MC1185A1 - Derives de quinazoline - Google Patents

Derives de quinazoline

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MC1185A1
MC1185A1 MC781291A MC1291A MC1185A1 MC 1185 A1 MC1185 A1 MC 1185A1 MC 781291 A MC781291 A MC 781291A MC 1291 A MC1291 A MC 1291A MC 1185 A1 MC1185 A1 MC 1185A1
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MC
Monaco
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formula
pyrido
oxo
acid
quinazoline
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Application number
MC781291A
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English (en)
Inventor
Kierstead R Wightman
Tilley J Wright
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

■tfr
La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement/ la présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido[2,l-b]quinazoline de formule générale
10
15
20
25
où R^, R2 et représentent indépendamment un hydrogène, un al-coyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un cyclopropyle, un cyclobutyle ou un hydroxy et représente un cyano, un 5-tétrazolyle, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy-alcoyle inférieur, ou un radical de formule
0
II
-(CH)n-C-A,
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2~C^)alcoxy, un pivaloyloxymé-thoxy ou un radical de formule
30
où R,- et Rg représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un di-tC^-C^) -alcoylamino-alcoyle, Y représente 35 un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, à la condition qu'au moins l'un des radicaux R^, R^ et R^ soit différent d'un hydrogène, les sels de ces corps avec des acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy,
2
également les sels de ces corps utilisables en pharmacie et formés avec une base.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" -seul ou en combinaison- dénote un groupe hydrocarboné saturé à 5 chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone,
par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le bu-tyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple le mé-10 thoxy, l'éthoxy, le propoxy, le pentoxy, etc. Le terme "halogène" dénote les quatre atomes de brome, de chlore, de fluor et d'iode. Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide aliphatique carboxylique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyle, l'acétyle, le propionyle, etc., et un groupe 15 "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le ben-
zoyle, etc. Le terme "acyloxy" dénote un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyloxy, l'acétoxy, le propionyloxy, etc. et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, 20 comme le benzoyloxy, etc. Comme exemple de groupes "di-(C^-C^)al-
coylamino-(C2~Cy)-alcoyloxy", on peut citer le diméthylaminoéthoxy, le diéthylaminoéthoxy, le dipropylaminoéthoxy, le diisopropylamino-éthoxy, le dibutylaminoéthoxy, le dipentylaminoéthoxy, etc. Comme exemple de groupes "di-(C^C^)alcoylamino-(C^-C^)alcoyle" on peut 25 citer le diméthylaminoéthyle, le diéthylaminoéthyle, 1'éthylméthyl-aminoéthyle, le dipropylaminoéthyle, etc. Comme exemple de groupes "acyloxy-alcoyle inférieur" on peut citer le formyloxyméthyle, 1'acétyloxyméthyle, le propionyloxyméthyle, le benzoyloxyméthyle, etc.
30 Les composés particuliers relevant de la présente inven tion sont ceux de formule générale
35
r
3
où R^1, R2' et R^ 1 représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène ou un hydroxy et R4 a la signification donnée ci-dessus .
5 Comme autres composés particuliers, il faut citer ceux de formule I' ci-dessus où au moins l'un des groupes R^', R2' et R^1 représente un alcoyle inférieur-thio. Dans un sens particulier, l'invention comprend également les composés de formule I' ci-dessus où R^ représente un acyloxy-alcoyle inférieur ou un ra-10 dical de formule y 0
I I
-CH-C-A,
15 où Y et A ont la signification donnée ci-dessus. En outre, on peut citer également comme composés particuliers ceux de formule I1 où R^ représente un radical de formule
20
u
J
0
"A,
où A représente un alcoyle inférieur, un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2~C^)-alcoxy ou un pivaloyloxy-méthoxy.
Un autre groupe de composés particuliers relevant de la 25 présente invention est constitué par ceux qui répondent à la formule I ci-dessus et où au moins l'un des radicaux R^, R2 et R^ représente un cyclopropyle ou un cyclobutyle.
Les composés préférés de la formule I ci-dessus sont ceux où R2 et Rg représentent un hydrogène et où R^ représente un radi-30 cal de formule
II
-C-A
35 où A représente un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2~C^)alcoxy et R^ a la signification donnée ci-dessus.
Dans un autre aspect préféré, l'invention comprend les composés de formule I où au moins l'un des radicaux R , R2 et R^
4
représente un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R^ représente un substituant en position 8.
Dans un aspect encore plus apprécié, l'invention comprend les composés de formule I où R2 représente un hydrogène, R^ et/ou R^ a 5 une signification autre qu'un hydrogène et R^ représente un substituant en position 8. Il existe un groupe de composés encore plus indiqués : ceux qui répondent à la formule I et où R^ représente un hydrogène, R^ et/ou R^, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, et 10 R^ représente un hydroxy-alcoyle inférieur, un 5-tétrazolyle ou
O
J-A,
15 où A représente un hydroxy ou un di-(C^-C^) alcoylamino-~ alcoxy. Les composés les plus recherchés sont ceux de formule I, où l'un des radicaux R^ R2 et R^ représente un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R^ représente
20
loH
Comme exemples de composés préférés de formule I, on trouve :
25 l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-
carboxylique ;
l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique ;
1'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-
30 8-carboxylique ;
1'acide 2-cyclopropyl-l1-oxo-lIH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique ; et le (2-diéthylaminoéthyl)ester de l'acide 2-isopropyl-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique.
35 Comme exemples de composés de formule I, on trouve :
1'acide 4-isopropyl-11-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique ;
&
5
l'acide 4-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique ;
l'acide 4-raéthylthio-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique ;
5 l'acide 2,4-diisopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline
8-carboxylique ;
1'acide 2,4-diisopropoxy-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line-8-carboxylique ;
11 acide 2,4-diméthylthio-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-10 line-8-carboxylique ;
l'acide 11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-acétique ; 1'acide 2-chloro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-acétique ;
11 acide 3-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-15 acétique ;
1'acide 3-chloro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-acétique ;
l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-7-acétique ;
20 l'acide 2-chloro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-7-
acétique ;
1'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-a-méthylacétique ;
1'acide 2-chloro-11-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-a-25 méthylacétique ;
l'acide 3-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-a-méthylacétique ;
l'acide 3-chloro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-a-méthylacétique ;
30 l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-7-
a-méthylacétique ;
1'acide 2-chloro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-7-a-.méthylacétique ;
le C2-diéthylaminoéthyl) ester de l'acide 2-méthylthio-l 1-35 oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique ;
le (2-diéthylamino-éthyl)ester de l'acide 2-isopropylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique ;
6
la 2-isopropyl-ll-oxo-llH-8-(lH-tétrazol~5-yl)purido[2,1-b]quinazoline ;
la 2-isopropyl-ll-oxo-l1H-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]-quinazoline ;
5 l'acide 2-cyclobutyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-
8-carboxylique ;
la 2-méthylthio-ll-oxo-llH-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]quinazoline ;
la 2-isopropylthio-ll-oxo-llH-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyrido-10 [2,1-b]quinazoline ;
la 8-hydroxyméthyl-2-isopropyl-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line-ll-one ;
la 8-hydroxyméthyl-2-isopropyl-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line-ll-one ;
15 la 8-hydroxyméthyl-2-méthylthio-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-
line-ll-one ;
la 8-hydroxyméthyl-2-isopropylthio-llh-pyrido[2,l-b]quina-zoline-ll-one, etc., y compris les composes ci-dessous mentionnés.
Selon la présente invention, on peut obtenir les composés 20 de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également leurs sels utilisables en jharmacie, par le procédé suivant, qui implique a) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où
représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical 25 de formule
Y O
I !
-(CH) -C-A,
n où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy infé-30 rieur ou un radical de formule -NRCR, et où R., R„, R_, Rc, R,, Y
DO 1 Z O D O
et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un compose
7
10
de formule générale
II
où R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et où R , R^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé d'ha-15 lopyridine de formule générale
20
-Ri
III
25
où R^1 représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
ï 1
-(CH)n-C-A,
30 où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un radical de formule -NR^R^, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, R^ et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un di- (C^-C.^) alcoylamino-(C2~C^) alcoyle et X 35 représente un halogène, ou b) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un 5-tétrazolyle et R^, R2 et R3 ont la signification
8
donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
: A R
10
la où R^, R2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, avec un azothydrure de métal alcalin, ou 15 c) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un hydroxy-alcoyle inférieur et R , et ^3 ont signification donnée ci-dessus, d'hydrolyser un composé de formule générale
20
25
lb
30 où R^ représente un acyloxy-alcoyle inférieur et R^, R2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, ou d) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
I. y
35 -(CH)n-(:-A,
où A représente un di- (C1~C^) alcoylamino alcoxy et R^, R2
9
R^/ Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
10
Y
(CH)—COOH
IiC
15
20
25
où R^, R2, R3* Y et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un halogénure de di-(C^-C^)alcoylamino(C2~C^)alcoyle ou de soumettre un chlorure d'acide ou un composé de formule le ci-dessus à une alcoolyse avec un di- (C-^C^) alcoylamino- (C2~C^) alcanol, ou e) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
Y 0
,1 , I!
