JPH07509697A - １，２，４−トリアゾール−１−イル置換基を含むインドール誘導体を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の治療有効化合物の製造に係わる。特に本発明は、トリプタミ ン誘導体及び分子がやはり１．２゜４−トリアゾール−１−イル部分を含む関連 化合物を製造する改善された方法に係わる。

１９９２年８月５日に公開された欧州特許出願公開第０４９７５１２号明細書は 特に、トリプタミンまたは類似部分を取り込んだ置換基が結合した一連の１．２ ．４−１−リアゾール−１−イル誘導体を記載している。かかる化合物は所謂ｒ ５−ＨＴＩ様」レセプターの選択的アゴニストであり、従って偏頭痛及び関連病 状、例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害に伴なう頭痛、緊張性頭痛及 び小児偏頭痛の治療に特に有用であると述べられている。

本発明者らは、上記化合物群を製造する効果的でコスト効率の良い方法を見い出 した。

（り 〔式中、Ｅは、結合、または１〜４個の炭素原子を含む直線状もしくは分枝状ア ルキレン鎖を表わし：Ｒは−ＣＨ，・ＣＨＲ’−Ｎ　Ｒ”Ｒ３または式： （ここで、破線は任意の化学結合を表わし、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立 に水素またはＣｌ−５アルキルを表わす）の基を表わす〕 の化合物を製造する方法であって、 （ｉ）式■の４−アミノ−１，２，４−トリアゾールを弐■の化合物と反応させ 、 〔式中、Ｅは前記定義の通りであり＝Ｄ■は８昌に置換可能な基を表わす〕 （１ｖ） 〔式中、Ｅ及びＤｌは前記定義の通りである〕の化合物を得； （ｉｉ）得られた式■のアミノトリアゾニウム塩を亜硝酸を用いて処理し、次い で中和することにより脱アミノ化し、（Ｖ） 〔式中、Ｅは前記定義の通りである〕 の化合物を得： （迅）得られた式Ｖのニトロ化合物を水素供与体の存在下に水素化触媒を使用し て水素移動によって還元して、式： 〔式中、Ｅは前記定義の通りである〕 の化合物を得； （汁）得られた式■のアニリン誘導体をまず亜硝酸、それからアルカリ金属亜硫 酸塩を用いて処理し、次いで酸性（Ｖｌ＋） 〔式中、Ｅは前記定義の通りである〕 のヒドラジン誘導体を得１次いでこの化合物を式■の化合物またはそのカルボニ ル保護形態： 〔式中、Ｒｏは、上述の基Ｒに対応するかもしくはその保護誘導体を表わすか、 またはＲｏは−ＣＨ，・ＣＨＲＩＤ”（ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｄ ！は容易に置換可能な基を表わす）の基を表わす〕 とその場で反応させ、更に必要によっては存在する保護基を除去することからな る方法を提供する。

基Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３及びＲ４の好ましい値は水素またはメチルを含む。従ってＲ の代表的な値としては、アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジメ チルアミノエチル、４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、３−ピロリ ジニル及び１−メチル−３−ピロリジニルが挙げられる。

好ましくはＲはＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルを表わす。

アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン または２−メチルプロピレンであり得る。或いは基Ｅは、１，２．４−トリアゾ ール−１−イル部分の１位にある窒素原子が式Ｉに示したようにインドール核の ５位に、またはその前駆体の対応位置に直接結合しているよう単結合を表わし得 る。好ましくはＥはメチレン結合を表わす。

式■の化合物における容易に置換可能な基Ｄ１は／％ロゲン原子であるのが適当 であり、好ましいのは臭素であるが、但し、部分［）Ｉが芳香環に直接結合して いる場合、即ちＥが結合を表わす場合は、ＤＩはフッ素であるのが好ましい。

式■の化合物の適当なカルボニル保護形態はジメチルアセクール誘導体を含む。

式■の化合物における容易に置換可能な基Ｄ２はハロゲン原子を表わすのが適当 であり、好ましくは塩素である。

式■の化合物における部分Ｒ４が式−ＣＨ２・ＣＨＲＩＤ”の基である場合、置 換基Ｄ！は、Ｒが式−ＣＨｚ・ＣＨＲ’−ＮＨ２の基を表わす式！の最終生成物 を与える一般反応条件下で、その場で置換される。次いで所望であれば末端アミ ノ基を当分野において公知の方法を使用して更に操作し、Ｒ２及びＲ３の一方ま たは両方が水素以外のものである式−ＣＨ，・ＣＨＲＩ−Ｎ　Ｒ！Ｒ３の要求さ れる基をＲが表わす式Ｉの化合物を与える。

