重結合０〜３個を含むことができ、場合により１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；式（Ｉ　ｂ）における破線は、Ｘ’−Ｙ’結合及びＹ’−Ｚ’結合の１つが、場合により二重結合であることができることを示し；、Ｘ′は、＝ＣＨ−１−ＣＨ２−１−０−１−Ｓ−１−ＳＯ−１−ＳＯ２−１−ＮＣＲ’）−１−ＮＨ−１＝Ｎ−１−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、＝Ｃ（アルキル）＝（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）− １及び＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−から選んだものであり；Ｙｏは、Ｃ＝Ｏ１Ｃ＝ＮＲ’ 、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−１−ＣＨ２−１＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）　、−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）　、＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）　−１−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−１＝Ｎ−１−ＮＨ−１ −Ｎ　（Ｒ’）−１＝Ｃ（ハロゲン原子）−１＝Ｃ（ＯＲ’）−１＝Ｃ（ＳＲ’ ）−１＝Ｃ（ＮＲ’）−１−〇−１＝Ｃ（ＣＦ３）　−１−Ｃ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−１−Ｓ−１及びＳＯ２から選んだものであり、前記＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−及び −ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−のフェニル部分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ、前記＝Ｃ＜アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることができ；Ｚ“は、＝ＣＨ−１−ＣＨ２−１＝Ｎ−１−ＮＨ−１−Ｓ−１−Ｎ　（Ｒ’）− １＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−１−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−１＝Ｃ＜アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだものであるか；あるいは、ｘ’　、　ｙ’　、及びＺ′は、ベンゾ環とｘ’　ｙ’　ｚ’環とに共有される２個の炭素原子と一緒になって、ピリジン縮合環又はピリミジン縮合環を形成し；Ｒ２は、水素原子又は−Ｃ０２（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜１０である）であり；Ｒ３は、式％式％で表される基がら選んだものであり、Ｒ６及びＲＩ　Ｏは、それぞれ独立に、フリル基、チェニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基であり、このフェニル基は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合により７）素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１ｏのアルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及びアルコキシ−カルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜３である）から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基であり；Ｒ７は、炭素数３〜４の分枝状アルキル基、炭素数５〜６の分枝状アルケニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、及びＲ６の定義中に挙げられた基から選んだものであり；Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり：Ｒ９及びＲ１９は、それぞれ独立に、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チェニル基、及びフリル基から選んだ基であり、Ｒ９及びＲ１９は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｙは（ＣＨ２）、（ｌは、１〜３の整数である）であるが、あるいはＹは式で表される基であり：Ｚは、酸素原子−、イオウ原子、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜３であル）、又は（ＣＨ２）、（ｎは、０．１、又は２）であり；Ｘは、０．１、又は２であり；ｙは、０．１、又は２であり；２は、３．４、又は５であり；０は、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；ｒは、１．２、又は３であり；（ＣＨ２）、を含む環は、０〜３個の二重結合を含むことができ、　（ＣＨ２）。

の炭素原子の１つは、場合により酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子で置換されていることができ；Ｒｌ　１は、チェニル基、ビフェニル基、又はフェニル基であり、これらの基は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１ｏのアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基がら選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｘは、　（ＣＨ２）　、−ｔ’あり［式中、ｑは１〜６の整数であり、　（ＣＨ２）ｑ中の任意の炭素−炭素単結合は、場合により炭素−炭素二重結合で置き換わっていることができ、　（ＣＨ２）、中の任意の炭素原子は、場合によりＲｌ　４で置換されていることができ、　（ＣＨ２）、中の任意の炭素原子は、場合によりＲｌ　５で置換されていることができるものとする］、ｍは、０〜８の整数であり、（ＣＨ２）　、ｎ中の任意の炭素−炭素単結合（この結合の画成素原子は、互いに結合しており、更には（ＣＨ２）□中のもう１つの炭素原子と結合しているものとする）は、場合により炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合と置き換わっていることができ、（ＣＨ２）□中の任意の炭素原子は、場合によりＲｌ　７で置換されていることができ、Ｒｌ　２は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（炭素原子の１つが、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で置換されていることができるものとする）、ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選んだアリール基、チェニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサシリル基、イソオキサシリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選んだヘテロアリール基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜６である）、ベンズヒドリル基、並びにベンジル基から選んだ基であり、ＲＩ　２上の結合点は炭素原子であり　（（、！！　Ｌ、Ｒ１２が水素原子でない場合）、それぞれの前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜６である）及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場合により１個又はそれ以上の置換基［置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１−６であり、アルキル部分の炭素数は１−６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−０−ＣＯ−＜アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−０−ＣＯ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−＜アルキル部分の炭素数は１−６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−〇−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−＜アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルアミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＣＯＮＨ−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯＮＨ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、　−ＮＨＣ（−〇）Ｈｌ及び−ＮＨＣＯ−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだ置換基であるものとする１で置換されていることができ、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合によりナフチル基、チェニル基、フリル基、又はピリジル基で置換されていることができ；Ｒｌ　３は、水素原子、フェニル基、又は炭素数１〜６のアルキル基であるか；あるいは、Ｒｌ　２及びＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭素環式環（スピロ環の結合点及びこれに隣接する炭素原子を除く、飽和炭素環式環の炭素原子の１つは、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子と置換することができるものとする）を形成し；Ｒｌ　４及びＲＩ５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）　、シアノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルアミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯＯＨ、アルキル−０ −Ｃｏ　−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−〇−ＣＯ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ− ０−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ｃｏ−アルキル−０ −（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、及びＲｌ　２の定義中で説明した基から選んだものであり、Ｒｌ　６は、ＮＨＣＯＲ”、ＮＨＣＨ２Ｒ′８．５ｏ２Ｒ”、Ｃｏ２Ｈ，又はＲ＋　２、Ｒｌ　４、及びＲｌ　５のいずれかの定義中で説明した基の１つであり、Ｒｌ　７は、オキシイミノ基（＝ＮＯＨ）　、又はＲｌ　２、ＲＩ　４、及びＲｌ　５のいずれかの定義中で説明した基の１つであり、並びにＲ１８は、炭素数１〜６のアルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）であるが、但し、　（ａ）　ｍがＯの場合、ＲＩ　６及びＲｌ　７の一方は存在せず、他方は水素原子であるものとし、　（ｂ）Ｒ３が式（■■Ｉ）で表される基である場合、Ｒｌ　４及びＲＩ　５は同じ炭素原子に結合することができないものとし、　（ｃ）Ｒ１４及びＲｌ　５が同じ炭素原子に結合する場合、Ｒｌ　４及びＲｌ　５のそれぞれが独立に、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、及びアルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだものであるが、あるいは、Ｒｌ　４及びＲ１５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環（この飽和炭素環式環は、Ｒｌ　４及びＲｌ　５が結合する窒素原子含有環と一緒になって、スピロ化合物を形成する）を形成するものとし、　（ｄ）Ｒ１２及びＲ＋　３は、同時に水素原子であることができないものとし、並びに（ｅ）Ｒ１４又はＲｌ　６が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ２）、の炭素原子に結合する場合、Ｒｌ　４又はＲｌ　５は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基であることが必要であるものとする］で表される化合物に関する。

また、本発明は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物（以下、併せて、式（Ｉ＞の化合物と称する）の薬剤学的に許容される酸付加物及び塩基性塩に関する。前記の本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用する酸は、無毒性の酸付加塩［すなわち、薬理学的に許容されるアニオン、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸、重酒石酸、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラード、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、及びバモ酸塩［すなわち、１．１°−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナツト酸用を含む塩］を形成する酸である。

本発明の薬剤学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物と一緒に、無毒性の塩基性塩を形成する塩である。このような無毒性の塩基性塩には、生理学的に許容されるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）由来の塩が含まれる。

式（Ｉ　ｂ）で表される化合物の二環式縮合環の核であって、Ｗ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式縮合環の核は、これに限られるわけではないが、以下の詳の１つであることができる：ベンズオキサジノル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイソオキサシリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、オキシインドリル基、ベンズオキサシリノニル基、ベンズチアシリノニル基、ベンズイミダゾリノニル基、ペンズイミダゾリニミニル基、ペンズイミダゾリニミニル基、ジヒドロベンゾチェニル−５，Ｓ−ジオキシド基、ベンズトリアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、及びキナゾリニル基。

本明細書中で用いる用語［ハロゲン原子（又はハロ）」には、特に断らない限り、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。

本明細書中で用いる用語「アルキル基」には、特に断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状部分、又はそれらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。

本明細書中で用いる用語「アルコキシ基」には、Ｏ−アルキル基（「アルキルｊ部分は、前記の定義と同じ意味である）が含まれる。

本明細書中で用いる用語「１個又はそれ以上の置換基」には、１個から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基が含まれる。

本発明の好ましい化合物には、Ｒ３の窒素原子含有環の「２」位及び「３」位の置換基がシス立体配置にある式（Ｉ）で表される前記の化合物が含まれる。Ｒ３が式（■）又は式（■）で表される基である場合、本明細書中で用いる「シス立体配置」は、水素原子でない「３」位の置換基がＲｌ　２に対してシスであることを意味する。

本発明の別の好ましい化合物には、Ｒ３が式（ＩＩＩ）　、式（■）、又は式（ＩＸ）で表される基であり；Ｒ２が水素原子であり；Ａがフェニル基又はインドリニル基であり；Ｗが、場合によりフッ素原子１〜５個で置換された炭素数１〜３のアルコキシ基であり；そしてＲ１がチアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、オキサシリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はチオフェニル基であり、更にＲ１が場合により炭素数１〜３のアルキル部分１又は２個で置換されていることができる式（Ｉ　ａ）で表される前記の化合物が含まれる。

本発明の別の好ましい化合物には、Ｒ３が式（ＩＩＩ）　、式（■）、又は式（ＩＸ）で表される基であり；Ｒ２が水素原子であり；Ｗ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式綜合環が、ベンズオキサシリル基、ベンズイソオキサシリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズチオフェニル基、又はベンズイミダゾ＋））し基であり；そしてＷが、場合によりフッ素原子１〜５個で置換された炭素数１〜６のアフレコキシ基である式（Ｉ　ｂ）で表される前記の化合物が含まれる。

本発明のより好ましい化合物は、　（ａ）Ｒ３が式（ＩＩＩ）で表さｈる基であり、Ｒ９がベンズヒドリル基であるか；　（ｂ）Ｒ３が式（■）で表さｆする基であり、Ｒｌ　２がフェニル基であり、Ｒｌ　３、Ｒｌ　４、ＲＩ　５、及びＲｌ　６のそれぞオを力（水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ２）３− であるか；又は（Ｃ）Ｒ３力（式（ＩＸ）で表される基であり、ｒが２であり、並びにＲｌ　９がベンズヒドリル基であるｍ丁言己の好ましい化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、　（ａ）Ｒ３が、窒素原子含有環の２位及び３位の置換基がシス立体配置にある式（ＩＩＩ）で表される基であって、Ｒ９力τ ベンズヒドリル基であり、そしてＡがフェニル基であるか；あるし）（よ（ｂ）Ｒ３力τ、窒素原子含有環の３位の置換基及びＲｌ　２がシス立体配置Ｇこある式（■）で表される基であり、Ａがフェニル基であり、ＲＩ　２がフエニＪし基であり、Ｒ２、Ｒｌ　３、Ｒ１４、Ｒｌ　５、及びＲＩ　６のそれぞれが水素原子であり、ｍ力ｆＱであり、Ｗ力ｆメトキシ基又はイソプロポキシ基であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、そしてＲ１力Ｃチアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、オキサシリル基、ピ１ノジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又はチアジアゾ１ノフレ基である、式（１ａ）で表される前記の好ましい化合物である。

本発明の別のより好ましい化合物は、Ｒ３が、窒素原子含有環の「２」ｆ立及び「３」位の置換基がシス立体配置にある式（ＬＸ）で表される基であり、Ｒｌ　Ｑ力（ベンズヒドリル基であり、ｒが２であり、そしてＷ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側ｊＪＩ７５τ結合する二環式縮合環が、ベンズイソオキサシリル基、又１よベンズチアゾ１ノル基である式（Ｉ　ｂ）で表される前記の好ましν）化合物である。

特に好ましい式（Ｉ　ｂ）で表される化合物は、Ｒ３カτ式（ＩＸ）で表される基であり、Ｒｌ　９がベンズヒドリル基であり、Ｗ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側ｉ貞力（結合する二環式縮合環が、ベンズイソオキサシリル基であり、そしてＷ７！ｌ（メトキシ基である前記の化合物である。

別の特に好ましい式（Ｉ　ｂ）で表される化合物番よ、Ｒ３カｆ式（ｖｎ）で表さ１１る基であり、Ｒｌ　２がフェニル、基であり、ＲＩ　３、Ｒｌ　４、ＲＩ　５、及びＲｌ　６のそれぞれが水素原子であり、ｍ′ｈｔＯであり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、そしてＷ及び−ＣＨＮＲ２Ｒ３＊鎖が結合する二環式縮合環が、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサシリル基、ベンゾチオフェニル基、又はベンズイミダゾリル基である前記の化合物である。

特に好ましい式（Ｉ　ａ）で表される化合物は、Ｒ３が式（■）で表される基であり、Ｒｌ　３、Ｒｌ　４、Ｒｌ　５、及びＲＩ　６のそれぞれが水素原子であり、ｍがＯであり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、Ａがフェニル基であり、Ｗがメトキシ基であり、そしてＲ１が、チアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又はイソオキサシリル基からなる詳から選んだ基である前記の化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物には、以下の化合物が含まれる：（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）ベンジルコアミノ−２ −フエニルビベリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンジル］アミノー２−フェニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジニル）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ− ５−（４−メチル−２−チアゾリル）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾール −４−イル）ベンジルコアミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２５，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メトキシベンジル］　−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（５−オキサシリル）ベンジル１アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−５＝イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−イツブロボキシオキシー２ −フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン −３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−イツプロボキシオキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−ドリフルオロメトキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ＞−（６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５− イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−３−［６−メドキシー３−メチルベンズイソオキサゾール−５−イルコメチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボルナン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−２−イルベンジル）−（２− フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５ −ピリミジン−２−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３５）　−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イルベンジル） −（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（６−メチルビリジン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）　−［５−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンジル］　−（２−フェニルピペリジン− ３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（３，４，５−）ツメチルビラゾール−１−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−［２−イソプロポキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベンジル］　−（２−フェニルピペリジン−３− イル）アミン；（’２Ｓ、３Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピルピラゾール −１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル） −２−メトキシベンジル］　−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；及び（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２．３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン。