-(CH)n-C-A,
où A représente un pivaloyloxyméthoxy et R
1'
R2, R3' Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le pivalate de chloro-, bromo- ou iodo-méthyle, ou f) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
30
35
0
I I!
-(CH) -C-A n
\L' R2'
R^, Y et n ont la où A représente un alcoxy inférieur et R^
signification donnée ci-dessus, d'estérifier un composé de formule le ci-dessus, ou g) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
I
0
II
-(CH) -C-A n
10
où A représente un radical de formule -NR^-Rg et R^, R2, R3/ ^5/ R-, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de soumettre un
O
composé de formule le ci-dessus à une ammonolyse avec un composé amino de formule générale
5
HNRCR, IV
5 6
où Rç- et Rg ont la signification donnée ci-dessus, ou h) pour préparer les composés de formule Ib ci-dessus, de
10 traiter un composé de formule II ci-dessus avec un dérivé d'halo-pyridine de formule générale
15
-R-
V
o
20
25
30
35
où R^ et X ont la signification donnée ci-dessus, et i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un sel utilisable en pharmacie.
Selon la variante de a) du procédé, on fait réagir un acide anthraniligue ou un ester de formule II, un composé connu ou un composé que l'on peut préparer selon des procédés connus, avec une halopyridine de formule III, qui est également un composé connu ou qui peut être préparé selon des procédés connus, à une température comprise entre environ 100°C et environ 200°C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité cataly-tique d'un iodure de métal alcalin, comme 1'iodure de sodium, 1'io-dure de potassium, 1*iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont les solvants à haut point d'ébullition comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc. Il est commode de procéder à la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de réaction selon des procédés connus, comme la cristallisation, etc.
On peut préparer un composé de formule I où R^ est un 5-
11
tétrazolyle selon la variante b) du procédé à partir du composé correspondant de formule la. Plus spécialement, on traite le composé correspondant de formule la avec un azothydure de métal alcalin, comme 11azothydrure de potassium, 11azothydrure de sodium, 5 etc., en présence de chlorure d'ammonium. Il est commode de procéder à la réaction en présence d'un solvant comme un solvant aproti que polaire, par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthylforma-mide, etc. On recueille alors le composé tétrazolyle recherché selon des procédés connus, par exemple par cristallisation, etc. 10 Selon la variante c) du procédé on hydrolyse le composé
de formule Ib de manière classique, par exemple par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique concentré, en présence d'un solvant, par exemple un alcanol comme l'éthanol,
puis on recueille le produit final recherché par des procédés con-15 nus, par exemple par recristallisation à partir de l'acide chlorhy drique méthanolique.
Selon la variante d) du procédé on peut préparer un composé de formule I où A est un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2-C^)alcoxy, à partir du composé de formule le correspondant en traitant ledit 20 composé, par exemple, avec un halogénure de di-(C^-C^)alcolyl-
amino-(C^-C^) alcoyle dans des conditions de reflux dans un solvant par exemple un alcanol comme 1'isopropanol, etc., et en recueillant le produit selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc. ; ou en traitant ledit composé avec du chlorure de 25 thionyle, et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant ; on fait réagir ce dernier composé avec un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2~ C^)alcanol dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofuranne, etc à une température comprise entre environ 0°C et 100°C, puis on recueille le produit final recherché par des procédés classiques, 30 comme une cristallisation, etc.
Selon la variante e) du procédé, on peut préparer un composé de formule I où A est un pivaloyloxyméthoxy à partir du composé de formule le correspondant en traitant ledit composé avec une base organique tertiaire, comme une tri-alcoyle inférieur-35 aminé, et le pivalate de chloro-, bromo- ou iodométhyle dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, etc., à une température comprise entre la température ambiante et environ 120°C. On peut recueillir le produit final recherché par des procédés connus, comme une cristallisation.
12
Selon la variante f) du procédé, on peut transformer un acide de formule le pour donner l'ester correspondant par des procédés connus. Ainsi, on peut faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide tel que décrit ci-dessus, comme le sel de sodium, avec un halogénure d'alcoyle substitué ou non-substitué en employant des conditions réactionnelles connues, par exemple dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, etc., à une température allant d'environ la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la variante g) du procédé, on peut transformer un acide de formule le pour donner 1'amide correspondant par des procédés connus. Par exemple, on traite un acide tel que décrit ci-dessus avec du chlorure de thionyle, ce qui donne le chlorure d'acide correspondant. On traite alors ce dernier avec 1'aminé correspondante, par exemple l'ammoniac, la diméthylamine, la 3-diéthylamino-propylamine, etc., en présence d'un solvant comme le tétrahydrofuranne. On recueille alors 1'amide recherché selon des procédés connus, comme une cristallisation.
Selon la variante h) du procédé, on condense un dérivé d'halopyridine de formule V avec un acide anthranilique ou un ester de formule II, à une température allant d'environ 100°C à environ 200°C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin,
comme 1'iodure de sodium, 1'iodure de potassium, 1'iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont des solvants à haut point d'ébullition, comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc. Il est commode de procéder à la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de la réaction selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc.
Les composés de formule I où A est un hydroxy forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec les bases. Comme exemples de telles bases, on trouve les hydroxydes de métaux alcalins,
comme l'hydroxyde de sodium, 11hydroxyde de potassium, etc. ; les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, etc. ; les alcoxydes de métal alcalin, comme l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, etc. ; les bases organiques comme la pipéridine, la diéthylamine, le n-méthylglucamine, etc.
13
Les composés de formule I forment également des sels phar-maceutiquement acceptables avec les acides. Comme exemples de tels acides, on trouve des acides organiques et inorganiques,
comme l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.
Les composés de formule V ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Ainsi, par exemple, on traite une 2-halopyridine substituée par un hydroxy-alcoyle inférieur avec un halogénure d'acyle comme le chlorure de benzoyle, en utilisant des conditions réactionnelles connues, pour donner 1'halopyridine substituée par un acyloxy-alcoyle inférieur correspondante, que l'on transforme pour donner le N-oxyde de formule V correspondant avec un agent peroxydant comme l'acide m-chloroper-benzoïque en présence d'un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène. On neutralise le mélange réactionnel obtenu avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, puis on recueille le N-oxyde obtenu.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels utilisables en pharmacie, inhibent 11anaphylaxie cutanée chez le rat, et sont donc utiles dans la prévention des réactions allergiques ; on peut par exemple les utiliser dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. L'activité anti-anaphylactique peut être démontrée par le test d'anaphylaxie cutanée passive (test PCA)
chez le rat. Cette expérience met en jeu la sensibilisation locale passive des rats par injection intradermique d'antisera. Au bout d'une période de latence de 24 heures, on administre par voie intra-péritonéale le composé expérimental, dans ce cas une pyri-do[2,l-b]quinazoline, puis, au bout de 5 minutes, on procède à une injection intra-veineuse de réactif et de teinture bleue d1Evans. Les manifestations associées à la réaction localisée antigène-anticorps, mène à la formation de papules dermiques dont on mesure la taille. On prend comme mesure de l'activité du composé expérimental sa capacité à diminuer la taille des papules en la comparant à celle des composés-témoins.
Lorsque l'on utilise comme composé expérimental un composé de cette invention, comme l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido-[ 2, l-b]quinazoline-8-carboxylique à une dose de 16~> mg/kg par voie
14
intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de 63 %. Lorsque l'on utilise le sel de sodium de l'acide 2-méthoxy-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique comme composé-témoin à une dose de 16 mg/kg par voie intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de 86 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique des composés de formule I chez le cobaye activement sensibilisé (IgG). Dans cette expérience, on sensibilise le cobaye par voie intra-péritonéale avec du sérum de cheval au jour 1, puis on met l'animal à l'épreuve par voie intra-veineuse du llème au I4ème jour avec un antigène (sérum de cheval) qui déclenche immédiatement la réaction du type hypersensibilité immédiate (bronchospasme IHR). Lorsque l'on administre par voie intra-veineuse un composé antiallergique avant l'antigène, 1'IHR est bloqué, ce qui empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique à une dose orale de 200 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 65 %. Lorsque le composé précédent est administré par voie intra-veineuse à une dose de 20 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 54 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique chez le rat passivement sensibilisé (IgE). Dans cette expérience, on administre par voie intra-veineuse des anti-sera à un rat 18 heures avant l'épreuve de l'antigène intra-veineux (albumine d'oeuf). L'épreuve de l'antigène déclenche l'IHR. Lorsque l'on administre un composé anti-allergique par voie intra-veineuse avant l'épreuve de l'antigène, il inhibe l'IHR et empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique à une dose orale de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 59 %. Lorsque l'on administre le précédent composé par voie intra-veineuse à une dose de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 83 %.
