JPH07509493A

JPH07509493A - 三環式セフェムスルホン類

Info

Publication number: JPH07509493A
Application number: JP7500197A
Authority: JP
Inventors: アルペジヤーニ，マルコ; ビツソリーノ，ピエルルイージ; ペローネ，エツトレ; リツツオ，ビンセンツオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-05-20
Filing date: 1994-05-17
Publication date: 1995-10-19
Also published as: AU674238B2; NZ267412A; ZA943455B; AU6970694A; RU95105338A; EP0651756A1; FI950215A7; US5585372A; HUT71223A; FI950215L; IL109670A; PL307172A1; CA2140532A1; IL109670A0; WO1994028003A1; KR950702565A; HU9500007D0; CN1110057A; GB9310428D0; FI950215A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】三環式セフェムスルホン類本発明は、新規なセファロスポリンスルホン、その製造方法、並びにこれらを含有する医薬組成物および獣医組成物に関するものである。

本発明で開示する化合物はフラン、チオフェンもしくはビロール環と融合したセフェムスルホン骨格を特徴とする三環式β−ラクタム誘導体である。本発明によれば、式（１）［式中、Ｒは水素またはハロゲンまたは適宜置換されたＣ１〜Ｃアルキル、Ｃ−Ｃアルケニル、Ｃ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ−Ｃアルキルチオ、Ｃ− ０６アシルオキシもしくはＣ−Ｃカルボキンアミド基てあり。

Ｒは水素または適宜置換されたＣ　−Ｃアルキル、０３〜Ｃシクロアルキル、Ｃ〜Ｃアリールもしくは０７〜Ｃｌ４アラルキル基であり；Ｒは水素またはハロゲンまたは適宜置換された０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ−Ｃシクロアルキル、０７〜ＣＩ４アラルキル基もしくは適宜置換されたー（ＣＨ２）、Ｓ　（０）　、Ｒ５基であり、ここでｍはＯもしくは１であり、ｎは０．１もしくは２であり、さらにＲは上記Ｒ２につき規定した基もしくは適装置換された複素環式基であり；または弐〇〇ＯＡの基であり、ここてＡは水素または適宜置換されたＣＩ＝ＣＩＧアルキル、Ｃ３〜Ｃシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１ｏアリールもしくはＣ〜ＣＩ４アラルキルまたは複素環式基であり；Ｒは水素もしくは上記Ｒ２として規定した基であり、またはＲ４はＲ３と一緒になってＣ２−０６アルカンジイルまたは適宜メチルもしくはフェニルにより置換されるアルカンジイル基を形成し；Ｘは酸素または硫黄またはＮＲであり、ここでＲ６は水素またはＲ２につき規定した基である］の化合物、並びにその医薬上および獣医学上許容しうる塩が提供される。

ハロゲンという用語は好ましくは弗素、塩素もしくは臭素を包含する。

０１〜Ｃ６アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。

Ｃ−Ｃアルケニル基は直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルＧ基、たとえばビニル、アリル、クロチル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどである。

０１〜Ｃ６アルコキシ基は直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−へキシルオキシなどである。

Ｃ，−Ｃ６アルキルチオ基は直鎖もしくは分枝鎖のアルキルチオ基、たとえばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオなどである。

０１〜ＣＧアシルオキシ基は直鎖もしくは分枝鎖のカルボキシルアシルオキシ基、たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシなどである。

０１〜０６カルボキシアミド基は直鎖もしくは分枝鎖のカルボキシルアシルアミノ基、たとえばホルムアミド、アセタミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミドなどである。

０３〜Ｃ６シクロアルキル基はモノシクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。

０６〜０１０アリール基は単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基、たとえばフェニルおよびナフチルである。

０７〜Ｃ１４アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭化水素基に結合した１〜４個の炭素原子のアルキル基である。アラルキル基の例はベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルである。

複素環式基は５−員もしくは６−員の飽和もしくは不飽和複素環であってＯｌＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、これは適宜第２の５−員もしくは６−員の上記飽和もしくは不飽和複素環式基に或いはＣ−Ｃ６シクロアルキル基に或いはフェニル基に融合してもよい。

上記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アラルキル、複素環式基は未置換であっても或いは次の基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換することもできる：ハロ（すなわちフルオロ、ブロモ、クロロもしくはヨード）；アミノ（すなわち −Ｎ　Ｈ２または−ＮＨＲ’　もしくは−ＮＲ’　Ｒ’　）（ここでＲ′およびＲ′は同一でも異なってもよ＜　Ｃ＋〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニルもしくはベンジルである）：ホルミル（すなわち−ＣＨｏ）。

メルカプト（すなわち−３Ｈもしくは一３Ｒ’）（ここでＲ′は上記の意味を有する）；シアノ；カルボキシ（アルキル）（すなわち（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨまたは（ＣＨ２）ｌＣＯＯＲ′　（ここでＲ′は上記の意味を有し、ｔは０．１．２もしくは３である））；スルホ（すなわち−８Ｏ３Ｈ）；アシル（すなわち−Ｃ（０）ＲＭ（ここでＲ′は上記の意味を有する）またはトリフルオロアセチル（すなわち−Ｃ（０）ＣＦ３）；カルバモイル（すなわち−ＣＯＮＨ２）；Ｎ−メチルカルバモイル（すなわち− ＣＯＮＨＣＨ３）もしくはＮ−カルボキシメチルカルバモイル（すなわち−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）；カルバモイルオキシ（すなわち−０ＣＯＮＨ２）；アシルオキシ（すなわち−〇Ｃ（０）Ｒ’　）（ここでＲ′は上記の意味を有する）またはホルミルオキシ（すなわち−〇〇（０）Ｈ）；アルコキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル（すなわち−Ｃ（０）ＯＲ’　）（ここでＲ′は上記の意味を有する）：アルコキシカルボニルオキシもしくはペンジルオキシカルボニルオキシ（すなわち−〇〇　（０）ＯＲ’　）（ここでＲ′は上記の意味を有する）；アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ（すなわち−ＯＲ’）（ここでＲ′は上記の意味を有する）；アルキルチオ、フェニルチオもしくはベンジルチオ（すなわち−３Ｒ’）（ここでＲ′は上記の意味を有する）；アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニルもしくはベンジルスルフィニル（すなわち−３（０）Ｒ’）（ここでＲ′は上記の意味を有する）：アルキルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはベンジルスルホニル（すなわち−３（０）ｚＲ’）（ここでＲ′は上記の意味を有する）。

アシルアミノ（すなわち−ＮＨＣ（０）Ｒ”もしくは−ＮＨＣ（０）ＯＲ＝）（ここでＲ／”Ｃ，〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＣＨ２ｃＯｏＨもしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨである）；スルホンアミド（すなわち−ＮＨ３Ｏ２Ｒ’　）（ここでＲ′は上記の意味を有する）。

グアニジノけなわち−ＮＨＣ（冨ＮＨ）ＮＨ２）；Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはアルギニル；クロルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、［２−メチル−５−オキソ−２，５ −ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イル］−チオメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、Ｃ”’−Ｃ４アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメチル、カルバモイルオキシメチルから選択される置換メチル。

ヒドロキシ保護基はたとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ −ブチルジフェニルシリルのような低級アルキルシリル基；たとえばメトキシメチルもしくは２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル基のような低級アルコキシメチル基：たとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチルのようなアラルキル基：たとえばホルミルもしくはアセチルのようなアシル基：たとえばｔ−ブトキシカルボニル、２，２．２−１−リクロルエトキシ力ルボニル、２−ヨードエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基；たとえば２−プロペニル−オキシカルボニル、２−クロル−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メトオキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基；たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ −メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基とすることができる。特に好適なものは２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ− 二トロペンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキンベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２．２．２−１リクロルエトキシカルボニル基、低級アルキルンリル基、たとえばトリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基である。