式（Ｉ）で表される他の化合物には、以下の化合物が含まれる：（２５，３Ｓ） −（６−メドキシー３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミン；（２Ｓ、３Ｓ）　−（６−メドキシーベンズオキサゾールー５ −イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メトキシ−ベンゾチアゾールー５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（２５，３Ｓ）　−５−メトキシ−１− メチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；（２Ｓ、３Ｓ）−６−メドキシー３−メチル− ５−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン；（２Ｓ、３Ｓ）−６−メドキシー３−メチル−５−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；（２Ｓ、３Ｓ）−５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール− ２−オン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５ −イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジル） −（２−フェニル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］　オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）　−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ［２，２，２］　オクト−３−イル）アミン：（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３− イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）−（２ −ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）＝（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３− イル）アミン：（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，４］　）リアゾール−４−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；＜２５，３Ｓ） −（２−メトキシ−５−［１，２，４］　）リアゾール−１−イルベンジル）− （２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）−（２−フェニルデカヒドロキノリン −３−イル）アミン；（２５，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２− イルベンジル）−（２−フェニルオクタヒドロ−インドール−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（２−メトキシ−５−オキサゾール−４−イルベンジル）− （２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−（２−プロピル）−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メドキシー２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メドキシー２−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メドキシー２−（２−プロピル）−ベンゾチアゾールー５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト −３−イル）−（６−イツブロボキシオキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール −５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−イツブロボキシオキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−ドリフルオロメトキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（６−メドキシー１−オキサ −２，３−ジアザインデン−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３ −イル）アミン；及び（６−メドキシー２−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール −５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン。

また、本発明は、式ＸＩ　ＸＩＩ（式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ３、Ｗ、　Ｘ’　、　Ｙ’　、及びＺ“は、前記の定義と同じ意味である）で表される化合物に関する。また、本発明は、式［式中、Ｘ” は−Ｓ−又は−〇−であり、Ｙ“及びＺｏのそれぞれは、独立に、＝Ｎ−１＝ＣＨ−１＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、又は−〇（Ｃ６Ｈ５）−であり、前記＝Ｃ（アルキル）−のアルキルによりフッ素原子１〜３個で置換されていることができ、前記＝Ｃ　（Ｃ６Ｈ，）−のフェニル部分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基がら選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができるが、但し、Ｙ′及び２′は、同時に＝Ｎ−であることができないものであるとし、更にＲ　２　２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、又はベンジル基であるものとする］で表される化合物に関する。式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、　（ＸＩ−Ａ）、（ｘ■−Ａ）　、及び（ＸＶＩｎ）で表される化合物は、式（Ｉ　ａ）及び（Ｉ　ｂ）で表される化合物の合成過程の中間体である。

また、本発明１，ｉ、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾量、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎｉｖｙ）］、血血管痙性性疾患例えば、アンギナ、偏頭痛及びシーノー病）、線維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症候詳）、嗜癖障害（例えば、アルコール船、ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からなる群から選んだ症状の予防又は治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、前記症状の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾量、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎｒｖｙ）］、血血管痙性性疾患例えば、アンギナ、偏頭痛及びレーノー病ン、線維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からなる詳から選んだ症状の治療又は予防に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、前記）ｈ療又は予防の必要な哺乳類に投与することを含む、前記症状の治療又は予防方法に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、哺乳類（ヒトを含む）のサブスタンスＰの効果と拮抗させるための医薬組成物に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳類のサブスタンスＰの効果と拮抗させる方法に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、過剰量のサブスタンスＰに起因する哺乳類（ヒトを含む）の障害の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、過剰量のサブスタンスＰに起因する前記哺乳類の障害の治療又は予防方法に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の、式（１）で表される化合物又は薬剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、哺乳類（ヒトを含む）における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾量、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎ　ｉｖｙ）］、血血管痙性性疾患例えば、アンギナ、偏頭痛及びシーノー病）、線維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からなる詳から選んだ症状の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳類における、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾量、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症［例えば、毒アイビー（ｐｏｉｓｏｎ　ｉｖｙ）］、血血管痙性性疾患例えば、アンギナ、偏頭痛及びレーノーｆ４）、線維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、脣手症候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）からなる群から選んだ症状の治療又は予防方法に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と、薬剤学的に許容される担体とを含み、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される、哺乳類（ヒトを含む）の障害の（ｈ療用又は予防用医薬組成物に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される、前記哺乳類の障害の治療又は予防方法に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される障害の治療又は予防に有効な量の、式（１）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、哺乳類（ヒトを含む）の前記障害の治療用又は予防用医薬組成物に関する。

また、本発明は、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される障害の治療又は予防に有効な量の、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳類の前記障害の治療又は予防方法に関する。

式（Ｉ）で表される化合物はキラル中・し・を有するので、異なる鏡像異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の、すべての光学異性体及びすべての立体異性体、並びにその混合物に関する。

発刊Ｏ拝柵久逸盟式（Ｉ）の化合物は、以下の反応工程式及び考察に記載した方法により調製することができる。特に示さないかぎり、以下の反応工程式及び考察中の環Ａ、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯｌＲｌ　ｌ、Ｒｌ　２、Ｒｌ　３、Ｒｌ　１、Ｒｌ　５、Ｒｌ　６、Ｒｌ　７、Ｒｌ　８．　Ｒｌ　９、Ｒ２２、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｘ’　、Ｙ’　、Ｚ’　、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、　ｘ、　ｙ、及び２、並びに構造式（Ｉ　ａ）、　（Ｉｂ）、　（ＩＩ）、曲）、（ｒＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＨ）、（Ｖｒｌｌ）、Ｑｘ）、（ＸＩ）、（ｘｎ）、（ＸＩ−Ａ）、　（Ｘｌｌ−Ａ）は、先に定義したとおりである。

前記に示したとおり、式（Ｉａ）及びＩｂで表される化合物は、まとめて「式（Ｉ）で表される化合物」と称する。

反庭工程式ユ上と父４０覚り引ＬＸｌｌｌ　Ｘ反度工程式１１と灰嵌工程へ１土とＸＸＩＩＩ　ＸＸＩＩＸＸＩＶ　ＸＸＶ応工程　４　続きＸＸＶＩＩＩ反応工程式（１）は、式（Ｘ）で表される出発材料［式中、Ｇは水素原子、水酸基、塩素原子、臭素原Ｔ、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であるものとする］から式（１ａ）で表される化合物の調製工程を示す。

反応工程式（１）に示すとおり、Ｇが水素原子である式（Ｘ）で表される化合物を、還元剤の存在下で式ＮＨ２Ｒ’で表される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）で表される対応する化合物に直接変換することができる。用いることができる還元剤には、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、水素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸、並びにギ酸が含まれる。この反応は、典型的には、反応不活性溶媒中で約り℃〜約１５０℃の温度で実施する。適当な反応不活性溶媒には、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール及びインプロパツール）、１．２−ジクロロエタン、酢酸及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。好ましくは、溶媒は酢酸であり、温度は約２５℃であり、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドであり、反応は脱水剤（例えば、分子ふるい〕の存在下で実施する。

あるいは、式（Ｘ）で表される化合物と弐ＮＨ２Ｒ３で表される化合物との反応を、脱水剤の存在下で、あるいは生成する水を共沸除去するように設計きれた装置を使用することによって行ない、式で表されるイミンを生成し、続いてこのイミンを概ね室温で前記の還元剤、好ましくは酢酸又は１．　２−ジクロロエタン溶媒中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドと反応させることができる。イミン（ｘｒ＞の調製は、通常、反応不活性溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン又はトルエン）、好ましくはトルエン中で約２５℃〜約１１０℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度付近で行なう。

適当な脱水剤／溶媒系には、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタンイソプロポキサイド／ジクロロメタン、及び分子ふるいが含まれる。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。

Ｇが水酸基、塩素原子、臭素原子、又は炭素数１〜６のアルコキシ基である式（Ｘ）で表される化合物を、当業者にとって明らかな条件下で弐ＮＨ２Ｒ３で表される適当な化合物と反応させ、所望のＲ３基を有する式（ＸＩＩ）で表される対応する化合物に変換し、続いて、得られたアミドを還元することにより、Ｒ２が水素原子である式（Ｉ）で表される所望の化合物を得ることができる。Ｇが水酸基である場合には、活性剤の存在下で、式（Ｘ）で表される化合物とＮＨ２Ｒ３とを反応させる。適当な活性剤には、カルボニルジイミダゾール、クロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメート）、ジエチルホスホリルシアナイド及びジシクロへキシルカルボジイミドが含まれる。カルボニルジイミダゾールが好ましい。この反応は、通常、不活性溶媒［例えば、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）］中で約り℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃の温度で行なう。

Ｇが塩素原子又は臭素原子である場合には、式（Ｘ）で表される化合物と式ＮＨ２Ｒ３で表される適当な化合物との反応は、典型的には、酸スキャベンジャー存在下で非プロトン性溶媒中で約り℃〜約１００℃の温度で行なう。適当な酸スキャベンジャ−には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン及び無機塩（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）が含まれる。適当な溶媒には、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１□）、クロロホルム（ＣＨＣｌ　３）　、ベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。好ましくは、前記反応は、酸スキャベンジャ−としてＴＥＡを用いてＣＨ２Ｃｌ２中で室温で実施する。

Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である場合には、弐ＮＨ２Ｒ３で表される化合物の反応は、通常、非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン又はキシレン）中で約２５℃〜約１００℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度付近で行なう。

このように形成した式（Ｘｌｌ）で表される化合物を還元して、Ｒ２が水素原子である式（Ｉ）で表される対応する化合物を得る。これは、一般的に、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ＴＨＦ又はジボラン）を使用して、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はジエチルエーテル）中で約ｏ℃〜約７０’Ｃの温度で達成される。

好ましくは、還元剤はボラン−ジメチルスルフィド錯体であり、反応はエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で概ね室温で行なう。

中間体化合物（Ｘ）、　（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）中の環系Ａを、式（Ｉ　ｂ）で表される所望の化合物の二環式綜合環に置き換え、Ｒ１がないことを除けば、式（Ｉ　ｂ）で表される化合物も、反応工程式（１）及び（２）に示す方法並びに前記の方法により調製することができる。

Ｒ２が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物を、酸スキャベンジャ−の存在下でアルキルハロカルボネート（アルキル部分の炭素数は１〜１０である）（例えば、メチルクロロホルメート又はエチルクロロホルメート）と反応させることにより、Ｒ２が−Ｃ○２−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜１０である）である対応する化合物に変換することができる。典型的には、この反応は、プロトン性溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、水又は水／アセトン混合物）中で約り℃〜約１０００℃の温度、好ましくは概ね室温で実施する。適当な酸スキャベンジャ−には、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸又は重炭酸カリウム、及び炭酸又は重炭酸ナトリウムが含まれる。

Ｒ３が式（ＩＩ＞で表される基である場合には、式ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、米国特許第５，１６２，３３９号明細書（１９９２年１１月１１日発行）に記載の方法によＩ）調製することができる。この特許間ｍ書の記載は本明細書に含まれる。

Ｒ３が式（ｍ）で表される基である場合には、式ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、米国特許出願第５３２，５２５号（１９９０年６月１日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２８５３号（１９９１年４月２５日出願）各明細書に記載の方法により調製することができる。これらの両特許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

Ｒ３が式（ｒＶ）、　（Ｖ）又は（Ｖｌ）で表される基である場合には、弐ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、米国特許出願第５５７，４４２号（１９９０年７月２３日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０３３６９号（１９９１年５月１４日出願）各明細書に記載の方法により調製することができる。これらの両特許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

Ｒ３が式（■）で表される基である場合には、式ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、米国特許出願第７２４，２６８号（１９９１年７月１日出願）、米国特許出願第８００，６６７号（１９９１年１１月２７日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０００６５号（１９９２年１月１４日出願）各明細書に記載の方法により調製することができる。これらの特許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

Ｒ３が式（ＶＩＩＩ）で表される基である場合には、弐ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０５７７６号（１９９１年８月２０日出願）、米国特許出願第８００，６６７号（１９９１年１１月２７日出願）及びＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２１０００６５号（１９９２年１月１４日出願）各明細書に記載の方法により調製することができる。これらの特許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

Ｒ３が式（ＩＸ）で表される基である場合には、式ＮＨ２Ｒ３で表される出発材料は、米国特許出願第７１９，８８４号（１９９１年６月２１日出願）明細書に記載の方法により調製することができる。この特許出願明細書の記載は本明細書に含まれる。

Ｇが水素原子である式（Ｘ）で表される出発材料を調製する方法の１つを反応工程式（２）に示す。これは、Ｇが水素原子であり、Ｒ１がチアゾリル基、チアジアゾリル基及びオキサシリル基である式（Ｘ）で表される化合物を調製する好ましい方法である。先に形成したこれらの化合物を、前記の方法に従って、式（Ｉ）又は（Ｘ＋）で表される対応する化合物に変換することができる。

反応工程式（２）に示すとおり、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と、四塩化チタン（ＴｉＣ１４）又は四塩化スズ（ＳｎＣ１４）と、ジクロロメチルメチルエーテル（ＣＨＣｌ　２−Ｏ−ＣＨ３）とを、約ｏ℃〜概ね室温で、好ましくは約０’Ｃテ、塩化メチレン又はテトラクロロエチレン溶媒中で反応させ、Ｇが水素原子である式（Ｘ）で表される対応するアルデヒドを得る。あるいは、式（ｘｍ）で表される化合物と、ヘキサメチレンテトラアミンと、トリフルオロ酢酸とを、約り５℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で反応させ、同じ生成物を得ることができる。

Ｇが水素原子であり、Ｒ１が窒素原子含有複素環式基（例えば、ピロリル基、トリアゾリル基又はイミダゾリル基）である式（Ｘ）で表される化合物を調製する好ましい方法を反応工程式（３）に示す。反応工程式（３）に示すとおり、式（ｘｒｖ）で表されるベンズアルデヒドの−ＣＨ０基を、式（Ｗ）［式中、Ｒ５は適当な脱離基（例えば、ヨウ素原子又は臭素原子）である］で表される対応する１、３−ジオキソランに変換することにより、保護する。この反応は、一般的に、不活性溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）中で、好ましくは酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、好ましくは溶媒の還流温度で、ベンズアルデヒド及びエチレングリコールの混合物を加熱することにより行ない、反応中に形成される水を除去する。