On peut administrer les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables oralement ou parentéralement comme agents anti-allergiques, par exemple dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique, en ajustant les doses aux
15
besoins individuels. On peut les administrer en thérapeutique, par exemple, oralement ou parentéralement, en incorporant une dose thérapeutique sous une forme de base classique, comme les comprimés, les capsules, les élixirs, les suspensions, les solutions, etc. On peut les administrer mélangés avec des supports ou excipients pharmaceutiquement classiques, comme par exemple l'amidon de maïs, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, le talc, le lactose, etc. En outre, on peut les administrer en présence de tampons, ou d'agents utilisés pour ajuster à 1'isotonicité, et l'on peut, si on le désire, soumettre les formes de base pharmaceutiques à des traitements pharmaceutiques classiques, comme par exemple une stérilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on peut ajuster les doses aux besoins individuels. Ces doses peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles.
La quantité de médicament actif présente dans les formes de base décrites ci-dessus est variable. On préfère cependant fournir des capsules ou des comprimés contenant d'environ 10 mg à environ 20 mg de la base de formule I ou une quantité équivalente d'un sel de ce corps médicalement acceptable.
La fréquence d'administration d'une telle forme de base au malade varie selon la quantité de médicament actif présent et les besoins du malade. Cependant, dans des circonstances ordinaires, on peut administrer journellement jusqu'à environ 20 mg/kg du composé en plusieurs doses. Il faut cependant comprendre que les doses ici mentionnées ne figurent qu'à titre d'exemple et qu'elles ne doivent en aucun cas limiter la portée ou l'application de cette invention.
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthyl-carbamoyl)pyridine
On refroidit dans un bain glacé une solution de 5,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 8,56 ml d'azothydrure de diphényl-phosphoryle dans 25 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte 4,27 ml de N,N-diéthyléthylènediamine. Après cette addition, on laisse le mélange réactionnel reposer à. la température ambiante pendant la
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nuit et on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 3 x 500 ml de dichlorométhane et on lave les couches organiques réunies avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile que l'on dissout dans 15 ml d'éthanol et que l'on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique dans le THF. Après refroidissement, on obtient 5,62 g (61 %) de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylamino-éthylcarbamoyl)-pyridine, P^ 182-184°. Le filtrat donne encore 1,74 g (19 %) de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthyl-carbamoyl)pyridine, P^ 171-181°.
EXEMPLE 2
Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxamide
On chauffe dans une température de bain de 150° sous un courant d'argon pendant 5 heures une suspension de 4,4 g de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine, 3,28 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide 5-méthoxy-anthranilique et 0,2 g d'iodure de potassium dans 4 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel à l'éther et on filtre pour donner un solide jaune que l'on recristallise à partir de 1'éthanol-éther pour donner 3,47 g (57 %) de chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8-carboxamide, P^ 249-251°.
EXEMPLE 3
Préparation du 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxamide
On chauffe pendant la nuit à une température de bain de 155° une suspension de 10,24 g de 2-chloro-5-carbamoylpyridine, 14,26 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 300 mg d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 30 ml d'éthanol et on recueille le précipité pour donner 15,21 g (76 %) de 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxamide, P^ supérieur à 310°. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique et de l'acide acétique donne l'échantillon analytique, P^ 326°.
EXEMPLE 4
Préparation de la 8-cyano-2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline
17
On chauffe à une température de bain de 170° pendant 4 heures sous un lent courant d'argon un mélange de 8,3 g de 2-chloro-5-cyanopyridine, 13,04 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 0,2 g d1iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec du méthanol et de l'éther et on filtre. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir du méthanol pour donner 6,02 g (40 %) de 8-cyano-2-mëthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline, Pf 282-284°. Une cristallisation plus poussée à partir du méthanol-chlorure de méthylène donne l'échantillon analytique, 284-285°.
EXEMPLE 5
Préparation des acides pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxyliques
2-substitués
Procédé A
La synthèse des acides pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxy-liques 2-substitués par condensation de l'acide anthranilique appropriés avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la synthèse de l'acide 2-méthyl-l1-oxo-lIH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique : on chauffe à une température de bain de 150° pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 28,7 g d'acide 5-méthylanthranilique, 25,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,32 g d'iodure de potassium dans 50 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner 31,8 g d'un solide jaune, P^ 295-310°. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique donne 15,3 g (38 %) d'acide 2-méthyl-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, P^ supérieur à 310°.
Procédé B
La réaction d'un chlorhydrate d'acide anthranilique avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la préparation de 1'acide 2-éthoxy-11-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 145-150° pendant la nuit une suspension de 7,5 g de chlorhydrate de l'acide 5-éthoxy-anthranilique, 6,3 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,2 g d1iodure de potassium dans 12 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner 7,7 g, P^ 260-265°. La recristallisation à partir du DMF donne 4,14 g (42 %) d'acide 2-éthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, P^ 285-287°. '
18
Procédé C
La réaction des chlorhydrates d1anthranilate de méthyle substitués avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la synthèse de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-5 line-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 150° pendant la nuit une suspension de 134 g de chlorhydrate de méthyl-5-méthoxy-anthranilate, 106,7 g d'acide 6-chloronicotinique, et 9,0 g d'iodure de potassium dans 300 ml de triglyme. On dilue la suspension obtenue avec 200 ml d'éthanol et on filtre pour donner 10 177,9 g, P^ 278-290°. La recristallisation à partir de 2,5 1 de DMF et de 500 ml d'acide acétique glacial donne 93,3 g (56 %) d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, P^ supérieur à 310°.
Compose
Produit de départ
Méthode de préparation procédé
Rendement %
Pf
°C
Recristallisation solvant acide 2-méthoxy-l 1-oxo-l lH-pyrido** [2,1-b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-méthoxyanthrani-lique
A
46
318b
DMF-HOAc acide 2-méthoxy-l1-oxo-lIH-pyrido-[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de mêthyl-5-méthoxyanthranilate
C
56 •»
310
DMF-HOAc acide 2-éthoxy-l1-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-éthoxyanthrani-lique
B
42
295-300
DMF
acide 1l-oxo-2-propoxypyrido-l1H-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de l'acide 5-propoxyanthranilique
B
30
275-277
DMF
acide 2-isopropoxy-l1-oxo-llH-py-rido[2,1-b]quinazoline-8-carboxy-lique chlorhydrate de l'acide 5-isopropoxyanthranilique '
B
32
278-279
Pr-DMEAC
acide 2-butoxy-l1-oxo-lIH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de l'acide 5-butoxyanthranilique
B
33
254-256
DMF
acide 2-amyloxy-l1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de l'acide 5-amyloxyanthranilique
B
22
237-240
DMF
acide 2-méthyl-l1-oxo-llH-pyrido-[2,1 —b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-méthylanthrani-lique
A
38
320b
DMF-HOAc acide 2-chloro-l1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-chloroanthrani-lique
A
33
328b
DMF-HOAc acide 2-méthylthio-l1-oxo-lIH-pyri-do[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 5-méthylthioanthranilique
C
s
48
337b
Pr-DMEAC
Composé
Produit de départ
Méthode de préparation procédé
Rendement %
Pf
°C
Recristallisation solvant acide 2-hydroxy-l1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-hydroxyanthrani-lique
A
43
34 9b
DMF-HOAc acide 2,3-diméthoxy-11-oxo-llH-pyrido]^, l-b]quinazoline-8-carboxylique chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4, 5-dimëthoxyanthranilique
C
43
316-317
DMF-HOAc acide 2,4-diméthoxy-11-oxo-lIH-pyri-do[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique ester méthylique de l'acide 3,5-diméthoxyanthrani-lique
C
13
353b
Pr-DMEA°
acide 2-isopropyl-l1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique acide 5-isopropylanthra-r-nilique
B
11,8
318-320
DMF
acide 11-oxo-l1H-2,3,4-triméthoxy-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxy-lique 1/4 hydrate ester méthylique de l'acide 3,4,5-triméthoxyanthra-nilique
C
9
288-289
Pr-DMEAC
acide 3-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido-[2,î-b]quinazoline-8-carboxylique ester méthylique de l'acide 4-mëthoxyanthranilique
C
51
304-306
Pr-DMEAC
acide 3-chloro-l1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique 1/4 hydraté
acide 4-chloroanthrani-lique
A
22
307-314
DMF-HOAc°
acide 4-méthoxy-l1-oxo-IlH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique 1/4 hydraté
chlorhydrate de l'acide 3-méthoxyanthranilique
B
7
304-306
Pr-DMEAC
Composé
Produit de départ
Méthode de préparation procédé
Rendement %
Pf
°C
Recristallisation solvant acide 4-chloro-l1-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique acide 3-chloroanthrani-lique
A
34
367b
DMF-HOAc a) DMF = diméthylformamide ; HOAc = acide acétique ; Pr = isopropyl-alcool ;
DMEA = N,N,-diméthyléthanol-amine.
