JPS641467B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規アゼチジン誘導体およびそれら
の製造法に関する。 本発明者らは、新規かつ有用なアゼチジン誘導
体を得る目的で鋭意研究したところ、本アゼチジ
ン誘導体が上記目的に合致することを見い出し、
さらに研究した結果本発明を完成した。 本発明は、 (1) 一般式（） 〔式中、R₁はR₂またはアミノ基を、R₂はア
シル化されまたは保護されているアミノ基を表
わす。〕で表わされる２―オキソアゼチジン誘
導体、 (2) 一般式（） 〔式中、R₂はアシル化されまたは保護され
ているアミノ基を、R₄はエステル残基を、そ
れぞれ表わす。〕で表わされる２―オキソアゼ
チジン誘導体を酸化反応に付して一般式 ［式中、R₂は前記と同意義。］で表わされる
化合物またはその塩を製造し、R₂が保護され
ているアミノ基の場合には必要によりさらに保
護基を脱離して一般式 で表わされる化合物またはその塩を製造するこ
とを特徴とする一般式（） 〔式中、R₁はR₂またはアミノ基を、R₂は前
記と同意義を表わす。〕で表わされる２―オキ
ソアゼチジン誘導体の製造法、および (3) ３―アミノ―３―メトキシ―２―オキソアゼ
チジンをアシル化反応に付すことを特徴とする
一般式（） 〔式中、R₃はアシル化されているアミノ基
を表わす。〕で表わされる２―オキソアゼチジ
ン誘導体の製造法である。 前記一般式中、R₁はR₂またはアミノ基を表わ
し、R₂およびR₃で表わされるアシル化されてい
るアミノ基におけるアシル基としては、従来知ら
れているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換
しているアシル基、セフアロスポリン誘導体の７
位アミノ基に置換しているアシル基等が挙げられ
る。 上記のアシル基の例としては、たとえば式 R₆―CO― 〔式中、R₆は低級アルキルまたは置換基を有
していてもよい複素環基を表わす。〕で表わされ
る基、式 〔式中、R₇は水素、アミノ酸残基、アミノ基
の保護基または式R₈―（CH₂）_o1―CO―｛式中、
R₈は置換基を有しててもよい複素環基を、n₁は
０〜２の整数を、それぞれ表わす。｝で表わされ
る基を、R₉は低級アルキル、置換基を有してい
てもよいフエニル、置換基を有していてもよい複
素環―カルボニルアミノまたは置換基を有してい
てもよい複素環基を、それぞれ表わす。〕で表わ
される基、式 R₁₀―R₁₁―CO― 〔式中、R₁₀は式

【式】 ｛式中、R₁₂は置換基を有していてもよい複素
環基または置換基を有していてもよいフエニル
を、R₁₃は水素、低級アルキルまたは式―R₁₄―
R₁₅（式中、R₁₄は低級アルキレンまたは低級アル
ケニレンを、R₁₅はカルボキシまたはそのエステ
ルを、それぞれ表わす。）で表わされる基を、そ
れぞれ表わす。｝で表わされる基を、R₁₁は単な
る結合手または式

【式】（式中、 R₁₆は低級アルキル、置換基を有していてもよい
フエニルまたは置換基を有していてもよいチアゾ
リル基を表わす。）で表わされる基を、それぞれ
表わす。〕で表わされる基、式 〔式中、R₁₇はヒドロキシ、ヒドロキシスルホ
ニルオキシ、カルボキシ、置換基を有していても
よいウレイド、置換基を有していてもよいスルフ
アモイル、スルホまたは置換基を有していてもよ
いフエノキシカルボニル、ホルミルオキシを、
R₁₈は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトリロ、ヒドロキシを、それぞれ表わ
す。〕で表わされる基、式 R₁₉―R₂₀―CH₂―CO― 〔式中、R₁₉はシアノ、置換基を有していても
よいフエニル、置換基を有していてもよいフエノ
キシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、
置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換
基を有していてもよい複素環基を、R₂₀は単なる
結合手または―Ｓ―を、それぞれ表わす。〕で表
わされる基などが挙げられる。 上記式中、R₆で表わされる低級アルキルとし
ては、炭素数１〜６のものが好ましい。R₆で表
わされる置換基を有していてもよい複素環基にお
ける複素環基としては、１〜２個の窒素原子を含
む５〜６員複素環基であつて１個の酸素原子を含
みあるいは含まないものが挙げられる。この複素
環基の具体例としては、たとえばイソキサゾリ
ル、ピペラジニルなどが挙げられる。複素環基の
置換基としては、たとええば炭素数１〜３の低級
アルキル、炭素数１〜３の低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、オキソ、チオオキソ、置
換基を有していてもよいフエニルなどが挙げられ
る。上記の置換基を有していてもよいフエニルに
おける置換基としては、たとえば炭素数１〜３の
低級アルキル、炭素数１〜３の低級アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノなどが挙げられる。 上記式中、R₇で表わされるアミノ酸残基とし
ては、たとえばグリシル、アラニル、バリル、ロ
イシル、イソロイシル、セリル、スレオニル、シ
ステイル、シスチル、メチオニル、α―またはβ
―アスパラギル、α―またはγ―グルタミル、リ
ジル、アルギニル、フエニルアラニル、フエニル
グリシル、チロシル、ヒスチジル、トリプトフア
ニル、プロリルなどが挙げられる。 R₇で表わされるアミノ基の保護基としては、
後述のアミノ基の保護基と同様のものが挙げられ
る。 式R₈―（CH₂）_o1―CO―で表わされる基のR₈で
表わされる複素環基としては、１個の窒素原子ま
たは酸素原子を含む５〜６員複素環基、２〜３個
の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１個の窒素
原子および１個の硫黄原子を含む５〜６員複素環
基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒
素原子を含む６員環基、ベンゼン環または、１個
の硫黄原子を含む５員環基と縮合していてもよ
い。上記のR₈で表わされる複素環基の具体例と
しては、たとえば、２―ピリジル、３―ピリジ
ル、４―ピリジル、１，２―ピリル、１，４―ピ
リル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１，８―ナフチリジル、
１，５―ナフチリジル、１，６―ナフチリジル、
１，７―ナフチリジル、２，７―ナフチリジル、
２，６―ナフチリジル、キノリル、イソキノリ
ル、チエノ〔２，３―ｂ〕ピリジルなどが挙げら
れる。該R₈で表わされる複素環基の置換基とし
ては、たとえば炭素数１〜３の低級アルキル、炭
素数１〜３の低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキ
ソ、チオオキソ、アルデヒド、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ハロゲン、炭素数１〜３の低級アル
キルスルホニル、４―ホルミル―１―ピペラジニ
ル、フルフリデンアミノなどが挙げられる。 R₉で表わされる低級アルキルとしては、炭素
数１〜３のものが好ましい。R₉で表わされる置
換基を有していてもよいフエニルにおける置換基
としては、たとえば炭素数１〜３の低級アルキ
ル、炭素数１〜３の低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、スルホキシ、ベンゼルオキシなどが
挙げられる。R₉で表わされる置換基を有してい
てもよい複素環基―カルボニルアミノの複素環基
としては、窒素原子を二個有する６員複素環基が
挙げられる。該複素環基としては、たとえばピペ
ラジニルなどが挙げられる。その置換基として
は、たとえば炭素数１〜３の低級アルキル、炭素
数１〜３の低級アルコキシ、オキソ、チオオキ
ソ、アミノなどが挙げられる。R₉で表わされる
置換基を有していてもよい複素環基の複素環基と
しては、たとえば１個の硫黄原子を含む５員複素
環基、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含
む５員複素環基が挙げられる。該複素環基の具体
例としては、たとえばチアゾリル、イソチアゾリ
ル、チエニルなどが挙げられる。その置換基とし
ては、たとえば炭素数１〜３の低級アルキル、炭
素数１〜３の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。 上記式中、R₁₀における式

