RU1802811C - Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Использование: В качестве препарата, оказывающего высокое гистаминное На- агонистическое действие. Сущность изобретени  продукт формулы Н Н у--Х-(СНг)ГМ-С- -1СН п МН 1 где или 3, X-S или СНа y-R-замещенный дифенилметил или 10,11-дигидро-5Н-ди- бензоциклогептен-5-ил, 1-0,11-дигидро-5Н- бензо(4,5)циклогепта 1,2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо(а)-циклогептен-5-ил, или X  вл етс  группой N-y , где у означает R-заме- щенный фенил и Y  вл етс  также R-замещенной фенильной группой или Y  вл етс  R-замещенной бензильной группой или Х- СН, а у означает R-замещенный ди- фенилметилиден, R-H, низший алкил или галоген , а пунктирна  лини  означает простую или двойную св зь Реагент I - амин формулы RxNHz. где Rx - ух-(СН2)2, Реагент II; бензоилизотиоцианат. Реагент III: бензо- илтиомочевина. Реагент IV: йодистый метил . Реагент V: изотиомочевина. Реагент VI: аминопропилимидазол. Реагент VII: амино- этилимидазол. Выделение в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли. 25 прим. 2 табл. ел С

Description

Изобретение относитс  к М-{ (-замещенный алкил)-М -(ймидазол-4-ил)гуаниди- ну общей формулы 1:

Н Н у « X(CH2)fN-C-N-(CHi1n

- йн L

где п равно 2 или 3: х  вл етс  S или СНа: y-R-замещенный дифенилметил или 10,11- дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5-ил,

10,11-дигидро-5Н-бензо 4,5 циклогепта- 1, 2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо а,Ь -циклр- гептен-5-ил; или X  вл етс  группой. N-y , где у означает R-замещенный фенил и у  вл етс  также R-замещенной фенильной группой или у  вл етс  R-замещенной бензильной группой или Х- СН, а у означает R-замещенный дифенилметилиден, R-H, низший алкил или галоген, а пунктирна  лини  означает простую или двойную св зь, или к его кислым аддитивным сол м.

00

о го

00

(л)

Полученные соединени  оказывают высокое ги стаминное Н2-эгонистическое действие , а также Hi-антагонистическое действие,

Известен импромидин, или М-/2-(5-ме- тилимидазол-4-илметилтио)-этил/-Ы -/3- (имидазол-4-ил)-пропил/-гуанидин как специфический и самый сильнодействующий гистаминный Н2-агонист (вещество, обладающее сродством к рецептору). В зависимости от используемой тестовой системы , он ведет себ  или подобно частичному , или подо бно .полному агонисту, имеющему активность в 5-800 раз больше активности гистамина.

Вследствие его действи  на выделение гистамина из клеток при лечении аллергических состо ний импромидин может найти некоторое использование. Однако, главным недостатком дл  клинического использовани  импромидина  вл етс  его относительно высока  активность при стимулировании выделени  желудочной кислоты и его действие на сужение кровеносных сосудов (вазо- констрикци ) и расширение кровеносных сосудов (вазодилатаци ).

Известна реакци  взаимодействи  аминов с серусодержащими соединени ми.

Цель изобретени  - синтез новых соединений в р ду гуанидинов, оказывающих высокое гистаминное Н2-агонистическое действие, а также сильное Hi-антагонистическое1 действие с использованием известной реакции взаимодействи  аминов с серусодержащими соединени ми.

Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений общей формулы 1, заключающимс  во взаимодействии первич ного амина формулы RxNH2, в которой Rx означает у-х-(СН2)2 с бензоилизотиоцианатом с получением соответствующего производного бензоилтиомо- чевины, которую .обрабатывают йодистым метилом и подвергают образующуюс  изо- тиомочевину взаимодействию с аминопро- пилимидазолом или аминоэтилимидазолом и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли,

П р и м е р 1. Малеат 1М-(2-(ди фенилме- тиотио)-этил)-№ -(3-(имидазол-4-ил)пропил)- гуанидина

Элюирование с помощью этанола. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира.

Выход 12%.

Температура плавлени : 119-123°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-йб): 1,82 м.д., квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н; 2,38-2,82 м.д., мультиплет, ОДМСО-о), 6,0 Н: 3.01-3.50 м.д., мультиплет , 4,0 Н; 5,42 м.д., синглет, 1,0 Н; 6,06 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,08-7,72 м.д., мультиплет , 15,5 Н; 8,85 м.д., дублет, ,8 Гц, 0,9 Н.