b) Le point de fusion a été déterminé sur un analyseur thermique de Dupont Instruments, modèle 9QQ,
c) Les composés recristallisés à partir de ce solvant sont obtenus sous la forme des acides libres par précipitation à partir de l'eau avec de l'acide acétique,
22
EXEMPLE 6
Préparation de 1'hémichlorhydrate de la 2-méthoxy-l1-oxo-l1H-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]quinazoline
On chauffe à une température de bain de 100° pendant la 5 nuit une suspension de 7,0 g de 8-cyano-2-méthoxy-ll-oxo-llH-py-rido[2,l-b]quinazoline, 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium dans 70 ml de DMF et on ajoute encore 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium. Après avoir attendu pendant encore 6 heures, on laisse le mélange 10 réactionnel refroidir et on filtre. On recristallise le solide jaune recueilli à partir du méthanol aqueux contenant de l'acide chlorhydrique pour donner 5,55 g (68 %) de 2-méthoxy-l1-oxo-l1H-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyrido[2,l-b]quinazoline, P^ 286° (déc.). Le filtrat dépose une seconde récolte de 2,28 g (29 %), P^ 285° (déc.) 15 EXEMPLE 7
Préparation du chlorhydrate de méthyl-2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b3quinazoline-8-carboxylate
A. On agite à la température ambiante pendant 72 heures une suspension de 6,10 g d'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-
20 quinazoline-8-carboxylique et 2,52 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'hexaméthyl-phosphoramide et 3,0 ml d'iodure de méthyle et on ajoute encore 2,52 g de bicarbonate de sodium et 3,0 ml d'iodure de méthyle. Après avoir attendu encore 48 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on recueille le préci-25 pité. La trituration du tourteau de filtration avec du méthanol bouillant donne 0,69 g (11 %) de méthyl-2-méthoxy-l1-oxo-llH-py-rido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylate, P^ 205-208°, et une seconde récolte se monte à 0,43 g (7 %), P^ 195-200°. On cristallise une fraction de ce produit à partir du méthanol-éther-acide chlorhy-30 drique pour donner le sel chlorhydrique, P^ 235-238°.
B. On agite à la température ambiante pendant 4 8 heures une suspension de 2,40 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8-carboxylique et 2,4 g de carbonate de potassium dans 25 ml de DMF et 2,5 ml d'iodure de méthyle. On dilue le mé-
35 lange obtenu avec 75 ml d'eau et on recueille le précipité jaune,
2,36 g (94 %), P^ 188-195°. La recristallisation à partir du métha-nol-acide chlorhydrique-acide acétique donne 2,24 g (79 %) de chlorhydrate de méthyl-2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line-8-carboxylate, Pf 228-231°.
23
EXEMPLE 8
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de 1'acide 2-méthoxy-ll~oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carbo-xylique
5 On répartit une fraction de 12,5 g du chlorhydrate du chlorure de diéthylaminoéthyle entre 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et 60 ml d'éther. On lave les couches d'éther réunies avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer à froid. On ajoute l'huile obtenue à une suspension 10 mécaniquement agitée de 5,00 g d'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-py-
rido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique dans 60 ml d1isopropanol sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol-éther pour donner 5,72 g (76 %) de chlorhydrate de 15 (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyri-do[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, P^ 250-253°. Une cristallisation supplémentaire à partir du DMF-acide acétique élève le point de fusion à 255-258°.
EXEMPLE 9
20 Préparation de la 8-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-méthoxy-ll-oxo-l1H-pyrido[2,1-b]quinazoline
On fait refluer pendant 3 heures une solution de 6,0 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique dans 100 ml de chlorure de thionyle. On fait évaporer la réac-25 tion jusqu'à siccité et on met le résidu solide en suspension dans 200 ml de THF sec. On fait barboter de la diméthylamine à travers le mélange jusqu'à ce que la couleur vire du jaune ou jaune-vert et on recueille le solide, puis on le dissout dans le méthanol, on filtre la solution et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recris-30 tallise le résidu à partir de 500 ml d'acétate d'éthyle pour donner 4,0 g . (61 %) de 8-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline, P^ 190-196°. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane puis à partir de l'acétate d'éthyle élève le P^ à 197-199°. 35 EXEMPLE 10
Préparation du méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine
A une solution refroidie à 0°, de 24,41 g de 2-chloro-5~ hydroxyméthylpyridine dans 250 ml de chlorure de méthylène sec et
24
27,0 ml de triéthylamine sèche, on ajoute goutte à goutte 23,0 ml de chlorure de benzoyle. On agite le mélange obtenu à 0° pendant
1 heure et à la température ambiante pendant 2 heures. On le dilue ensuite avec 500 ml de chlorure de méthylène et on le lave avec des fractions de 100 ml d'eau, de bicarbonate de sodium saturé et de chlorure de sodium saturé. Par séchage sur carbonate de potassium et évaporation on obtient 45,4 g d'un semi-solide jaune que l'on distille à travers un appareil à circuit court pour donner 41,51 g (98 %) de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, P ^ 150-160°/0,1-0,2 mm.
La recristallisation à partir de 1'éther-ligroïne donne, après filtration pour enlever un peu de produit insoluble, 33,4 2 g (79 %)', P^ 58-60°. On obtient l'échantillon analytique à partir de 1'éther-hexane ; il fond à 59-62°.
EXEMPLE 11
Préparation du mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde
On agite à la température ambiante pendant 5 jours une solution de 33,42 g de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine et 75 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 1800 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 2 fois 500 ml d'hydroxyde de sodium IN,
2 x 500 ml d'eau et 1 x 500 ml de saumure et on sèche sur carbonate de potassium. L'évaporation donne un solide jaune, qui, après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 25,87 g
(73 %) de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde, P^ 116-121°. L'échantillon analytique est obtenu à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 120-123°.
EXEMPLE 12
Préparation du benzoate de 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-ll-one
On chauffe à une température de bain de 120° pendant la nuit une suspension de 5,00 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 3,90 g de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde dans 9 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel avec 15 ml d'éthanol et on filtre pour donner 3,79 g (71 %) de benzoate de 8-hydroxymêthyl-2-méthoxy-llH-pyrido[2,l-b]-quinazoline-11-one brut, P^ 206-219°. La trituration avec du méthanol bouillant donne 1,75 g (33 %), P^ 226-229°. Deux recristallisations à partir de l'acide acétique aqueux donnent un échantillon, Pf 228-230°.
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EXEMPLE 13
Préparation du chlorhydrate de 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-llH-py-rido[2,1-bjguinazoline-ll-one
On fait refluer pendant la nuit une solution de 1,75 g de benzoate de 8-hydroxymëthyl-2-niëthoxy-llH-pyrido[2, l-b]quinazoline-11-one dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 7 ml d'éthanol. Après refroidissement, il se sépare 0,60 g (4 2 %) de chlorhydrate de 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-11-one, P^ 248-251° (déc.), et le filtrat donne encore 0,72 g (51 %), P^ 244-248°. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acide chlorhydrique mëthanolique-éther ; il fond à 253-255° (déc. ) .
EXEMPLE 14
Préparation de l'acide 2-nitro-5-méthylthiobenzoIque
A une solution de 50 ml de méthyl-mercaptan dans 200 ml de DMF, on ajoute 48 g d'hydrure de sodium en plusieurs fois à -40°. Après la fin de la réaction qui s'ensuit, on ajoute 100,0 g d'acide 5-chloro-2-nitrobenzoïque. On laisse la température de la réaction s'élever jusqu'à -10°, on l'abaisse à nouveau à -40°, et on éteint l'excès de réactif avec de l'acide chlorhydrique IN. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on recueille le- produit, 102,3 g (97 %) , P^ 165-169°. La recristallisation à partir du méthanol-acétate d'éthyle donne 5 2,14 g, P^ 173-174°. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 174-175°.
EXEMPLE 15
Préparation du 2-amino-5-méthylthiobenzoate de méthyle
A une solution glacée de 52,1 g d'acide 2-nitro-5-méthyl-thio-benzoïque dans 250 ml de méthanol, on ajoute une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que la réaction est terminée. On fait évaporer la solution obtenue jusqu'à siccité et on l'utilise telle quelle. Dans un cas, on cristallise le produit brut à partir du méthanol pour donner des aiguilles jaunes de 2-nitro-5-méthylthiobenzoate de méthyle, P^ 53-54°.
On met en suspension 55,5 g de produit brut ci-dessus avec 55,5 g de poudre de fer dans 280 ml d'acide acétique glacial. On élève la température du bain à 125° pendant 30 minutes, puis on
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laisse la suspension grise obtenue se refroidir et on la filtre à travers de la Célite. L1évaporation donne un résidu foncé, huileux, que l'on triture avec de l'acide chlorhydrique méthanolique pour donner un solide blanc que l'on cristallise à partir du méthanol-éther pour donner 33,32 g (58 %) de chlorhydrate de 2-amino-5-méthylthiobenzoate de méthyle, Pf 193-194°. On obtient à partir du filtrat une seconde récolte de 7,35 g (13 %) , P^ 191-192°. On obtient l'échantillon analytique à partir du méthanol-éther, Pf 196-197°.