【式】で 表わされる基のR₁₂で表わされる置換基を有して
いてもよい複素環基における複素環基としては、
１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む
５員複素環基であつて窒素原子を含みあるいは含
まないものが挙げられる。この複素環基の具体例
としては、たとえば２―チアゾリル、４―チアゾ
リル、５―チアゾリル、２―チエニル、３―チエ
ニル、２―フリル、３―フリルなどが挙げられ
る。この複素環基における置換基としては、たと
えば炭素数１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３
の低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノ、ハロゲンを置換基として有していてもよい炭
素数２〜４のアシルアミノなどが挙げられる。 R₁₂で表わされる置換基を有していてもよいフ
エニルにおける置換基としては、たとえば炭素数
１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３の低級アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
または置換ヒドロキシなどが挙げられる。 R₁₃で表わされる低級アルキルとしては、炭素
数１〜３のものが好ましい。R₁₃における式―
R₁₄―R₁₅で表わされる基のR₁₄で表わされる低級
アルキレンとしては、炭素数１〜３のものが好ま
しく、その例としては、たとえばメチレン、エチ
レン、プロピレン、イソプロピレンなどが、ま
た、R₁₄で表わされるアルケニレンとしては炭素
数２〜３のものが好ましく、その例としては、た
とえばプロペニレン、ビニレンなどが挙げられ
る。R₁₅で表わされるカルボキシのエステルとし
ては、たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステルなどが挙げられる。 R₁₁における式

【式】で表わさ れる基のR₁₆で表わされる低級アルキルとして
は、炭素数１〜３のものが好ましい。R₁₆で表わ
される置換基を有していてもよいフエニルにおけ
る置換基としては、たとえば炭素数１〜３の低級
アルキル、炭素数１〜３の低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノなどが挙げられる。R₁₆で
表わされる置換基を有していてもよいチアゾリル
基の置換基としては、たとえば炭素数１〜３の低
級アルキル、炭素数１〜３の低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンを置換基
として有していてもよい炭素数２〜４のアシルア
ミノなどが挙げられる。 上記式中、R₁₇で表わされる置換基を有してい
てもよいウレイドにおける置換基としては、たと
えば、ナトリウム、カリウムなどと適宜塩を形成
したスルホ、カルバモイル、スルフアモイル、ア
ミジノ、炭素数１〜３のアルキルなどが挙げられ
る。R₁₇で表わされる置換基を有していてもよい
スルフアモイルにおける置換基としては、例え
ば、炭素数１〜３の低級アルキル、アミジノなど
が挙げられる。R₁₇で表わされる置換基を有して
いてもよいフエノキシカルボニルにおける置換基
としては、炭素数１〜３の低級アルキル、炭素数
１〜３の低級アルコキシなどが挙げられる。 R₁₈で表わされる低級アルキルおよび低級アル
コキシは、それぞれ、炭素数１〜３のものが好ま
しい。 上記式中、R₁₉で表わされる置換基を有してい
てもよいフエニルの置換基としては、たとえば炭
素数１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３の低級
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、アミノメチルなどが挙げられる。R₁₉で表
わされる置換基を有していてもよいフエノキシの
置換基としては、前記のR₁₉で表わされるフエニ
ルの置換基と同様のものが挙げられる。R₁₉で表
わされる置換基を有していてもよい低級アルキル
としては、炭素数１〜６のものが好ましく、その
置換基としては、たとえばハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、トリフルオロメチルなどが挙げられ
る。 R₁₉で表わされる置換基を有してもよいアルケ
ニルのアルケニルとしては、たとえばビニル、プ
ロペニルが、またその置換基としては、たとえば
カルボキシ、シアノなどが挙げられる。 R₁₉で表わされる置換基を有していてもよい複
素環基における複素環基としては、１個の硫黄原
子または１〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素
環基であつて１個の硫黄原子および１個の窒素原
子を含むものを含む複素環基が挙げられる。この
複素環基の具体例としては、たとえば２―チエニ
ル、３―チエニル、２―ピリジル、３―ピリジ
ル、４―ピリジル、２―チアゾリル、４―チアゾ
リル、５―チアゾリル、イソチアゾリル、１―テ
トラゾリル、５―テトラゾリルなどが挙げられ
る。R₁₉で表わされる置換基を有していてもよい
複素環基における置換基としては、たとえば炭素
数１〜３の低級アルキル、炭素数１〜３の低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、オキソなどが挙げられる。 上記式において、炭素数１〜６の低級アルキル
の具体例としては、たとえばメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソプチル、sec―ブチル、
tert―ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどが挙げられる。 上記式において、炭素数１〜３の低級アルキル
の例としては、たとえばメチル、トリフルオロメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピルなど
が挙げられる。 上記式において、炭素数１〜３の低級アルコキ
シの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロ
ポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。 上記式において、ハロゲンの具体例としては、
塩素、臭素、ヨウ素、フツ素が挙げられる。 上記式において、炭素数１〜３の低級アルキル
スルホニルの例としては、たとえばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、ｎ―プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニルなどが挙げられる。 上記のアシル基において、式R₆―CO―（式
中、R₆は前記と同意義を有する。）で表わされる
アシル基の具体例としては、たとえば３―（２，
６―ジクロロフエニル）―５―メチルイソキサゾ
ール―４―イル―カルボニル、４―エチル―２，
３―ジオキソ―１―ピペラジノカルボニルなどが
挙げられる。 式