Пример 2. Малеат М-(2-(дифенилме- тилтио)этил)-Ы -(2-(имидазол-4-ил)-этил)-гу- анидина.

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Соединение кри- сталлизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси этанола и эфира.

Выход: 22%.

Температура плавлени : 152-155°С. 5 Н-ЯМР (ДМСО-de): 2,52 м.д., триплет, ,9 Гц, (+flMCO-ds) 3,0 Н; 3,86 м.д.. триплет , ,9 Гц, 2,0 Н; 3,10-3,64 м.д., мультиплет , 4,0 Н; 5,41 м.д,, синглет, 1,0 Н; 6,09 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,16-7,72 м.д., мульти- 0 плет, 15,4 Н; 8,74 м.д., синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 3, 3/2 Малеата Ы-(2-(дифенил- метокси)-этил)-М -(3-(имидазол-4-ил)про- пил)-гуанидина..

Элюирование с помощью пропанола-2, 5 а кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из смеси метанола и эфира .

Выход: 8%.

Температура плавлени : 132-135°С. 0 н-ЯМР (ДМСО-de): 1,74 м.д., квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н: 2,60 м.д., триплет (+ДМСО- , d5), ,2 Гц, 2,1 Н; 3,00-3,60 м.д., мультиплет (+№0), 6,0 Н; 5,46 м.д,, синглет, 1,0 Н; 6,02 м.д., синглет, 3,0 Н; 7,06-7,62 м.д., муль- 5 типлет, 14,0 Н; 8,76 м.д., синглет, 0,9 Н.

П р и м е р 4. Дипикрат М-(3-(ймидазол- 4-ил)-пропил)-Ы -2-(альфа-фенил-4-метил- бензилтио)-этил-гуанидина

Элюирование с помощью 50%-ной сме- 0 си этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из.Смеси метанола и воды. Выход: 18%,

Температура плавлени : 76-78°С. 5 н-ЯМР (ДМСО-de): 1,78 м.д., квинтет, 2,0 Н; 2,22 м.д., синглет, 3,0 Н; 2,31-2,74 м.д., мультиплет, 11,0 Н: (+ДМСО-СП; 3,00- 3,73 м.д..мультиплет, 12,0 Н (Н20); 5,28 м.д., синглет, 1,0 Н; 6,90-7,53 м.д., мультиплет, 0 ц,4 Н; 8,52 м.д., синглет, 4,0 Н; 8,92 м.д., синглет, 1,2 Н; 14,00 м.д...синглет, 2,0 Н.

П р и м е р 5. Малеат 4-(2-(имидазол-4- ил)-этил) -2-(альфа-фенил-4-метил-бен- зилтио)-этил-гуанидина.

5Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и пропанола-2. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанола- 2-этилацетата. Выход: 32%,

Температура плавлени : 119-121°С.

Н-ЯМР (ДМСО-de): 2,24 м.д., синглет, 2,8 Н; 2,32-2,65 м.д., мультиплет, 9,1 Н; (+ДМСО-е15), 2,80 м.д., триплет, ,3 Гц, 2,0 Н; 3,14-3,62 м.д., мультиплет, 3,8 Н; 5,33 м,д., синглет, 1,0 Н; 6,05 м.д., синглет, 4,0 Н; 7,00-7,62 м.д., мультиплет, 14,8 Н; 8,63 м.д., синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 6. Оксалат 1-(2-{альфа-фенил- 4-фтбрбензилтио}-этил}-м -(3-{имидазол-4-ил) -пропил)-гуанидина

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и пропанола-2. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка щавелевой кислоты из смеси метанола и этилацетата,

Выход: 15%.

Температура плавлени : 83-85°С.

Н-ЯМР (дипикрат, ДМСО-de): 1,70-1,96 м.д., квинтет, ,9 Гц, 1,9 Н; 2,34-2,90 м.д., мультиплет; (+ДМСО-Ьб) 5,1 Н; 3,00-3,53 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,48 м.д., синглет, 1,0 Н; 7,00-7,87 м.д., мультиплет, 15,4 Н; 8,60 м.д,, синглет, 3,9 Н; 9,03 м.д., дублет, ,8 Гц, 0,8 Н; 14,05 м.д., синглет (в), 2,1 Н.