その後、得られた式（ＸＶ）で表される化合物と、式Ｒ’Ｈで表される複素環式化合物とを反応させ、式（ＸＶＩ）で表される対応する化合物を形成する。典型的には、この反応は、非プロトン性、非極性溶媒（例えば、キシレン若しくはトルエン）中で、又は溶媒の不存在下で［例えば、式（ＸＶ）で表される化合物及びイミダゾールの溶融物として］、約り００℃〜約３００℃の温度で、無機金属触媒（例えば、銅金属若しくはヨウ化銅）の存在下で、約１気圧〜約５気圧の圧力の高圧反応器中で行なう。好ましくは、反応は、銅金属触媒を用いて、約り４０℃〜約１６０℃の温度で約２気圧〜約３気圧の圧力で無溶媒で行なう。

前記反応で形成された式（ｘｖＩ）で表される化合物を、約り℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温で、アセトン中の塩酸水溶液の混合物で処理すると、ジオキソランが、式（Ｘ）で表される所望の化合物に変換される。

あるいは、Ｇが水素原子であり、Ｒ１がイオン化できるプロトンを含まない基（例えば、Ｒ１が、２−ピリジル基、２−チェニル基又は２−ピリミジニル基である）である式（Ｘ）で表される化合物は、反応工程式（３）及び先に示したように、式（ＸＶ）　（式中、Ｒ５は臭素原子又はヨウ素原子である）で表される化合物とマグネシウム金属とを反応させ、式で表されるグリニヤール試薬を形成し、続いて、その場で、このグリニヤール試薬と、式Ｘ″Ｒ’（式中、Ｘ”は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である）で表されるハロゲン置換複素環式化合物とを、標準的なグリニヤール条件下で反応させることにより、調製することができる。これらの反応は、典型的には、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で、約り℃〜約７０℃の温度で実施する。好ましくは、反応は、触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］存在下で溶媒の還流温度で実施する。

Ｇが水素原子以外である式（Ｘ）で表される化合物は、当業者に周知の方法により市販の原料から調製することができる。例えば、Ｇが水酸基である式（Ｘ）で表される化合物は、　（１）式（式中、Ｒ２０はメチル基である）で表される対応する化合物を、反応不活性溶媒（例えば、アセトン）中で過マンガン酸カリウムで酸化するか；（２）式（ｘｖｎ）（式中、Ｒ２Ｑはヒドロキシメチル基である〉で表されるアルコールを、二酸化マンガンで酸化するか、あるいは（３）式（ＸＶＩＩ）　（式中、Ｒ２０は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である）で表される化合物をグリニヤール反応条件に暴露［すなわち、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物とマグネシウム金属とを反応させ、式で表される中間体を形成する］し、続いて、中間体を二酸化炭素で処理することにより、得ることができる。

Ｇが水酸基である式（Ｘ）で表される前記のカルボン酸は、試薬（例えば、スルホニルクロライド、三塩化リン、五塩化リン及び三臭化リン）と反応させることにより、Ｇが塩素原子又は臭素原子である式（Ｘ）で表される対応する化合物に変換することができる。

Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である式（Ｘ）で表されるカルボン酸エステルは、当業者に公知のさまざまな方法により調製することができる。このような方法の１つには、炭素数１−６のアルカノール中の対応する酸／％ロゲン化物を、触媒量の塩酸、硫酸又はｐ−）ルエンスルホン酸の存在下で、概ね室温から用しするアルコールの融点付近の温度で反応させることが含まれる。

Ｒ１がピロリル基である式（Ｉ　ａ）で表される化合物も、Ｒ１がアミノ基で置換された対応する化合物から調製することができる。この対応するアミンは、対応するニトロ化合物を、当業者に公知のいくつかの方法のひとつを用し１て還元することによって得ることができる。このような方法の１つには、不活性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、室温付近で約１〜５気圧の圧力で、水素ガス及び炭素上パラジウム触媒を用いて行なうニトロ化合物の接触水素添加が含まれる。還元は、テトラヒドロフラン中で約り５℃〜約７０℃の温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、還元剤（例えば、ボラン／硫化メチル）を用いても達成することができる。後者の還元方法は、米国特許出願第９３２，３９２号明細書（１９９２年８月１９日出願）の実施例４５に例示されている。この特許出願明細書の記載は、参考文献として本明細書に含まれる。

前記のアミンは、続いて、実施例９に記載した方法により式（Ｉ）で表される所望の化合物に変換することができる。

式［式中、Ｒ２２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ −ブチル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、又はベンジル基であり、Ｒ２３は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基（場合により、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からそれぞれ独立して選んだ１〜３個の置換基で置換されていることがあるものとする）である］で表される化合物を調製する方法を反応工程式（４）に示す。これらのアルデヒドは、Ｗが０Ｒ２２であり、Ｘ゛が−Ｓ−であり、ＹｏがＣＲ２３であり、及びＺ′が −Ｎ−である式（Ｉ　ｂ）で表される化合物の合成における中間体である。式（Ｉ　ｂ）で表されるこれらの化合物は、前記の方法及び反応工程式（１）に示した方法により、式（ＸＶＩＴＩ）で表される前記アルデヒドから調製することができる。反応工程式（４）に示すとおり、式（ＸＸ）で表される化合物は、通常のアルキル化剤［例えば、硫酸ジメチル、ハロゲン化エチル（例えば、ヨウ化メチル）、メチルトリフレート、メチルメシレート又はメチルトシレート］を用いて、式（ＸｔＸ）で表される対応するフェノールを直接的にアルキル化することにより調製することができる。この反応は、通常、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は別の同様の溶媒）中で、約Ｏ℃から溶媒の還流温度で、約０．５〜１２時間実施する。典型的には、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基を用いるが、トリエチルアミン、１，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］　ウンデセ −７−エンのような他の塩基を、同様に用いることができる。アルキル化工程の間に、式（ＸＩＸ）で表されるフェノールのカルボン酸官能基もアルキル化される。しかしながら、式（ｘＩｘ）で表される化合物の各種のエステル化誘導体（例えば、メチルエステル又はエチルエステル）　［反応工程式（４）には示さず］も、前記変換用の適当な出発材料である。

式（ＸＸ＞で表される得られた化合物中のニトロ官能基を、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン若しくは水又は２種以上のこれらの溶媒の混合物）中で、約１〜１００気圧の圧力の水素ガス下で、貴金属触媒（例えば、白金又はパラジウム）で水素化することにより還元し、式ＸＸＩで表される対応するアミンを得ることができる。この反応は、雰囲気温度で約０．　５〜１２時間行なうことが最も都合がよい。あるいは、ニトロ官能基の還元は、溶媒、例えば、酢酸又は水中で、金属、例えば、亜鉛又はスズを用いて行なうことができる。

式（ＸＸＩＩ）で表されるアミドの形成は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中で１当量以上のアシル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化トリメチルアセチル、塩化シクロプロピルカルボニル、他のアルキル酸クロライド若しくは他のアリール酸クロライド、又は他のアルキル酸無水物若しくは他のアリール酸無水物）を用いて実施することが最も都合がよい。この反応は、水酸化ナトリウムを用いて、スコツテン−バウマン条件下で、水溶液中で、又は塩基（例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルアミン）の存在下で、行なうことが最も都合がよい。この反応は、一般的には、約り℃〜約６０℃で、好ましくは室温で実施する。

式（ＸＸＩＩＩ）で表されるチオアミドは、式（ＸＸＩＩ）で表される対応するアミドと試薬［例えば、２．４−ビス（メトキシフェニル）−１，３−ジチア− ２，４−ジホスフエタン−２，４−ジスルファイド（ラウェラセン試薬：Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）又は五硫化リン］とを、不活性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン三アミド）中で、概ね室温から溶媒の還流点の温度で反応させることにより、前記のアミドから形成する。この反応は、あるいは、溶媒なしで実施することができる。

式（ｘｘｒｎ）で表されるチオアミドの環状化は、その基質とフェリシアン化カリウムとを、約５０℃に加熱した水性塩基中で、約１〜１２時間反応させることによって行ない、式（ｘｘｔｖ）及び（ＸＸＶ）で表されるレジオアイソマ一体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）ベンゾチアゾールの混合物を形成する。レジオアイソマ一体の混合物は、この時点で、又は合成経路の終点までの間に分離することができる。

式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）で表される化合物の混合物、又は式（ｘｘｒｖ）で表される化合物単独の還元は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボラン／ＴＨＦ、水素化ビスメトキシエチルアルミニウムナトリウム又は同様の還元剤）を用いて、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はトルエン）中で行なうことができる。この反応は、約Ｏ℃から室温で約１〜１２時間行なうことができる。

式（ＸＸＶＩ）及び式（ＸＸＶＩＴ）で表されるレジオアイソマ一体のアルコールの得られた混合物又は分離した式（ｘＸｖＩ）のアルコールを、還流メチルイソブチルケトン又は別の不活性溶媒中で、二酸化マンガンと約１〜１２時間反応させることにより酸化し、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される所望のアルデヒドを形成することができる。あるいは、酸化は、ズワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下（すなわち、オキサリルクロライド又は無水トリフルオロ酢酸により活性化した塩化メチレン中のジメチルスルホキサイドの混合物）で、又は当業者に周知の他の方法を用いて行なうことができる。また、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン）中の酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート及びピリジニウムジクロメート）も効果的である。

前記の実施例的説明部分に特別に記載しなかった式（Ｉ）で表される他の化合物の調製は、当業者にとって明らかな前記の反応の組合せを用いて、達成することができる。

前記の反応工程式（１）〜（４）で説明又は示した各反応において、別に断らない限り、圧力は臨界的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容され、雰囲気気圧（すなわち、約１気圧）が便利さの点で好ましい。

式（Ｉ）で表される新規化合物及び薬剤学的に許容されるその塩は、サブスタンスＰのアンタゴニストとして有用である。すなわち、これらは、哺乳類におけるサブスタンスＰ受容体部位において、サブスタンスＰの効果と拮抗する能力を有し、従って、罹病している哺乳類の前記の障害及び疾患の治療における治療薬として機能することができる。

塩基性の性質を有する式（Ｉ）で表される化合物は、種々の無機酸及び有機酸と共に、広範な多様の塩を形成することができる。これらの塩は、動物への投与用に薬剤学的に許容される必要があるが、最初の段階では、反応混合物から式ＣＩ）で表される化合物を、薬剤学的に許容されない塩として単離し、続いて、アルカリ性試薬で処理することにより、それらを遊離塩基化合物に変換し、そして次に、その遊離塩基を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中の、又は水性溶媒中の実質的に当量の選択した無機酸又は有機酸で塩基化合物を処理することによって、容易に調製される。溶媒を注意深く留去することによって、所望の固形の塩が容易に得られる。

酸性の性質を有する式（Ｉ）で表される前記化合物（例えば、Ｒ６又はＲＩ　Ｏはカルボキシフェニル基である）は、各種の薬剤学的に許容されるカチオンと共に、塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にはナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、通常の手段により全て調製される。本発明の薬剤学的に許容される塩基性塩を調製するために試薬として用いられる化学的塩基は、式（Ｉ）で表される酸性化合物と共に、無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。この無毒性塩基性塩には、生理学的に許容されるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等）から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の生理学的に許容されるカチオンを含む水溶液で処理し、続いて、得られた溶液を（好ましくは、減圧下で）留去して乾固することによって、容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、続いて、前記と同じ方法で、得られた溶液を留去して乾固することによっても、調製することができる。どちらの場合でも、完全な反応と所望の最終生成物の最大収率を達成するためには、化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容されるその塩は、サブスタンスＰ受容体−結合活性を示し、従って、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される広範な症状の治療又は予防に有用である。このような症状には、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾量、喘息、及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調、尿失禁、胃腸障害（例えば、嘔吐及び大腸炎）、精神病、痛み、アレルギー（例えば、湿疹及び鼻炎）、慢性閉塞性気道疾患、過敏症（例えば、毒アイビー）、血管痙彎性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びシーノー病）、線維形成及びコラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸性肝蛭症）、交感神経反射性ジストロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害（例えば、アルコール症）、ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、並びにリウマチ病（例えば、結合組織炎）が含まれる。従って、前記の化合物は、ヒトを含む哺乳類における任意の前記病気の制御及び／又は治療に、サブスタンスＰアンタゴニストとして、治療用に容易に適用される。

式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容されるその塩は、経口、非経口又は局所経路のいずれかにより投与することができる。選択した個々の投与経路並びに治療対象の症状及び体重に応じて変更することが必要であるが、＝般的に、前記の化合物を、１日当たり約５．０ｍｇから約１５００ｍｇまでの範囲の投与量で投与することが最も望ましい。しがしながら、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇの範囲の投与レベルを用いることが、最も望ましい。

しかしながら、選択する薬剤配合のタイプ並びに前記投与が行われる時間及び間隔だけでなく、治療対象動物の種及び前記薬剤に対するその個別の応答性に応じて、変更することができる。ある場合には、前記の範囲の下限より低いレベルが、より適量であることがあり得、あるいは別の場合には、更により多くの投与量を、−日中にわたって投与するためのいくっがの少量の投与量に最初に分けるのであれば、有害な副作用を起こすことなく、より多くの投与量を用いることもできる。

式（Ｉ＞で表される化合物及び薬剤学的に許容されるその塩（治療化合物）は、前記の３つの経路のいずれかによって、単独で又は薬剤学的に許容される担体若しくは希釈剤と組合せて投与することができ、前記投与は、単回又は複数回投与で行なうことができる。特には、本発明の新規の治療剤は、広範な多種の投与形態で投与することができる。すなわち、多様な薬剤学的に許容される不活性担体と組合せて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、生薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏ　ｉｎｔｍｅｎｔ）　、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、及びシロップ等の形状であることができる。前記担体には、固体希釈物又は充填剤、滅菌水性媒体、及び多様な無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物は、甘み及び／又は香りを適当に付けることができる。一般的には、本発明の治療化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで前記投与形状中に存在する。

経口投与用に、多様な賦型剤（例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含有する錠剤を、顆粒化バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム）と−緒に、多様な崩壊剤［例えば、スターチ（好ましくはコーンスターチ、ポテトスターチ、又はタピオカスターチ）、アルギン酸、及び成る種の錯体シリケート］と共に用いることができる。加えて、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）は、錠剤用にしばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。また、この点で好ましい材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合には、活性成分を、さまざまな甘味剤若しくは香料、着色剤又は染料、更に、所望により、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組合せ）と−緒に、乳化剤及び／又は懸濁剤と組合せることができる。