【式】（式中、R₇およびR₉ は前記と同意義を有する。）で表わされるアシル
基の具体例としては、たとえばＤ―アラニル、ベ
ンジル、N〓―カルボベンゾキシ―γ―Ｄ―グル
タミル―Ｄ―アラニル、Ｄ―フエニルグリシル―
Ｄ―アラニル、Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｄ―アラ
ニル、Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｄ―フエニルグリ
シル、Ｄ―アラニル―Ｄ―フエニルグリシル、γ
―Ｄ―グルタミル―Ｄ―アラニル、２―（４―エ
チル―２，３―ジオキソ―１―ピペラジノカルボ
キサミド）―２―フエニルアセチル、２―（４―
エチル―２，３―ジオキソ―１―ピペラジノカル
ボキサミド）―２―（４―スルホキシフエニル）
アセチル、Ｎ―（４―エチル―２，３―ジオキソ
―１―ピペラジノカルボニル）―Ｄ―アラニル、
Ｎ―（４―エチル―２，３―ジチオオキソ―１―
ピペラジノカルボニル）―Ｄ―フエニルグリシ
ル、２，２―ビス―（４―エチル―２，３―ジオ
キソ―１―ピペラジノカルボキサミド）アセチ
ル、２―（２―アミノ―４―チアゾイル）―２―
（４―エチル―２，３―ジオキソ―１―ピペラジ
ノカルボキサミド）アセチル、２―（４―ヒドロ
キシ―６―メチルニコチンアミド）―２―フエニ
ルアセチル、２―（４―ヒドロキシ―６―メチル
ニコチンアミド）―２―（４―ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２―｛５，８―ジヒドロ―２―
（４―ホルミル―１―ピペラジニル）―５―オキ
ソピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン―６―カルボ
キサミド｝―２―フエニルアセチル、２―（３，
５―ジオキソ―１，２，４―トリアジン―６―カ
ルボキサミド）―２―（４―ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２―（３―フルフリデンアミノ―
２―オキソイミダゾリジン―１―カルボキサミ
ド）―２―フエニルアセチル、２―（クマリン―
３―カルボキサミド）―２―フエニルアセチル、
２―（４―ヒドロキシ―７―メチル―１，８―ナ
フチリジン―３―カルボキサミド）―２―フエニ
ルアセチル、２―（４―ヒドロキシ―７―トリフ
ルオロメチルキノリン―３―カルボキサミド）―
２―フエニルアセチル、Ｎ―〔２―（２―ノ―４
―チアゾイル）アセチル〕―Ｄ―フエニルグリシ
ル、２―（６―ブロモ―１―エチル―１，４―ジ
ヒドロ―４―オキソチエノ〔２，３―ｂ〕ピリジ
ン―３―カルボキサミド）―２―フエニルアセチ
ル、２―（４―エチル―２，３―ジオキソ―１―
ピペラジノカルボキサミド）―２―チエニルアセ
チル、２―（３―メチルスルホニル―２―オキソ
イミダゾリジン―１―カルボキサミド）―２―フ
エニルアセチル、２―（３―フルフリデンアミノ
―２―オキソイミダゾリジン―１―カルボキサミ
ド）―２―（４―ヒドロキシフエニル）アセチ
ル、２―（４―エチル―２，３―ジオキソ―１―
ピペラジノカルボキサミド）―２―（４―ベンジ
ルオキシフエニル）アセチル、２―（４―エチル
―２，３―ジオキソ―１―ピペラジノカルボキサ
ミド）―２―（４―メトキシフエニル）アセチ
ル、２―（８―ヒドロキシ―１，５―ナフチリジ
ン―７―カルボキサミド）―２―フエニルアセチ
ルなどが挙げられる。 式R₁₀―R₁₁―CO―（式中、R₁₀およびR₁₁は前
記と同意義を有する。）で表わされるアシル基の
具体例としては、たとえばＮ―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾイル）―２―メトキシイミノアセ
チル〕―Ｄ―アラニル、Ｎ―〔２―（２―アミノ
―４―チアゾイル）―２―メトキシイミノアセチ
ル〕―Ｄ―フエニルグリシル、２―（２―アミノ
―４―チアゾイル）―２―〔２―（２―アミノ―
４―チアゾイル）―２―メトキシイミノアセタミ
ド〕アセチル、２―（２―クロロアセタミド―４
―チアゾイル）―２―メトキシイミノアセチル、
２―（２―アミノ―４―チアゾイル）―２―メト
キシイミノアセチル、２―（２―アミノ―４―チ
アゾイル）―２―オキシイミノアセチル、２―チ
エニル―２―メトキシイミノアセチル、２―フリ
ル―２―メトキシイミノアセチル、２―（４―ハ
イドロキシフエニル）―２―メトキシイミノアセ
チル、２―フエニル―２―メトキシイミノアセチ
ル、２―フエニル―２―オキシイミノアセチル、
２―〔４―（γ―Ｄ―グルタミルオキシ）フエニ
ル〕―２―オキシイミノアセチル、２―〔４―
（３―アミノ―３―カルボキシプロポキシ）フエ
ニル〕―２―オキシイミノアセチルなどが挙げら
れる。 式

【式】（式中、R₁₇および R₁₈は前記と同意義を有する。）で表わされるア
シル基の具体例としては、たとえばα―スルホフ
エニルアセチル、α―ハイドロキシフエニルアセ
チル、α―ウレイドフエニルアセチル、α―スル
ホウレイドフエニルアセチル、α―スルフアモイ
ルフエニルアセチル、α―フエニルオキシカルボ
ニルフエニルアセチル、α―（ｐ―トリルオキシ
カルボニル）フエニルアセチル、α―ホルミルオ
キシフエニルアセチルなどが挙げられる。 式R₁₉―R₂₀―CH₂―CO―（式中、R₁₉および
R₂₀は前記と同意義を有する。）で表わされるア
シル基の具体例としては、たとえばシアノアセチ
ル、フエニルアセチル、フエノキシアセチル、ト
リフルオロメチルチオアセチル、シアノメチルチ
オアセチル、1H―テトラゾイル―１―アセチル、
チエニルアセチル、２―（２―アミノ―４―チア
ゾイル）アセチル、４―ピリジルチオアセチル、
２―チエニルチオアセチル、３，５―ジクロロ―
１，４―ジヒドロ―４―オキソピリジン―１―ア
セチル、β―カルボキシビニルチオアセチル、２
―（２―アミノメチルフエニル）アセチルなどが
挙げられる。 上記のアシル基中のアミノ基および／またはカ
ルボキシル基は、保護基を有している場合も含
む。 該アミノ基の保護基としては、後述する「アミ
ノ基の保護基」と同様のものが挙げられる。 該カルボキシ基の保護基としては、β―ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常カルボキシ基の保
護基として使用し得るすべての基を含み、例えば
そのエステル部分が、たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、第三級
アミル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メ
トキシベンジル、ベンツヒドリール、フエナシ
ル、フエニル、ｐ―ニトロフエニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β
―メチルスルホニルエチル、メチルチオメチル、
トリチル、β、β、β―トリクロロエチル、β―
ヨードエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリ
ル、アセチルメチル、ｐ―ニトロベンゾイルメチ
ル、ｐ―メシルベンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、プロピオニルオキシメチル、１，１―ジ
メチルプロピル、３―メチル―３―ブテニル、サ
クシンイミドメチル、３，５―ジ第３級ブチル―
４―ヒドロキシベンジル、メシルメチル、ベンゼ
ンスルホニルメチル、フエニルチオメチル、ジメ
チルアミノエチル、ピリジン―１―オキサイド―
２―メチル、メチルスルフイニルメチル、ビス
（ｐ―メトキシフエニル）メチル、２―シアノ―
１，１―ジメチルエチル等であるエステル、シリ
ル化合物などが例示される。本発明は、該新規単
環式化合物を提供するものであり、該保護基の選
択は特に限定するものではない。 上記一般式におけるアミノ基の保護基として
は、β―ラクタムおよびペプチド合成の分野で、
この目的に用いられるものが便宜に採用される。
たとえばフタロイル、ｐ―ニトロベンゾイル、ｐ
―tert―ブチルベンゾイル、ｐ―tert―ブチルベ
ンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル等の芳香族アシル基、たとえばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、モノクロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフル
オロアセチル、マレイル、サクシニル等の脂肪族
アシル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、２―シアノエトキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メトキ
シメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フエニルオキシカルボニル等のエステル化された
カルボキシル基、さらに、例えばトリチル、２―
ニトロフエニルチオ、ペンジリデン、４―ニトロ
ベンジリデン、ジもしくはトリアルキルシリル、
ベンジル、ｐ―ニトロベンジル等のアシル基以外
のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護基の選
択は、本発明においては、カルボキシの保護基と
同様、特に限定するものではない。 本発明のアゼチジン誘導体（）は、たとえば
以下に示す方法によつて製造することができる。 方法 １ 方法 ２ 上記方法１）２）の各工程における一般式中の
記号の定義については、R₁は前記と同意義を、
R₄はエステル残基を、R₅はチオール残基を、そ
れぞれ意味する。 上記各定義における例示を示すと次のとおりで
ある。 R₄におけるエステル残基としては、メチル、
エチル、プロピル、ｎ―ブチル、ｔ―ブチル、ペ
ンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベン
ジル、ｐ―ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ア
ルコキシアルキル、アルカノイロキシメチル、ア
ルケニル、トリクロロエチル、メチルスルホニル
エチル、ベンゾイルメチル、メトキシベンジル、
トリチル、メチルチオメチル、ピバロイルオキシ
メチル、α―アセトキシブチル、などが挙げられ
る。 R₅におけるチオール残基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、ｔ―ブチル、イソブチル、ｎ―アミル、
ビニル、１―イソプロベニル等のアルキル基、メ
トキシメチル、エトキシメチル、ベンジル、フエ
ネチル、キシリルメチル、ｐ―クロルベンジル、
ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキシベンジル等の
置換アルキル、例えばフエニル、キシリル、トリ
ル、ナフチル、クロロフエニル、ニトロフエニ
ル、メトキシフエニル等の非置換もしくは置換ア
リール、例えばベンゾチアゾリル、ベンズオキサ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾ
リル、チエニル、ピリジル、オキサジアゾリル、
オキサトリアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の複素
環基、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル、チオアセチル、チオプロピオニル、チオベン
ゾイル等のアシル基、例えばメチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、フエニルカルバモイ
ル等のカルバモイル基もしくは同様なチオカルバ
モイル基、