必要に応じ存在するアミノ、ヒドロキシもしくはメルカプト保護基は一般にこの種の機能につきペニシリンおよびセファロスポリンの化学にて使用されるものとすることができる。たとえば、これらは適宜置換された（特にハロ置換された）アシル基、たとえばアセチル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルもしくはｐ−プロモフヱナシル；トリアリールメチル基、たとえばトリフェニルメチル；シリル基、特にトリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルまたはさらにたとえばｔ −ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２．２．２−１ −ジクロルエトキシカルボニル、ベンジルおよびピラニルのような基とすることもできる。

カルボキシル保護基はたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルのような低級アルキル基；たとえば２，２．２−トリクロルエチルもしくは２．２．２−トリフルオロエチルのようなハロゲン化された低級アルキル基；たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチルのような低級アルカノイルオキシアルキル基；たとえば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルのような低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；たとえば２−プロペニル、２−クロル−２−プロペニル、３−メトキン−カルボニル −２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、シンナミルのような低級アルケニル基；たとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３．４− ジメトキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルのようなアラルキル基：たとえば（５ −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルのような（５ −一置換２−オキソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基；たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリルのような低級アルキルシリル基；またはインダニル基；フタリジル基；ピラニル基；メトキシメチルもしくはメチルチオメチル基：２−メトキシエトキシメチル基とすることができる。

特に好適なものは２−プロペニル基、ｐ−ニトロベンジル基。

ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基もしくはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。

本発明は塩生成基を有する式（１）の化合物の塩、特にカルボキシル基もしくは塩基性基（たとえばアミノもしくはグアニジノ基）を有する化合物の塩を提供する。これら塩は特に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモニウム塩、並びに適する有機アミンもしくはアミノ酸との塩（たとえばアルギニン、プロカイン塩）、さらに適する有機もしくは無機酸、たとえば塩酸、硫酸、カルボン酸およびスルホン酸（たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）で生成される付加塩である。

さらに本発明は全ての可能な立体異性体および互変異性体、並びにそのラセミもしくは光学活性混合物をも包含する。

特に好適な化合物は式（Ｉ′）［式中、Ｒ１は水素または弗素もしくは塩素原子；またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、アリル、メタリル（ｍｅｌｈｔｌ１７１）　、クロチル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、プチリルオキシ、ホルムアミド、アセタミド、プロピオンアミドであり；Ｒ２は水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチル−１−プロピル、ネオ−ペンチル、１．１ −ジメチルプロピル、ビニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｐ− ｔ−ブチルフェニル、ｐ−カルボキシフェニル、ｐ−スルホフェニルであり；Ｒ３は水素またはハロゲン（特にフルオロ、クロロもしくはブロモ）またはメチル、エチル、メトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シアノメチル、アセトニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アセトキシメチル、ベンジル、４−メトキンベンジル、４−ニトロベンジルまたは−５（０）。−１１ｓｔ基であり、ここでｎは０．１もしくは２であり、１ｌｅｔは次の基カーら選ＶてさＪするン夏素環式基であり：こ−でＲは水素、メチル、エチル、アリル、ベンジルもしくはヒドロキシ保護基であり、Ｒは水素またはメチル、エチル、アリル、ベンジルもしくはカルボキン保護基であり：Ｒはメチル、エチル、メタリル、クロチル、メトキンカルボニルメチル、ｔ−ブチＩ・キンカルボニルメチル、カルボキシメチル、シアノメチル、アセトニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アセトキンメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルまたは基であり、ここでＲＩｖは上記の意味を有し；もしくはブチレン（−ＣＩＩ　Ｃ１Ｉ　ＣＩ　ＣＨ２−）基を形成し、これは適宜１個もしくは２個のメチルもしくはフェニル基により置換され；Ｘは式■の化合物につき上記した意味を有する〕により示されるもの、その医薬上および獣医学上許容うる塩、並びに全ての可能な立体異性体および互変異性体である。

好適化合物の特定例を表１に示す。

表１に【ｌ　ＣＩ　Ｂｕ’　。　ＨＨ２ｎの１會３″ＢｕＩ１１ＣＨ，Ｃｏ２Ｂｕ’ ４　ＩＩＣＨ２Ｃｏ、Ｈ９”　Ｇ　”　ＣＨ２Ｃｏ、ＨＩＱ１１Ｂｕ’、。

ＣＨ２の１１　０Ｍ、Ｏの　１１　Ｈの＊フェニル基；　Ｂｕ’　−ｔ−フチル基；表　１（続き）４９　”　Ｂｕ’　Ｓ　−ＣＨ，ＣＨ２−５０雷＋−ＣＨ２−Ｃ（Φ）２− ５１　ＣＭ、ＯＢｕ’　Ｓ　ＣＨ，５−ＴＥＴ５２　ｃＨ，ＯＢｕ’　Ｓ　ＣＨ２の５３　”　ＣＨ７のｐ−Ｃｏ、Ｈ５４Ｃ１の　”　ＨＨ５５”　Ｂｕ’　ＮＨ３６（Ｈ，（）　＋＋　＋＋　ｎ５７　１−　の　ＩＩ　＋＋５８　Ｂｕ’　”　ＣＨ。

５９ＣＨＣＯ，Ｂｕ’ ６０　ＣＨ，Ｃｏ２Ｈ６１ＩＩ　（Ｈ２Φ ６２　＋＋　−ＣＨ３ＣＯ，− ６３”　−ＣＨ，Ｃ（の）よ− ６４”　ＨＣＨ２のｐ−Ｃｏ、Ｂｕ’ ６５　ＣＨ，のｐ−Ｃｏ、Ｈ６６ＣＨ，５−ＴＥＴ６７　ＣＨ，のｐ−Ｃｏ、Ｈ６８の　”　ＨＣＨ，Ｃｏ、Ｂｕ’ 表　１（続き）６９　Ｃ１の　ＮＨＨＣＨ２Ｃｏ２Ｂｕ’７　（）　ｎ　ｃＨ２ｃｏ、ｔｉ７１　ＣＨ３０１１７２ＣＩ　ＣＨ。

７３　ＣＨ，Ｏ” ７４　＋＋　ＣＨ２の７５Ｃ１”’會７６　−ＣＨ，Ｃ）（、− ７７ＣＨ，Ｏ・１７８ＩＩＨＣＨ２のｐ−Ｃｏ、Ｈ７９”　ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ８０”　−ＣＨ，Ｃ（の）２８Ｌ　ｌｌＨ−ＣＨ２Ｃｏ２Ｂｕ’ 表　１（続き）Ｎｏ　Ｒ，Ｒ２Ｘ　Ｒ３Ｒ４ −Ｎ９５　°　聞　１表　１（続き）Ｎｏ　ＲＩＲ２Ｘ　Ｒ３Ｒ４９６０ＣＩ（３Ｐｈ　Ｎ−ＣＨ２Ｃ０ＯＨＨＨ９７’　Ｂｕｔ９８　・　Ｎ−Ｃ）１２Ｃ（０）Ｃ（ＣＩ（３）３　−　・＋０８　”　”　Ｎ −ＣＨ２Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ＝ｃＨ２°　”１０９　”　Ｂｕｔ” ｎｏ　”　”　Ｎ−ＣＨ２ｃｏ２ｃ（ｃＨ３）３”　”１１４゛　Ｎ−Ｃｌ２ＣＯＯＨ” ＋１５　−　Ｐｈ表　１（続き）ＮｏＲ１Ｒ２ＸＲ３Ｒ４，２ｏ＋＋Ｎ−ｃｒ＋、＜Ｉ）ｃｏＮＨｃＨ２ｃｏ、ｏ　−１２１゛　舒　” 蒐２２　”　−Ｎ−ＣＨ２’、テ巳＝＝＝〒ミ＞Ｃｏ、ＣＨ２ＣＨ−ＣＩ（２＋　１１３１　”　Ｐｈ　” 表　１（続き）Ｎｏ　Ｒ，Ｒ２Ｘ　Ｒ３Ｒ４＋３４・−ＱＣ（０）Ｐｈ１３５　”　Ｂｕ” ＋３６　・ＱＣ（０）Ｂｕｔ菫３９−Ｂｕ【一本発明はさらに式（１）のセファロスポリンスルホンの製造に関する。したがって、本発明の化合物は：（ｉ）式（■１）［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記の意味ををし、Ｌは基ＸＨ（ここでＸは上記の意味を有する）であるかまたは、ハロゲン原子、特にＢｒおよびＩ。