EXEMPLE 16
Préparation du chlorhydrate de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyri-do[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique brut
On équipe un ballon de 1,0 litre à 3 goulots avec un agitateur mécanique, une arrivée d'argon, un condensateur et récepteur à circuit court, un bain d'huile, une plaque chauffante, une montre thermométrique, un appareil de contrôle de la température et un thermomètre de bain. On fait passer de l'argon à travers le ballon et on charge avec 135 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 135 g d'acide 6-chloronicotinique, 2,0 g d'iodure de potassium et 400 ml de diméthyléther de triéthylèneglycol (triglyme). On agite ce mélange réactionnel et on le chauffe sous un lent courant d'argon. Lorsque la température du bain atteint environ 140°, la plus grande partie du solide s'est dissoute. Si l'on continue à chauffer, le produit se précipite lentement sous la forme d'un solide jaune. On maintient la température du bain à 150° pendant la nuit et on continue de faire passer un lent courant d'argon au-dessus du mélange réactionnel agité. On refroidit le mélange épais obtenu à moins de 50° puis on le triture avec 200 ml d'éthanol. On filtre sous vide la bouillie obtenue, on la lave avec 100 ml d'éthanol absolu, on comprime jusqu'à siccité puis on fait sécher pendant la nuit à 60° sous un vide poussé pour donner 3 26 g de produit brut. Ce produit est le chlorhydrate de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique.
EXEMPLE 17
Purification du chlorhydrate de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyri-do[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique
On dissout 326 g du chlorhydrate brut de l'exemple 16 dans 6,2 1 de pyridine (25 ml/g en supposant un rendement théorique de
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100 %) et on chauffe au reflux dans un ballon de 12 1. à 3 goulots. A la solution agitée et au reflux, on ajoute 81,1 ml d'éthylène-diamine distillée pendant une période de 5 minutes et on fait refluer pendant 10 minutes la bouillie obtenue. On retire alors 5 l'enveloppe chauffante et on laisse refroidir la réaction agitée à la température ambiante (pendant environ 4 heures). On recueille les cristaux par filtration sous vide, on les lave avec 3 x 250 ml de pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on sèche à poids constant sous vide à 60° pendant la nuit pour donner 189,8 g du sel 10 d1éthylènediamine du produit sous forme d'un solide jaune. On recristallise ce produit en le dissolvant dans 500 ml d'eau chaude. On verse la solution aqueuse chaude dans un ballon à 3 goulots contenant 500 ml de pyridine au reflux puis on ajoute lentement à la solution au reflux 5,2 1 de pyridine. A la fin de l'addition, on 15 commence une distillation atmosphérique de l'azéotrope pyridine-
eau. Pendant la distillation, on ajoute encore lentement 1,0 litre de pyridine (pendant une période d'une heure) au mélange agité et le produit commence à se séparer. La distillation continue jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 110°C puis 20 on arrête (on recueille environ 2,7 1 de distillât) et on laisse le mélange refroidir en-dessous de la température de reflux. On ajoute alors 27 ml d'éthylènediamine distillé et on laisse le mélange agité refroidir à la température ambiante pendant 3 heures. On recueille les cristaux obtenus, on les lave avec une petite 25 fraction de pyridine et on comprime rapidement jusqu'à siccité. On utilise directement le produit (environ 200 g) ou on le garde sous vide.
EXEMPLE 18
Régénération de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-30 zoline-8-carboxylique purifié
On dissout 200 g du sel entier d'éthylènediamine recris-tallisë de la quinazoline mentionnée dans 1,0 litre d'eau et on agite à la température ambiante tout en ajoutant goutte à goutte pendant une période de 2 heures une solution de 300 ml d'acide 35 acétique, glacial dissoute dans 1,5 1 d'eau. On évalue le pH final du mélange à environ 4 avec du papier Accutint, intervalle No. 70. On recueille les cristaux obtenus, on les lave avec 2 x 1,0 1 d'eau et on sèche pendant la nuit à 100° sous vide pour donner 95 g de
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solide jaune fondant à 322° . On cristallise ce produit en le dissolvant dans 1,25 1 de pyridine au reflux. On filtre rapidement sous vide la solution très chaude à travers un buchner entoure d'un manteau de vapeur. On lave le filtre et le ballon avec 300 ml 5 de pyridine bouillante. On transfère le filtrat dans un erlenmeyer de 2 1 à large embouchure et on chauffe pour redissoudre tous les solides. On laisse se refroidir lentement à la température ambiante la solution obtenue puis on refroidit à fond à 0° pendant 2 heures. On filtre les cristaux, on les lave avec 200 ml de pyridine froide, 10 on comprime jusqu'à siccité et on sèche sous vide à 115° pendant la nuit sous un faible courant d'azote pour donner 87,6 g du produit, Pf 325°.
EXEMPLE 19
Préparation du sel de sodium monohydraté de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxyligue
On agite 27,023 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique dans 50 ml d'eau à la température ambiante en ajoutant 100 ml d'une solution 1,0N d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange obtenu pendant environ 30 minutes jusqu'à ce que la plus grande partie des solides se soit dissoute. On filtre alors la solution sous vide pour retirer les fractions insolubles et on verse le filtrat dans un ballon de 5 1 à 3 goulots avec 1,0 1 de pyridine. On chauffe au reflux la bouillie obtenue, et, à cette température, tous les solides se dissolvent. On commence la distillation atmosphérique du solvant en ajoutant lentement 1,0 1 de pyridine. Le produit quinazolinique commence à se séparer mais on continue la distillation jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 100° (environ 1 litre de distillât). On refroidit alors la bouillie à la température ambiante pendant 3 heures, on filtre, on lave avec 2 x 100 ml de pyridine et on sèche sous vide à 95° pendant la nuit sous un léger courant d'azote. Ceci donne 30,2 g (97,0 %) du sel de sodium monohydraté mentionné ci^dessus sous forme d'un solide jaune clair.
EXEMPLE 20
Préparation de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line-7-carboxylique
On agite et on chauffe à une température de bain de 150° pendant 21 heures sous un courant d'argon une suspension de 2,80 g tle
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d'acide 5-methoxyanthranilique, 2,65 g d'acide 2-chloroisonicoti-nique et 0,135 g d'iodure de potassium dans 13 ml de triglyme.
Après refroidissement, on ajoute 40 ml de méthanol, et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d'éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en acide libre par traitement avec l'acide acétique et recristallisation à partir de l'acide acétique pour donner 0,42 g (9 %) d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-7-carboxylique pur, Pf 323-327°.
EXEMPLE 21
Préparation de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]guinazo-line-6-carboxylique
On agite et on chauffe à une température de bain de 150° pendant 17 heures sous un courant d'argon une suspension de 1,05 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,99 g d'acide 2-chloronicotinique et 0,050 g d'iodure de potassium dans 5 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 15 ml de mathanol et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation à partir de la N,N-DMF/acide acétique pour donner 0,67 g (40 %) d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-6-carboxylique pur, P^ 272-273,5°.
EXEMPLE 22
Préparation du 8-carboxylate de pivaloyloxyméthyl-2-méthoxy-ll oxo-HH-pyrido [ 2, l-b]quinazoline
A 0,40 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique en suspension dans 30 ml de DMF, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine. A la solution claire, on ajoute 0,4 ml de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange et on le chauffe à une température de bain de 100° pendant 19 heures. On ajoute encore 0,3 ml de pivalate de chlorométhyle et on continue de chauffer à 100° pendant 4 heures 1/2. On retire le solvant avec une pompe à huile, on ajoute de l'eau, et on retire le produit brut par filtration. La purification s'effectue par chromatographie sur 15 g de gel de silice et élution avec de l'acétate d'éthyle à 60 %-benzène. La recristallisation à partir du méthanol-eau donne 0,37 g (65 %) de 8-carboxylate de pivaloyloxyméthyl-2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline, Pf 129-131°.
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EXEMPLE 23
Préparation de la 2-mëthoxy-8-acétyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline
On agite et on chauffe à une température de bain de 150° 5 pendant 21 heures sous un courant d'argon une suspension de
0,526 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,490 g de 2-chloro-5-acétylpyridine et 0,030 g d'iodure de potassium dans 2,5 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 8 ml de méthanol et on retire le solide brun par filtration. La purification s'effectue 10 par chromatographie sur gel de silice et élution avec l'acétate d'éthyle à 40 %-benzêne. On recristallise les fractions pures réunies à partir du chlorure de méthylëne-éther pour donner 0,13 g (14 %) de 2-méthoxy-8-acétyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, Pf 194-196°.
15 EXEMPLE 24
Préparation de l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-line
On agite et on chauffe à une température de bain de 150° sous argon pendant 1 heure 1/4 un mélange de 0,836 g d'acide 5-20 méthoxyanthranilique, 0,858 g d'acide 2-chloropyridine-5-acétique et 15 mg d'iodure de potassium. Après refroidissement, on triture la masse solide avec de l'alcool isopropyligue et on filtre le solide jaune. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d1éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en 25 acide libre par traitement avec de l'acide acétique pour donner 0,054 g (3,8 %) d'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-acétique pur, P^ 281-282°.