【式】で示される 基等が挙げられる。 次に本発明のアゼチジン誘導体（）を製造す
る前記各方法について、以下に詳述する。 方法 １ この方法は、光学活性なアゼチジン誘導体
（）を製造する基本的な合成法に関するもので
ある。 原料物質として用いられる化合物（）は、た
とえばジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイー（Journal of the
American Chemical Society）95巻2401頁
（1973）に記載されている方法、またはそれに準
ずる方法により容易に製造される。化合物（）
は、まずジスルフイド化剤との反応に付される。
ジスルフイド化剤とは、化合物（）における１
位の硫黄がジスルフイド化される反応試剤を全て
含み、さらに具体的には、例えば、R₅―SHで示
される様なチオール化合物、あるいはR₅―Ｓ―
Ｓ―R₅で示される様なジスルフイド化合物を挙
げることができる。（R₅は前記と同意義を有す
る。）。 この反応は無溶媒または適当な溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては、たとえばジオキサン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエン、第３級ブタノ
ール、イソプロパノール、メチルエチルケトン等
またはこれらの混合溶媒、その他この反応に関与
しない溶媒はすべて使用できる。反応温度は特に
限定されるものではないが、通常70℃から150℃
で行なうのが適当である。 ジスルフイド化剤として、R₅―Ｓ―Ｓ―R₅で
示されるジスルフイド化合物を用いる場合、反応
は酸または塩基の存在によつて触媒的に促進され
る。酸としては、たとえば硫酸、リン酸、塩酸な
どの鉱酸；ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、フエニルホスホン酸、酢酸、ギ酸などの
有機酸；塩化鉄、塩化亜鉛、三弗化ホウ素などの
ルイス酸などが挙げられる。酸を使用した場合は
主として2′位に二重結合を有する１―（2′―プロ
ペニル）―アゼチジン（）が得られる。また、
塩基としては、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアニリン、トリエチルアミンなどが挙げら
れ、この場合は反応溶媒、時間、温度などによつ
て１―（2′―プロペニル）―アゼチジン（）の
他に1′位に二重結合を有する１―（1′―プロペニ
ル）―アゼチジン（）が副生する。この１―
（1′―プロペニル）―アゼチジン（）は１―
（2′―プロペニル）―アゼチジン（）を塩基で
処理することによつても容易に得られる。本工程
の反応は窒素、ヘリウムなどの不活性ガス気流中
で行なうのが好ましい。原料物質（）とジスル
フイド化剤とのモル比は、ジスルフイド化剤のＳ
―求核性によつて左右されるが、通常約１モル〜
約10モル程度で行なわれる。反応終了後、生成し
た化合物（）は溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフイー等、それ自体公知の分離精製手段によ
り、任意純度のものとして得ることができる。 化合物（）は、塩基を用いて処理すると化合
物（）に導びかれる。この反応において使用さ
れる塩基としては、化合物（）とジスルフイド
化剤との反応工程で例示した触媒的に使用するこ
とができる塩基等が挙げられる。また、反応に際
して、使用される塩基は少量で充分であり、例え
ば化合物（）１モルに対し約0.01〜約0.2モル
である。反応は一般に溶媒中で行なわれ、使用さ
れる溶媒としては、たとえばジクロルメタン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、第３級ブタノ
ール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げら
れ、その他この反応に関与しない溶媒はすべて使
用できる。この反応の温度は特に限定されない
が、室温で進行する場合が多い。生成物（）に
於て、R₅が式 で示される基である誘導体は、本工程で同時に、
あるいは部分的に得られるものであり、この様な
化合物も、還元剤と処理することにより、化合物
（）に導びくことができる。 つぎに、化合物（）を還元的脱硫反応に付す
ことにより行われる。この反応に於て使用される
還元的脱硫化剤としては、例えばラネーニツケ
ル、ラネーコバルト等が挙げられる。反応は通
常、溶媒中で行なわれ、該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル、水等が繁用さ
れるが、その他この反応に関与しない一般有機溶
媒も使用することができる。 この反応は室温または加温（約80℃まで）程度
の緩和な条件で容易に進行する。 このようにして得られた化合物（）を酸化反
応に付し、化合物（）を製造する。該酸化反応
は、酸化剤を使用する酸化反応およびついで溶媒
もしくは塩基または酸触媒を使用する加溶媒分解
反応を含む。 上記の酸化反応に用いられる酸化剤としては、
たとえばオゾン、アルカリ金属過マンガン酸塩
（例、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナト
リウム）、アルカリ土類金属過マンガン酸塩（例、
過マンガン酸バリウム）、四酸化オスミウム、四
酢酸鉛などが挙げられる。該酸化反応は、通常、
溶媒中で行なわれ、該溶媒としてはたとえば、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド、ベンゼン、アセトン、ピリジン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、
水、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素
などが挙げられ、これらの混合物でもよい。酸化
反応に用いられる酸化剤は、化合物（）１モル
に対し、オゾンを使用する場合は、過剰に使用し
てもよいが、オゾン以外の酸化剤を使用する場合
は、その使用量は、約１〜約４モル、さらに好ま
しくは約１〜1.2モルである。反応温度は、特に
限定されないが、冷却下ないしは室温で行われる
ことが多い。反応時間は、通常短時間で終了す
る。また、酸化剤として、過マンガン酸塩等を使
用する場合、原料化合物（）あるいは目的化合
物（）の分解を少なくするため、例えば、リン
酸緩衝液等の緩衝液を用い、反応液の液性を中性
程度で行うこともできる。また、酸化剤としてオ
ゾンを使用する場合、例えばクロロホルム、ジク
ロルメタン、四塩化炭素等の溶媒中で反応後、例
えば過剰のオゾンを除き、ついでジメチルスルフ
イドで生成した化合物（）のオゾナイドを分解
する等、通常オゾノリシス反応で用いられる手段
を使用すると化合物（）を化合物（）に導び
くことができる。 つぎに、化合物（）から化合物（）への変
換は、化合物（）を加溶媒分解反応に付すこと
により行なわれる。この反応は、適当な溶媒中で
行なわれるが、この場合、塩基、または酸触媒に
よる方法を適宜選択して行うこともできる。ここ
で塩基による方法の場合において使用される塩基
としては、例えばリチウム、カリウム、ナトリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無
機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、
第４級アンモニウム塩等の有機塩基、塩基性イオ
ン交換樹脂等が、酸による方法の場合において使
用される酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化第２鉄、硫酸第２
鉄等の無機酸もしくはその塩、ギ酸、酢酸、ｐ―
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸、シリカゲル、酸性イオン交換樹脂等が挙げら
れる。本反応で使用される溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル等、またはこれらの混合溶媒、その他この反応
に関与しない溶媒は全て使用できる。反応は通
常、冷却下ないし加温程度の緩和な条件で容易に
進行する。 以上、各工程における反応生成物は、溶媒抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知
の分離精製手段により任意純度のものとして得る
ことができる。 方法 ２ この方法は、光学不活性なアゼチジン誘導体
（）を製造する基本的な合成法に関するもので
ある。 原料物質として用いられる化合物（）は、た
とえばモレキユラ・モデイフイケーシヨン・イ
ン・ドラツク・デザイン（Molecular Modifica
―tion in Drug Design）45巻15頁（1964）に記
載されている方法、またはそれに準ずる方法によ
り容易に製造される。 化合物（）から（）へのメトキシ化反応
は、メタノールの存在下、一般式 MOCH₃ （式中、Ｍはアルカリ金属を示す） で表わされるメタノールのアルカリ金属塩とハロ
ゲン化剤とを作用させることにより行なわれる。
メタノールのアルカリ金属塩とは、リチウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シドなどが挙げられる。また、ハロゲン化剤とし
ては、陽性ハロゲン原子を供給しうるハロゲン化
合物、例えば塩素、臭素等のハロゲン、Ｎ―クロ
ルスクシンイミド、Ｎ―ブロモスクシンイミド等
のＮ―ハロイミド類、Ｎ―クロルアセトアミド、
Ｎ―ブロモアセトアミド等のハロアミド類、Ｎ―
クロルベンゼンスルホンアミド、Ｎ―クロル―ｐ
―トルエンスルホンアミド等のＮ―ハロスルホン
アミド類、１―ハロベンゾトリアゾール類、ｔ―
ブチルヒポクロリド等の有機ヒポクロリド類など
があげられる。この反応は、溶媒中で行なわれ
る。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホルム、ア
セトニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等、
またはこれらの混合溶媒、その他この反応に関与
しない溶媒はすべて使用できる。 本反応は原料化合物（）を前記溶媒に溶解、
または懸濁し、これにメタノールのアルカリ金
属、メタノールおよびハロゲン化剤を加えて反応
させる。このとき、原料化合物（）１モルに対
してメタノールは１モル以上、メタノールのアル
カリ金属塩は約１〜3.5モル、ハロゲン化剤は約
１〜２モル程度加えて反応させることが好まし
い。反応は冷却下、または室温〜約30℃以下で容
易に進行し、反応系内を酸性にすることにより反
応が停止される。反応停止のための適当な酸とし
ては、例えばギ酸、酢酸、トリクロル酢酸等が使
用される。反応停止後、過剰のハロゲン化剤は、
例えばチオ硫酸ナトリウム、亜リン酸のトリアル
キルエステル等の還元剤で処理することにより除
去される。 反応終了後、生成した化合物（）は、溶媒抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等、それ自体公
知の分離精製手段により任意純度のものとして得
ることができる。 このようにして製造された化合物（）に前記
化合物（）から（）への各工程で行なつた酸
化と同様の手段を順次施こすことにより、化合物
（）の光学不活性体を製造することができる。 本発明方法におけるアシル化は、３―アミノ―
３―メトキシ―２―オキソアゼチジンにR₃で表
わされるアシル基を含むアシル化剤を反応させる
ことにより行なわれる。 この反応において使用されるアシル化剤はR₃
で表わされるアシル基を含む有機カルボン酸、も
しくはこれらの酸の反応性誘導体であつてもよ
い。 ここで、上記有機酸の反応性誘導体としては、
例えば酸無水物、活性アミド、活性エステル等が
あげられ、このような有機酸の反応性誘導体を具
体的に述べると次のとおりである。 １ 酸無水物： ここで酸無水物としては、例えば、ハロゲン化
水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸等）混合酸無
水物、モノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸（例えば、酢酸、ピバル酸、吉草酸、イ
ソペンタン酸、トリクロル酢酸等）混合酸無水
物、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸等）混
合酸無水物、対称型酸無水物等があげられる。 ２ 活性アミド： ここで活性アミドとしては例えば、ピラゾー
ル、イミダゾール、４―置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、ベンゾトリアゾール等とのアミ
ドがあげられる。 ３ 活性エステル： ここで活性エステルとしては例えば、メチルエ
ステル、エチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、プロパルギルエステル、４―ニトロフエニル
エステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、１―ヒ
ドロキシ―1H―２―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド等
と前記カルボン酸等の酸とのエステル等があげら
れる。 このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸
の種類によつて適宜選択され、さらにアシル化剤
として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましく、そのような縮合
剤としては例えば、Ｎ，N′―ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ―シクロヘキ
シル―N′―（４―ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ―エチル―N′―（３―
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等があ
げられる。 該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の反
応に関与しない一般有機溶媒があげられ、これら
のうち親水性の溶媒は水と混合して使用すること
もできる。 またアシル化反応は炭酸アルカリ金属、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピベリジ
ン等のトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ―ジアルキル
アニリン、Ｎ，Ｎ―ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、１，５―ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノン―５―エン、１，４
―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，
８―ジアザビシクロ〔５，４，４〕アンデセン―
７等の塩基の存在下に行なうことができ、塩基も
しくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼
ねて使用することができる。反応温度は特に限定
されないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれ
ることが多い。 次に、アゼチジン誘導体（）の保護基を脱離
する方法としては、その保護基の種類に応じて、
酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによ
る方法、還元による方法、イミノハロゲン化剤、
ついでイミノエーテル化剤を作用させた後必要に
応じて加水解する方法等の常用の方法を適宜選択
して行なうことができる。ここで酸による方法の
場合には、保護基の種類その他の条件によつて異
なるが、酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエン
スルホン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂
等が使用される。塩基による方法の場合には、保
護基の種類その他の条件によつて異なるが、塩基
として例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩
基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四
級アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオ
ン交換樹脂等が使用される。 上記酸または塩基による方法の場合において溶
媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水または
混合溶媒が使用されることが多い。 還元による方法による場合には、保護基の種類
その他の条件により異なるが、例えば、すず、亜
鉛等の金属あるいは２塩化クロム、酢酸クロム等
の金属化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の
有機および無機酸等の酸を使用する方法、接触還
元用金属触媒の存在下に還元する方法等が挙げら
れ、ここで接触還元による方法で使用される触媒
としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸
化白金、コロイド白金等の白金触媒、パラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム、パラ
ジウム炭素、パラジウムシリカゲル、ゴロイドパ
ラジウム等のパラジウム触媒、還元ニツケル、酸
化ニツケル、ラネーニツケル、漆原ニツケル等が
挙げられる。 また金属と酸による還元方法の場合においては
鉄、クロム等の金属化合物と塩酸等の無機酸およ
び義酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が使用さ
れる。還元による方法は通常溶媒中で行われ、例
えば接触還元による方法においてはメタノール、
エタノール、プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁
用される。また金属と酸による方法においては、
水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは
酸自身を溶媒として使用することもできる。 反応温度は通常冷却下ないし加温程度で行われ
る。 また、イミノハロゲン化剤、ついでにイミノエ
ーテル化剤を作用させた後必要に応じて加水分解
することにより保護基を脱離する方法の場合にお
いて使用されるイミノハロゲン化剤としては例え
ば３塩化燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オ
キシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等が挙げら
れる。この反応温度は特に限定されないが、通常
室温ないし冷却下で行なわれることが多い。この
ようにして得られる反応生成物に作用させるイミ
ノエーテル化剤としては、アルコール類もしくは
金属アルコキサイド類が挙げられ、アルコールと
してメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ―ブタノール、第３級ブタノ
ール等のアルカノール類またはこれらのアルキル
部分がメトキシ、エトキシ、プロプキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基等で置換さ
れた化合物が挙げられ、金属アルコキサイド類と
しては、上記の様なアルコールから誘導されるナ
トリウムアルコキサイド、カリウムアルコキサイ
ド等のアルカリ金属アルコキサイドおよびカルシ
ウムアルコキサイド、バリウムアルコキサイド等
のアルカリ土類金属アルコキサイドなどが例示さ
れる。 また例えば、保護基が有機カルボン酸の残基で
ありそのカルボニル基に隣接した炭素に遊離のア
ミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキ
シ基、スルホ基等の置換基がある場合にはこれら
の基の隣接基効果をさらに高める処理を行つてカ
ルボニル基の反応性を高めて保護基を脱離すると
好ましい結果が得られ、有利である。そのような
場合の例として、例えば上記のカルボニル基に隣
接した炭素上の置換基が遊離のアミノ基である場
合について例示すると、その遊離のアミノ基をチ
オウレイド基に変換した後脱アシル化する方法等
ペプタイド結合の分解方法に用いられている公知
の方法を適用して保護基を脱離する方法が挙げら
れる。 この反応の温度は特に限定されず、保護基の種
類、脱離方法等の種類に応じて適宜選択される
が、冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行なう
のが好ましい。 この反応において、R₁がカルボキシ基を有す
る基の化合物の場合でそのカルボキシ基における
誘導体がカルボキシ基に転じる場合があるが、も
ちろんこの場合もこの発明の範囲に包含される。 このようにして得られる保護基が脱離された化
合物（）は常法により所望の塩に導くことがで
きる。 また化合物（）は、立体異性体（例、Ｄ―異
性体、Ｌ―異性体）が存在する場合がある。この
場合には、それらの各異性体、およびそれらの混
合物をも、本発明に含まれる。 これら異性体は単独で、あるいは混合物のいず
れの状態でも医薬の合成中間体として使用するこ
とができる。また、これらの異性体が混合物とし
て得られる場合には、必要に応じて、夫々を自体
公知の光学分割方法により単離することができ
る。 本発明の目的化合物（）は、有用な医薬を製
造する際の合成中間体として有用である。 たとえば、化合物（）をスルホン化反応に付
すことにより、細菌感染治療剤として用いること
ができる一般式（） 〔式中、R₁は前記と同意義を有する。〕で表わ
される化合物（）を得ることができる。 該スルホン化反応とはスルホ基を導入する反応
をいい、化合物（）とたとえば無水硫酸の反応
性誘導体とを反応させることにより行なうことが
できる。 上記の無水硫酸の反応性誘導体としては、たと
えば無水硫酸、無水硫酸―ピリジン、無水硫酸―
ジオキサン、無水硫酸―トリメチルアミン、無水
硫酸―クロルスルホン酸などの付加体などが挙げ
られる。上記反応は、化合物（）１モルに対
し、無水硫酸の反応性誘導体を約１〜約５モル、
さらに好ましくは約１〜約２モル添加する。反応
温度は、約０〜約80℃、さらに好ましくは約10〜
約40℃である。上記反応にあたつては、溶媒を使
用してもよく、該溶媒としては、水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエ
ステル類、クロロホルム、ジクロルメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ｎ
―ヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類など
通常の有機溶媒が単独、または混合して用いられ
る。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフイー等それ自体公知の精製分
離手段に付すことにより、化合物（）を任意純
度のものとして得ることができる。 化合物（）において、R₁が保護されている
アミノ基の場合には、必要により、保護基を脱離
することもできる。該保護基脱離反応は、前記の
それと同様な方法で行なうことができる。 化合物（）は、スルホ基を有するので、一般
に、塩基と作用して塩を形成し得る。したがつ
て、化合物（）は、塩として採取されることも
あり、塩として得られたものを遊離形にしてもよ
く、また他の塩としてもよい。さらに、遊離形で
得られた化合物（）を塩としてもよい。上記の
塩基としては、たとえばリチウム、カリウム、ナ
トリウム、カルシウム、アンモニアなどの無機塩
基、たとえばピリジン、コリジン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基など
が挙げられる。 塩として得られた化合物を遊離形にする方法と
しては、たとえば、酸を用いる方法等が挙げられ
る。使用される酸は、保護基の種類、その他の条
件によつて異なるが、酸として例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸等の有機酸が繁用される。その他、
酸性イオン交換樹脂等が用いられる。また溶媒と
しては、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、ジオキサン等の溶媒、
水または混合溶媒が使用されることが多い。 また化合物（）は、立体異性体（例、Ｄ―異
性体、Ｌ―異性体）が存在する場合がある。この
場合には、それらの各異性体、およびそれらの混
合物も、本発明に含まれる。 これら異性体は単独で、あるいは混合物のいず
れの状態でも医薬として使用することができる。 また、これらの異性体が混合物として得られる
場合には、必要に応じて、通常の光学分割方法に
より夫々を単離することができる。 このようにして得られる化合物（）は、医薬
として有用であり、たとえばある種のグラム陽
性、グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。たと
えば化合物（）は、以下の表に示す抗菌力を有
する。