式■においてＲｏが基Ｒの保護誘導体を表わす場合、使用する保護基は、要求に 応じて当分野において公知の任意の保護基であってもよい。適当な保護基の例は 、あとでそれらを除去する便宜的な方法と共に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ ｕ　ｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｊ、　Ｆ、　ｆ、　Ｍｃ Ｏｍｉｅｌｉｉ、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３：及びＴ、　Ｉｌ、 　Ｇｒｅｅｎｅ＆　Ｐ、　Ｇ、　Ｍ、　Ｗｕｔｓ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ ｙ＆５ｏｎｓ、１９９１に記載されている。窒素原子用の典型的な保護基はｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基であり、これはトリフルオロ酢酸で処理するこ とにより後続の都合の良い段階で除去し得る。

上述の方法のステップ（１）及び（ｉｉ）は、４−アミノ−１，２，４−トリア ゾールの１位をアルキル化し、次いで得られたアミノトリアシリニウム塩を亜硝 酸で処理し、更に中和することで脱アミノ化することからなる。全体的な変換は 、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａｐ、　、　１９８９．５４．７３１に記載のものと 類似の反応条件を使用して都合良（実施される。ステップ（ｉ）は、反応物質を 合わせて適当な溶剤、好ましくはアセトニトリルのごとき極性溶剤またはイソプ ロピルアルコールのごとき低級アルカノール中で１〜１０時間、場合によっては 約７．５時間還流加熱することにより実施するのが適当である。ステップ（ｉｔ ）で使用する亜硝酸は、亜硝酸ナトリウムを濃塩酸のごとき鉱酸と混合すること によりその場で生成するのが有利であるが、ここで理想的には温度を一５℃〜５ ℃に維持し、亜硝酸が過剰になりすぎないようにする。５℃以下で適当な時間、 通常は約１５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、次いで理想的にはア ンモニア水溶液を用いて中和する。

式■のアミノトリアゾリウム塩は本発明方法のステップ（ｉ）からそのまま単離 してもよく、その場合はステップ（ｉ）及び（ｉｆ）は独立に実施することがで きる。或いは、アミノトリアゾリウム塩■を単離せずに、ステップ（ｉ）で得ら れた反応混合物にステップ（■）の工程をその場で実施することもできる。即ち 、有利なことにステップ（ｉ）及び（Ｕ）を「１ボツト」工程において組合せる ことができる。

後述の実施例１に記載の方法においては、ステップ（ｉ）と（■）は別々に実施 する。一方実施例２は、式Ｖのニトロ化合物を調製するための「１ポツト」工程 を記載する。

アミノトリアゾリウム塩■は、ステップ（ｉ）から通常は収率９５〜９６％で得 られることが判った。ステップ（ｉｆ）は、ニトロ化合物Ｖを通常は収率９２〜 ９７％で与えることが判った。従って、後述の実施例に記載のものと等価の条件 下でステップ（ｉ）及び（ｉｆ）を合わせて考えると、ニトロ化合物Ｖの総合収 率は８３〜９３％であることが予想され得る。

既に記載されている方法（例えば欧州特許出願公開第０４９７５１２号明細書の 実施例５のステップ１参照）においては、上述のごとき式Ｖのニトロ化合物は、 上述のごとき弐■の化合物に対応する試薬を使用して１，２．４−トリアゾール のナトリウム塩をアルキル化することにより直接製造される。しかしながら、こ の反応の収率は中程度の５２％であると報告されている。これは、この方法を工 業規模での使用に適合しようとしたときに、生成物が有意な量の式■： （１ｘ） のスチルベン誘導体で汚染されたと認められたことから説明され得る。

しかしながら、無水炭酸カリウムの存在下に１．２．４−トリアゾール遊離塩基 を使用することにより上記問題を解消すると共に実際に該工程を全般的に改善し ようという試みは、方法の効率化をほとんどもたらさず、所望のニトロ化合物Ｖ はたった約４５％の収率でしか得られなかった。