非紅口投り、用に、ごま油若しくはビーナツツ油又は水性プロピレングリコールのいずれかの中の本発明の治療化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要であれば、適当に緩衝化する必要があり、液体希釈剤を最初に等張にする必要がある。これらの水溶液は、静脈注射用に適当である。油状溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用に適当である。滅菌条件下でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準薬剤学的手法によって容易に達成される。

加えて、皮膚の炎症性症状を治療する場合に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、好ましくは標準的薬剤学的手法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏等により行なうことができる。

サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての本発明の治療化合物の活性は、オートラジオグラフィーの手法によってタキキニン受容体を視覚化する放射性リガンドを用いて、ウシ尾部組織のサブスタンスＰ受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻害する活性によって測定することができる。ここで説明する化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、Ｍ、Ａ、Ｃａ５ｃｉｅｒｉらＵ。

ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５８巻、５１５８頁、１９８３年）に記載の標準アッセイ方法を使用することによって評価することができる。この方法には、前記の単離したウシ組織中のサブスタンスＰ受容体部位における放射性ラベルされたサブスタンスＰリガンドの５０％量を減少させるのに必要な個々の化合物濃度を決定し、それによって各試験化合物に特徴的なＩＣ，、ｏｌａを与えることが本質的に含まれる。

この方法において、ウシ尾部組織を、−７０℃のフリーザーから取り出し、氷冷した５０容量（重量／容量）の５０ｍＭ）リス（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタンアミン）塩酸バッファー（ｐＨ７，７）中でホモジェナイズする。ホモジエネートを、３００００ＸＧで２０分間遠心する。沈殿をトリスバッファー５０容量中に再懸濁し、再ホモジェナイズし、そして３００００ＸＧでもう一度２０分間再遠心する。そして、沈殿を、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、４μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍ１ロイペプチン、２μｇキモスタチン及び２００　ｇ／ｍ１ウシ血清アルブミンを含む氷冷した４０容量の５０ｍＭ）リスバッファー（ｐＨ７，７）中に再懸濁する。この工程で組織調製物の生成が完了する。

次に、放射性リガンド結合方法を、以下の通り行なう。すなわち、１μＭ濃度に調製した試験化合物１００ｐ１を加え、続いて、最終濃度０．５ｍＭに調製した放射性リガンド１００μＩを加え、そして最後に上記の組織調製物８００ｐ１を加えて、反応を開始する。従って、最終容量は１．０ｍｌである。次に、反応混合物を渦攪拌（ｖｏｒｔｅｘ）Ｌ、室温（約２０℃）で２０分間インキュベートする。そして、チューブ内容物を細胞ハーベスタ−を用いて濾過し、グラスファイバーフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭ）リスバッファー（ｐ　Ｈ７゜７）で４回洗浄する。なお、フィルターは、濾過工程の前に、予め２時間かけて前洗浄したものを用いる。そして、放射能を、カウント効率５３％のβカウンターで測定し、標準統計学的手法を用いてＩＣ５ｏ値を計算する。

サブスタンスＰによって誘発される生体内効果の、本発明の治療化合物による阻害活性は、以下の工程（ａ）〜（ｄ）によって決定することができる［工程（ａ）−（ｃ）は、ナガヒサらによりＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１７，１９１−５頁、１９９２年に記載され、この記載は、文献として本明細書に含まれる）。

且−皮肩止ｐ血漿貫患ベンドパルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射）で麻酔したハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（雄性、体重４５０〜５００ｇ）の背中皮膚中へのサブスタンスＰ（５０μｍ、０．０１％ＢＳＡ−生理食塩水溶液）の皮肉投与によつて、血漿出出を引き起こす。供試化合物を、０．　１％メチルセルロース−水（ＭＣ）に溶解し、サブスタンスＰ誘発試験（ｃｈａ　ｌ　ｌｅｎｇｅ）　（３ｐｍｏ　ｌ／部位）の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発試験５分前に静注投与する。１０分後、動物を殺し、背中皮膚を剥がし、コルク孔あけ器を用いて青色のスポットを打ち抜＜　［１１，５ｍｍ経口投与（ｏ。

ｄ、）］。−晩ホルムアミド抽出した後、６００ｎｍ吸光度で組織染料含有量を定量する。

ｂ、カブサイシン−〇−血血漿出出ントバルビタールで麻酔（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射）したモルモットへのカブサイシン（０，１％ＢＳＡ−生理食塩水溶液中の３０ｇＭ溶液１０ｍ１）の腹腔的投与によって、血漿出出を誘導する。供試化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、カブサイシン誘発試験の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を、誘発試験５分前に静注投与する。１０分後、動物を殺し、左右両方の尿管を取り出す。上記（ａ）と同様の方法で、組織染料含有量を定量する。

ｃＪｍｌＬＪ　腹部ストレッチングｄｄＹマウス（雄性、体重１４〜１８ｇ）（ＳＬＣ１日本国）を−晩絶食させた。供試化合物を、０．１％ＭＣに溶解し、酢酸（ＡＡ）注射（０，７％、０゜１６ｍ１／１０ｇ体重）の０．　５時間前に経口投与する。動物を透明ビーカー（１匹／ビーカー）中に置き、ＡＡ注射の１０〜２０分後のストレッチング応答をカウントした（１０分間インターバル）。

ｄ、サブスタンスＰ−０発吉運　範例多様な精神障害の制御用の神経弛緩剤としての本発明化合物の治療化合物の抗精神病活性は、モルモットにおけるサブスタンスＰ−誘発又はサブスタンスＰアゴニスト−誘発の高運動性を抑制するそれらの活性を研究することによって、決定することができる。この研究は、まず、モルモットに対照化合物又は本発明の適当な供試化合物を投与し、そして、サブスタンスＰ又はサブスタンスＰアゴニストを、カニユーレで大脳内投与することによってモルモットに注入し、その後、前記刺激にに、ｆする個々の運動応答を測定することによって、実施する。

以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例の特定の説明に制限されるものではないものと理解されたい。

間数よ２−メトキシ−５−１２３−チアジアゾール−４−イル　ベンズアルデヒド０℃に冷却した無水塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）２３ｍｌ中の４−（４−メトキシフェニル）　−１，２，３−チアジアゾール０．　９９　ｇ　（５，１５ｍｍｏ　ｌ）（メイプリノジケミカル）の混合物を、四塩化チタン２．　３ｍｌ　（２１，９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。赤色の溶液を、メチルα、ａ−ジクロロメチル０．９７ｍ１　（１０，７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩加温した。そして、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ８）１００ｍｌ上に注ぎ、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調製し、そしてこの溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）によって、淡黄色の固体として純粋な標記化合物０．３５ｇ（３１％）を得た。

融点：１５６−１５７℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ）　、７．　４　（ｄ、ＩＨ）　。

８、　４　（ｍ、２Ｈ）　、９．　７　（ｓ、ＬＨ）　、１０．　４　（ｓ、ＩＨ）。

同じ方法により、以下のアルデヒド中間体を調製した。

２−メトキシ−５−２−チアゾリル　ベンズアルデヒド　３６％融点：１１９− １２０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　４．　Ｏ（Ｓ、　３Ｈ）　、　７．１　（ｄ、　ＬＨ）　。

７、　３　（ｄ、ＩＨ）　、７．８　（ｄ、ＩＨ）　、　８．２　（ｄｄ、２Ｈ）　。

８、３　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＩＨ）。

２−メトキシ−５−４−メチル−２−チアゾリル　ベンズアルデヒド　３５％瑣状掬 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　２．４６　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）　。

６．８２　（ｓ、ＩＨ）、７．０２　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＬＨ）。

８．１５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．２６　（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．Ｈ）。

１０．４６　（ｓ、ＩＨ）。

２−メトキシ−５−５−オキサシリル　ベンズアルデヒド　２２％’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　４．　Ｏ（Ｓ、　３Ｈ）　、’　７．１　（ｄ、　ＬＨ）　。

７、　４　（ｓ、ＩＨ）　、７．８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．　９　（ｓ、ＩＨ）　。

８、　１　（ｄ、ＬＨ）　、１０．５　（ｓ、ＬＨ）。

２−メトキシ−５−６−メチルビリジン−２−イル　ベンズアルデヒド’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　２．　６　（ｓ、３Ｈ）　。

３、　９５　（ｓ、３Ｈ）　、７゜Ｏ（ｍ、２Ｈ）　、７．　４　（ｄ、ＬＨ）　。

７．６　（ｄ、ＩＨ）、８．３　（ｄｄ、ＩＨ）、８．５　（ｄ、ＩＨ）。

１０−５　（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：（ｍ／ｅ、％）：２２８（Ｍ”’）、２２７　（Ｍ＋、４０）。

８５　（１００）。

２−メトキシ−５−ピリジン−２−イル　ベンズアルデヒド’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　４．０　（ｓ、３Ｈ）。

７、　１　（ｄ、ＩＨ）　、７．　２　（Ｑ、ＩＨ）　、７．　７　（ｄ、２Ｈ）　。

８、　３　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．　４　（ｄ、ＬＨ）　、８．　７　（ｄ、ＩＨ）　。

１０、　５　（ｓ、ＩＨ）。

２−メトキシ−５−ピリジン−３−イル　ベンズアルデヒド融点ニア７−７９℃ 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ）　。

７、　２　（ｄ、ＩＨ）　、７．４　（ｍ、ＩＨ）　、７．８　（ｄｄ、ＬＨ）　。

７、　９　（ｄｄ、ＬＨ）　、　８．　１　（ｄ、ＬＨ）　、８．　６　（ｄｄ、ＩＨ）　。

８、　９　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＬＨ）。

２−メトキシ−５−ピリミジン−２−イル　ベンズアルデヒド’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　４．　Ｏ（ｓ、　３Ｈ）　。

７、　１　（ｄ、ＬＨ）　、７．　２　（ｔ、ＬＨ）　、　８．　７　（ｄ、ＩＨ）　。

８、　８　（ｄ、２Ｈ）　、９．　０　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：（ｍ／ｅ、％）：２１５　（Ｍ”、１００）。

２１４　（Ｍ＋、３５）。

２−メトキシ−５−３５−ジメチルピラゾール−１−イル　ベンズアルデヒド ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　２．４　（ｓ、　６Ｈ）　。

４、　０　（ｓ、　３Ｈ）　、６．０　（ｓ、ＩＨ）　、７．　０５　（ｄ、ＬＨ）　。

７、　６　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．８５　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ、％）：２３１　（Ｍ”、１００）。

２−メトキシ−５−３４５−）ジメチルピラゾール−１−イル　ベンズアルデヒド融点：１１５−１１７℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：６１．　９　（ｓ、　３Ｈ）　。

２、　１　（ｄ、　６Ｈ）　、　４．０　（ｓ、　３Ｈ）　、　７．０　（ｄ、ＩＨ）　。

７、８　（ｍ、ＩＨ）　、　７．９　（ｄ、ＩＨ）　、１０．５　（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ、％）：２４５　（Ｍ＋１，１００）。

２−イソプロポキシ−５−３４５−）リフチルピラゾール−１−イル　ベンズアルデヒド ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．４　（ｄ、６Ｈ）　。

２、０　（ｓ、３Ｈ）　、２．　１７　（ｓ、　３Ｈ）　、２．　２　（ｓ、３Ｈ）　。

４、　７０　（ｍ、ＩＨ）　、７．　０５　（ｄ、ＬＨ）　、７．　６　（ｄｄ、ＩＨ）　。

７、　８　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＬＨ）。

２−メトキシ−５−３５−ジイソプロピルピラゾール−１−イル　ベンズアルデヒド ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．　２　（ｄ、６Ｈ）　。

１、　３　（ｄ、６Ｈ）　、３．０　（ｍ、２Ｈ）　、　４．　０　（ｓ、　３Ｈ）　。

６、　１　（ｓ、ＩＨ）　、７．　０　（ｄ、ＩＨ）　、７．　６　（ｄｄ、ＬＨ）　。

７、　９　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　５　（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：Ｃ，ｍ／ｅ、％）：２８６　（Ｍ＋、７５）、２７１　（１００）。

５−３５−ジメチルチオフェン−２−イル　−２−メトキシベンズアルデヒ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．遊離塩基）：δ　２．２５　（ｓ、　３Ｈ）　。

２．５　（ｓ、３Ｈ）、３．９　（ｓ、３Ｈ）、６．９　（ｄ、ＬＨ）。

７．１５（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、９．８（ｓ、ＩＨ）。

マススペクトル：（ｍ／ｅ、％）：２４６　（Ｍ＋、１００）、２３１　（３５）。

６−メドキシー２３−ジメチル−ベンゾ　ｂ　チオフェン−７−カルボキシアルデヒド融点：１５５−１６０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．遊離塩基）：δ　２．２　（ｓ、３Ｈ）。

２、４５　（ｓ、　３Ｈ）　、４．　０　（ｓ、　３Ｈ）　、７．０　（ｄ、ＬＨ）　。

７、８　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　７　（ｓ、ＬＨ）。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ、％）：２２１　（Ｍ”、１００）。

６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルアルデヒド６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール（１，０６ｇ、６．５ｍｍ。

ｌ）を、乾燥塩化メチレン６５ｍ１中に取り、０℃へ冷却した。四塩化チタン（１０，１１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を注射器で加え、この暗赤色の溶液を３０分間攪拌した。ジクロロメチルメチルエーテル（４，６３ｇ１４０．３ｍｍｏ　ｌ）を滴加すると、反応液は暗くなり、茶色になった。反応混合物を放置して室温まで加温し、１８時間攪拌した。混合物を氷冷水中で急冷した。スラリーを飽和重炭酸塩水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和水性ブラインで洗浄し、そして乾燥し、真空中で留去した。残さを、２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。出発材料に加えて、より極性の材料（所望のアルデヒド）を６９ｍｇ得た。更なる溶出によりレジオアイソマ一体アルデヒドを単離した。

所望の材料は、以下のスペクトルデータを示した。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ　１０．４８　（ｓ、ＩＨ）。

８．１０　（ｓ、ＩＨ）、７．０６　（ｓ、ＩＨ）、３．９８　（ｓ、３Ｈ）。

２、　６２　（ｓ、３Ｈ）。

貝臀λ ６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアルデヒドトリフルオロ酢酸３５ｍ１中に６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール３．３４ｇ　（１８，６３ｍｍｏ　ｌ）を取り、ヘキサメチレンテトラアミン２．６２ｇ　（１８，６３ｍｍｏりで処理した。反応液を７時間還流下で加熱した。反応混合物を放置して冷却し、真空中で留去した。残さを酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍ１で処理した。有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）にかけ、回収した出発材料３．０４ｇ及び所望のアルデヒド１０ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ　１０．５２　（Ｓ、　ＩＨ）　。