【表】 マウスへの静脈注射投与による化合物（）の
急性毒性は、500mg／Kg以上であつた。 化合物（）は、たとえば上記の細菌による感
染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス、ラツ
ト、人など）の治療に有用である。 化合物（）は、細菌感染治療剤として、たと
えば上記哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症、
化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科
感染症、外科感染症などの治療に用いることがで
きる。その１日投与量は、化合物（）として約
20〜約200mg／Kgであり、毎日２〜４回に分けて
１回約５〜約100mg／Kgとなる量を投与するのが
適当である。また、化合物（）または生理学的
に許容され得る塩を常套手段によつてたとえば錠
剤、カプセル剤、ドロツプ剤などの剤型にして経
口的に投与することができ、または常套手段によ
つてたとえば注射剤に成形し、常套手段によつて
製造された滅菌性担体中に配合し非経口的に投与
することができる。 以下に、参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明する。 参考例 １ 6β―ベンジルオキシカルボキサミド―６―メ
トキシペニシラン酸―１―オキシドメチルエステ
ル4.1g、ｎ―アミルマーカプタン10mlの混合物を
110℃で244時間かきまぜる。過剰のｎ―アミルマ
ーカプタンを留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付す。ｎ―ヘキサン―酢酸
エチル（２：１）で溶出すると4β―ｎ―アミル
ジチオ―3β―ベンジルオキシカルボキサミド―
3α―メトキシ―２―オキソアゼチジン―１―
（２―イソプロプロペニル）酢酸メチルエステル
2.5gが得られる。 IRν^KBr _naXcm^-1；3300、1767、1736。 NMR（CDCl₃、ppm）；0.93（ｔ，―CH₃）、1.2
〜1.7（ｍ，―CH₂―）、1.92（ｓ，―CH₃）、2.76
（ｔ、―Ｓ―CH₂―）、3.60（ｓ、―CH₃）、3.83
（ｓ，―CH₃）、4.92（Ｓ，