上記考察から、本発明の方法のステップ（ｉ）及び（５ｉ）に記載の工程は、期 待される生成物の収率を効果的に倍増するが故に、効率の点で極めて有利である 。

式Ｖの化合物の製造において出発材料として４−アミノ−１，２，４−トリアゾ ール■を使用することは他の観点からも有利である。第一に、これは安価な試薬 であり、従って経済的な観点から方法全体に有益である。更に、試薬■における アミノ官能性は、１位にある窒素原子だけを攻撃するような反応過程を誘導する 。１．２．４−トリアゾールのナトリウム塩を使用する反応から得られる生成物 は、相当量の所望されない１．２．４４リアールー４−イル位置同位体（ｒｅｇ ｉｏｉｊｏＩｌｌｅｒ）で汚染されており、そこから誘導される生“酸物の純度 に悪影響を及ぼすことが認められている。従来方法と比較して本発明の方法のス テップ（ｉ）及び（ム）によると、より純粋な生成物が事実上２倍の収率で得ら れるということは、使用した溶剤の回収及び再使用可能性がずっと簡単になるこ とを意味する。

式■のニトロ化合物の製造について上述したステップ（ｉ）及び（ｉｔ）はそれ 自体新規の方法であり、本発明の更なる特徴を表わす。

本発明の方法のステップ（迅）は、ニトロ化合物Ｖを水素移動によってアニリン 誘導体■に還元することからなる。

この工程は、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモ ニウムまたはギ酸カリウムのごとき水素供与体、好ましくはギ酸アンモニウムの 存在下に、炭素上のパラジウム、理想的には炭素上の１０・％パラジウムのごと き水素化触媒を使用する。水素供与体としてギ酸アンモニウムを使用する場合は 、反応をメタノールもしくはエタノール、またはメタノールもしくはエタノール 水溶液中で実施するのが都合が良い。メタノールまたはメタノール水溶液を溶剤 として使用丈る轡１合は、反応を３５〜４５℃の温度で実施するのが有利である 。エタノールまたはエタノール水溶液を使用する場合は、反応を６０〜７５℃の 温度で実施するのが適当である。完全な反応に要する時間は特に、反応混合物の 温度と反応混合物中の水素化触媒の１とに応じて変化する。炭素上の１０％パラ ジウム触媒を使用する場合はこの触媒は通常は式Ｖのニトロ化合物の約１〜４重 量％、理想的には２’−３，５重量％の量で存在し、この場合、上述の溶剤及び 反応温度の組合せを使用するならば約２時間の反応時間が通常は要求される。適 当であれば、反応が完了まで進行することを保証するため、水素化触媒を少しず つ反応混合物に定期的に追加してもよい。上記条件下で、アニリン誘導体■゛が 実質的に定量的に得られることが期待され得る。

既に記載されている方法（例えば欧州特許出願公開第０４９７５１２号明細書の 実施例５のステップ２参照）においては、上述のごとき式Ｖのニトロ化合物の上 述のごとき式■のアニリン誘導体への還元は、慣用の接触水素、化によって行、 われだ。所、望の生成物が定量的に得られると報告されているが、この工程は、 オートクレーブ内で実施する必要があり、工業規模で使用するための規模拡大： よ容易に１よできないという実用面での欠点がある。一方、水素移動法（よ特殊 な実験装置を必要とせず、大きさの制限のな（為任意の標準実験容器において実 施するよう容易に適合可能であり、従って製造の観点からは慣用の触媒水素化よ りずっと融通性のある工程である。

本発明方法のステップ（出）に記載の工程は更に、遊離塩基形態のアミン■を単 離し得るという利点を有する。これは安定な化合物である。これに対して、既に 記載されている工程は塩酸塩を生じる。これは、実際には一塩酸塩及び二塩酸塩 などの塩の混合物が得られるが故に生成物に変動性をもたらすだけでなく、かか る塩酸塩は感光性であることが判っている。感光性であることの実際の影響は、 得られた生成物が時間と共に暗色化することであり、これｉ！明らかに所望され ない現象である。

本発明方法のステップ（ｈ／）においては、アニリン誘導体■を、まず亜硝酸、 それからアルカリ金属亜硫酸塩を用いて処理し、次いで酸性化することにより式 ■のヒドラジン誘導体に変換する。ヒドラジン誘導体■を単離することなく、次 いでこの化合物をその場でアルデヒド■また１よそのカルボニル保護形態、通常 はジメチルアセタール誘導体と反応させ、所望の式Ｉのトリアゾリル置換インド ールを得る。