８．３６　（ｓ、ＩＨ）、７．３８　（ｓ、ＩＨ）、３．９９　（ｓ、３Ｈ）。

２、　８２　（ｓ、　３Ｈ）。

同様の方法により、以下のアルデヒド中間体を調製した。

６−メドキシー３−メチル−ベンゾ　ｄ　イソオキサゾール−５−イルアルデヒドトリフルオロ酢酸２００ｍ１中に６−メドキシー３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール１．４ｇ　（８，５８ｍｍｏ＋）を取り、ヘキサメチレンテトラアミン１．２０ｇ　（８，６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２４時間還流下で加熱した。反応混合物を放置して冷却し、真空中で留去した。残さを塩化メチレン２００ｍ１で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍ１で処理した。有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し、留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出）にかけ、所望のアルデヒド１２２．６ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ　１０．４６　（ｓ、ＩＨ）。

８、　１５　（ｓ、ＬＨ）　、７．　０４　（ｓ、ＩＨ）　、４．　０２　（ｓ、３Ｈ）　。

２、　５６　（ｓ、３Ｈ）。

週臀１５−２−イミダゾリル　−２−メトキシベンズアルデヒド０℃に冷却した、塩化メチレン３６ｍ１中の４−ヨードアニソール２．　０４ｇ（８，７２ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、四塩化チタン２．０ｍｌ　（１８，７ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間攪拌した後、ａ、α−ジクロロメチルメチルエーテル０゜９３ｍ１　（１０，３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で更に２時間維持した。そして、反応混合物を、塩化メチレン５０ｍ１と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨｃｏ３）５０ｍｌとの混合物中に攪拌しながら注いだ。３０分後、これを珪藻土で濾過し、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出し、全ての有機層を一緒に合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の残さをエタノール（Ｅ　ｔ　ＯＨ）から再結晶し、淡黄色の針状物として５−ヨード−２−メトキシベンズアルデヒド１．３７ｇ　（６０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．Ｏ（ｓ、３Ｈ）、６．８　（ｄ、ＬＨ）。

７、　８　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．　１　（ｄ、ＩＨ）　、１０．　４　（ｓ、ＩＨ）。

前記アルデヒド１．０ｇ　（３，８２ｍｍｏ　ｌ）、エチレングリコール０．８５ｍａｐ−）ルエンスルホン酸２０ｍｇ、及びトルエン４２ｍ１の溶液を窒素ガス下で１８時間還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残さを塩化メチレン５０ｍ１中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、油状体にまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）によって、透明な油状体として２−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン０．６８ｇ　（５８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　３．　９　（ｓ、３Ｈ）　。

４、　０−４．　３　（ｍ、　４Ｈ）　、６．　１　（ｓ、ＬＨ）　、　６．　７　（ｄ、ＬＨ）　。

７．４　（ｄｄ、ＬＨ）、７．９　（ｄ、ＬＨ）。

パイレックス高圧反応チューブ中で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌ中の前記ジオキソラン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏ　ｌ）　、イミダゾール１４０ｍｇ　（２，０６ｍｍｏ　ｌ）及び銅粉末９０ｍｇ　（１，４ｍｍｏ　ｌ）の溶液を、均一になるまで攪拌した。そして、溶媒を窒素ガス下で留去し、チューブをシールし、１４０℃のすイルバス中で１６時間加熱した。冷却後、残さをＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、珪藻上のバッドで濾過し、真空中で濃縮して油状体とした。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって、黄色の油状体として２−　［５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシフェニル］− １，３−ジオキソラン６０ｍｇを得た。

マススペクトルニｍ／ｅ　２４６　（ｍ＋）。

アセトン２０ｍ１中の前記油状体を、ＩＮ塩酸（ＨＣＩ）１０ｍｌで処理し、２５℃で３時間攪拌し、真空中で留去し、塩化メチレンで抽出した。水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な油状体とした。シリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／９７％塩化メチレン）によって、透明な油状体として５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンズアルデヒド３０ｍｇ　（６１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．　Ｏ（ｓ、　３Ｈ）　、　７．１　（ｄｄ、　ＩＨ）　。

７、　１−７．３　（ｍ、２Ｈ）　、　７．６　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．　８　（ｄ、２Ｈ）　。

１０．５　（ｓ、ＩＨ）。

去施辺よ２Ｓ　３５　−３−　５−　２−イミダゾリル　−２−メトキシベンジル　アミノ−２−フェニルピペリジン・三基“塩・二　和窒素ガス雰囲気下で、乾燥トルエン５ｍｌ中の５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベンズアルデヒド３０ｍｇ　（０，１５ｍｍｏ　ｌ）と（＋）’　−（２Ｓ。

３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン５４ｍｇ　（０，１５ｍｍｏ　ｌ）との混合物を攪拌し、ディーンースタークトラップ（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　ｔｒａｐ）を用いて１８時間還流下で加熱した。反応フラスコ中のトルエンを真空中で除去し、残さを無水１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、１ｏ分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏ　ｌ）を加え、−晩攪拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残さを水５ｍｌで処理し、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏイ）で乾燥し、濃縮して油状体とした。９４：５：１の比率の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）：メタノール（ＣＨ２０Ｈ）：濃水酸化アンモニウム（ＮＨ，ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な油状体として純粋な遊離塩基を得た。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した油状体を、塩化水素（ＨＣＩ）ガスで飽和したジエチルエーテル（Ｅｔ２０）溶液で処理し、淡黄色の固体として標記生成物１５．７ｍｇ　（２１％）を得た。

融点：２３５℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．　５　（ｍ、ＩＨ）　。

１．７　（ｍ、　ＩＨ）　、　１．９　（ｍ、　４Ｈ）　、　２．２　（ｍ、　ＩＨ）　。

２、９　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．３　（ｍ、　ＩＨ）　、　３．５　（ｄ、　ＩＨ）　。

３゜６　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．７　（ｄ、　ＩＨ）　、　３．９　（ｄ、　ＩＨ）　。

６、７　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．０　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．１−７．４　（ｍ、　８Ｈ）　。

７、　７　（ｓ、ＩＨ）。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　３６３　（ｍ＋１）。

分析　（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ、０・３ＨＣ１・２Ｈ２ｏとシテ）計算値：Ｃ＝５２．０３；Ｈ＝６．５５；Ｎ＝１１．０３゜実測値：Ｃ＝５１．８４；Ｈ＝６．３６；Ｎ＝１０．５３゜実施例２〜１５の標記化合物を、実施例１と同様の方法により、　（＋）　−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンと適当なアルデヒドとから調製した。

去旌匹２２Ｓ　３５　−３−　２−メトキシ−５−２−チアゾリル　ベンジル　アミノ− ２−フェニルピペリジン・三基７塩・二　和融点：２０７℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：６１．　５　（ｍ、ＩＨ）　。

１、　７　（ｍ、ＩＨ）　、２．０　（ｍ、　４Ｈ）　、２．８　（ｍ、ＩＨ）　。

２、　８　（ｍ、２Ｈ）　、３．　３　（ｍ、ＬＨ）　、　３．４　（ｄ、ＩＨ）　。

３、　５　（ｓ、３Ｈ）　、　３．８　（ｄ、ＬＨ）　、　３．　９　（ｄ、ＩＨ）　。

６、　７　（ｄ、ＩＨ）　、７．３　（ｍ、７Ｈ）　、７．　６　（ｄ、ＬＨ）　。

７、　８　（ｍ、２Ｈ）。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　３８０　（ｍ＋１）。

分析　（Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０Ｓ・３ＨＣ１・２Ｈ２０として）泪算値：Ｃ＝５０．３４　；Ｈ＝６．１４　；Ｎ＝８．００゜実測値：Ｃ＝５０．２４　；Ｈ＝６．０５　；Ｎ＝７．８４゜去施匹主２Ｓ　３Ｓ　−３−２−メトキシ−５−１２３−チアジアゾール−４−イル　ベンジル　アミノ−２−フェニルピペリジン・三基７塩・二　和惣融点：２７０℃以上（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．４　（ｍ、ＩＨ）　。

１、６　（ｍ、　ＩＨ）　、　１．９　（ｍ、　３Ｈ）　、　２．２　（ｍ、　２Ｈ）　。

３、２　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．５　（ｄ、　４Ｈ）　、　３．７　（ｄ、　ＩＨ）　。

３、９　（ｄ、　ＩＨ）　、　６．７　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．３　（ｍ、　５Ｈ）　。

７、６　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．９　（ｄｄ、　ＩＨ）　、　８．４　（ｓ、　ＩＨ）。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　３８１　（ｍ＋１，１００％）、３５３，３２１゜大施且土２Ｓ　３Ｓ　−３−２−メトキシ−５−５−オキサシリル　ベンジル　アミノ− ２−フェニルピペリジン・二基　塩融点：２６７℃（分解）。

１、　７　（ｍ、ＩＨ）　、２．０　（ｍ、　４Ｈ）　、２．　２　（ｍ、ＩＨ）　。

２、　９　（ｍ、２Ｈ）　、　３．３　（ｍ、ＩＨ）　、　３．５　（ｄ、ＩＨ）　。

３、６　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．７　（ｄ、　ＩＨ）　、　３．９　（ｄ、　ＩＨ）　。

６、　７　（ｄ、ＩＨ）　、７．２　（ｍ、ＩＨ）　、７．３　（ｄ、　６Ｈ）　。

７、　５　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．　９　（ｓ、ＩＨ）。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　３６４　（ｍ＋１）。

分析　（Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０２・２Ｈｃｌとして）計算値：Ｃ＝６０．５５；Ｈ＝６．２４；Ｎ＝９．６３゜実測値：Ｃ＝６０．４８　；Ｈ＝６．２１　；Ｎ＝９．８６゜去り町旦２Ｓ　３Ｓ　−３−２−メトキシ−５−４−メチル−２−チアゾリル　ベンジル　アミノ−２−フェニルピペリジン・三基塩融点：２３９℃（分解）。

１、　７　（ｍ、ＩＨ）　、２．２　（ｍ、ＩＨ）　、　２．６　（ｓ、３Ｈ）　。

２、９　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．３　（ｍ、　ＩＨ）　、　３．４　（ｄ、ＩＨ）　。

３、５　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．６　（ｄ、　ＬＨ）　、　３．８　（ｄ、　ＩＨ）　。

６、７　（ｄ、　ＩＨ）　、　６．８　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．２−７．４　（ｍ、　５Ｈ）　。

７、６　（ｄ、ＬＨ）　、　７．８　（ｄｄ、　ＩＨ）。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　３９４　（ｍ＋１＞。

大施聾旦２Ｓ　３Ｓ　−２−メトキシ−５−ピリジン−２−イルベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・三基“塩・　和融点：２３０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．３５−２．２　（ｍ、６Ｈ）。

２、　８　（ｍ、２Ｈ）　、　３．３　（ｍ、ＩＨ）　、　３．　５　（ｓ、　３Ｈ）　。

３．６　（ｄ、ＩＨ）、３．８　（ｄ、ＩＨ）、３．９　（ｄ、ＩＨ）。

６、　７　（ｄ、ＬＨ）　、　７．０−７．３　（ｍ、６Ｈ）　、　７．５　（ｄ、ＩＨ）　。

７、　６　（ｍ、２Ｈ）、　７．８　（ｄｄ、ＩＨ）、　８．６（Ｍ＋１．１００）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：３７４　（Ｍ＋１，１００）。

分析　（Ｃ２４Ｈ２，Ｎ５Ｏ−３ＨＣ！−１／４Ｈ２０として）計算値：Ｃ＝５８．６９　；Ｈ＝６．２１　；Ｎ＝８．５６゜実測値：Ｃ＝５８．６０；Ｈ＝６．１８；Ｎ＝８．３７゜去施町ヱ２Ｓ　３Ｓ　−２−メトキシ−５−ピリミジン−２−イルベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基“塩・　和融点：２０７℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．　５−２．０　（ｍ、５Ｈ）　。

２、　４　（ｍ、ＩＨ）　、２．８　（ｍ、ＩＨ）　、２．８　（ｍ、２Ｈ）　。

３、　４　（ｍ、ＩＨ）　、　３．　５　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．　６　（ｄ、ＩＨ）　。

３、　９　（ｄ、ＩＨ）　、　４．　０　（ｄ、ＩＨ）　、５．　７　（ｄ、１．Ｈ）　。

７、　１　（ｔ、ＩＨ）　、７．４　（ｍ、５Ｈ）　、　８．　１　（ｄ、ＬＨ）　。

８、　３　（ｄｄ、ＩＨ）　、　８．　７　（ｄ、２Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：３７５　（Ｍ＋１，１００）。

分析　（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ、０・２ＨＣｌ　・２Ｈ２０，！：して）計算値：Ｃ＝５７．１４；Ｈ＝６．６７；Ｎ＝１１．５９゜実測値：Ｃ＝５７．２３；Ｈ＝６．５０；Ｎ＝１１．４４゜去旌呵旦２Ｓ　３Ｓ　−２−メトキシ−５−ピリジン−３−イルベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・三　・融点：２４１’Ｃ（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：６１．３５−２．　２０　（ｍ、６Ｈ）　。

２、８　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．３　（ｄ、　ＩＨ）　、　３．５　（ｄ、　ＩＨ）　。

３、５５　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．７５　（ｄ、　ＩＨ）　、　３．９　（ｄ、　ＩＨ）　。

６、　８　（ｄ、ＩＨ）　、７．　１５−７．４０　（ｍ、　８Ｈ）　。

７．７５　（ｍ、ＩＨ）、８．５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．７２　（ｄ、ＩＨ）。

分析　（Ｃ２，Ｈ２，Ｎ３０　・３ＨＣＩ　−Ｎ２０とシテ）計算値：Ｃ＝５７．５５；Ｈ＝６．４４；Ｎ＝８．３９゜実測値：Ｃ＝５７．８８；Ｈ＝６．６７；Ｎ＝８．０７゜大施町主２Ｓ　３Ｓ　−２−メトキシ−５−６−メチルビリジン−２−イル　ベンジル　 −２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基“塩・融点：２１５−２２０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．遊離塩基）：δ　１．３５−２．２５　（ｍ、６Ｈ）。