【式】）、5.07（ｓ、

【式】）、5.20（ｍ，＝CH₂）、5.23（ｓ，―CH₂ ―）、5.66（ｓ、―NH―）、2.42（ｓ、aromaticH） 参考例 ２ 4β―ｎ―アミルジチオ―3β―ベンジルオキシ
カルボキサミド―3α―メトキシ―２―オキソア
ゼチジン―１―（２―イソプロペニル）酢酸メチ
ルエステル2.3gの塩化メチレン60ml溶液にトリエ
チルアミン0.15gを加え、室温で1.5時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付す。ｎ―ヘキサン―酢酸エ
チル（４：１）で溶出すると4β―ｎ―アミルジ
チオ―3β―ベンジルオキシカルボキサミド―3α
―メトキシ―２―オキソアゼチジン―１―（α―
イソプロピリデン）酢酸メチルエステル2.2gが得
られる。 IRν^KBr _naXcm^-1；3300、1768、1735 NMR（CDCl₃，ppm）；0.92（ｔ，―CH₃）、1.15
〜1.98（ｍ，―CH₂―）、2.08（ｓ，―CH₃）、2.32
（ｓ，―CH₃）、2.65（ｔ、―Ｓ―CH₂―）、3.64
（ｓ、―CH₃）、3.83（ｓ、―CH₃）、5.23（ｓ，―
CH₂―）、5.32（ｓ、