０１〜Ｃ４アシルオキシ、特にホルミルオキシおよびアセトキン。

アルカン−もしくはアレーンースルホニルオキシ、特にメシルオキシＣＨ５Ｏ２０−およびｐ−トルエンスルホニルオキシＣ１＋３−Ｃ６Ｈ４−３ｏ２０− よりなる群から選択される離脱基である〕の化合物を環化し。

（１１）所望に応し、式（＋）の１得られた化合物を上記工程（ｉ）にてその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩に変換することからなる方法により製造することができる。Ｌが基ＸＨであれば式（１）の対応する化合物が得られるのに対し、Ｌが上記の離脱基であればＸが酸素である式（１）の化合物が得られる。

式（１）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の環化は水性もしくは有機溶剤中で或いは水と水溶性溶剤との混液中で一り０℃〜約１１０℃、好ましくは約 −５℃〜約＋４０℃の範囲の温度にて必要に応じ酸もしくは塩基触媒の存在下に行われる。酸触媒はたとえばＨＣＩ、ＨＳＯ２およびＨ３Ｐ　Ｏ４のような鉱酸；たとえば蟻酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸：並びにたとえばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下に行うことができる。塩基触媒は無機塩基、たとえばＮａＯＨ，ＫＯＨおよび有機塩基、たとえばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）　、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン（ＤＢＯ）　、１．８−ジアザビシクロＣ５，４，０１ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）を包含する。

式（Ｉ　Ｉ）の中間体は公知であり、或いは公知化合物からそれ自体公知の方法にしたがい作成することができる。たとえばＬが０Ｈ１０ＣＯＣＨ３、Ｂｒである式（Ｉ　Ｉ）の中間体は公知である（ＥＰ−Ａ−０３３７７０４参照）、ＬがｓＨである式（ＩＩ）の中間体は、たとえばＬがＢｒである対応の化合物から作成することができる。これら製造で例示される好適手順はチオール酢酸（ＣＨ３ＣＯ３Ｈ）との反応に続くメタツリシスにより或いはそれに続くトリフルオロメタンスルホン酸銀およびＨＣＩ水溶液での処理を包含する。ＬがＮ　Ｒｔ、である式（ＩＩ）の中間体は、ＬがＢｒである対応の化合物から対応するアミンＨＮＲ６との反応またはアジド塩（たとえばＡｇＮ５）との反応に続くしがＸＨ２である式（Ｉ　Ｉ）の化合物への還元により、たとえばトリフェニルホスフィンでの処理により作成することができる。多くの場合、ＬがＸＨである式（Ｉｆ）の中間体は単離する必要がない。何故なら、式（＋）の対応化合物への縮合は一般に極めて緩和な条件下で行われ、自然に生じうるからである。

上記方法において必要に応じ所望ならば、任意の官能基を常法によりマスクすると共に最終的に或いは都合のよい時点で脱マスクしうろことが了解されよう。さらに基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｓ　Ｒｒ、は、常法により上記の範囲内に含まれる種々異なる基まで所望に応じ上記方法の最後に或いは任意の段階で変換させることができる。この変換または保護基のマスク／脱マスクはセファロスポリン分野にて周知されている（たとえば「セファロスポリンおよびペニシリンＪ、Ｅ、Ｈ，フリン編参照）。

結合組織の破壊から生ずる症状の処置におけるプロテアーゼ阻害剤療法の可能性が最近特に注目を集めている。肺気腫における主たる破壊剤であると共に恐らくリューマチ性関節炎に関与するヒト白血球エラスターゼ（ＨＬ　Ｅ）の阻害剤の関する探索に多くの努力が払われきた［Ｊ、Ｃ，パワー、アメリカン・レビュー・レスピラトリー・デジーズ、第１２７巻、第８５４〜８５８頁（１９８３）；Ｃ，Ｈ，ハサール等、ＦＥＢＳＬｅｔｆｅｒ＋、第１８３巻、第２号、第２０１頁（１９８５）；Ｇ。

ワインバウムおよびＶ、Ｖ、ダミアノ、ＴＩＰＳ、第８巻、第６頁（１９８７）；Ｍ、ベルバルト、Ｒｈｅｗｓｓｔｏｌ、Ｉ　ｎ　ｔ、、第１巻、第１２１頁（１９８１）］。低分子量阻害剤は、植物もしくは動物源からの天然の高分子量プロテアーゼ阻害剤よりも多くの利点を有すると思われる。すなわち、（１）これらは多量に得ることができ；　（２）これらは合理的に設計もしくは最適化することができ、（３）これらは抗原性でなく：　（４）これらは経口的またはエアロゾルとして使用することができる。

これまで見出された多くの低分子量エラスターゼ阻害剤は反応性官能基（クロロメチル、ケトン、イソシアネートなど）を含有し、さらにこれらは蛋白質の官能基と反応することができ、したがって極めて有毒であると思われる。この点で、 β−ラクタム化合物は極めて興味が持たれており、これは、セリンプロテアーゼに対する反応性を有するが、これらは周知のように極めて高い濃度にて無毒性であるからである。

本発明の化合物はエラスターゼ、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）に対する高い阻害活性を特徴とする。

その高いエラスターゼ阻害活性およびその全く無視しうる毒性により、本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物において蛋白質分解酵素に起因する炎症性疾患および消耗性（ｄｅｇｅｎｅ＋ｇｌｉマｅ）疾患の治療に使用することができる。これら化合物は、肺および結合組織の蛋白質分解に起因する病気の進行を予防もしくは停止させ、炎症および発熱を減少させ、さらに疼痛を緩和させるのに医薬品を有用にすべく使用することができる。この種の病気は気腫、嚢胞性繊維症、急性呼吸困難症候群、気管支炎症、慢性関節リューマチ、骨髄関節炎、感染性関節炎、リューマチ熱、を椎炎、痛風、狼癒、乾量などである。さらに、これらは腫瘍浸潤の抑制に有益に用いることもできる。

したがって本発明はさらに、適するキャリヤおよび／または希釈剤と活性成分としての式Ｉの４−アシルセフェムスルホンまたはその医薬上もしくは獣医学上許容しつる塩とを含有する医薬組成物および獣医組成物をも提供する。式■の化合物またはその塩を含有する医薬組成物もしくは獣医組成物は、常法にて慣用の無毒性医薬キャリヤもしくは希釈剤を用いて種々の投与形態又は投与方法に製剤化することができる。特に、式ｌの化合物は次の方法で投与することができる：（Ａ）ｗｏｎ　：たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ（ｌｏｔｅｎｇｅ）　、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒剤、乳液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル。

経口使用を目的とした組成物は医薬組成物の製造に関する当業界で知られた任意の方法により製造することができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料および保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有して医薬上上品でかつ味のよｊ製剤を提供することができる。

錠剤はその製造に適する無毒性の医薬上許容しうる賦形剤と混合して活性成分を含有する。

これら賦形剤はたとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム；粒状化剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアラビアゴム；および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどとすることができる。

これら錠剤は未被覆とすることができ、或いは公知技術により胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させることにより長期間にわたり持続作用を与えるべ（被覆することもできる。たとえばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いることができる。

経口使用のための組成物はさらに硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合は活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合は活性成分を水もしくは油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。

水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して含有する。

この種の賦形剤は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アラｅ′アトラガカントガムおよび≠ψＭゴムである。分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、たとえばレシチンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンまたは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘブタデ力エチレンオキシセタノール、または脂肪酸とへキシトールとから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸と無水へキシトールとから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。前記の水性懸濁液はさらに１種もしくはそれ以上の保存料（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル）、１種もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料または１種もしくはそれ以上の甘味料（たとえば蔗糖もしくはサッカリン）をも含有することができる。油性懸濁液は、活性成分を植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツツ油）または鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したこともできる。これら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存することができる。水の添加により水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉末および顆粒剤は、活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と混合して得られる。