上記ステップ（ｎ）におけるように、ステップ（ｔｖ）に使用する亜硝酸は、亜 硝酸ナトリウムを濃塩酸のごとき鉱酸と混合することにより生成するのが有利で あるが、理想的には、今度は温度をＯ℃〜５℃に維持し、亜硝酸が過剰になりす ぎないようにする。

得られたジアゾニウム塩をその場で、適当には反応混合物を次第に加熱しながら アルカリ金属亜硫酸塩で処理し、次いで理想的には硫酸を用いて酸性化すること により、ヒドラジン誘導体■に還元する。使用するアルカリ金属亜硫酸塩は亜硫 酸ナトリウムまたは亜硫酸カリウムであるのが適当であるが、好ましいのは亜硫 酸ナトリウムである。

既に記載されている方法（例えば欧州特許出願公開第０４９７５１２号明細書の 実施例５のステップ３参照）においては、上述のごとき式■のアニリン誘導体の 亜硝酸処理において得られたジアゾニウム塩を、Ｓ　ｎＣ１！二水和物と濃塩酸 中で反応させることによりヒドラジン■に還元した。

しかしながら、スズ塩は著しく有毒であり、重大な廃棄問題を生じるので、５ｎ Ｃ１ｚを亜硫酸ナトリウムで置き換えることは、特に該方法を最大生産規模に適 合させる場合には、環境問題の点から明らかに有益である。更にスズ塩は分解し にくく、精密なりロマトグラフイーを行わない限りは、微量のスズ塩が合成シー ケンスの最終段階まで持ち越されているのが見つかることはしばしばである。５ ｎＣ１□を亜硫酸ナトリウムで置換えることは明らかにこの欠点を排除する。

化合物■と■の反応は、良く知られたフィッシャーのインドール合成の一例であ る。この反応は、最初は非環状の（Ｘ） ｃ式中、Ｅ及びＲｏは前記定義の通りである〕の中間体を経て進行する。しかし ながら、反応条件をうまく選択することにより、一般には十分に高い温度で反応 を実施することにより、中間体Ｘの単離を回避し得る。この反応は、４％硫酸の 存在下で昇温下、通常は約、９０℃の反応物質を撹拌することにより実施するの が有利である。

本発明方法のステップ（汁）を中間体を単離することなく単一ステップで実施す ることに伴なう顕著な利点Ｉヨ、式■のヒドラジン誘導体の単離が困難なことと 関係がある。

一般に、ヒドラジン■は極めて水溶性であり、従って現実性ある収量を得るまで には徹底的に抽出する必要がある。

このことにより、既に記載されている方法（例えば欧州特許出願公開第０４９７ ５１２号明細書の実施例５のステップ３参照）に従ってこの化合物を単離及び精 製した場合では、上述のごとき式■のヒドラジン誘導体は前述したように中程度 の収率（５６％）でしか得られないことが一部説明され得る。

アミン■のごとく、ヒドラジン誘導体■の塩酸塩は感光性であると共に、−塩酸 塩及び二塩酸塩などの塩の可変混合物として存在することが判り、ヒドラジン誘 導体■の単離を回避することの有益性が強調される。

既に記載されている方法（例えば欧州特許出願公開第０４９７５１２号明細書の 実施例５及び１７参照）によれば、上述のごとき式Ｉの化合物は上述のごとき式 ■のアミンから複数ステップ方法によって得られ、アミン■からの総合収率は約 １０〜２０％と計算され得る。本発明の方法のスチップ（ｉｖ）に記載の工程を 使用し、アミン誘導体■を所望の式Ｉの生成物にその場で直接変換することによ り、アミン■からの総合収率は常に４０〜４５％であることが判っている。これ もまた、既に記載されているものと比較して本発明方法は優れていることを示す ものである。更に、アミン■から最終生成物Ｉまでの全ての反応ステップを同じ 容器内で実施するので、これまでより大きなバッチサイズを使用し得ることが判 った。

以下の非限定的な実施例は本発明を説明するためのものステップ（ｉ）：４−ア ミノ−１−にトロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウムプロミド（ｒ Ｖ；Ｅ＝ＣＨ，。