２．６５　（ｓ、３Ｈ）、２．８５　（ｍ、２Ｈ）、３．３　（ｄ、ＩＨ）。

３、　５　（ｓ、　３Ｈ）　、３．５５　（ｄ、ＩＨ）　、　３．８　（ｄ、ＬＨ＞　。

３．９５　（ｄ、ＩＨ）、６．８　（ｄ、ＩＨ）、７．００　（ｄ、ＩＨ）。

７、３　＜ｍ、５Ｈ）　、７．４５　（ｄ、ＩＨ）　、７．６　（ｍ、２Ｈ）　。

７、　９　（ｄｄ、ＩＨ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：　３８７　（Ｍ＋、５）、２６８゜２１３（１００）。

分析　（Ｃ２５Ｈ２，Ｎ３０・２Ｈｃｌ・１／４Ｈ２ｏとシテ）計算値：Ｃ＝６５．５８；Ｈ＝６．８３；Ｎ＝９．０４゜実測値：ｃ＝６４．８０；Ｈ＝６．７６；Ｎ＝８．９５゜去施餞↓立２Ｓ　３Ｓ　−５−３５−ジメチルピラゾール−１−イル　−２−メトキシベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基　塩・租艷融点：２５５−２５９℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、遊離塩基）：δ　１．　４−２．　２　（ｍ、５Ｈ）　。

２、　１５　（ｄ、ＩＨ）　、２．　２　（ｓ、　３Ｈ）　、２．３　（ｓ、　３Ｈ）　。

２．８　（ｍ、２Ｈ）、３．２５　（ｄ、ＬＨ）、３．４５　（ｄ、ＩＨ）。

３、　５　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．　７５　（ｄ、ＩＨ）　、　３．　９　（ｄ、ＩＨ）　。

６、　０　（ｓ、ＩＨ）　、６．　７　（ｄ、ＩＨ）　、７．０５　（ｄ、ＩＨ）　。

７、　１５−７．３５　（ｍ、　６Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：３９１　（Ｍ＋１，１００）、２３２　（２０）。

分析　（Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ４０・２ＨＣＩ・１／４Ｈ２０として）計算値：Ｃ＝６１．６０；Ｈ＝７．００；Ｎ＝１１．９７゜実測値：Ｃ＝６１．６０；Ｈ＝６．９７；Ｎ＝１１．７２゜去施口上土２Ｓ　３Ｓ　−２−メトキシ−５−３４５−トリメチルピラゾール−１−イル　ベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・三基融融点：２２０−２２５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．遊離塩基）：δ　１．　４　（ｄ、ＩＨ）　。

１．５５（ｔｔ、ＩＨ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。

２、　１５　（ｓ＋ｍ、４Ｈ）　、２．　２５　（ｓ、３Ｈ）　、２．８　（ｍ、２Ｈ）　。

３．３　（ｄ、ＩＨ）、３．４５　（ｄ、ＬＨ）、３．５　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７５　（ｄ、ＩＨ）　、３．　９　（ｄ、ＬＨ）　、６．　７　（ｄ、ＩＨ）　。

７、　０　（ｄ、ＬＨ＞　、７．　１５−７．３５　（ｍ、６Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：４０６　（Ｍ＋２，１００）。

分析　（Ｃ２５Ｈ３□Ｎ４０・３ＨＣ１・１／２ＣＨ２Ｃ１２として）計算値：Ｃ＝５５．０４；Ｈ＝６．５２；Ｎ＝１０．０７゜実測値：Ｃ＝５４．８０；Ｈ＝６．８２；Ｎ＝９．７４゜大施匹ｌｌ２Ｓ　３５　−　２−イソプロポキシ−５−３４５−）サメチルピラゾール−１ −イル　ベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・堪醒壜二水租惣融点：１４０−１５５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．遊離塩基）：δ　１．０５　（ｄｄ、６Ｈ）。

１、　４５−２．　０　（ｍ、６Ｈ）　、２．０５　（ｓ、３Ｈ）　。

２、　１５　（ｓ、３Ｈ）　、２．　２５　（ｓ、　３Ｈ）　、２．８０　（ｔ、ＩＨ）　。

２、　９　（ｄ、ＩＨ）　、３．　３　（ｄ、ＬＨ）　、　３．４　（ｄ、ＩＨ）　。

３．６５　（ｄ、ＩＨ）、３．９　（ｄ、ＩＨ）、４．４　（ｍ、ＩＨ）。

６、　７５　（ｄ、ＩＨ）　、７．　０　（ｄ、ＩＨ）　。

７、　１−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：４３３　（Ｍ＋１，１００）。

分析　（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４０・ＨＣＩ　−Ｎ２０として）計算値：Ｃ＝６６．５８；Ｈ＝８．０７；Ｎ＝１１．５０゜実測値：Ｃ＝６６．５４；Ｈ＝８．０５；Ｎ＝１１．８３゜去施且よ主２Ｓ　３Ｓ　−５−３５−ジイソプロピルピラゾール−１−イル　−２−メトキシベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基塩・水和物融点＝２２２℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、遊離塩基）：８１．　１ｓ　（ｄａ、６Ｈ）。

１、　３　（ｄ、６Ｈ）　、１．　３５−２．　１５　（ｍ、６Ｈ）　。

２、　８５　（ｍ、３Ｈ）　、３．　０５　（ｍ、ＩＨ）　、３．２５　（ｄ、ＩＨ）。

３、　４５　（ｄ、ＩＨ）　、３．　５　（ｓ、３Ｈ）　、３．　７　（ｄ、ＩＨ）　。

３、　９　（ｄ、ＬＨ）　、６．　０　（ｓ、ＩＨ）　、６．　７　（ｄ、ＩＨ）　。

７、Ｏ（ｄ、ＩＨ）、７．１５−７．３５　（ｍ、６Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：４４６　（Ｍ＋、４０）、２３２　（１００）。

尖施旦上± ２Ｓ　３Ｓ　−５−３５−ジメチルチオフェン−２−イル　−２−メトキシベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基“塩融点：２５２− ２５４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．遊離塩基）：δ　１．　３７−２．　０１　（ｍ、６Ｈ）　。

２、　２０　（ｓ、３Ｈ）　、２．３８　（ｄ、　３Ｈ）　、２．８　（ｍ、２Ｈ）　。

３．２７　（ｄ、２Ｈ）、３．５０　（ｄ、ＬＨ）、３．８５　（ｓ、３Ｈ）。

３、　９０　（ｄ、ＬＨ）　、６．３　（ｄ、ＬＨ）　、　６．　７２　（ｄ、ＬＨ）　。

７、　０３　（ｍ、２Ｈ）　、７．２−７．３２　（ｍ、５Ｈ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：４０８　（Ｍ＋２．３０）。

４０７　（Ｍ＋１，１００）。

分析　（Ｃ２５Ｈ３ｏＮ２０Ｓ　・２ＨＣ１として）計算値：Ｃ＝６２．６２；Ｈ＝６．７３；Ｎ＝５．８４゜実測値：Ｃ＝６２．２９；Ｈ＝６．４４；Ｎ＝５．９１゜失施匹よ互２Ｓ　３Ｓ　−６−メドキシー２３−ジメチル−ベンゾ　ｂ　チオフェン−７− イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　アミン・二基匍塩・水胆惣融点：２４０−２４４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．遊離塩基）：δ　１．　３５−２．　１０　（ｍ、５Ｈ）　。

２．２５　（ｓ、３Ｈ）、２．３　（ｍ、ＩＨ）、２．４　（ｓ、３Ｈ）。

２．８　（ｍ、２Ｈ）、３．３　（ｄ、ＬＨ）、３．５　（ｓ、３Ｈ）。

３、７５　（ｄ、ＩＨ）、　３．９　（ｓ十ｄ、　２Ｈ）、　６．８　（ｄ、ＬＨ）。

７．２　（ｍ、５Ｈ）、７．３５　＜ｄ、ＩＨ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、％）：３８１　（Ｍ＋１，１００）。

分析　（Ｃ２３Ｈ２ＲＮ２０Ｓ−ＨＣｌ・１／４Ｈ２０として）計算値：Ｃ＝６５．５４　；Ｈ＝７．０５　；Ｎ＝６．６５゜実測値：Ｃ＝６５．４７；Ｈ＝７．０２；Ｎ＝６．５６゜去施西よ見ＩＳＲ２ＳＲ３ＳＲ４Ｒ３−２−ベンズヒドリル−１−アザ−もとクロ　２．　２．　１　ヘプト−３−イル　−　６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチル　アミンＡ、　ＩＳＲ２ＳＲ３ＳＲ４Ｒ５−２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ　２．　２．　１　ヘプト−３−イル　−　６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチレン　−アミン（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）　−（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２，２，ｌ］ヘプト−３−イル）−アミン（５４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏ＋）をトルエン（３５ｍｌ）中に溶解し、６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルカルボキシアルデヒド３７ｍｇ　（０，１９４ｍｍｏｌ）で処理した。ディーシースタークトラップ上で反応混合物を２６時間還流下で加熱した。少量の反応アリコートのＮＭＲスペクトル分析により、生成物形成が完了したことが示された。溶液を真空中で留去し、精製せずに次工程に直接用いる粗製油状体のイミンを得た。

Ｂ、　ＩＳＲ２ＳＲ３ＳＲ４Ｒ５−２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ　２．２．１　ヘプト−３−イル　−　６−メドキシー２−メチル−ベンズオキサゾール−５−イルメチル　−アミンジクロロエラ２２５ｍ１中に前記の粗製のイミンを取り、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５８ｍｇ　（０，２７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩（１６時間）攪拌した。薄層分析［ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（ＣＨ２０Ｈ）：濃水酸化アンモニウム（ＮＨ４０Ｈ）＝９４　：　５　：　１］により、反応が完了したことが示された。重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０ｍ１で反応液を急冷し、続けて塩化メチレンで希釈し、抽出し、乾燥した。有機相を真空中で留去し、油状体１３０ｍｇを得た。粗生成物を、塩化メチレン、メタノール及び水酸化アンモニウム水溶液（９８：１：１）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基９０ｍｇを得た。エーテルに遊離塩基を溶解し、エーテル中で飽和塩化水素ガスで処理して、二塩酸塩を形成した。この反応混合物の直接留去により、粗製の塩が得られた。残さをメタノール（１ｍｌ）中に取り、透明にし、曇り点までエーテルで処理した。この混合物を一晩攪拌すると、結晶化が起きた。得られた固体（３５ｍｇ）を、濾過により単離した。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：８７．３５−７．０６　（ｍ、１２Ｈ）、６．８１　（ｓ、ＩＨ）。

４．１８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。

３．７６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．５２　（ｓ、３Ｈ）。

３．５１−３．４０　（ｏｂｓｃ、ｍ、ＩＨ）Ｔ３．４３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

３．０８　（ｂｒ、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。

２．７６−２．６０　（ｏｂｓｃ、ｍ、２Ｈ）、２．６０　（ｓ、３Ｈ）。

２５０−２．４０　（ｍ、ｌＨ）、２．１７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

１．７５−１．５５　（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．０　（ｍ、ＩＨ）。

１３ＣＮＭＲ（６２，９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ　１６２．４，１５５．５゜１５０．７，１４５．８，１４３．７，１３４．１，１２９．０゜１２８．９，１２８．５，１２７．７，１２７．３，１２６．４゜１２５．８，１２４．９，１１９．６．９２．７，７２．１，６３．３゜５６．１，５５．７，５４．９，５０．８，４７．８，４１．４゜２６．９，１４．５゜ＩＲ二塩酸塩（ｎｅａｔ）：λ　３０００　（ｂｒ）、２５５０　（ｂｒ）。

１６２０．１５８０，１５００，１４８０，１４６０，１４４０゜１３８０．１３５０，１３１０，１２１０，１１５０．１１２０ｃｍ−’。

ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｅ　４５４　（ｍ＋１）。

実施例１７及び１８の標記化合物を、実施例１〜１６と類似の方法を用いて調製した。

去施邑↓ヱＩＳＲ２ＳＲ３ＳＲ４Ｒ５−２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ　２．　２．　１　ヘプト−３−イル　−　６−メドキシー３−メチル−ベンゾｄ　イソオキサゾール−５−イルメチル　アミン’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ７、３０−７．０６　（ｍ、　１２Ｈ）　、　７．００　（ｓ、　ＩＨ）　。

６、８１　（ｓ、　ＩＨ）　、　４．２８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１２，１Ｈｚ）　。

３、７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）　、　３．６１　（ｓ、　３Ｈ）　。

３、５３−３．４６　（ｏｂｓｃ、　ｍ、ＩＨ）　。

３、４５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）　。

３、０７　（ｂｒ、　ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）　。

２．７３　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

２、６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）　、　２．５３　（ｓ、　３Ｈ）　。

２、５３−２．４１　（ｍ、　ＩＨ）、　２．１８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）　。

１、７−１．５　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．１４−１．０７　（ｍ、　ＩＨ）。

１３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：８１６３．８．１５９．９゜１５４、５．　１４５．５．　１４３．７．　１２８．８．　１２８．４゜１２７、　７．　１２７．２．　１２６．８．　１２５．２．　１２５．５゜１２０、４．１１４．５．９０．９．７２．０．６３．８．５５．９゜５５、７．５４．７．５０．７．４７．７．４１．４．２６．８゜１０．０゜ＩＲ（ｎｅａｔ）：λ　３３４０．２９５０，１６２０，１６００，１４９０゜１４７０．１４５０，１３８０，１３４０，１２７０，１１９０゜１１５０ｃｍ ””０ＨＲＭＳ　（Ｃ２，Ｈ３□Ｎ３０２として）計算値：４５４．２４８７゜実測値：４５４．２５２２゜大施岨よ１２Ｓ　３５　−　６−メドキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミン’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０）二塩酸塩：δ　７．　６３　（ｓ、ＩＨ）　。