П р и м е р 7, Трипикрат. М-(3-(имидазол- -ил пропилЭ-М -р-р-метилальфа- -пири- дил)-бензилтио)-этил)-гуанидина

Выход: 5%. Температура плавлени : 98-102°С,

Н-ЯМР (ДМСО-de): 1,82 м .д., квинтет, ,0 Гц, 2,0 Н; 2,38 м.д.. синглет, 3,0 Н-; 2,45-2,8.3 м.д., мультиплет (+ДMCO-d5) 7,8 Н; 3,02-360 м.д., мультиплет, 4,0 Н; 5,68 м.д.. синглет, 1,0 Н; 7,08-8,83 м.д,, мультиплет, 19,0 Н; 9,03 м.д., синглет. 1,0 Н; 14,02 м.д., синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 8. Малеат 1М-(3,3-дифенилп- рйпил)-Ы -(2-(имидазол-4-ил)-этил)-гуаниди- на .,

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка мале- иновой кислоты из смеси пропанола-2 и этилацетата .

Выход: 32%.

Температура плавлени : 115-118°С, . Н-ЯМР (Д20): 2,33 м.д., квартет, ,3 Гц, 2,0 Н; 2,94 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,16 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 м.д., триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 м.д., триплет, ,3 Гц, 1,0 Н; 6,34 м.д., синглет, 4,3 Н; 7,15-7,44 м.д., мультиплет, 10,5 Н; 8,56 м.д., дублет, ,2 Гц, 0,8 Н.

П р и м е р 9. Дипикрат 1М-(3,3-дифенил- пропил)-М -(3-имидазол-4-ил)пропил)-гуа- нидина

Элюирование с помощью 50%-ной смеси этилацетата и этанола. Продукт реакции кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из смеси пропанола-2- и эфира.

Выход: 12%.

Температура плавлени : 73-77°С.

Н-ЯМР (ДМСО-de): 1.78 м.д., квинтет.

,5 Гц, 2,0 Н; (2,32 м.д., триплет, ,5 Гц,

2,68 м.д., триплет, ,5 Гц) вместе (+ДМСОds ) 8,3 Н: 2,87-3,30 м.д., мультиплет, 4,0 Н;

4,00м.д., триплет, ,5 Гц, 1,0 Н; (7,28 м.д.,

синглет, 7,43 м.д., синглет) вместе 16,2 Н;

8,60 м.д., синглет, 4,0 Н; 9,00 м.д., дублет,

,8Гц, 1,0 Н; 14,13 м.д., синглет (в) 2,0 Н.

Пример 10г. Йодгитрат М-(3,3-дифе- нилпроп-2-енил)-Н -(3-(имидазол-4-ил)про- пил)-гуанидина

Кристаллизуетс  из этанола и диэтило- вого эфира (смесь).

Выход: 10%.

Температура плавлени : 73-76°С.

20

Н-ЯМР (ДМСО-ds): 1,80 м.д., квинтет,

,0 Гц; 2,0 Н; 2,39-2,80 м.д., мультиплет, (+ДМССК15), 4,1 Н; 2,94-3,37 м.д., мультиплет , 2,0 Н; 2,84 м.д.. триплет, ,0 Гц, 2,0 Н; 6,13 м.д., триплет, ,0 Гц, 1,0 Н; 7,DO- 8,20 м:д., мультиплет, 16,5 Н; 8,35 м.д., синглет , 1,0 Н.

П римерИ. Трипикрат N-(2-(N -бен- зил- М -фенил-амино)-этил)-М -(3-(имидазол- 4-ил)-пропил)-гуанидина Выход 6%.

Н-ЯМР (ДМСО-ds): 1,80 м.д., квинтет, ,Q Гц, 2,0 Н; 2,42-2,85 м.д., мультиплет, (+flMCO-ds)4,4 Н; 2,97-3,77 м.д., мультиплет (+Н20) 6,6 Н; 4,62 м.д., синглет, 2,0 Н; 6,41- 7,74 м.д., мультиплет, 17,0 Н; 8,64 м.д., синглет , 6,ОН; 9,03 м.д,, синглет, 1,0 Н; 9,03 м.д., синглет, 1,0 Н; 14,20 м.д., синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 12. (дифенилметил- тио)этил (имидазол-4-ил)пропил гуа- нидин дигидрогенмалеат

Раствор 10rCiw5,6r метилиодида в 200 мл.метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпа- ривани  растворител  к остатку добавл ют раствор 2,5 г 4-(3-аминопропил)имидазола в 200 мл этанола. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель, этанол), Соединение кристаллизуют из этанола эфиром в присутствии избытка малеиновой кислоты;

Выход: 12%. Точка плавлени : Т19-123°С.