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide 2-n-butyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]guinazo-30 line-8-carboxylique
On chauffe à une température de bain de 150° pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 11,6 g d'acide 5-n-butylanthranilique, 9,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,1 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. Après refroidisse-35 ment, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on filtre pour donner 7,6 g d'un solide jaune foncé, P^ 265-292°. La formation du sel d'éthylènediamine dans la pyridine très chaude produit un sel soluble dans l'eau pure. On dissout ce sel dans
l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué, puis on recristallise à partir du DMF-acide acétique-eau pour donner 1,8 g (10,1 %) d'acide 2-n-butyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8~carboxylique pur, P^ 250-253°.
EXEMPLE 26
Préparation de l'acide 2-éthyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique
On synthétise ce composé selon le procédé décrit dans l'exemple 25 ; rendement 26,4 % ; P^ 313-315°.
EXEMPLE 27
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-car-boxylique
On répartit une fraction de 9,2 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoëthyle entre 50 ml d'hydroxyde de sodium 4N et 100 ml d'éther. On lave les couches d'éther réunies avec de l'eau et de la saumure saturée, on les lave sur du carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile, on ajoute 100 ml d1isopropanol sec et 4,0 g d'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on refroidit. On recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol pour donner 3,22 g de chlorhydrate de (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-car-boxylique, Pf 208-209°.
EXEMPLE 28
Préparation de la 8-cyano-2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline
On chauffe à une température de bain de 150° pendant la nuit sous un courant d'argon un mélange de 16,7 g d'acide 5-iso-propoxyanthranilique, 10,0 g de 2-chloro-5-cyanopyridine et 0,01 g d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau. On recueille un solide gommeux, on le dissout dans l'acétate d'éthyle très chaud, on filtre et on fait évaporer le filtrat pour donner 8,4 g de produit brut (rendement 38 %). Deux recristallisations de ce solide à partir du DMF-acide acétique-eau donnent la 8-cyano-2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, P^ 234-236° .
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EXEMPLE 29
Préparation du benzoate de 8-hydroxyméthyl-2-isopropoxy-llH-pyri-do[2,l-b]guinazoline-ll-one
On chauffe à 150° pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 1,0 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 1,1 g de benzoate de 6-chloro-3-pyridineméthanol et 0,01 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans le méthanol très chaud, on filtre et on fait évaporer pour donner une huile orange. Par séparation chromatographique et recristallisation à partir de l'hexane-di-chlorométhane, on obtient le 8-hydroxyméthyl-2-isopropoxy-l1H-pyrido[2,l-b]quinazoline-ll-one, Pf 123-126°.
EXEMPLE 30
Préparation du 2-bromo-4-isopropyl-acétanilide
On agite et on fait refluer pendant 2 heures une solution de 50 g de 4-isopropylaniline dans 160 ml d'acide acétique glacial. On refroidit alors la solution à 45° et on commence à ajouter goutte à goutte 60 g de brome. On continue l'addition à un rythme permettant de maintenir la température de la solution réaction-nelle en-dessous de 55°. Après la fin de l'addition, on agite la réaction pendant 1 heure. On verse alors le liquide sombre dans 2 1 de glace pilée tout en agitant. On agite la suspension obtenue pendant 10 minutes en ajoutant 5,0 g de bisulfite de sodium. On agite cette suspension jusqu'à ce que la coloration du brome ait disparu. On filtre alors le solide, on le lave à l'eau et on sèche à l'air pendant la nuit.
On recristallise le solide humide (115 g) à partir de 1,0 1 d'éthanol aqueux à 50 % pour donner 64,4 g (68,2 %) de 4-isopropyl-2-bromo-acétanilide, P^ 122-126°.
EXEMPLE 31
Préparation du 2-cyano-4-isopropylacétanilide
On chauffe et on agite à 180° pendant 7 heures une solution de 1,0075 g de 2-bromo-4-isopropylacétanilide et 0,7308 g de cyanure cuivreux dans 10 ml de N-méthyl-pyrrolidinone. On verse le mélange réactionnel dans 1 ml d'éthylènediamine dans 50 ml d'eau et on agite vigoureusement pendant 5 minutes. Après extraction au chloroforme, on lave l'extrait avec une solution à 10 % de cyanure de sodium, on le lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium
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et on concentre sous vide pour donner une huile. On retire la N-méthyl-pyrrolidinone résiduelle par distillation (P ^ 33-37°/0,l mm) et le résidu visqueux cristallise en se refroidissant. La recristallisation à partir de 1'éther-hexane donne le 2-cyano-4-5 isopropylacétanilide (0,5920 g, Pf 98-100°).
EXEMPLE 32
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
On fait refluer pendant 2 heures 1/2 une solution de 0,4870 g de 2-cyano-4-isopropylacétanilide dans 5 ml d'acide acé-10 tique et 10 ml d'acide sulfurique à 50 %. On concentre la solution à un faible volume avec une pompe à huile. On ajoute de l'eau (5 ml) et on ajuste le pH à 4 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 6N. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le sèche pour donner 0,3426 g de produit. La recristallisation à partir de 15 la ligrolne donne l'acide 5-isopropylanthranilique (0,3010 g, Pf 75-80°).
EXEMPLE 33
Préparation du 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide
A 15,20 g de 4-cyclopropylacétanilide^ et 10,45 g d'acé-20 tamide dissous dans 1 litre de chloroforme et refroidi à -25°, on ajoute goutte à goutte une solution de 13,8 g de brome dans 300 ml de chloroforme tout en agitant pendant 2 heures. On agite le mélange réactionnel à -25° pendant 70 heures puis on le laisse se réchauffer à 5°. Après filtration pour retirer le précipité, on con-25 centre le filtrat sous vide. On dissout le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide pour donner un solide orange. On chromatographie ceci sur 1,2 kg de gel de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle à 40 %-toluëne. On concentre sous vide les fractions pures 30 réunies pour donner 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide, Pf 108,5-110°.
EXEMPLE 34
Préparation du 2-cyano-4-cyclopropylacétanilide
On agite et on fait refluer pendant 3 heures une solution 35 de 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide dans 500 ml de DMF anhydre et 8,96 g de cyanure cuivreux. Après refroidissement à
(1) R.C. Hahn et al., Amer. Chem. Soc., 90, 3404 (1968).
25°, on retire le DMF sous vide. On agite le résidu avec 15 ml d'ëthylène-diamine dans 500 ml d'eau pendant 30 minutes puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour donner un solide. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 6,45 g de 2-cyano-4-cyclopropylacétanilide pur, P^ 140-141°.
EXEMPLE 35
Préparation de l'acide 5-cyclopropylanthranilique
A une solution de 6,30 g de 2-cyano-4-cyclopropylacétani-lide dans 60 ml d'éthylèneglycol-60 ml d'eau, on ajoute 8,86 g d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 19 heures. Après refroidissement, on ajoute 1 litre d'eau. On retire par filtration le solide qui s'est précipité et on extrait plusieurs fois le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse basique à un pH de 3 avec de l'acide acétique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre sous vide, pour donner un solide, l'extrait séché (sur sulfate de sodium). La cristallisation à partir de l'éther-hexane donne 2,31 g d'acide 5-cyclopropylanthranilique pur, P^ 157-158,5°.
EXEMPLE 36
Préparation de l'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique
On chauffe pendant la nuit (température du bain : 150°) sous un courant d'argon une suspension de 6,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, 5,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,05 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on filtre pour donner 5,89 g de produit brut, P^ 280-287°. On dissout le produit dans la pyridine très chaude et on le traite avec de 1'éthylènediamine pour donner le sel correspondant que l'on recueille par filtration. On dissout ce sel dans l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique-eau donne 2,5 g (26,6 %) d'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, Pf 314-316°.
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EXEMPLE 37
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]guinazoline-8-carbo-xyligue
On répartit 5,8 g de chlorhydrate de chlorure de diéthyl-aminoéthyle entre 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 100 ml d'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau et de la saumure saturée, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile, on ajoute 200 ml d'isopropanol et 2,4 g d'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]guinazoline-8-carboxyligue pur. On fait refluer le mélange pendant 3 heures et on refroidit. On recueille les solides et on les recristallise à partir du méthanol pour donner 1,87 g (53,4 %) de chlorhydrate de (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-isopropyl-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]guinazoline-8-carboxylique, P^ 220-222°.
EXEMPLE 38
Préparation de l'acide 5-hydroxy-2-nitrobenzoIgue
On fait refluer pendant 24 heures un mélange de 5,0 1 d'eau, 800 g d'hydroxyde de sodium et 54 g d'acide 5-chloro-2-ni-trobenzoïgue. On refroidit la solution et on l'acidifie avec 1,75 1 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange agueux acide 3 fois avec 1,5 1 d'éther. On sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre à travers de la. Célite et on fait évaporer pour donner un solide jaune clair (473 g). On recristallise ce produit à partir de 1'éther-éther de pétrole pour donner 298 g d'acide 5-hydroxy-2-nitrobenzoïgue, Pf 167-169° (65,2 %).