７、　５７−７、　５５　（ｍ、ＩＨ）、７．４９−７．４０　（ｍ、ＩＨ）　。

７、　３６−７、２５　（ｍ、　３Ｈ）、７．　１２−７．０９　（ｍ、２Ｈ）。

４．８９−４８７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。

４．４７−４．４２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ＞。

４．１７−４１２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。

４、　０５−４．　０２　（ｍ、ＩＨ）　。

３．７１−３．６１　（ｏｂｓｃ、ｍ、ＩＨ）、３．６１　（３Ｈ，ｓ）。

３３８−３２３　（ｍ、ＬＨ）　、　２．８０　（３Ｈ，ｓ）　。

２、５４−２４７　（ＩＨ，ｍ）　、　２．２９−２２０　（２Ｈ，ｍ）　。

２、　１１−１．　９９　（３Ｈ，ｍ）。

ＩＲ二塩酸塩（ｎｅａｔ）：λ　２７００　ｂｒ、１６１０，１５６０゜１５２０．１４６０，１４３０，１４２０，１２８０，１２２０゜１０５０ｃｍ”。

ＨＲＭＳ　（Ｃ２，Ｈ２６Ｎ３０Ｓとして）計算値：３６８．１７９１゜実測値：３６８．１７６６８゜大旌聾工１２Ｓ　３Ｓ　−５−２５−ジメチルビロール−１−イル　−２−メトキシベンジル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンＡ、　２−メトキシ−５− ニロトベンズアルデヒドＣＨＯＨＯＨ２５Ｏ中の２−クロロ−５−二口トベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ、Ｃｏ、）２．５ｇ　（１３，５ｍｍｏｌ）の混合物を、ナトリウムメトキシド２．９２ｇ　（５４，１ｍｍｏ　ｌ）で処理し、１６時間還流し、放置して室温に冷却した。真空中で溶媒を除去し、残さを水に懸濁し、２ＮのＨＣＩ（ｐＨを５以下に調整）で処理し、塩化メチレン中に抽出した。

ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を真空中で除去し、黄色の固体２．０２ｇ（８３％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．　１　（ｓ、’　３Ｈ）　、７．　２　（ｄ、ＩＨ）　。

８．５　（ｄｄ、ＩＨ）、８．７　（ｄ、ＩＨ）、１０．５　（Ｓ、ＩＨ）。

トルエン６０ｍ１中の、前記のアルデヒド０．６３ｇ　（３，４８ｍｍｏ　ｌ）と（２３，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン［米国特許出願第７２４．２６８号（１９９１年７月１日出願）明細書に記載の方法により調製コ０．６０ｇ　（３，４ｍｍｏｌ）との混合物を、ディーンースターク装置を用いて窒素ガス下で１８時間還流し、反応中に発生する水を除去した。その後、トルエンを真空中で除去し、油状の残さをメタノール（ＣＨ２０Ｈ）５０ｍｌ中に再溶解し、窒素ガス下で１時間攪拌し、ナトリウムボロハイドライド０．１６ｇ（４，２３ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で２４時間攪拌した後、溶媒を真空中で留去し、残さを水５０ｍ１で処理し、１時間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。

有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して淡橙色の油状体とした。濃水酸化アンモニウム（ＮＨ４０Ｈ）：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ□（１：５：９４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡橙色の油状体として標記中間体０．９９ｇ　（８５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．　４　（ｄ、ＩＨ）、１．　６　（ｔｔ、ＩＨ）　。

１、　７−１．　９５　（ｍ、３Ｈ）　、２．０５　（ｄ、ＬＨ）　。

２．７５　（ｔ、２Ｈ）、３．１５　（ｄ、ＩＨ）、３．３５　（ｄ、ＩＨ）。

３．５５　（ｓ、ＩＨ）、３．６５　（ｄ、ＩＨ）、３．８５　（ｄ、ＩＨ）。

６、　６５　（ｄ、ＩＨ）　、７．　２　（ｍ、５Ｈ）　、７．　９　（ｄ、ＩＨ）　。

８、　０　（ｄｄ、ＩＨ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ、　％）：３４２　（ｍ＋１，１００％）、３１２　（１０）。

１７７　（１６）、１５８　（１４）。

酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１０ｍｌ中の前記化合物０．３ｇ　（０，８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素上パラジウム０．１１ｇで処理し、パールシェーカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）装置中で、初期水素ガス圧力４５ｐｓ　ｉで合計４時間水素化した。反応混合物を珪藻土（ｄ、ｅ、　）のパッドで濾過し、ｄ、ｅ、ケークを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。−緒にした有機相を真空中で濃縮し、淡橙色の油状体０．３３ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　１．５　（ｍ、　ＩＨ）　、　１．７　（ｍ、　ＩＨ）　。

２．０　（ｍ、　ＬＨ）　、　２．２　（ｍ、　ＩＨ）　、　２．７−２．９　（ｍ、　６Ｈ）　。

３、３　（ｍ、ＬＨ）　、　３．４　（ｄ＋ｓ、　４Ｈ）　、　３．６　（ｄ、ＬＨ）　。

３、９　（ｄ、　ＩＨ）　、　６．３　（ｄ、ＩＨ）　、　６．４−６．６　（ｍ、　２Ｈ）　。

７．２−７．４　（ｍ、５Ｈ）。

Ｄ、　２Ｓ　３Ｓ　−５−２５−ジメチルビロール−１−イル　−２−メトキシベンジル　−２−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミントルエン１２ｍ ’ｌ中の前記のＣ項で得たアミン（０，３３ｇ）を、アセトニルアセトン０．１５ｍ１　（１，２８ｍｍｏｌ）で処理し、ディーンースターク装置を用いて２時間還流した。２５℃まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、黄色油状体を得た。濃水酸化アンモニウム（ＮＨ４０Ｈ）：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ２Ｃ１２（１：　５　：　９４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な油状体１９８ｇを得た。ＣＨ２Ｃｌ□中にこの油状体を懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸２５７μｌ　（２当量）でこれを処理することにより、遊離塩基を標記化合物の塩酸塩に変換し、２５℃で２０分間攪拌し、濾過し、真空中で固体を乾燥し、淡黄色の固体０．１９ｇを得た。

融点：２１７℃（分解）。

１、　８　（ｍ、ＩＨ）　、１．　８　（ｂｓ、ＩＨ）　、１．　９　（ｍ、ＬＨ）　。

２、　０　（ｓ、６Ｈ）　、２．　１　（ｍ、ＩＨ）　、２．　８　（ｍ、２Ｈ）　。

３、　３　（ｍ、ＬＨ）　、３．　４　（ｄ、ＩＨ）　、３．　６　（ｓ、３）　。

３、　８　（ｄ、ＩＨ）　、３．　９　（ｄ、ＩＨ）　、５．　９　（ｓ、２Ｈ）　。

６、　７　（ｄ、ＩＨ）　、６．　９　（ｄ、ＩＨ）　、７．　０　（ｄｄ、ＬＨ）　。

７、　３　（ｍ、５Ｈ）。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ、％）３９０　（ｍ＋１）、２７０゜分析　（Ｃ２５Ｈ３□Ｎ３０・２ＨＣ１・１／３ＣＨ２Ｃ１□として）計算値：Ｃ＝６２．００；Ｈ＝６．９１　；Ｎ＝８．５６゜実測値：Ｃ＝６２．０７；Ｈ＝６．８６；Ｎ＝８．２１゜去施且又立２Ｓ　３Ｓ　−６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミン・二基“塩Ａ、メチル−２ −メトキシ−５−二口トベンゾエート５００ｍ１の丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム分散体５．３５ｇを充填し、ヘキサンでこの固体を２回洗浄し、　（窒素ガス下で）デカントした。残さをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００ｍｌ中に懸濁し、０℃まで冷却し、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸１１ｇ　（６０ｍｍｏ　ｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、混合物を硫酸ジメチル１７ｍｌ（１８０ｍｍｏ＋）で処理し、攪拌しながら１．５時間放置して室温まで加温した。追加の硫酸ジメチル１７ｍ１を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル１．５リツトルで希釈し、０．７５Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液４００ｍ１で洗浄した後、続けて、飽和重炭酸塩溶液４００ｍ１、水４００ｍ１、及び飽和ブライン５００ｍ１で洗浄した。有機相を乾燥し、留去した。黄色のフレークとして所望の生成物１１．６ｍｇを得た。この材料は、通常精製せずに用いる。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ）２１２　（ｍ＋１）。

Ｂ、メチル−２−メトキシ−５−アミノベンゾエート２リツトルのパールボトル（Ｐａｒｒ　Ｂｏｔｔｌｅ）に、メチル−２−メトキシ−５−二ロトベンゾｘ− ト１１．６ｇ　（５５ｍｍｏ　＋）　、メタノール４５０ｍ１及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌを充填した。酸化白金（４６０ｍｇ）を加え、この混合物を、４５ｐｓ　ｉ水素ガス下で１時間水素化した。反応混合物をセライ）［Ｃｅ１ｉｔｅ（登録商標）］（珪藻土）で濾過し、留去した。反応混合物を塩化メチレン５００ｍ１で希釈し、その後、水及びプラインで洗浄した。有機相を乾燥し、留去した（９．　９ｇ）。この材料は、それ以上精製せずに用いた。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ）１８１　（ｍ＋）。

Ｃ０メチル−２−メトキシ−５−ベンズアミドベンゾエート塩化メチレン２５０ｍ１中にメチル−２−メトキシ−５−アミノベンゾエート９．９２ｇ　（５５ｍｍ０１）の溶液を取り、トリエチルアミン８．４ｍｌ　（６１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却した。その後、反応混合物を、滴加によりベンゾイルクロライド８．１ｇ　（５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温まで加温しながら、３０分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン５００ｍ１で希釈し、飽和重炭酸塩溶液２００ｍ１で洗浄し、その後、水及びプラインで再洗浄した。有機相を乾燥及び留去して、フレーク状の白色の固体（１５，７ｇ）とした。この材料は、それ以上精製せずに用いた。

マススペクトル：　（ｍ／ｅ）２８６　（ｍ＋１）。

Ｄ、メチル−２−メトキシ−５−ベンズチオアミド−ベンゾエート２リツトルの丸底フラスコに、メチル−２−メトキシ−５−ベンズアミドベンゾエート１５．７ｇ　（’５５ｒｒｉｍｏ　ｌ）及びラエソセン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）２２．２ｇ　（５５ｍｍｏｌ）を充填し、続けて、トルエン５００ｍ１を充填した。反応混合液を１．５時間還流下で加熱した。混合物を酢酸エチル５００ｍ１で希釈し、飽和重炭酸塩水溶液２５０ｍ１で洗浄し、続けて、水及びブラインで洗浄した。有ＰｊＪ、層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、留去した。残さを、塩化メチレン／エーテル（９６／４）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけた。所望の材料１４．８ｇ　（８９％）が得られた。

２リツトルの丸底フラスコに、水３００ｍ１中のフェリシアン化カリウム８１ｇ　（２４６ｍｍｏ　ｌ）を充填し、溶液を５５℃まで加温した。その後、メタノール２００ｍ１及び水酸化ナトリウム水溶液［ＮａＯＨ１３，７ｇ　（３４３ｍｍｏ　ｌ）／１００ｍ１］　１００ｍ１中のメチル−２−メトキシ−５−ベンズチオアミド−ベンゾエート１４．７８ｇ　（４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。黄色の；汰物がすぐに析出した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル１リツトルと３．４Ｎ塩酸（水溶液）３００ｍｌとの間で分配した。

有機相を水及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を留去し、残さを、カルボン酸エステルの混合物として次工程に直接用いた（ｆＴＩ製物１２．９ｇを得た）。

Ｆ、　６−メドキシー２−フェニル−５−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール１リツトルの丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６００ｍｌ中のメチル−６−メドキシー２−フェニル−５−ベンゾチアゾールカルボキシレート（レジオアイソマ一体カルボン酸エステルの混合物の一部として）１２．８８ｇ　（４５，２ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液６７、８ｍｌ　（６７、８ｍｍｏｌ）で処理した。暗色の反応混合物を、窒素ガス下で５時間撹拌した。顆粒状の沈殿物が形成するまで、飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く滴加して反応を行なった。懸濁液を濾過し、留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。

この生成物を次工程に直接用いた（粗製物１０．９４ｇを得た）。

Ｇ、　６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−アルデヒドメチルイソブチルケトン６００ｍ１中の６−メドキシー２−フェニル−５−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール（レジオアイソマ一体アルコールの混合物の一部として）１０．９４ｇ　（４０，４ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン４２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間還流下で加熱し、セライトで濾過した。濾液を真空中で留去し、残さをシリカクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（９／１）］で溶出にかけた。混合した分画を、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）を用いるシリカクロマトグラフィーに再度かけ、合計２．４３ｇの所望のアルデヒドを得た。

マススペクトル：ｍ／ｅ　２７０　（ｍ＋１）。

Ｈ，２Ｓ３Ｓ−６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンディーンースターク水セパレーター及びコンデンサーを備えた丸底フラスコに、９０ｍ１中の６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−アルデヒドｏ、９６ｇ　（３，６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ、３５）−２−フェニル−３−アミノ−ピペリジン０．５７ｇ　（３，２ｍｍｏ　ｌ）を充填した。反応混合物を真空中で留去し、残さを１，２−ジクロロエタン９０ｍ１に再溶解した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．　８９ｇ　（４，２ｍｍｏ　ｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（６００ｍｌ）で希釈し、重炭酸溶液１５０ｍ１．水１５０ｍ１、最後に飽和ブライン溶液１５０ｍ１で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、留去した。残さを、塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液（９７／２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を混合し、留去し、熟エーテルーメタノールから結晶化し、所望の生成物１．１ｇ　（８０％）を得た。

マススペクトル：ｍ／ｅ　４３０　（ｍ＋１）。

１、　２Ｓ　３Ｓ　−６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル　−２〜フェニルピペリジン−３−イル　−アミン・二基５塩メタノール２０ｍ１及びアセチルクロライド１．９７ｍ１　（２７，４ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥フラスコにゆっくりと滴加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。

そして、メタノール中の（２Ｓ、３Ｓ）−（６−メドキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン２．３５ｇ　（５，４ｍｍｏ　ｌ）の溶液（加温により調製）を、先に調製した反応混合液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、その後、真空中で留去した。残さをメタノール５００ｍ１に取り、還流下で加熱し、濾過した。得られた溶液をジエチルエーテル２００ｍ１で処理し、５℃で静置し、結晶化を行なった。

塩酸塩２．５５ｇ　（９４％）を得た。

分析　（Ｃ２６Ｈ，Ｎ３０Ｓ・２ＨＣ１として）計算値：Ｃ＝６２．１５；Ｈ＝５．８２；Ｎ＝８．３６゜実測値：Ｃ＝６２．１７；Ｈ＝５．８９；Ｎ＝８．３１０実施例２１〜２５の標記化合物は、実施例２０と類似の方法で調製した。

大流旦えよ２Ｓ　３５　−　６−メドキシー２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５− イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンマススペクトル：ｍ／ｅ　３９４　（ｍ＋１）。