適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示される。

追加の賦形剤、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させることができる。

さらに本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンとすることもできる。油相は植物油たとえばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油たとえば液体パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然ゴム、たとえばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆レシチンおよび脂肪酸と無水へキシトールとから誘導されるエステルもしくは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、並びら前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。エマルシランはさらに甘味料および着香料を含有することもできる。

シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。

この種の組成物はさらに粘滑剤、保存料および着香料、並びに着色料を含有することもできる。

（Ｂ）非経口的：すなわち皮下、静服内、筋肉内もしくは胸骨内、または点滴技術：無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態で投与。これら医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液とすることができる。

この懸濁液は上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術にしたがい処方することができる。

無菌の注射製剤はさらに無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶剤中の無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることができ、たとえば１．３−ブタンジオール溶液とすることができる。

使用できる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンゲル液および等優性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶剤もしくは懸濁媒体として慣用される。

この目的で任意のブランド固定油、たとえば合成モノ−もしくはジ−グリセリドを用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸を注射剤の作成に使用することもできる。

（Ｃ）譚メ、：噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液の形態で投与。

（Ｄ）１１１ＰＭ乃：常温にて固体であるが肛門内温度で液体となり、したがって肛門内で溶融して薬物を放出する適する無刺激性賦形剤と薬物とを混合して作成される座薬の形態で投与。この種の材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。

（Ｅ）４呵善：クリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁物の形態で投与。

さらに本発明の他の目的は、治療上有効量の１種もしくはそれ以上の式Ｉに包含される活性化合物を治療を必要とするヒトもしくは哺乳動物に投与することによる炎症性疾患および変性疾患の抑制方法をも提供する。１日投与量は特定化合物の活性、処置すべき患者の年齢、体重および症状、病気の種類および重症、並びに投与の頻度および経路に応じ体重１ｋｇ当り約０．１〜約５０ｍｇの範囲である。ヒトに対する１日の投与量は２０ｍｇ〜２ｇの範囲である。キャリヤ材料と組合せて単回投与形態物を作成しつる活性成分の量は、処置される患者および特定の投与方式に応じて変化する。たとえばヒトに対する経口投与を目的とした処方物は５ｍｇ〜２ｇの活性成分を適する便利な量のキャリヤ材料（これは全組成物に対し約５〜約９５％の範囲で変化することができる）と配合して含有することができる。投与単位形態物は一般に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。

実施例以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１４′−ｔ−ブチル−（７α）−クロルフロ［３，４−ｃ］セファム　１，１−ジオキサイド（化合物１）ジオキサン（２ｍＬ）における３−アセトキシメチル− ４−１−ブチルカルボニル−（７α）−クロル−３−セフェム　１゜１−ジオキサイド（５４ｍｇ）と２Ｎ塩酸（１ｍＬ）との混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで酢酸エチル／水に注ぎ入れた。有機相をブラインで２回洗浄し、次いでＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶剤を減圧除去した。粗製物質をシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ混液で溶出させた。標記生成物が白色固体（３４ｍｇ）として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８６ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３７　（９Ｈ。

ｓ）；４．２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）　；７．　１５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝ｔ、３Ｈｚ）　。

実施例２（７α）−メトキシ−４′−フェニルフロ［３，４−ｃｌセファム　１，１−ジオキサイド（化合物１１）酢酸エチル（５ｍＬ）における３−ブロモメチル−（７α）−メトキシ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（９０ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（５０ｍＬ）で処理した。室温にて１時間静置した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸、次いでブラインにより洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶剤を減圧除去し、残留物をクロマトグラフにかけた（Ｓ　ｒ　０２　；溶出剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混液）。標記生成物が白色粉末として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８４ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：６３．６２　（３Ｈ，ｓ）；４．３１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．８３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；７．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；７．３−７．８（５Ｈ，ｍ）。

ｕｖ（ＥｔＯＨ）λ□！２８６ｎｍ０実施例３４′−動−ブチル−（７α）−メトキシフロ［３，４−ｃｌセファム　１，１− ジオキサイド（化合物１２）ジクロルメタン（１００ｍＬ）における３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（１，８５ｇ）の撹拌溶液にＮ、Ｎ−シイ・ノブロピル−Ｎ−エチルアミン（０，８６ｇ＞　を滴下した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した（ＩＲ分光分析法により１７００ｃｍ’にてケトンバンドの消失を監視）。２％ＨＣＩ水溶液で洗浄した後、有機相をブラインで洗浄し、次０で脱水しく　Ｎ　ａ　２Ｓ０４）、さらに回転蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を白色固体（１ｇ）として得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）１７９０ｃｍ　ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：　δ１．３７　（９Ｈ。

ｓ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；４．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２）（ｚ）；５．１６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．１３　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝１．　３Ｈｚ）　。

実施例４４′−ｔ−ブチル−（７α）−メトキシ−（２α）−メチルフロ［３，４−Ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物アセトン（２ｍＬ）における４−ｔ− ブチルカルボニル−３−ヒドロキシメチル−（７α）−メトキシ＝（２α）−メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（１５ｍｇ）と水（１ｍＬ）との溶液をｐ−１−ルエンスルホン酸−水塩（１５ｍｇ）で処理した。室温にて３，５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。有機相を脱水しく　Ｎ　ａ　２Ｓ０４）、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物が白色固体（１０ｍｇ）として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８２ｃｍ’。

実施例５４′−ｔ−ブチル−（７α）−メトキシ−（２β）−メチルフロ［３，４−Ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物アセトン（３ｍＬ）における３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−（２β）−メチル −３−セフェム　１．１−ジオキサイド（４０’ｍｇ）と水（１ｍＬ）との溶液を銀トリフレート（３０ｍｇ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル−４％ＮａＨＣＯ水溶液に注ぎ入れた。上相を分離し、脱水しく　Ｎ　ａ　２５０４）、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ混液で溶出）、標記生成物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。

ＴＲ（ＫＢｒ）１７９５ｃｍ’ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３７　（９Ｈ。

ｓ）；　３．６０　（３Ｈ，ｓ）；４．２７　（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１．７および６．７Ｈｚ）；４．７４　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）；５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）；７．０８　（ＩＨ，ｄ。

（２α）−１−ブトキシカルボニルメチル−４’　−ｔ−ブチル＝（７α）−メトキシフロ［３，４−Ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物１５）アセトニトリル（１０ｍＬ）における３−ブロモメチル−（２α）−１−ブトキシカルボニルメチル−４′−ｔ−ブチル＝（７α）−メトキシ−３−セフェム　１，１−ジオキサイド（１８Ｇ］ｍｇ）の溶液をＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ− エチルアミン（８６μＬ）で処理し、室温にて３０分間静置させた。

追加量のヒューニッヒ塩基（８６μｇ）を添加し、混合物を６時間静置させた。

ＥｔＯＡｃ−２％　ＭＣＩ水溶液に注ぎ入れた後、有機相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで濃縮した。得られたシロップをシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ（ＥｔＯＡｃ／ンクロヘキサン混液で溶出）、標記生成物を白色固体（１１０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７９５．１７３０ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３６　（９Ｈ。

ｓ）；１．４３　（９Ｈ，ｓ）：２．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．９および１６．５Ｈｚ）；３．１３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４および１６．５ｌ−１ｚ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；４．５６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝０．９，４．４および８．９Ｈｚ）；４．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３ｔ（ｚ）；５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；７．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０、　９ｌ−１ｚ）　。

４′−ｔ−ブチル−（２α）−カルボキシメチル−（７α）−メトキシフロ［３，４−ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物１６）ジクロルメタン（３ｍＬ）における（２α）−１−ブトキシカルボニルメチル− ４′−ｔ−ブチル−（７α）−メトキシフロ［２，３−ｃ］セファム　１．１− ジオキサイド（７５ｍｇ）の溶液を順次にアニソール（２００μＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温にて９０分間静置させた。溶剤を除去すると共に残留物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルで処理し、標記生成物を白色固体（６０ｍｇ）として単離した。

ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２５００．１７９０．１７１５ｃｍ−■。　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３６　（９Ｈ。

ｓ）；２．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０および１７．２Ｈｚ）；３．３０　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝４．３および１７．２Ｈｚ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；４．６０　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝０．９，４．３および９．０Ｈｚ）；４．７４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．　３Ｈｚ）　；５．　１９　（１）（、ｄ、Ｊ＝１．　３Ｈｚ）　；７、　１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．　９Ｈｚ）　。

方法Ｂ３−アセチルチオメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３ −セフェム　１，１−ジオキサイド（２０ｍｇ）をメチルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、銀トリフレート（５０ｍｇ）で処理した。室温にて３０時間撹拌した後、アセトン（１ｍＬ）とＩＮ塩酸（１，５ｍＬ）とを添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れ、方法Ａに示したように処理して標記生成物を白色粉末（１２ｍｇ）として得た。

実施例８４′−ｔ−ブチル−（７α）−メトキシチェノ［３，４−ｃ］セファム　１．１ −ジオキサイド（化合物４２）方法Ａメチルアルコール（２，５ｍＬ）に溶解させた３−アセチルチオメチル−４−ｔ −ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（２５ｍｇ）の溶液を３７％塩酸（０，３ｍＬ）で処理した。室温にて１８時間静置した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。有機相を脱水しく　Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混液）の後、標記生成物を白色固体（１４ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８２ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．４６　（９Ｈ。

ｓ）；３．５９　（３Ｈ，ｓ）；４．０？　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４および１５．４Ｈｚ）；４゜２８　（ＩＨ，ｄｄ、１＝１．２および１５．４Ｈｚ）；４．５８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝〜１．４Ｈｚ）；５．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ：３１５（Ｍ　）。

実施例９４′　−ｔ−ブチル−（７α）−メトキシピロロ［３，４−ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物５５）トリフェニルホスフィン（４５ｍｇ）をジクロルメタン（８ｍＬ）における３−アジドメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（５０ｍｇ）の溶液に添加した。室温にて４時間撹拌した後、溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出）にかけた。標記生成物が白色フオーム（３２ｍｇ）として得られた。

１Ｒ（ＣＨＣ１３）３４８０．１７８５ｃｍ　−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３９　（９Ｈ。

ｇ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）：４．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）；４．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）；４．６５　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）；５．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）；６．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；８．０３　（ＩＨ，ブロード）。

実施例１０７α−メトキシ−４’　−（４−フェニル）フェニル−フロ［３゜４−ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物８２）３−ブロモメチル−７α−メトキシ −４−（４−フェニル）フェニルカルボニル−３−セフェム　１，１−ジオキサイドから出発すると共に実施例３に記載した手順にしたがい、標記生成物を白色粉末として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７７５ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）　：　６３．　６５　（３Ｈ。

ｓ）　；４．　３４　（２Ｈ，ｓ）　；４．　８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）　；５．　２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，０Ｈｚ）　；７．　２−７、　８　（ＩＯＨ，ｍ）　。

実施例１１４′−ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−（１−メチル−１゜２．３．４−テトラゾール−５−イル）チオ−フロ［３，４−Ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物７）１：１のジオキサン／ＩＮ塩酸（１０ｍＬ）における３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−（１−メチル− １，２，３，４−テトラゾール−５−イル）千オー３−セフェム　１．１−ジオキサイド（１０５ｍｇ）の溶液を６０℃にて２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、有機相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、さらに減圧下で回転蒸発させた。残留物をジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで処理して、標記生成物を白色粉末（８０ｍｇ）として得た（６：４のエピマー混合物として得られた）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９０ｃｍ−’ ■１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：エピｖ−Ｃ−２プロトンはマルチブレットとして６．０１δおよび６．０９６に出現実施例１１に記載したと同様な手順にしたがって、次の生成物を得た：４′−１−ブチル−７α−メトキシ−２−ピバロイルオキシ−フロ［３，４−ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７８０．１７５５ｃｍ−’。

ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２５　（９Ｈ。

ｓ）；１．４１　（９Ｈ，ｓ）；３．６０　（３Ｈ，ｓ）；４．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）；５．１９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．１Ｈｚ）；６．４９　（ＩＨ，ｓ）；７．３５　（ＩＨ。

Ｓ）。

４′−ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−（β−ナフトイルオキシ）−７０［３，４−ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物１３２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９５．１７３５ｃｍ’。

ｍ暑！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：　δ１．４２　（９Ｈ。

ｓ）；３．６４　（３Ｈ，ｓ）；５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）；５．２６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，３Ｈｚ）；６．７９　（ＬＨ，ｓ）；７．５０　（ＩＨ，ｓ）；７．６−８、　８　（７Ｈ，ｍ）　。

４′−ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−（５−メチル−１゜３．４−チアジアゾール−２−イル）チオ−フロ［３，４−ｃコセファム　１．１−ジオキサイド（１：１のエピマー混合物として得られる）（化合物８３）ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９０ｃｍ”。

ＩＩＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）　：　ｘピアーＣ−２プロトンはマルチブレットとして６．１３δおよび６．４５δに出現する。

７α−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−４′−フェニル−フロ［３，４−ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（６：４のエピマー混合物として得られる）（化合物８５）２００ＭＨｚ）：エピマーＣ−２プロトンはマルチブレットとして６．１２δおよび６．１８δに出現する。

７α−メトキシ−４′−フェニル−２−ピバロイルオキシ−フロ［３，４−ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９０，１７６０ｃｍ−’０１畠！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２７（９Ｈ。

ｓ）；３．６５　（３Ｈ，ｓ）；４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；６．５５　（ＩＨ，ｓ）；７．５７　（ＩＨ，ｓ）；７．３−７．７　（５Ｈ，ｍ）。

実施例１３４′−ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−２，５− ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ−フロ［３，４−ｃｊセファム　１゜１−ジオキサイド（化合物８）１：１のジオキサン／ＩＮ塩酸（２０ｍＬ）における３−アセトキンメチル−４ −ｔ−ブチルカルボニル−２−（５−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５− オキソ−２，５−ジヒドロー１．２．４−トリアジン−３−イル）チオ−７α− メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（３６０ｍｇ）の溶液を４０℃ にて４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、有機相を分離し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、溶剤を除去した後、残留物をイソプロピルエーテルで処理して標記生成物を黄色粉末（９０ｍｇ）（６：４のエピマー混合物）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９５．１６７０　ａｍ’。

−勘ｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：エビ？−Ｃ−２プロトンはマルチプレットとして６．６２６および６．８９δに出現７α−メトキシ−２−（２−メチル −５−オキソ−２，５−ジヒドロ−５−ヒト゛ロキシー１．２．４−１リアジン −３−イル）チオ−４′−フェニル−フロ［３，４−ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物８６）実施例１３に記載した手順にしたがい、３−アセトキシメチル−２−（５−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４− トリアジン−３−イル）チオ−７α−メトキシ−４−フェニルカルボニル−３− セフェム　１．１−ジオキサイドから出発すると共に標記生成物を白色粉末（６：４のエピマー混合物）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９０．１６６０ｃｍ−’１畠ＸＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：エビ？−Ｃ−２１０トンはマルチプレットとして６．７１６および７．０１６に出現７α−メトキシ−４′−フェニル− ピロロ［３，４−ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（化合物５７）３−アジドメチル−７α−メトキシ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム　１．１− ジオキサイドから出発すると共に実施例９に記載した手順にしたがい、標記生成物を白色粉末として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　３３５５，１７７５ｃｍ’。

−１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ３．６０　（３Ｈ。

ｓ）；４．２６　（１）（、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）；４．４１（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）；４．８１　（ＩＨ，ｍ）；５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）；６．６４　（ＩＨ。