H-NMR (flMSO-d6): 1,82 ррм, квинтет, ,2 Гц, 2,0 Н; 2.,38-2,82 ррм, мультиплет, GAMSO-ds), 6.0 Н: 3,01-3,50 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,42 ррм, синглет. 1,0 Н; 6,06 ррм,

синглет, 4,0 Н; 7,08-7,72 ррм, мультиплет, 15,5 Н; 8,85 ррм, дублет, ,8 Гц, 0,9 Н.

П р и (м е р 13. (дифенилметил- тйо) (имидазол-4-ил)этил гуани- дин дигидрогенмалеат

Раствор 10 гСт и 5,6 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,4 г 4- (З-аминоэтил)-имидазола в 200 мл этанола добавл ют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 часов, и продукт очищают хроматографией (силика- гель, этанол:этилацетат - 1:1). Соединение кристаллизуют из этанола эфиром в присут- ствии избытка малеиновой кислоты.

Выход: 22%.

Точка плавлени : 152-155°С.

Н-NMR CmviSO-de): 2,52 ррм. триплет, ,9 Гц, (+AMSO-ds) 3,0 Н; 3,86 ррм, трип- лет, ,9 Гц, 2,0 Н; 3,10-3,64 ррм, мультиплет , 4,00 Н; 5.41 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,09 ррм, синглет, 4,0 Н; 7,16-7,72 ррм, мультиплет , 15,4 Н; 8,74 ррм. синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 14. (дифен.илметок- си) - 3-{имидэзол-4-ил)пропил гуанид- ин 3/2 дигидрогенмалеат

Раствор 10 г Са и 6 г метилиодида в 200

-мл метанола оставл ют на 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)имидазола добавл ют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Продукт очищают хроматог- .рафией (силикагель).

Элюируют пропанолом-2 и кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из метанол/эфир.

Выход: 8%.

Точка плавлени : 132-135°С. . H-NMR GAMSOde): 1,74 ррм, ,2 Гц,

- 2,0 Н; 2,60 ррм, триплет, (+AMSO-ds), ,2 Гц, 2,1 Н; 3,00-3,60 ррм, мультиплет (+Н20) 6,0 Н; 5,46 ррм; синглет, 1,0 Н; 6,02 ррм, синглет, 3,0 Н; 7,06-7,62 ррм, мультиплет, 14,0 Н; 8,76 ррм, синглет, 0,9 Н.

П р и м е р 15. (имидазол-4-ил)про- (7 -фенил-4-метилбензил- тио)этил гуэнидин дипикрат.

Раствор 10 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 мл метанола оставл ют на 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)-имидазола в 200 мл добавл ют к остатку и полученную смесь .подвергают рефлюксу в течение 70 час. Продукт очищают хроматографией.

Элюируют 50% смесью этилацетата и этанола. Продукт кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кислоты из метанол/вода .

Выход: 18%.

Точка плавлени : 76-78°С.

н-NMR (ДМЗО-йб): U8 ррм. квинтет. 2,0 Н; 2,22 ррм, синглет, 3,0 Н; 2,31-2,74 ррм, мультиплет, 11,0 Н Г+ДМЗО-йз) 3,00- 3,73 ррм, мультиплет, 12,0 Н (Н20); 5,28 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,90-7,53 ррм, мультиплет, 11,4 Н; 8,52 ррм, синглет, 4,0 Н; 8,92 ррм, синглет, 1,2 Н; 14,00 ррм, синглет, 2,0 Н.

. Пример16. (имидазол-4-ил) N (Л-фенил-4-метилбензилтио) нидин дигидрогенмалеат

Раствор 1.0 г Сз и 5,4 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,4 г 4-(2- аминоэтил) имидазрла в 200 мл этанола добавл ют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силикагель ). Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и пропанола-2. Кристаллизуют продукт в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол-2/этилацетат.

Выход: 32%.

Точка плавлени : 119-121°С,

H-NMR (AMSO-de): 2,24 ррм, синглет, 2,8 Н; 2,32-2,65 ррм, мультиплет, 9,1 Н (+ДМ50-05): 2,80 ррм, триплет, ,3 Гц, 2,0 Н; 3,14-3,62 ррм, мультиплет, 3,8 Н; 5,33 ррм, синглет, 1,0 Н; 6,05 ррм, синглет, 4,0 Н; 7,00-7,62 ррм, мультиплет, 14,8 Н; 8,63 ррм, синглет, 1,0 Н.