大流ｆｉ２２２Ｓ　３Ｓ　−６−メドキシー２〜ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンＨＲＭＳ　（Ｃ２４Ｈ３，Ｎ３０Ｓとして）計算値：４０９．２１８１゜実測値：４０９．２２２４０゜去旌辺２３２Ｓ　３Ｓ　−６−イツブロボキシオキシー２−フェニル−ベンゾチアゾール− ５−イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンＨＲＭＳ　（Ｃ２８Ｈ３，Ｎ３０Ｓとして）計算値：４５７．２１８１゜実測値：４５７．２１６８４゜去施且ｌ土２Ｓ　３Ｓ　−６−イツブロボキシオキシー２−メチル−ベンゾチアゾール−５ −イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンＨＲＭＳ　（Ｃ２３Ｈ２，Ｎ、Ｏ５として）計算値：３９５．２０２５゜実測値：３９５．２００５９゜大施聾λ足２Ｓ　３Ｓ　−６−）リフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５ −イルメチル　−２−フェニルピペリジン−３−イル　−アミンＨＲＭＳ　（Ｃ２，Ｈ２□Ｆ３Ｎ３０Ｓとして）計算値：４２１．１４３１゜実測値：４２１．１４４３２゜フロントページの続き（５１）　ｔｎｔ、ｃｌ、６　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４３５　ＡＢＦ　９４５４−４Ｃ３１／４４５　ＡＡＥ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　２６１／２０　９２８３−４Ｃ２６３１５６９２８３−４Ｃ２７７／６４　９２８３−４Ｃ４０１／１２　２１１　７６０２−４Ｃ２３３７６０２−４Ｃ４０９／１２　２１１　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２１１　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２１１　７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ又は ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ［式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選んだ環系であり、ＮＲ２Ｒ３を含む側鎖は、環系Ａの炭素原子に連結しており；Ｗは、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｖ−アルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６であり、ｖは、０、１、又は２であるものとする）、ハロゲン原子、ベンジルオキシ基、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基であり；Ｒ１は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選んだヘテロ原子１〜３個を含む４員、５員、又は６員の複素環式環（例えば、チアゾリル基、アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，３ −トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基ピラゾリル基又はチオフェニル基）であり、前記複素環式環は、二重結合０〜３個を含むことができ、場合によりＩ個又はそれ以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；式（Ｉｂ）における破線は、Ｘ′−Ｙ′結合及びＹ′−Ｚ′結合の１つが、場合により二重結合であることができることを示し：Ｘ′は、＝ＣＨ−、−ＣＨ２− 、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−、＝Ｎ− 、−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、及び＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−から選んだものであり；Ｙ′は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ４、Ｃ＝Ｓ、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ４）−、＝Ｃ（ハロゲン原子）−、＝Ｃ（ＯＲ４）−、＝Ｃ（ＳＲ４）−、＝Ｃ（ＮＲ４）−、−Ｏ−、＝Ｃ（ＣＦ３）−、＝Ｃ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−、−Ｓ−、及びＳＯ２から選んだものであり、前記＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）一及び−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−のフェニル部分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ、前記＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることができ；Ｚ′は、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）及び−ＣＨ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだものであるか；あるいは、Ｘ′、Ｙ′、及びＺ′は、ベンゾ環とＸ′Ｙ′Ｚ′環とに共有される２個の炭素原子と一緒になって、ピリジン縮合環又はピリミジン縮合環を形成し；Ｒ２は、水素原子又は−ＣＯ２（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜１０である）であり；Ｒ３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ及び▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸで表される基から選んだものであり、Ｒ６及びＲ１０は、それぞれ独立に、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基、及びフェニル基であり、このフェニル基は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、及びアルコキシ−カルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜３である）から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基であり；Ｒ７は、炭素数３〜４の分枝状アルキル基、炭素数５〜６の分枝状アルケニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、及びＲ６の定義中に挙げられた基から選んだものであり；Ｒ８は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ９及びＲ１９は、それぞれ独立に、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から遊んだ基であり、Ｒ９及びＲ１９は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｙは（ＣＨ２）１（１は、１〜３の整数である）であるか、あるいはＹは式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜３である）、又は（ＣＨ２）ｎ（ｎは、０、１、又は２）であり；ｘは、０、１、又は２であり；ｙは、０、１、又は２であり；ｚは、３、４、又は５であり；ｏは、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；ｒは、１、２、又は３であり；（ＣＨ２）ｚを含む環は、０〜３個の二重結合を含むことができ、（ＣＨ２）ｚの炭素原子の１つは、場合により酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子で置換されていることができ；Ｒ１１は、チエニル基、ビフェニル基、又はフェニル基であり、これらの基は、場合により１又は２個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができ；Ｘは、（ＣＨ２）ｑであり［式中、ｑは１〜６の整数であり、（ＣＨ２）ｑ中の任意の炭素−炭素単結合は、場合により炭素−炭素二重結合で置き換わっていることができ、（ＣＨ２）ｑ中の任意の炭素原子は、場合によりＲ１４で置換されていることができ、（ＣＨ２）ｑ中の任意の炭素原子は、場合によりＲ１５で置換されていることができるものとする］、ｍは、０〜８の整数であり、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素−炭素単結合（この結合の両炭素原子は、互いに結合しており、更には（ＣＨ２）ｍ中のもう１つの炭素原子と結合しているものとする）は、場合により炭素−炭素二重結合又は炭素 −炭素三重結合と置き換わっていることができ、（ＣＨ２）ｍ中の任意の炭素原子は、場合によりＲ１７で置換されていることができ、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（炭素原子の１つが、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で置換されていることができるものとする）、ビフェニル基、フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選んだアリール基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選んだヘテロアリール基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜６である）、ベンズヒドリル基、並びにベンジル基から選んだ基であり、Ｒ１２上の結合点は炭素原子であり（但し、Ｒ１２が水素原子でない場合）、それぞれの前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジル基、フェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は２〜６である）及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場合により１個又はそれ以上の置換基［置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜１０のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−Ｏ−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルアミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＣＯＮＨ−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯＮＨ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、及び−ＮＨＣＯ−アルキル（アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだ置換基であるものとする］で置換されていることができ、前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基で置換されていることができ；Ｒ１３は、水素原子、フェニル基、又は炭素数１〜６のアルキル基であるか；あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員の飽和炭素環式環（スピロ環の結合点及びこれに隣接する炭素原子を除く、飽和炭素環式環の炭素原子の１つは、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子と置換することができるものとする）を形成し；Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキルアミノ基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、ジアルキルアミノ（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯＯＨ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキル（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−Ｏ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−Ｏ−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、アルキル−ＣＯ−アルキル−（それぞれのアルキル部分の炭素数は１〜６である）、及びＲ１２の定義中で説明した基から選んだものであり、Ｒ１６は、ＮＨＣＯＲ１８、ＮＨＣＨ２Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯ２Ｈ、又はＲ１２、Ｒ１４、及びＲ１５のいずれかの定義中で説明した基の１つであり、Ｒ１７は、オキシイミノ基（＝ＮＯＨ）、又はＲ１２、Ｒ１４、及びＲ１５のいずれかの定義中で説明した基の１つであり、並びにＲ１８は、炭素数１〜６のアルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニルアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６である）であるが、但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ１６及びＲ１７の一方は存在せず、他方は水素原子であるものとし、（ｂ）Ｒａが式（ＶＩＩＩ）で表される基である場合、Ｒ１４及びＲ１５は同じ炭素原子に結合することができないものとし、（ｃ）Ｒ１４及びＲ１５が同じ炭素原子に結合する場合、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが独立に、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、及びアルコキシアルキル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜６であり、アルキル部分の炭素数は１〜６である）から選んだものであるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環（この飽和炭素環式環は、Ｒ１４及びＲ１５が結合する窒素原子含有環と一緒になって、スピロ化合物を形成する）を形成するものとし、（ｄ）Ｒ１２及びＲ１３は、同時に水素原子であることができないものとし、並びに（ｅ）Ｒ１４又はＲ１５が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ２）■の炭素原子に結合する場合、Ｒ１４又はＲ１５は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基であることが必要であるものとする］で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
２．Ｒ３の窒素原子含有環の２位及び３位の置換基がシス立体配置にある、請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ３が式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＩＸ）で表される基であり；Ｒ２が水素原子であり；Ａがフェニル基又はインドリニル基であり；Ｗが、場合によりフッ素原子１〜５個で置換された炭素数１〜３のアルコキシ基であり；そしてＲ１がチアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又はオキサゾリル基であり、更にＲ１が場合により炭素数１〜３のアルキル部分１又は２個で置換されていることができる、式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物。
４．Ｒ３が式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、又は式（ＩＸ）で表される基であり；Ｒ２が水素原子であり；Ｗ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式縮合環が、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチオフェニル基、又はベンズチアゾリル基であり；そしてＷが、場合によりフッ素原子１〜５個で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基である、式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物。
５．（ａ）Ｒ３が式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ９がベンズヒドリル基であり；（ｂ）Ｒａが式（ＶＩＩ）で表される基であり、Ｒ１２がフェニル基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のそれぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり；又は（ｃ）Ｒ３が式（ＩＸ）で表される基であり、ｒが２であり、そしてＲ１９がベンズヒドリル基である、請求項１に記載の化合物。
６．Ｒ３が、窒素原子含有環の２位及び３位の置換基がシス立体配置にある式（ＩＩＩ）で表される基であって、Ｒ９がベンズヒドリル基であり、そしてＡがフェニル基である、式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物。
７．Ｒ３が、窒素原子含有環の３位の置換基及びＲ１２がシス立体配置にある式（ＶＩＩ）で表される基であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ１２がフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のそれぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｗがメトキシ基又はイソプロポキシ基であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、そしてＲ１がチアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又はチアジアゾリル基である、式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物。
８．Ｒ３が、窒素原子含有環の２位及び３位の置換基がシス立体配置にある式（ＩＸ）で表される基であり、Ｒ１９がベンズヒドリル基であり、ｒが２であり、並びにＷ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式縮合環が、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、又はベンズチアゾリル基である、式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物。
９．Ｒ３が式（ＩＸ）で表される基であり、Ｒ１９がベンズヒドリル基であり、Ｗ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式縮合環が、ベンズオキサゾリル基又はベンズイソオキサゾリル基であり、並びにＷがメトキシ基である、式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物。
１０．Ｒ３が式（ＶＩＩ）で表される基であり、Ｒ１２がフェニル基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のそれぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、並びにＷ及び−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３側鎖が結合する二環式縮合環が、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、又はベンズイミダゾリル基である、式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物。
１１．Ｒ３が式（ＶＩＩ）で表される基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のそれぞれが水素原子であり、ｍが０であり、Ｘが−（ＣＨ２）３−であり、Ａがフェニル基であり、Ｗがメトキシ基であり、そしてＲ１がチアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チオフェニル基、又はオキサゾリル基である、式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物。
１２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ−Ａ及び▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ−Ａ（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ′、Ｙ′、及びＺ′は、請求項１で定義されている意味である）で表される化合物。
１３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩ［式中、Ｘ′は−Ｓ−又は−Ｏ− であり、Ｙ′及びＺ′のそれぞれは、独立に、＝Ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（アルキル）−（アルキル部分の炭素数は１〜６である）、又は＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり、前記＝Ｃ（アルキル）−のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることができ、前記＝Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−のフェニル部分は、場合により１〜３個の置換基（置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選んだ置換基であるものとする）で置換されていることができるが、但し、Ｙ′及びＺ′は、同時に＝Ｎ−であることができないものとし、更にＲ２２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、又はベンジル基であるものとする］で表される化合物。
１４．６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾ−ル−５−イルアルデヒド；６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルアルデヒド；６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ−ル−５−イルアルデヒド；及び６−メトキシ−２−フェニル−ベンズチアゾ−ル−５−イルアルデヒドからなる群から選んだ請求項１３に記載の化合物。
１５．（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル）−２ −メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−イミダゾリル−２−メトキシベンジル］アミノ−２ −フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジニル）ベンジル１アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ− ５−（４−メチル−２−チアゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）− ３−［２−メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾ−ル−４−イル）ベンジル〕アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５ −（５−オキサゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−シクロプロピル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ −２−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソブロポキシオキシ−２ −フェニル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン −３−イル）アミン；（２Ｓ．３Ｓ）−（６−イソプロポキシオキシ−２−メチル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾ−ル−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンズオキサゾ−ル−５−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［６−メトキシ−３−メチルベンズイソオキサゾ−ル−５−イル］メチルアミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボルナン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−２−イルベンジル）−（２− フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５ −ピリミジン−２−イルベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イルベンジル）− （２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルピラゾ− ル−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾ−ル−１−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−イソプロポキシ−５−（３，４，５−トリメチルピラゾ−ル−１−イル）ベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ、３Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピルピラゾ−ル−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；及び（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−（２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７− イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンからなる群から選んだ請求項１に記載の化合物。
１６．哺乳類における、炎症性疾患、不安、尿失禁、胃腸障害、うつ病若しくは気分変調、精神病、痛み、アレルギ−、慢性閉塞性気道疾患、、過敏症、血管痙 ■性疾患、線維形成及びコラ−ゲン疾患、交感神経反射性ジストロフィ−、嗜癖障害、ストレス関連性体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害、並びにリウマチ病からなる群から選んだ症状の予防又は治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬剤学的に許容される担体とを含む、前記症状の治療用又は予防用医薬組成物。
１７．哺乳類における、炎症性疾患、不安、尿失禁、胃腸障害、うつ病着しくは気分変調、精神病、痛み、アレルギ−、慢性閉塞性気道疾患、過敏症、血管痙■ 性疾患、線維形成及びコラ−ゲン疾患、交感神経反射性ジストロフィ−、嗜癖障害、ストレス関連性体性障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫増強若しくは免疫抑制関連性障害、並びにリウマチ病からなる群から選んだ症状の予防又は治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記治療又は予防の必要な哺乳類に投与することを含む、前記症状の治療又は予防方法。
１８．サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬剤学的に許容される担体とを含む、哺乳類のサブスタンスＰの効果と拮抗させるための医薬組成物。
１９．サブスタンスＰと拮抗させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるサブスタンスＰの効果と拮抗させる方法。
２０．サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物と、薬剤学的に許容される担体とを含む、サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される哺乳類の症状の治療用又は予防用医薬組成物。
２１．サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される哺乳類の症状の治療又は予防の必要な哺乳類に、サブスタンスＰ受容体部位でのサブスタンスＰの効果と拮抗させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記症状の治療又は予防方法。
２２．サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される哺乳類の症状の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤学的に許容されるその塩と、薬剤学的に許容される担体とを含む、前記症状の治療用又は予防用医薬組成物。
２３．サブスタンスＰ媒介性神経伝達物質の減少により効果がもたらされるか又は促進される哺乳類の症状の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記治療又は予防の必要な哺乳類に投与することを含む、前記症状の治療又は予防方法。