ｍ）；７．３−７．５　（５Ｈ，ｍ）；８．３　（ＬＨ，ｂｒＳ）。

実施例１６７α−メトキシ−２−スピロ−［２’　−（１’　、１’　−ジフェニルシクロプロピル）］−４’−ｔ−ブチル−ピロロ［３，４−Ｃ］セファム　１，１−ジオキサイド（化合物６３）ジクロルメタン（５ｍＬ）における３−アジドメチル −４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−スピロ−［２′−（１’　、１’−ジフェニルシクロプロピル）］−］３−セフェム１，１−ジオキサイド（１３０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（９０ｍｇ）との溶液を室温にて２０時間にわたり静置させた。減圧下で溶剤を除去した後、残留物をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、溶出剤としてＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ｎ−ヘキサン混液ｌ液）、標記生成物を白色粉末（６０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ν　３２５０−３５００．１７６５ｃｍ−’０ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３７　（９Ｈ。

ｓ）；２．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）；２．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．５２　（３Ｈ，ｓ）；４．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．　４Ｈｚ）　；５．　０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１、　４Ｈｚ）　；５．　１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．　１Ｈｚ）　；７、　１−７．　６　（ＩＩＨ，ｍ）　。

実施例１７７α−メトキシ−２−スピロ−［２’　−（１’　、１’　−ジフェニルシクロプロピル）］−４’−ｔ−ブチル−フロ［３，４−Ｃ］セファム　１．１−ジオキサイド（化合物３０）アセトン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）における３− ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−スピロ−［２ ’　−（１’　、１’−ジフェニルシクロプロピル）コー３−セフェム　１．１ −ジオキサイド（２００ｍｇ）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸銀（２００ｍｇ）で処理して白色沈殿物を生成させた。室温にて１５分間撹拌した後、パラトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を９０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。有機層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液およびブラインで２回洗浄し、次いで脱水しくＮａ２Ｓ０４）、さらに回転蒸発させた。残留物□をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯ’Ａｃ／ｎ−ヘキサン混液で溶出）により精製して、標記生成物を白色固体（１１０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７７０ｃｍ’。

■虐Ｘ実施例１８６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−メトキシ−３，３−ジオキソ−７−フェニル−２，２ａ、４．６−テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ− ジアザ−シクロブタ［ｅ］インデン−１−オン（化合物９８）アセトニトリル（２ｍＬ）における７α−メトキシ−４′−フェニル−ピロロ［３，４−ｃｌセファム　１．１−ジオキサイド（６３ｍｇ）の溶液を１−ブロモビナコロン（０，１ｍＬ）および炭酸セシウム（８０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温にて１晩撹赫した。ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた後、有機相を脱水しくＮａ２ｓ０４）、次いで減圧濃縮した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−へキサン混液で溶出）により精製して、標記生成物を淡桃色固体（５５ｍｇ）として得た。

ＴＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７７５，１７２０ｃｍ利。

＋１１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ０．０５　（９Ｈ。

ｓ）；３．５１　（３Ｈ，ｓ）；４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６、　１Ｈｚ）　；４．　４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．　１Ｈｚ）　；４、　５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝１８．　２Ｈｚ）　；４．　７４　（ＩＨ。

ｍ）　；４．　８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．　２Ｈｚ）　；５．　０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．　５Ｈｚ）　；６．　４３　（ＩＨ，ｓ）　；７、２−７．　５　（５Ｈ，ｍ）　。

実施例１９実施例１８に記載したと同様な手順にしたがい、次の生成物を得た。

２−メトキシ−６−（４−ニトロベンジル）−３，３−ジオキソ−７−フェニルー２，２ａ、４．６−テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅｌインデン−１−オン（化合物１００）ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７８０ｃｍ−１０ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ３．５３　（３Ｈ。

ｓ）；４．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）；４．４’２（１８，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）；４．７５　（ＩＨ，ｍ）；５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；５．０８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；５．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；６．５５　（ＩＨ，ｓ）；７．０−８．２　（９Ｈ，ｍ）。

（２−メトキシ−１，３，３−トリオキソ−７−フェニル−１゜２．２ａ、４− テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅ］インデン−６− イル）−酢酸アリルエステル（化合物１０８）ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７８０ｃｍ’。

＋１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ３．５２　（３Ｈ。

ｓ）；４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；４．４２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；４．４６　（１８，ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）；４．５４　（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝１７．５）（ｚ）；４．５６　（２Ｈ，ｍ）；４．７３　（ＩＨ，ｍ）；５．０９　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；　５．　１−５．３　（２ｔ（、ｍ）；５．８０　（ＬＨ，ｍ）；６．５６　（ＩＨ，ｓ）；７．３−７．５　（５Ｈ，ｍ）。

４−（２−メトキシ−１，３，３−トリオキソ−７−フェニル−１，２，２ａ、４−テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅ］インデン− ６−イルメチル）−安息香酸アリルエステル（化合物１２３）ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７８０．１７１０ｃｍ−’。

１Ｈｚ実施例２０（２−メトキシ−１，３，３−１−リオキソ−７−フェニルー１゜２．２ａ、４ −テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅｌインデン−６ −イル）−酢酸ナトリウム塩（化合物９６）（２−メトキシ−１，３，３−１−リオキソ−７−フェニルー１．２，２ａ、４ −テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅ］インデン−６ −イル）−酢酸アリルエステル（６０ｍｇ）を１＝１のジクロルメタン／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、次いでトリフェニルホスフィン（５ｍ　ｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２０ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５ｍｇ）とで処理した。室温にて２時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。沈殿物を逆相クロマトグラフィー（Ｌｉ−クロブレプＲＰ　Ｃ−１８、水および次いで水／アセトニトリル混液で溶出）により精製して、標記生成物を白色粉末（４５ｍｇ）して単離した。

ＴＲ（ＫＢｒ）　ν　１７８０．１６１０　ｃ　ｍ−”０ｆｉｌｌ実施例２１４−（２−メトキシ−１，３，３−１リオキソ−７−フェニル１．２．２ａ、４ −テトラヒドロ−３−チア−６，７ｂ−ジアザ−シクロブタ［ｅ］インデン−６ −イルメチル）−安息香酸ナトリウム塩（化合物１１９）実施例２０に記載したと同様な手順により得た：ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７６０．１５９５．１５５０ｃｍ−’。

製造例１４−ｔ−ブチルカルボニル−３−ヒ・ドロキシメチル−（７α）−メトキシ−（２α）−メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド工程Ａ：４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−２−メチレン−３− メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイドジオキサン（２・ＯｍＬ）およびｔ−ブタノール（６ｍＬ）における４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（１，２ｇ、４ミリモル）および塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンインモニウム（０，８ｇ、８．６ミリモル）との溶液を９０”Ｃにて１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、有機相を反復して水洗し、次いで脱水し、さらに濃縮した。残留物をエチルエーテルで処理した後、標記生成物が白色粉末（１，１９ｇ、９５％収率）として得られた。ｍｐ、１９５〜１９６ ℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７８０．１８９８ｃｍ−’。

■Ｉ寛 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：６１．２６　（９Ｈ，ｓ）、　１．８１　（３Ｈ，ｓ）、　３．５５　（３Ｈ，ｓ）。

４、７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）　；５．２３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．８Ｈｚ）；５．９１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ）；６．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

工程Ｂ：４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−（２ａ、３）−ジメチル−３−セフェム　１，１−ジオキサイドおよび４−ｔ−ブチルカルボニル− （７α）−メトキシ−（２β、３）−ジメチル−３−セフェム　１，１−ジオキサイドＥｔＯＡｃ　（４５ｍＬ）およびＥ　ｔＯＨ（５ｍＬ）における工程Ａで作成した２−メチレン−セフェム（５００ｍｇ。

０．１６ミリモル）の溶液をＣａ　ＣＯ３上の５％パラジウム（５００ｍｇ）で処理し、加圧（４ａｔｍ）下に室温にて５時間にわたり水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、２種の主たる生成物を単離した。最初に溶出した生成物は２α−メチル異性体（２００ｍｇ、４０％収率）であることが示された。’ｍｐ。