Ｄ’＝Ｂｒ） イソプロピルアルコール（５，６６１）中の４−アミノ−１，２，４−トリアゾ ール（２５０ｇ、２．９７６ａｏｌ）及び４−ニトロベンジルプロミド（Ｊａｎ ｓｓｅｎ製、９９％、６１７．５　ｇ、２．８３園ｏｆ）の混合物を撹拌しなが ら還流した。混合物は溶液になり、それからほぼ即座に、所望のトリアゾリウム 塩が還流時晶出した。混合物を撹拌し、７．５時間還流加熱し、−晩で室温まで 冷ました。翌日、混合物を０〜５℃に冷却し、１時間維持してから生成物を濾過 し、少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、５０℃で真空乾燥し、収率９５％ で白色固体状の表題トリアゾリウム塩（８０８ｇ）を得た。融点１９９℃（分解 ）。

ステップ（ｕ）＋１−（４−ニトロベンジル）−１，２，４−トリアゾール（Ｖ ；Ｅ＝ＣＨｚ） 水・（８４０薩１）中に亜硝酸ナトリウム（２０６ｇ、２゜９８ａｏｌ）を含む 溶液を、水（５，６ｆ）及び濃塩酸（５０５ｍｌ）中に先のトリアゾリウム塩（ ８０８ｇ、２．６９■ｏｌ）を含む懸濁液の表面下に、０〜５℃で７０分間かけ て添加した。淡黄色スラリーを５℃未満で１５分間撹拌し、次いで１時間かけて ２５℃に温めた。温度を３０℃未満に維持しながらアンモニア水溶液（３８０ｍ １．１８Ｎ）を添加することにより無色溶液のｐＨを９に調整した。混合物を０ 〜５℃４こ冷却し、１時間撹拌した。濾過によって固体を回収し、水酸化アンモ ニウム水溶液（２０ｍ１．１８Ｎ）を含む水Ｃ４００ｇ＋１）で洗浄し、減圧下 に５０℃で乾燥し、５３５ｇ（収□率９７％）の表題ニトロ化合物を得た。融点 １０２〜１０３℃。

ステップ（ｆｆｌ）：　１−（４−アミノベンジル）−１，２，４−トリアゾー ル（ＶＩＥ＝ＣＨ，） メタノール（８１）中の先のニトロ化合物（８０３ｇ。

３．９ａｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１，１６ｋｇ、１８．４ａｏｌ）及び１０ ％Ｐｄ／Ｃ（２８ｇ）を窒素雰囲気下で撹拌し、３０℃に温めた。加熱を中断し て冷却し、温度を３５℃〜４５℃に２時間維持することにより発熱反応を制御し た。

反応混合物を２０℃で冷却し、Ｈｙｆｌｏ濾過助剤によって濾過することで触媒 を除去した。フィルターパッドはメタノール（２１）で洗浄した。濾液を濃縮し 、残留物を酢酸エチル（１２ｅ）及び水（１，５７１）で希釈した。下方水性層 を水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍ１．１８Ｎ）を用いてｐＨ９に処理した。

水性層を分離し、酢酸エチル（２Ｘ６Ｊ’及び３Ｎ）を用いて抽出した。合わせ た抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ水溶液（１，５７１）で洗浄し、乾燥し、減圧 下で蒸発させ、６７９ｇ　（収率９９％）の表題アミンを得た。融点１２７〜１ ２８℃。

ステップ（ｋｖ）：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−４５−（１，２，４＝トリアゾー ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（１；　Ｅ ＝ＣＨｉ、Ｒ＝　ＣＨｚ・ＣＨ！・ＮＭｅｚ） 水ｔ（２２，７膳ｌ）中に亜硝酸ナトリウム（１６，７ｇ、　０゜２４ｎｏ１） を含む溶液を、塩酸（６５，３ｍ１）及び水（１６２■ｌ）申に先のアミン（４ ０ｇ、０．２３園ｏｆ）を含む溶液の表面下に、温度を５℃未満に維持しながら 添加した。

溶液を０〜５℃で１時間撹拌した。この溶液を、窒素雰囲気下で５〜１０℃に冷 却した水（２２７ｍｌ）中に亜硫酸ナトリウム（７２，４ｇ、０．５７■０１） を含む懸濁液に添加した。赤色の溶液を５〜１０℃で１０分間撹拌し、２０分間 で２０℃まで温め、次いで４５分間で７０℃まで加熱した。溶液を７０℃で２． ５時間撹拌し、６５℃に冷却した。