EXEMPLE 39
Préparation de l'ester isopropyligue de l'acide 5-isopropoxy-2-nitrobenzoïgue
On agite à la température ambiante pendant 10 minutes un mélange de 55,3 g d'acide 5-hydroxy-2-nitrobenzoïgue, 450 ml de DMF et 93,9 g de carbonate de potassium anhydre. On ajoute alors 100 ml de bromure d'isopropyle et on agite le mélange et on le chauffe à 100° pendant 5 heures. On refroidit alors le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau glacée. On ajuste le pH du mélange à 8 environ avec une solution 4N d'hydroxyde de sodium
36
On extrait alors le mélange 3 fois avec 500 ml d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 500 ml de saumure saturée, on les sèche sur carbonate de potassium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile jaune qui cris tallise après refroidissement pour donner 74,0 g d'ester isopro-pylique de l'acide 5-isopropoxy-2-nitrobenzoïque, Pf 45-50° (91,7% On peut distiller le produit sous un vide poussé pour donner le produit pur, Pf 51-52°.
EXEMPLE 40
Préparation de l'acide 5-isopropoxy-anthranilique
On dissout 74,0 g d'ester isopropylique de l'acide 5-iso-propoxy-2-nitrobenzoïque dans 650 ml d'éthanol et 154 ml d'une solution 4N d'hydroxyde de sodium. On agite cette solution à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 2,0 1 d'eau et on le lave 3 fois avec 1 litre de dichlorométhane. On acidifie alors la couche aqueuse à un pH inférieur à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait 3 fois avec 1,0 litre d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 1,0 litre de saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile orange (65,9 g) qui se solidifie en refroidissant P^ 129-131°. On dissout le solide ci-dessus dans 1,0 litre d'acétate d'éthyle et on l'hydrogène en utilisant 3,1 g de palladium à 10 % sur charbon comme catalyseur. Après la fin de l'absorption d'hydrogène, on retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner un solide jaune, 4 9,5 g (P^ 120-122°) .
EXEMPLE 41
Préparation de l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrldo[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique
On chauffe à 150° sous un courant constant d'argon pendant 16 heures un mélange de 23,2 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 15,7 g d'acide 6-chloronicotinique, 0,1 g d'iodure de potassium et 50 ml de triglyme. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec environ 50 ml d'éthanol et on filtre pour donner 18,9 g de produit brut, P^ 256-267°. On dissout ce produit dans environ 50 ml de pyridine très chaude. A la solution bouillante, on ajoute 4,8 ml d'éthylènediamine. On laisse ce mélange refroidir et on
37
filtre les cristaux précipités, on les lave avec de la pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on dissout dans 50 ml d'eau. On agite cette solution aqueuse et on l'acidifie soigneusement avec de l'acide acétique dilué. On recueille les cristaux précipités> on les lave avec de l'eau, de l'éthanol et de 11éther et on sèche pour donner 9,8 g d'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazoline-8-carboxylique,P^ 278-280°.
EXEMPLE 42
Préparation de l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique
On immerge dans un bain d'huile préchauffé à 150° un mélange intime agité de 50 g de chlorhydrate de 5-méthyl-mercapto-an-thranilate de méthyle, 34,7 g d'acide 6-chloro-nicotinique et 0,1 g d'iodure de potassium. On ajoute soigneusement au mélange 40 ml de triglyme. On chauffe le mélange réactionnel à 175° pendant 16 heures sous un lent courant d'argon. On refroidit la réaction et on dissout le résidu solide dans le DMF chaud et l'acide acétique glacial, on filtre et on refroidit. On recueille le produit précipité, on le lave avec de l'éthanol et on sèche pour donner 31,3 g (51 %) d'acide 2-méthylthio-ll_oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique, P^ 303-320°.
On dissout le produit brut (10 g) dans 150 ml de pyridine très chaude. A cette solution très chaude, on ajoute environ 1,25 ml d'éthylènediamine. On agite le mélange obtenu pendant qu'il refroidit. On recueille les cristaux obtenus, on les comprime' jusqu'à siccité et on les dissout dans l'eau. On acidifie soigneusement cette solution avec de l'acide acétique dilué, puis on filtre le produit précipité et on sèche pour donner 1,7 g de produit purifié, P^ 337°.
EXEMPLE 43
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de 11 acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carbo-xyligue
On répartit 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de N,N-di-éthylaminoéthyle entre 50 ml d'éther et 50 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On extrait 2 fois la couche agueuse avec 50 ml d'éther et on lave les couches éthérées réunies avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure saturée. On sèche alors la phase organi
38
que sur carbonate de potassium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée (1,61 g). On dissout cette huile dans 35 ml d'isopropanol et on ajoute à cette solution agitée 1,15 g d'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique purifié. On fait refluer le mélange réactionnel obtenu pendant 4 heures et on refroidit. On recueille par filtration le produit cristallin et on le recristallise à partir du méthanol pour donner 1,16 g (92 %) du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique recherché sous la forme de son sel chlorhydrique, P^ 236-238°.
EXEMPLE 44
Préparation de l'acide 2-cyclopropyl-l1-oxo-llH-pyrido[2,1-b]qui-nazoline-8-carboxylique
On fait bouillir pour retirer le toluène une solution de 2,12 g d'acide 5-cyclopropylanthranilique et de 1,89 g d'acide 6-chloronicotinique dans 20 ml de toluène. On chauffe le mélange solide obtenu à 150° pendant 25 minutes. Après refroidissement, on triture le résidu solide avec de 1'éther et on filtre. On recristallise le solide résultant à partir de l'acide acétique puis à partir de l'éthanol pour donner 0,275 g d'acide 2-cyclopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique pur, Pf 316-318°.
On fait réagir l'acide avec du chlorure de 2-diéthylam.ino-éthyle dans 1'isopropanol, comme il est dit dans l'exemple 37,
pour donner le chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de 1'acide 2-cyclopropyl-ll-oxo-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxy-lique.
EXEMPLE 45
Préparation de la 8-acétyl-2-bromo-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline
On chauffe à une température de bain à 150° sous une atmosphère d'argon pendant 7 heures une suspension de 15,50 g d'acide 5-bromoanthranilique, 11,9 g de 2-chloro-5-acétylpyridine et 0,50 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. On ajoute 40 ml de méthanol et on agite le mélange dans un bain glacé pendant 30 minutes et on filtre. On met le produit en suspension dans 500 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on
39
extrait avec du chloroforme. On concentre l'extrait pour donner un solide jaune {9,10 g) que l'on cristallise et recristallise à partir du chlorure de méthylène-éther pour donner 5,10 g de 8-acétyl-2-bromo-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure (P^ 221-224°).
EXEMPLE 4 6
Préparation du 4-isopropyl-isonitrosoacétanilide
A une solution agitée de 14 80 g de sulfate de sodium déca-hydraté dissous dans 1,8 1 d'eau, on ajoute les solutions suivantes : ÎOO g de p-isopropylaniline dissoute dans 440 ml d'eau et 66 ml d'acide chlorhydrique concentré, 244 g de chloral hydraté dissous dans 2,6 1 d'éthanol aqueux à 90 %, et 16 2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 700 ml d'eau. On fait refluer ce mélange réactionnel pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante et on l'extrait avec 1,8 1 de dichlorométhane. On sépare la couche organique et on la fait évaporer pour donner une huile foncée. On répartit cette huile entre 1,0 1 d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 500 ml d'éther". On sépare la couche aqueuse et on la lave avec 2 fractions de 500 ml d'éther. On acidifie alors la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec 3 fractions de 500 ml d'éther. On sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner 160 g de 4-isopropyl-isonitrosoacëtanilide. On recristallise ce produit brut à partir de 250 ml de benzène pour donner 46,6 g de produit, P^ 126-130°.
EXEMPLE 47
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
On agite et on chauffe à 70° 460 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute alors 46,6 g de 4-isopropylisonitrosoacétani-lide à un rythme permettant de maintenir la température du mélange réactionnel entre 70 et 80°. On refroidit avec de l'eau autant que nécessaire. Après la fin de l'addition, on maintient la température du mélange à 80° pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans 4 1 de glace pilée. On agite la suspension obtenue pendant 15 minutes et on filtre la 5-isopropylisatine précipitée. On lave le solide avec de l'eau, on le recueille et on le dissout dans 460 ml de
40
solution IN d'hydroxyde de sodium. On filtre ce mélange pour retirer les fractions insolubles et on traite le filtrat avec du peroxyde à 30 % jusqu'à obtention d'un test positif à 1'iodure d'amidon.
5 On refroidit le mélange réactionnel ci-dessus dans un bain glacé et on l'acidifie avec une solution 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH d'environ 4. On recueille le produit précipité et on le sèche pour donner 28,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, 90-96°. Ce produit a une pureté suffisante pour 10 les utilisations ultérieures.
EXEMPLE 48
15
20
25
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et 30 l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire dans la machine à encapsuler.