１２０〜１２３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７７０．１６９５ｃｍ’。

■１ｘ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：６１．２４　（９Ｈ，ｓ）；　１．６４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．７１（３Ｈ，ｓ）；３．２９　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．５３　（３Ｈ，ｓ）；４．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）　；５．　１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．　７Ｈｚ）　。

より遅く流出した生成物は２β−エピマーであった（２４゜ｍｇ、４８％収率）、ｍｐ、１４５〜１４６℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｌｌ　１７９０．１６９８ｃｍ−’。

１易Ｘ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：＋５１．２４　（９Ｈ，ｓ）；１．５４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．６３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．５５　（３Ｈ，ｓ）；３、８２　（ＩＨ，ｍ）　；４．６４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５および１．６Ｈｚ）；５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。

工程Ｃ：３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ− （２α）−メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイドＣＣｌ　４　（１５ｍ　Ｌ　）における４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）− メトキシ−（２α、３）−ジメチル−３−セフェム１．１−ジオキサイド（１５０ｍｇ）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（８５ｍｇ）および触媒量のアゾビス−イソブチロニトリル（５ｍｇ）で処理し、次いで２．５時間にわたり加熱還流させた。溶剤を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉＯ２、Ｅ　ｔ　ＯＡ　Ｃ／シクロヘキサン混液で溶出）により精製して、標記生成物を黄色フオーム（８５ｍｇ）として得た。

１Ｒ（ＣＨＣＩ３　）１８０５．１７０５ｃｍ　−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２９　（９Ｈ。

ｓ）；１．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．５４　（３Ｈ，ｓ）；３．７４　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；４．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；５．１８　（１８，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。

工程Ｄ：４−ｔ−ブチルカルボニル−３−ヒドロキシメチル−（７α）−メトキシ−（２α）−メチル−３−セフェム　１゜１−ジオキサイドアセトン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）おける３−ブロモメチル−（７α）−メトキシ−（２α）−メチル−３−セフェム１．１−ジオキサイド（８０ｍｇ）の溶液を銀トリフレート（６０ｍｇ）で処理した。白色沈殿物が直に生じた。室温にて５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ入れた。Ｎａ２ＳＯ４で脱水すると共に溶剤を蒸発させた後、粗製の標記生成物が黄色フオーム（５２ｍｇ）として得られた。

ＴＲ（Ｃ）（Ｃ１３）１８００．１７００ｃｍ　０製造例２３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−（２β） −メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド四塩化炭素（１２ｍＬ）における４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−（２β）−メチル−３−メチル−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（製造例１、工程Ｂ参照）（１３０ｍｇ）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（７３ｍｇ）と触媒量のアゾ−ビス−イソブチロニトリルとで処理した。還流下に２時間加熱した後、混合物を減圧濃縮し、残留物をクロマトグラフ（シリカゲル；溶出剤としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混液）にかけて、標記生成物を淡黄色フオーム（９５ｍｇ）として得た。

１Ｒ（ＣＨＣＩ３）１８０５．１７００ｃｍ　ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３０　（９Ｈ。

ｓ）；１．６１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．５５　（３Ｈ，ｓ）；３．８７　（２Ｈ，ｓ）；４．２３　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝１および７．２Ｈｚ）；４．７Ｂ　（ＩＨ，ｍ）；５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。

製造例３３−ブロモメチル−（２α）−１−ブトキシカルボニルメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイド四塩化炭素（８０ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）における（２α）−１− ブトキシカルボニルメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ− ３−メチル−３−セフェム　１，１−ジオキサイド（３５ｏｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１９０ｍｇ）とアゾ−ビス−イソブチロニトリル（５ｍｇ）との混合物を２．５時間にわたり加熱還流させた。

室温まで冷却した後、反応混合物を順次にＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ３水溶液と水と次いでＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液とで洗浄した。有機相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで濃縮した。残留物を７ラツシユクロマトグラフにかけて標記生成物をワックス状固体（２００ｍｇ）として単離した。

ＩＲＫ　（ＫＢｒ）１８００，１７３０．１７００ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２８　（９Ｈ。

ｓ）；１．４５　（９Ｈ，ｓ）；３．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７および１８．４Ｈｚ）；３．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．３および１８．４Ｈｚ）；３．５４　（３Ｈ，ｓ）；３．７５　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．９２　（ＩＨ。

ｍ）；３．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝１．８Ｈｚ）；５．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ：４９３（Ｍ　）。

製造例４３−アセチルチオメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３ −セフェム　１．１−ジオキサイドアセトニトリル（５ｍＬ）における３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム１．１−ジオキサイドの溶液を順次に０℃にてチオ酢酸（１０７μｍ）とトリエチルアミンとで処理した。得られた溶液を室温にて３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル／水に注ぎ入れた。上相をＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記生成物が白色固体（１８０ｍ　ｇ　）として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８５．１６９７ｃｍ’。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２５　（９Ｈ。

ｓ）；２．３６　（３Ｈ，ｓ）；３．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；３．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；３．５４　（３Ｈ，ｓ）；３．６０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）；３．９４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２および１７．８Ｈｚ）；４．６７　（ＩＨ，ｍ）；５．１４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）　。

ＦＤ−ＭＳ　：　３７５　（Ｍ”　）。

製造例５３−アジドメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイドアセトニトリル（２０ｍＬ）における３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム１．１− ジオキサイド（１９０ｍｇ）の溶液を銀アジド（１５０ｍｇ）で処理した。室温にて２．５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。

有機相をＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、さらに回転蒸発させて標記生成物を黄色固体（１７０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）２１２０．１７７０．１７００ｃｍ”。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２６　（９Ｈ。

ｓ）；３．５５・（３Ｈ，ｓ）；３．６１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；３．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）：３．８１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；４．００　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１．１および１７．９Ｈｚ）；４．７４　（ＩＨ。

ｍ）；５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７ｆ（ｚ）。

製造例６製造例５に記載した方法にしたがい、次の生成物を得た：３−アジドメチルー７ α−メトキシ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム　１．１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）　ν　２１１０，１７８０．１７１５ｃｍ−’。

■１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：６３．５２　（３Ｈ。

ｓ）；３．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；３．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）；３．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；４．０７　（ＩＨ，ｄｍ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）；４．８７　（ＩＨ，ｍ）；５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；７．５−８．０　（５Ｈ，ｍ）。

３−アジドメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−スピロ− ［２’　−（１’　、１’　−ジフェニルシクロプロピル）］−］３−セフェム１．１−ジオキシドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　２１２０．１８００．１７１０ｃｍ−’ 。

ｌｌ製造例７製造例２に記載した方法にしたがい、次の生成物を得た：３−ブロモメチルー７ α−メトキシ−４−（４−フェニル）フェニルカルボニル−３−セフェム　１，１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９５．１６７０ｃｍ’。

ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：　δ３．５４　（３Ｈ。

ｓ）；３．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；４．２６　（ＩＨ，ｄｍ、Ｊ＝１８Ｈｚ）；４．９０　（ＩＨ，ｍ）；５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）　；７．　４−８．　１　（９Ｈ，ｍ）　。

３−ブロモメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−スピロ− ［２’　−（１’　、１’　−ジフェニルシクロプロピル）］−］３−セフェム１．１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１７９０．１６９０ｃｍ”０１１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３３　（３ｔ（。

ｓ）；　２．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＬＬ、３Ｈｚ）；２．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．４８　（２ｔ（、ｓ）；　４．９８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；５．１０　（１）１．ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．２− ７．６　（ＩＯＨ，ｍ）。

製造例８３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム　１．１−ジオキサイドジクロルメタン（１００ｍＬ）における３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（１，０５ｇ）の溶液を順次にＮ−ブロモスクシンイミド（５７５ｍｇ）とトリエチルアミン（０，４ｍＬ）とで処理した。室温にて１５分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した（浴温く２５℃）。残留物をフラッシュクロマトグラフにかけて３−アセトキシメチル−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−７ α−メトキシ−３−セフェム１．１−ジオキサイドを黄色固体（８５０ｍｇ）として得た。