この溶液に濃硫酸（５６，８＋ａｌ）を、温度を７０〜８０℃に維持しながら１ ５分間かけて添加した。溶液を窒素雰囲気下に７０℃で２時間撹拌し、次いで一 晩で２０℃まで冷ました。得られたヒドラジン（■；Ｅ＝ＣＨ＊）の溶液を２５ ℃に温め、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブクン（４４ ，３ｇ＋　０．２８ａｏｌ）を、温度を３５℃未満に維持しながら１５分間かけ て添加した。この溶液を３０〜３５℃で３０分間撹拌した。混合物を３０分間で ９０℃まで加熱し、１５分間９０〜９３℃に維持した。

混合物を１５′Ｃに冷却し、Ｈｙｆｌｏ濾過助剤（６８ｇ）を添加し、水酸化ア ンモニウム水溶液（２００■１．１８Ｎ）によってｐＨを１１〜１２に調整した 。混合物を濾過し、濾液及びＨｙｆｌｏを酢酸エチル（５Ｘ３００ｍｌ）で抽出 した。

抽出物を脱水しく　Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４）　、減圧下で蒸発させた。残留物を、 シリカ（５５０ｇ）上で酢酸エチル：メタノール（８０：２０）から酢酸エチル ：メタノール（５０：５０）まで変化させたクロマトグラフィーにかけた。生成 物を含むフラクションを減圧下で蒸発させ、遊離塩基形態の表題化合物を２７． ８ｇ（収率４５％）得た。

実施例２ ステップ（ｉ）：１−（４−ニトロベンジル）−１，２，４−トリアゾール（Ｖ ：Ｅ＝ＣＨ２）の「１ポツト」製造４−ニトロベンジルプロミド（６４，２２ｇ ）　、４−アミノ−１，，２，４−トリアゾール（２６ｇ）及びイソプロピルア ルコール（５８６ｗｌ）を７．５時間還流撹拌した。ビュソキ（Ｂｕｃｈｉ）回 転蒸発装置において真空共沸蒸留法を使用することによりイソプロパツール溶剤 を水で置き換えた。

最終水性スラリーの容積は７５０ｍ１であった。このスラリー６７５ｍ１を一２ ℃に冷却し、塩酸（５０，８＋ａｌ、１２Ｍ）を数分間かけて添加した。水（８ ６ｍｌ）中に亜硝酸ナトリウム（２１，７ｇ）を含む溶液を４０分間かけて表面 下に滴下して加えた。添加の間、バッチの温度は−２〜−１℃に維持し、次いで ３０分間で１８℃まで温めた。次いで温度を２８℃に上昇させ、１時間維持し、 溶液を木炭（４、５ｇ　、　Ｆｉｓｏｎｓ）を用いて１５分間処理した。木炭を 除去し、濾ｉ１（７５０ｍｌ）を２等分した。一方の半分の溶液をアンモニア水 （２２０＋１）で塩基性にし、沈殿した塩基を回収、水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥した（真空下３５℃で１６時間）。これで、１−（４−ニトロベンジル ）−１，２，４−トリアゾールを収率８３．３％（２２，７３ｇ）で得た。

ステップ（ｉｆ）　：　１−（４−アミノベンジル）−１，２，４−トリアゾー ル（ＶＩ：、Ｅ＝ＣＨ，） ステンレススチール容器を窒素を用いて不活性雰囲気とし、ベントを可動性洗気 装置に接続した。洗気装置には超希塩酸を充填し、容器には９６％エタノール（ ４０ｋｇ）、更に１−（４−ニトロベンジル）−１，２，４−トリアゾール（９ ，６２ｋｇ）を入れた。溶液を窒素を用いて再度不活性雰囲気とし、水に１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔタイプ４’５０５，１９２ｇ）を含むスラ リーを、別の漏斗を介して撹拌バッチに添加した。容器、漏斗及び導管を水で濯 いだ。水の合計使用量は１６Ｎであった。バッチを十分に撹拌し、６０°Ｃに加 熱した。水（３０Ｎ）にギ酸アンモニウム（１３，９５ｋｇ）を含む溶液を１時 間かけて反応容器に注入した。゛バッチ温度は６５℃となった。添加が終了した ら、バッチを７０〜７５℃で更に１時間加熱した。Ｔｉｃは反応完了を示し、単 一のスポットが形成された。／（・ソチを６０°Ｃに冷却し、Ｈｙｆｌｏ　（１ 、５ｋｇ）で被覆した圧力フィルターを通して別の容器に移した。反応容器、フ ィルター及び導管を水（１０Ｎ）で洗浄した。別のノ（ツチの１−（４−ニトロ ベンジル）−１，２，４−トリアゾール（９，５８５ｋｇ）を同様に還元した。