【式】）、5.70（ｓ， NH）、7.42（ｓ、aromatic Ｈ） 参考例 ３ 4β―ｎ―アミルジチオ―3β―ベンジルオキシ
カルボキサミド―3α―メトキシ―２―オキソア
ゼチジン―１―（α―イソプロピリデン）酢酸メ
チルエステル2.1gのエタノール溶液40mlに、ラネ
ーニツケル18mlを加え、室温で１時間かきまぜ
る。ラネーニツケルを去後、液の溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
す。ｎ―ヘキサン―酢酸エチル（３：１）で溶出
すると３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―
メトキシ―２―オキソアゼチジン―１―（α―イ
ソプロピリデン）酢酸メチルエステル0.62gが得
られる。 IRν^KBr _naxcm^-1；1760、1718、1510 NMR（CDCl₃，ppm）；1.93（ｓ、CH₃）、2.20
（ｓ、CH₃）、3.50（ｓ、CH₃）3.70（ｓ、CH₃）、
3.91（dd、Ｊ＝６Hz、C₄―Ｈ）、5.13（ｓ、―CH₂
―）、6.03（ｓ、NH）、7.26（aromaticH） 参考例 ４ ３―フエニル酢酸アミド―２―オキソアゼチジ
ン―１―（α―イソプロピリデン）酢酸メチルエ
ステル47.5gの塩化メチレン750ml溶液を、−70℃
以下に冷却し、粉末化した五塩化リン93.7g、ピ
リジン71.2gを加え、氷水中70分かきまぜる。反
応液を−70℃に冷却し、ｎ―ブタノール150mlを
加え、徐々に０℃にもどす。１時間後氷水300ml
を加え、水層をとり、炭酸水素ナトリウムで液性
をPH6.2とする。クロロホルムで抽出し、溶媒を
留去すると、３―アミノ―２―オキソアゼチジン
―１―（α―イソプロピリデン）酢酸メチルエス
テル56gが得られる。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1；3400、3330、1750、1720 NMR（CDCl₃、ppm）；1.90（ｓ、―CH₃）、2.04
（br.s、―NH₂）、2.16（ｓ、―CH₃）、3.2―3.9
（ｍ、―CH₂―）、3.73（ｓ、―CH₃）、4.28（ｍ、

【式】） 参考例 ５ ３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―（α
―イソプロピリデン）酢酸メチルエステル58gの
塩化メチレン240ml溶液に氷冷下かきまぜながら、
プロピレンオキサイド120ml、ついでカルボベン
ゾキシクロライド56.3gを加える。反応液を室温
にもどし、30分かきまぜる。溶媒を留去し、残留
物にエーテルを加えると結晶が析出する。３―ベ
ンジルオキシカルボキサミド―２―オキソアゼチ
ジン―１―（α―イソプロピリデン）酢酸メチル
エステル82.6gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1；3280、1738、1710 NMR（CDCl₃、ppm）；1.95（ｓ、―CH₃）、2.19
（ｓ、―CH₃）、3.4―3.9（ｍ、―CH₂―）、3.74
（ｓ、―OCH₃）、4.89（ｍ、

【式】）、5.11 （ｓ、―CH₂―）、5.66（ｄ、―NH―）、7.34（ｓ、
aromatic Ｈ） 参考例 ６ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―２―オキ
ソアゼチジン―１―（２―イソプロペニル）酢酸
メチルエステル14gの無水テトラヒドロフラン
（＝THF）400ml溶液をかきまぜ、−30〜−20℃に
保ちつつ、次亜塩素酸ｔ―ブチル5.7ml、ついで、
メタノール32mlにリチウム0.348gを加えた溶液を
加える。−15℃で30分保つた後、酢酸１mlを加え、
溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗後溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ｎ―ヘキサン―酢
酸エチル（１：１）で溶出すると、３―ベンジル
オキシカルボキサミド―３―メトキシ―２―オキ
ソアゼチジン―１―（α―イソプロピリデン）酢
酸メチルエステル11.1gが結晶として得られる。 融点；77℃ IRν^KBr _naxcm^-1；1761、1723 NMR（CDCl₃、ppm）；1.91（ｓ、CH₃）、2.22
（ｓ、CH₃）、3.53（ｓ、CH₃）、3.73（ｓ、CH₃）、
4.1（dd、Ｊ＝６Hz、C₄―Ｈ）、5.20（ｓ、―CH₂
―）、6.58（ｓ、NH）、7.36（ｓ、aromatic Ｈ） 実施例 １ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メト
キシ―２―オキソアゼチジン―１―（α―イソプ
ロピリデン）酢酸メチルエステル6.0gの塩化メチ
レン150ml溶液を−50〜−30℃に保ちつつ、オゾ
ンを導入する。１時間後、反応液は青色となるか
ら、窒素を導入して過剰のオゾンを除き、これに
ジメチルスルフイドを加え、室温で１時間かきま
ぜる。反応液を水洗し、溶媒を留去すると３―ベ
ンジルオキシカルボキサミド―３―メトキシ―２
―オキソアゼチジン―１―α―ケト酢酸メチルエ
ステル6.1gが得られる。これをメタノール75mlに
溶かし、0.002％ナトリウムメチラート―メタノ
ール溶液19mlを加え、室温で15分間かきまぜる。
酢酸0.3gを加え、溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルに溶かし、水洗後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。酢
酸エチル―ｎ―ヘキサン（１：１）で溶出する
と、３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メ
トキシ―２―オキソアゼチジン2.7gが結晶として
得られる。 旋光度；〔α〕²⁵ _D＋68.2゜（Ｃ＝１、MeOH） IRν^CHCl3 _naxcm^-1；3420、1774、1723 NMR（CDCl₃、ppm）；3.45（ｓ、CH₃）、3.60
（ｄ，Ｊ＝６Hz、C₄―Ｈ）、3.80（ｄ，Ｊ＝３Hz、
C₄―Ｈ）、5.14（ｓ、―CH₂―）、6.74（broad ｓ、
NH）、7.34（ｓ、aromaticH） 実施例 ２ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メト
キシ―２―オキソアゼチジン0.20g、パラジウム
黒0.50g、THF5mlの混合物を水素気流中、1.5時
間かきまぜる。触媒を去し、液を濃縮すると
３―アミノ―３―メトキシ―２―オキソアゼチジ
ン0.9gが得られる。 IRν^Nujol _naxcm^-1；3250、1740 NMR（CDCl₃、ppm）；2.35（broads、NH₂）、
3.40（dd、Ｊ＝６Hz、C₄―Ｈ）、3.45（ｓ、CH₃）、
6.7（broads、NH） 実施例 ３ ３―アミノ―３―メトキシ―２―オキソアゼチ
ジン61mgのTHF2ml溶液にフエニル酢酸72mg、１
―ハイドロキシベンゾトリアゾール71.3mg、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド130mgを加え室温で
３時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を
去、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。ｎ―ヘキサン―酢酸エチル
（１：２）で溶出すると、３―フエニルアセトア
ミド―３―メトキシ―２―オキソアゼチジン86mg
が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1；3420、1774、1723 NMR（CDCl₃、ppm）；3.45（ｓ、OCH₃）、3.67
（ABq、Ｊ＝６Hz、―CH₂―）、5.14（ｓ、―CH₂
―）、6.74（broads、NH）、7.34（ｓ、aromatic
Ｈ） 実施例 ４ 参考例２で得られる３―ベンジルオキシカルボ
キサミド―３―メトキシ―２―オキソアゼチジン
―１―（α―イソプロピリデン）酢酸メチルエス
テル7.2gの塩化メチレン150ml溶液を−50〜−30
℃に保ちつつ、オゾンを導入すると55分後に反応
液は青色を示す。窒素ガスを導入して反応液が無
色となつてから、ジメチルスルフイド６mlを加
え、室温で30分かきまぜる。反応液を水洗し、溶
媒を留去すると、３―ベンジルオキシカルボキサ
ミド―３―メトキシ―２―オキソアゼチジン―１
―α―ケト酢酸メチルエステル8.1gが得られる。
これを、メタノール100mlに溶解し、0.002％ナト
リウムメチラート―メタノール溶液25mlを加え、
室温で15分間かきまぜてから、溶媒を留去する。
残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後、溶媒を留
去すると３―ベンジルオキシカルボキサミド―３
―メトキシ―２―オキソアゼチジン3.3gが結晶と
して得られる。本品のIR、NMRは実施例３で得
られる光学活性体に一致する。 旋光度；〔α〕²⁵ _D0゜（Ｃ＝１、MeOH） 実施例 ５ ３―アミノ―３―メトキシ―２―オキソアゼチ
ジン230mgの塩化メチレン３ml溶液にピリジン160
mgを加え、氷冷下カルボベンゾキシクロライド
340mgを滴下し、室温で30分間かきまぜる。反応
液を水洗後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。ｎ―ヘキサン
―酢酸エチル（１：２）で溶出すると３―ベンジ
ルオキシカルボキサミド―３―メトキシ―２―オ
キソアゼチジンの260mgが得られる。本品の物性
は、実施例４で得られた化合物のそれと同一であ
つた。 実施例 ６ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メト
キシ―２―オキソアゼチジン2.2g、パラジウム黒
0.6g、無水THF60mlの混合物を水素気流中30分
間かきまぜたのちパラジウム黒を去し、液に
Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｄ―アラニン2.4g、Ｎ―
エチルモルホリン1.2gの無水テトラヒドロフラン
５ml溶液、さらにジシクロヘキシルカルボジイミ
ド2.5gを加え室温でかきまぜる。 15時間後、ジシクロヘキシルウレアを去、
液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。酢酸エチルで溶出すると３―
Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｄ―アラニンアミド―３
―メトキシ―２―オキソアゼチジン1.46gが得ら
れる。 IRν^KBr _naxcm^-1；3270、1760、1680、1520 NMR（CDCl₃、ppm）；1.41（ｄ、ｊ＝７Hz、―
CH₃）、3.44（ｓ、―OCH₃）、3.74（dd、Ｊ＝６Hz、
―CH₂―）、4.38（ｍ、