Formulation des capsules
mg/capsule
10 mg
20 mg
Ingrédient actif de formule I
10,0
20,0
Lactose
215,0
205,0
Amidon de maïs
60,0
60,0
Stéarate de magnésium
3,0
3,0
Talc
12,0
12,0
Total
300 mg
300 mg
41
EXEMPLE 4 9
Formulation des comprimés
mg/c ompr im é
10 mg
20 mg
Ingrédient actif de formule I
M
O
o
20,0
Lactose
182,0
172,0
Cellulose microcristalline
60,0
60,0
Amidon modifié
15,0
15,0
Amidon de maïs
30,0
30,0
Stéarate de magnésium
3,0
3,0
Total
300 mg
300 mg
Procédé :
20 Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié pendant 1 à 15 minutes. Puis ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 15 minutes. Comprimer sur une presse appropriée.
42
EXEMPLE 50
5
10
15
. .
Formulation des comprimés en granulation humide
mg/comprimé
10 mg
20 mg
Ingrédient actif de formule I
10,0
20,0
Lactose
264,0
254,0
Amidon prégélatinisé
17,5
17,5
Amidon de maïs
35,0
35,0
Amidon modifié
17,5
17,5
Stéarate de magnésium
6,0
6,0
Total
350 mg
350 mg
Procède :
20 Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec de l'amidon modifié et du stéarate de magnésium et introduire dans la machine à encapsuler .
43

Claims (21)

REVENDICATIONS
1. Un procédé de préparation de nouveaux dérivés de pyri-do[2,l-b]guinazoline de formule générale
10
15 où R^, R2 et R^ représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un cyclopropyle, un cyclobutyle ou un hydroxy et R^ représente un cyano, un 5-tétrazolyle, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy-alcoyle inférieur, ou un radical de formule
Y jj
-(CH)n-C-A,
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2-C^)alcoxy, un pivaloyloxymé-25 thoxy ou un radical de formule
20
-N'
.Rr
30
35
■R6
où Rg et Rg représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un di-(C^-C^)-alcoylamino-(C2~Cy)alcoyle, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, à la condition qu'au moins l'un des radicaux R^, R2 et R^ soit différent d'un hydrogène, les sels de ces corps avec des acides utilisables en pharmacie, et, lorsque A représente un hydroxy, également les sels de ces corps utilisables en pharmacie formés avec une base, procédé
44
10
gui implique :
a) . pour préparer les composés de formule I ci-dessus où Rj représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
Y U
J. Il
-(CH)n-C-A,
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un radical de formule -NR,-R^ et où R, ,
5 6 1
R2' R3'
r5, Rg,
Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
15
20
COOR
11
25
où R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et où R^, R2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
30
II
35 où R^' représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
Y 0
I II
-<CHn-C-A,
45
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un radical de formule -NR,-Rg, Y représente un hydrogêne ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, Rj et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un al-5 coyle inférieur ou un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2-C^)alcoyle et X représente un halogène, ou b) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un 5-tétrazolyle et R^, r2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
20
25
où R , R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un azothydrure de métal alcalin, ou c) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un hydroxy-alcoyle inférieur et R^, R2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, d'hydrolyser un composé de formule générale
30
35
lb
46
où représente un acyloxy-alcoyle inférieur et R2 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, ou d) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
5
I fi
-(CH)n-C-A,
où A représente un di~ (C^-C^) alcoylamino (C2~C.-,) alcoxy et R , R2, 10 Rj, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
15
20
où R^, r2, r3, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un halogénure de di-(C^-C^) alcoylamino (C2~C_,) alcoyle .ou. de,ysoumet-25 tre un chlorure d'acide ou un composé de formule le ci-dessus à une alcoolyse avec un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2-C^)alcanol, ou e) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
représente un radical de formule
30
Y O
I II
-(CH) -C-A, n où A représente un pivaloyloxyméthoxy et R^, R2, R^, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule 35 le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le pivalate de chloro-, bromo- ou iodo-méthyle, ou f) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^
47
représente un radical de formule
Y 0
I 0
-(CH)n-C-A,
5
où A représente un alcoxy inférieur et r2, r^ , Y et n ont la signification donnée ci-dessus, d'estérifier un composé de formule la ci-dessus, ou g) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R^ 10 représente un radical de formule
Y 0
I II
-(CH)n-C-A,
15 où A représente un radical de formule -NR^Rg et R^, R2, R^/
Rg, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, de soumettre un composé de formule le ci-dessus à une ammonolyse avec un composé amino de formule générale
20 HNR5Rg IV
où Rj. et Rg ont la signification donnée ci-dessus, ou h) pour préparer les composés de formule lb ci-dessus, de traiter un composé de formule II ci-dessus avec un dérivé d1 halo-
25 pyridine de formule générale
35
où R^ et X ont la signification donnée ci-dessus, et i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un sel utilisable en pharmacie.
48
2. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, où l'on prépare des composés de formule générale où 1, R2 ' et Rg1 représentent indépendamment un hydrogène, un 15 alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène ou un hydroxy et où R^ a la signification indiquée dans la revendication 1.
3. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2 où au moins l'un des radicaux R^', R2 ' et R^1 représente un al-
20 coyle inférieur-thio.
4. Un procédé tel que revendiqué dans les revendications 2 et 3 où R^ représente un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
-CH-C-A,
où Y et A ont la signification mentionnée dans la revendication 1.
5. Un procédé tel que revendiqué dans les revendications 30 2 et 3, où R^ représente un radical de formule
8
-C-A,
»
35 où A représente un alcoyle inférieur, un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2~Cy)alcoxy ou un pivaloyloxyméthoxy.
6. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, où au moins l'un des radicaux R^, R2 et R^ représente un cyclo-propyle ou un cyclobutyle.
49
7. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, où et R^ représentent un hydrogène et R^ représente un radical de formule
«ï 0
5 II
-C-A,
où A représente un di-(C^-C^)alcoylamino-(C2-C^)alcoxy.
8. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 1 où au moins l'un des radicaux R^, R2 et Rg représente un alcoyle
10 inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R^ représente un substituant en position 8.
9. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 1 où R2 représente un hydrogène, R.^ et/ou Rg ont une signification autre qu'un hydrogène et où R^ représente un substituant en
15 postion 8.
10. Un procédé tel que revendiqué dans la revendicaiton 1 où R2 représente un hydrogène, R^ et/ou Rg représente indépendamment un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle infé rieur-thio et où R^ représente un hydroxy-alcoyle inférieur, un
20 5-tétrazolyle ou un radical de formule
0
II
-C-A
25 où A représente un hydroxy ou un di-(C1~Cy)alcoylamino-(C2~C^)-alcoxy.
11. Un procédé tel que revendiqué dans la revendicaiton 1 où l'un des radicaux R^, R2 et Rg représente un alcoyle inférieur un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, et où R^ repré-
30 sente
O.
IS
-C-OH
35
12. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2 où l'on prépare l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quina-zoline-8-carboxylique.
50
13. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 3, où l'on prépare l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]qui-nazoline-8-carboxylique.
14. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2, 5 où l'on prépare l'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[27l-b]qui-
nazoline-8-carboxylique.
15. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 6, où l'on prépare l'acide 2-cyclopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]qui-nazoline-8-carboxylique.
10
16. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 5,
où l'on prépare le (2-diéthylaminoéthyl)ester de l'acide 2-isopro-pyl-ll-oxo-HH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique.
17. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2, où l'on prépare la 2-méthoxy-ll-oxo-llH-8-(lH-tétrazol-5-yl)pyri-
15 do[2,1-b]quinazoline.
18. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 5, où l'on prépare le (2-diéthylaminoéthyl)ester de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique.
19. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2,
20 où l'on prépare la 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-llH-pyrido[2,1-b]-
quinazolin-ll-one.
20. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2, où l'on prépare l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]qui-nazoline-8-carboxylique.
25
21. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2,
où l'on prépare l'acide 2,4-diméthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]qui~ nazoline-8-carboxylique.
22. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 2, où l'on prépare l'acide 4-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazo-
30 line-8-carboxylique.
23. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 4, où l'on prépare l'acide 2-méthoxy-l1-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline- 8-acétique.
24. Un procédé tel que revendiqué dans la revendication 6,
35 où l'on prépare le (2-diéthylaminoéthyl)ester de l'acide 2-cyclo-
propyl-11-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylique.
51
25a Un procédé de préparation de compositions ayant des propriétés anti-allergiques, caractérisé en ce que l'on mélange, en tant que substance active, un dérivé de pyrido[2,1-b]quinazoline de formule I tel que défini dans l'une des revendications 1 à 24, ou un sel de ce corps utilisable en pharmacie, avec des supports non-toxiques, inertes, utilisables en thérapeutique, solides ou liquides, communément utilisés dans de telles préparations et/ou excipients.
O R I G ! N A L
en p--•3
contenant .>=&kenvois
... rnot ajouté ..coa....st;gc rayé nul
José CUrïAU Conseil en Propriété industrielle 26Ws, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
Par procuration cka
Y, HoFFriANbl-LA Hociïz, c^(2ie SocieTe Anor^me.
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