このバッチを濾過し、先に濾過したバッチに加え、溶液、フィルター及び導管を １０１の水で洗浄した。合わせた濾過後のバッチ（２１５Ｎ）を大気圧下で、７ ＯＮの留出物が除去されるまで蒸留した（この時点で蒸気温度は８３℃であった ）。水（３０１）を加え、蒸気温度が９５℃に達するまで蒸留を続けた（合計留 出物１０６Ｎ）。７０℃以下の沸点で蒸留するよう蒸留容器内の圧力を低下させ た。更に７０１の留出物を除去すると６９１が残存した。バッチはこの時点で結 晶化し、スラリーを１時間かけて２０℃以下に冷却した。バッチを静かに撹拌し 、−晩熟成させた。バッチを０℃に冷却し、１時間熟成させ、次いで濾過した。

固体を０〜５℃の水（ＩＯｌ、）で洗浄した。バッチを、窒素を放出しながら５ ０℃で一晩真空乾燥し、収率９６％で１−（４−アミノベンジル）−１，２，４ −トリアゾールを得た。

補正書の写しく翻訳幻提出書（特許法第１８４条の８）平成７年１月２０日 （至）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｅは、結合、または１〜４個 の炭素原子を含む直線状もしくは分枝状アルキレン鎖を表わし；Ｒは−ＣＨ２・ ＣＨＲ１・ＮＲ２Ｒ３または式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、破線は任意の化学結合を表わし ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素またはＣ１−６アルキルを表わす）の 基を表わす〕 の化合物を製造する方法であって、 （ｉ）式ＩＩの４−アミノ−１，２，４−トリアゾールを式ＩＩＩの化合物と反 応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）〔式中、Ｅは前記定義の通りであり；Ｄ１は容易に置換可能な基を表 わす〕 式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｅ及びＤ１は前記定義の通 りである〕の化合物を得： （ｉｉ）得られた式ＩＶのアミノトリアゾニウム塩を亜硝酸を用いて処理し、次 いで中和することにより脱アミノ化し、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｅは前記定義の通りである〕 の化合物を得： （ｉｉｉ）得られた式Ｖのニトロ化合物を水素供与体の存在下に水素化触媒を使 用して水素移動によって還元し、式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｅは前記定義の通りである 〕 を得： （ｉｖ）得られた式ＶＩのアニリン誘導体を、まず亜硝酸、それから亜硫酸アル カリ金属塩を用いて処理し、次いで酸性化し、式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｅは前記定義の通りであ る〕 のヒドラジン誘導体を得；次いでこの化合物を式ＶＩＩＩの化合物またはそのカ ルボニル保護形態： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中、Ｒａは、上述の基Ｒに 相当するかもしくはその保護誘導体を表わすか、またはＲａは−ＣＨ２・ＣＨＲ １Ｄ２（ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｄ２は容易に置換可能な基を表わ す）の基を表わす〕 とその場で反応させ、更に必要によっては存在する保護基を除去することからな る方法。
2. ２．Ｒが、アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ チル、４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、３−ピロリジニル及び１ −メチル−３−ピロリジニルを表わす請求項１に記載の方法。
3. ３．ＲがＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルを表わす請求項２に記載の方法。
4. ４．Ｅがメチレン結合を表わす請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. ５．容易に置換可能な基Ｄ１がハロゲン原子を表わす請求項１から４のいずれか 一項に記載の方法。
6. ６．前記ステップ（ｉｉｉ）において、水素化触媒が炭素上のパラジウムである 請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ７．前記ステップ（ｉｉｉ）において、水素供与体が、ギ酸アンモニウム、次亜 リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウムまたはギ酸カリウムである請求 項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. ８．請求項１に記載の式Ｖの化合物を製造する方法であって、請求項１に記載の 方法のステップ（ｉ）及び（ｉｉ）からなる方法。
9. ９．前記ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）を独立に実施する請求項１から８のいずれ か一項に記載の方法。
10. １０．前記ステップ（ｉｉ）の工程を、ステップ（ｉ）で得た反応混合物に、ア ミノトリアゾリウム塩ＩＶを単離せずにその場で実施する請求項１から８のいず れか一項に記載の方法。