【式】）、5.11（ｓ、― CH₂―）、5.70（ｄ、Ｊ＝７Hz、―NH―）、8.04
（broads、―NH） 実施例 ７ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メト
キシ―２―オキソアゼチジン0.501gをTHF20ml
に溶かし、パラジウム黒0.252gを加えて水素気流
中20分間かきまぜる。触媒を去し、液を減圧
で濃縮する。残留物を塩化メチレン20mlに溶か
し、−15℃に冷却下、プロピレンオキシド10mlを
加え、つづいてＤ（−）―Ｎ―（４―エチル―２，
３―ジオキソ―１―ピペラジノカルボニル）フエ
ニルグリシン0.76gから得た酸クロリドを塩化メ
チレン10mlで薄めた溶液を加える。同温度で30分
間かきまぜた後にピリジン0.475gを加え、さらに
１時間かきまぜる。反応液を減圧で濃縮し、残留
物に氷水を加えて、THF―酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗後、減圧で濃縮し残留物にジエ
チルエーテルを加えて粉末化させ取、乾燥して
３―〔Ｄ（−）―Ｎ―（４―エチル―２，３―ジ
オキソ―１―ピペラジノカルボニル）フエニルグ
リシンアミド〕―３―メトキシ―２―オキソアゼ
チジン0.433gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1；3270、1760、1710、1670、1505、
1190 実施例 ８ ３―ベンジルオキシカルボキサミド―３―メト
キシ―２―オキソアゼチジン1.0gをTHF40mlに
溶かし、パラジウム黒0.6gを加えて水素気流中20
分間かきまぜる。触媒を去し、液を減圧で濃
縮する。残留物を塩化メチレン40mlに溶かし、−
15℃に冷やしプロピレンオキシド20mlを加え、つ
づいて（２―クロロアセタミド―４―チアゾイ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
2.22gから合成した酸クロリドの塩化メチレン10
ml溶液を加える。同温度で30分間かきまぜた後に
ピリジン1.58gの塩化メチレン溶液を加え、さら
に30分間かきまぜる。反応液を減圧で濃縮し、残
留物に氷水を加えて、THF―酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗後、減圧で濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と３―〔２―（２―クロロアセタミド―４―チア
ゾイル）―２―メトキシイミノアセタミド〕―３
―メトキシ―２―オキソアゼチジン0.798gを得
る。 IRν^KBr _naxcm^-1；3280、1760、1675、1540 NMR（d₆―DMSO、ppm）；3.44（ｓ、―CH₃）、
3.60（ABq、Ｊ＝６，20Hz、C₄―H₂）、3.92（ｓ、
―CH₃）、4.38（ｓ、―CH₂―）、7.42（ｓ、
aromatic Ｈ）、8.33（ｓ、―NH―）、9.78（ｓ、
NH）、12.75（ｓ、NH） 参考例 ７ ３―〔Ｄ（−）―α―（４―エチル―２，３―
ジオキソ―１―ピペラジノカルボキサミド）フエ
ニルアセタミド〕―３―メトキシ―２―オキソア
ゼチジン0.313gをDMF3mlに溶かし、ピリジン―
無水硫酸コンプレツクス0.359gを加えて５日間反
応させる。ジエチルエーテル30mlを加えて分離す
る油状物質をダウエツクス（Dowex）50W Na
型樹脂〔ダウケミカル社製（米国）〕を通し、溶
出液をアンバーライトXAD―〔ローム・アン
ド・ハース社製（米国）〕カラムで精製すると、
ナトリウム３―〔Ｄ（−）―α―（４―エチル―
２，３―ジオキソ―１―ピペラジノカルボキサミ
ド）フエニルアセタミド〕―３―メトキシ―２―
オキソアゼチジン―１―スルホネート0.202gを得
る。 IRν^KBr _naxcm^-1；3460、1770、1710、1675、1510、
1250、1190、1050

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁はR₂またはアミノ基を、R₂はアシ
   ル化されまたは保護されているアミノ基を表わ
   す。］ で表わされる２―オキソアゼチジン誘導体または
   その塩。 ２ 一般式 ［式中、R₂はアシル化されまたは保護されて
   いるアミノ基を、R₄はエステル残基を、それぞ
   れ表わす。］で表わされる２―オキソアゼチジン
   誘導体を酸化反応に付して一般式 ［式中、R₂は前記と同意義。］で表わされる化
   合物またはその塩を製造し、R₂が保護されてい
   るアミノ基の場合には必要によりさらに保護基を
   脱離して一般式 で表わされる化合物またはその塩を製造すること
   を特徴とする一般式 ［式中、R₁はR₂またはアミノ基を、R₂は前記
   と同意義を表わす。］で表わされる２―イキソア
   ゼチジン誘導体またはその塩の製造法。 ３ ３―アミノ―３―メトキシ―２―オキソアゼ
   チジンをアシル化反応に付すことを特徴とする一
   般式 ［式中、R₃はアシル化されているアミノ基を
   表わす。］で表わされる２―オキソアゼチジン誘
   導体またはその塩の製造法。