この物質の１部（１３０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、２− メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールナトリウム塩・二水塩（１３０ｍｇ）で処理した。

混合物を室温にて１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。上層を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによ利残留物の精製して標記生成物を白色固体（１０５ｍｇ）として得た。

ＴＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８０５，１７５０．１７０５ｃｍ　０■暑！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２６　（９Ｈ。

ｓ）；２．１４　（３Ｈ，ｓ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；４．０８　（３Ｈ，ｓ）；４．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；４．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）：５．３５　（ＩＨ，ｓ）。

製造例９製造例８に記載したと同様な手順にしたがい、次の生成物を得た：３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−２−（５−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，１−）リアジン −３−イル）チオ−７α−メトキシ−３−セフェム　１．１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８００，１７５０．１７００　（ｓｈ）。

ｓｔ１６８０ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．２５　（９Ｈ。

ｓ）；２．１２　（３Ｈ，ｓ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；３、　６６　（３Ｈ，ｓ）　；４．　１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．　３Ｈｚ）　；４．　７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．　３Ｈｚ）　；５．　１４（ＩＨ，ｍ）　；５．　２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　；６．　０ｆ（ＩＨ，ｓ）　；６．　７４　（ＩＨ，ｓ）　；７．　２−７．　５　（１０Ｈ，ｍ）　。

３−アセトキシメチル−２−（５−ベンズヒドリルオキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ−７α−メトキシ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム　１．１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８００，１７５０．１６８０ｃｍ’。

−１！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．９７　（３Ｈ。

ｓ）；３．５３　（３Ｈ，ｓ）；３．６９　（３Ｈ，８）　；４．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；４．７１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；５．１５　（ＩＨ，ｍ）；５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．２３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）；６．７６　（ＩＨ，ｓ）；７．２−８．０　（１５Ｈ，ｍ）。

３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−（５ −メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）千オー３−セフェム　１．１−ジオキサイド＋Ｒ（ＫＢｒ）ｖ　１８００，１７５０．１７００ｃｍ’０− １！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）　：　δ　１．　２３　（９Ｈ。

ｓ）　；２．　１２　（３Ｈ，ｓ）　；２．　８０　（３Ｈ，ｓ）　；３、　５７　（３Ｈ，ｓ）　；４．　３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．　３Ｈｚ）　；４．　７７　（ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１３．　３Ｈｚ）　；５．　２２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．　１Ｈｚ）　；５．　３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２、　１Ｈｚ）　；５．　５３　（ＩＨ，ｓ）　。

３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，４− テトラゾール−５−イル）千オー４−フ二二ルカルボニル−３−セフェム　１．１−ジオキサイドＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８００，１７５０．１６８０ｃｍ”ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．９６　（３Ｈ。

ｓ）；３．５５　（３Ｈ，ｓ）；４．０９　（３ｔ（、ｓ）；４．４４　（ＬＩＴ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；４．８０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；５．２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；５．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；　５．５１　（ＩＨ，ｓ）；７．４−８．０　（５Ｈ，ｍ）。

製造例１０３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−２−ピバロイルオキシ−３−セフェム　１，１−ジオキサイド３−アセトキシメチル−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキン−３−セフェム　１．１−ジオキサイド（３５０ｍｇ）（製造例８に記載したように作成）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ピバリン酸銀（２２０ｍｇ）で処理した。室温にて１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、標記生成物を白色粉末（２５０ｍｇ）としＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８０５．１７６０．１７０５ｃｍ’。

ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００Ｍｔ（ｚ）：δ１．２７　（９Ｈ。

Ｓ）；１．２８　（９Ｈ，ｓ）；２．０６　（３Ｈ，ｓ）；３．５７　（３Ｈ，ｓ）；４．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；４．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）；４．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；５．９９　（ＬＨ，ｓ）。

製造例１１３−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシー２−（β −ナフトイルオキシ）−３−セフェム　１゜１−ジオキサイド製造例１０に記載したと同様な手順により標記生成物を得た：ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ　１８０５，１７４５．１７００ｃｍ’０−易！ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）：δ１．３３　（９Ｈ。

ｓ）；１．８８　（３Ｈ，ｓ）；３．５９　（３Ｈ，ｓ）；４．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３，５Ｈｚ）；４．５９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．．２２（ＬＨ，ｓ）、７．５−８．７　（７Ｈ，ｍ）。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＮ、　ＣＺ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＬＶ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ（７２）発明者　ペローネ、エツトレイタリー国、２００１０・ボツファロラ・テイチノ（ミラン）、ビア・アルド・メオロ、覗（７２）発明者　リツツオ、ピンセンツオイタリー国、２００２０・アレセ（ミラン）、ビアツツア・ゾロ・スポルト、１／２

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素またはハロゲンまたは適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシもしくはＣ１〜Ｃ６カルボキシアミド基であり；Ｒ２は水素または適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ７〜Ｃ１４アラルキル基であり；Ｒ３は水素またはハロゲンまたは適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル基もしくは適宜置換された−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ５基であり、ここでｍは０もしくは１であり、ｎは０、１もしくは２であり、さらにＲ５は上記Ｒ２として規定した基もしくは適宜置換された複素環式基であり；または式ＯＣＯＡの基であり、ここでＡは水素または適宜置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ７〜Ｃ１４アラルキルまたは複素環式基であり；Ｒ４は水素もしくは上記Ｒ２として規定した基であり、またはＲ４はＲ３と一緒になってＣ２〜Ｃ６アルカンジイルまたは適宜メチルもしくはフェニルにより置換されるアルケンジイル基を形成し；Ｘは酸素もしくは硫黄またはＮＲ６であり、ここでＲ６は水素またはＲ２につき規定した基である］の化合物またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩。
２．式（Ｉ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）［式中、Ｒ１は水素または弗素もしくは塩素原子；またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、アリル、メタリル、クロチル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ホルムアミド、アセタミド、プロピオンアミドであり；Ｒ２は水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチル−１−プロピル、ネオーペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ビニル、１−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−カルボキシフェニル、ｐ−スルホフェニルであり；Ｒ３は水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、メトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シアノメチル、アセトニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アセトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ −Ｈｅｔ基であり、ここでｎは０、１もしくは２であり、Ｈｅｔは次の基から選択される複素環式基であり：▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります ▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ここでＲ１は水素、メチル、エチル、アリル、ベンジルもしくまヒドロキシ保護基であり、ＲＩＶは水素またはメチル、エチル、アリル、ベンジルもしくはカルボキシ保護基であり；Ｒ４はメチル、エチル、メタリル、クロチル、メトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シアノメチル、アセトニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アセトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルまたは基▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲＩＶは上記の意味を有し；またはＲ４はＲ３と一緒になってエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）もしくはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− ）基を形成し、これは適宜１個もしくは２個のメチルもしくはフェニル基により置換され；Ｘは請求項１に記載の意味を有する］を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩、または全ての可能な立体異性体もしくは互変異性体。
３．（ｉ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１に記載の意味を有し、Ｌは基ＸＨ（ここでＸは請求項１に記載の意味を有する）であるかまたは、ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ；アルカン−もしくはアレーン−スルホニルオキシからなる群から選択される離脱基である］の化合物を環化し；（ｉｉ）所望に応じ、式（Ｉ）の得られた化合物をその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩に変換することを包含する、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩の製造方法。
４．式（Ｉ）の化合物を生成させるための式（ＩＩ）の化合物の環化を水性もしくは有機溶剤中で、または水と水溶性溶剤との混液中で−２０℃〜約１１０℃の範囲の温度にて必要に応じ酸もしくは塩基触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項３に記載の方法。
５．適するキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成分としての請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩とを含んでなる医薬もしくは獣医組成物。
６．ヒトを含む哺孔動物において蛋白質分解酵素に起因する炎症性疾患および消耗性疾患の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
７．気腫、成人呼吸困難症候群、リューマチ熱、脊椎炎、痛風、狼瘡もしくは乾癬の治療または腫瘍浸潤の抑制に使用するための請求項６に記載の化合物または塩。