П р и м е р 17. (сг-фенил-4-фторбен- зилтио) (имидазол-4-ил)про- пил гуанидин дигидрогеноксалат

Раствор ТО г С4 и 5,3 г метилиодида в 200 мл метанола оставл ли на 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,5 г 4-(3-аминопро- пил)имидазола в 200 мл этанола добавл ют к остатку. Полученный раствор подвергают рефлюксу. в течение 75 час и соединение очищают хроматографией (силикагель), Элюируют 50%-ной смесью этилацетата и пропанола-2. Соединение кристаллизуют в присутствии избытка оксалиновой кислоты из-метанол/этила цетат.

Выход: 15%.

Точка плавлени : 83-85°С.

H-NMR (дипикрат AMSO-de): 1,70-1,96 ррм, квинтет, ,9 Гц, 1,9 Н; 2,34-2,90 ррм, мультиплет, (+flMSO-ds), 5,1 Н; 3,00-3,53 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 5,43 ррм, синглет, 1,0 Н; 7,00-7,87 ррм, мультиплет, 15,4 Н; 8,60 ррм, сииглет, 3,9 Н; 9,03 ррм, дублет, ,8 Гц, 0.8 Н; 14,05 ррм, синглет (в), 2,1 Н.

П ри м е р 18. М-(3,3-дифенилпропил}-И - - 2-{имидазол-4-ил)этил гуанидин дигидро- ген малеат

Раствор 10 г Сб и 6,3 г метилиодида в 200 мл метанола оставл ют при комнатной температуре на 18 час. После выпаривани  растворител раствор 2,4 г 4-(2-аминоэтил)имидазола в 200 мо этанола добавл ют к остатку. Полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час, и продукт очищают хроматографией (силика- гель). Элюируют 50%-ной смесью этилаце- тата и этанола. Продукт кристаллизуют в присутствии избытка малеиновой кислоты из пропанол-2/этилацетат.

Выход: 32%.

Точка плавлени : 115-118°С.

H-NMR (D20): 2,33 ррм, квартет, ,3 Гц, 2,0 Н; 2,94 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,16 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 3,41 ррм, триплет, ,1 Гц, 2,0 Н; 4,03 ррм, триплет, ,3 Гц, 1,0 Н: 6,34 ррм, синглет, 4,3 Н; 7,,44 ррм, мультиплет, 10,5 Н; 8,56 ррм, дублет, ,2 Гц, 0,8 Н.

П р и м е р 19. М-(З-З-дифенилпропил)- N (имидаэол-4-ил)пропил гуанидин ди- пикрат.

Раствор 10 F Се и 6,3 г метилиодид в 200 мл метанола перемешивают 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  раствор 2,5 г 4-(3-аминопро пил)-имидазола в 200 мл зтанола добавл ют к остатку и полученную смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Соединение очищают хроматографией (силикагель). Продукт кристаллизуют в присутствии избытка пикриновой кмслоты из пропанол-2/эфир.

Выход: 12%.

Точка плавлени : 73-77°С.

H-NMR OAMSO-de): 1,78 ррм, квинтет, ,5 Гц, 2,0 Н; (2,32 ррм, триплет, ,5 Гц: 2,68 ррм, триплет, ,5 Гц) вместе (н-ДМЗО- ds) 8,3 Н; 2,87-3,30 ррм, мультиплет, 4,0 Н; 4,00 ррм, триплет, ,5 Гц, 1,0 Н: (7,28 ррм, синглет, 7,43 ррм, синглет) вместе 16,2 Н; 8,60 ррм, синглет, 4,0 Н: 9,00 ррм, дублет, ,8 Гц, 1,0 Н; 14,13 ррм, синглет (в), 2,0 Н.

П р и м е р 20. N (3,3-дифенилпроп-2- 6HHfl)-N (имидазол-4-ил)про пил гуани- дин HI

Раствор 8 г Cs и 5,1 г метилиодида в 200 мл метанола перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. После выпаривани  растворител  2,5.г 4-(3-аминоп- ропил)имидазола в 200 мл этанола добавл ют к остатку и полученную Смесь подвергают рефлюксу в течение 70 час. Соединение криисталлизуют из этанол/диэти- ловый эфир.

Выход: .10%.

Точка плавлени : 73-76°С.

H-NMR (ДМ50-Й5): -1,80 ррм, квинтет, ,0 Гц, 2,0 Н; 2,39-2,80 ррм, мультиплет. (+AMSO-d5) 4,1 Н: 2,94-3,37 ррм, мульти- 5 плет, 2,0 Н; 2,84 ррм, триплет, ,0 Гц, 2,0 Н; 6ЛЗ ррм, триплет, ,0 Гц, 1,0 Н; 7,00- 8,20 ррм, мультиплет, 16.5 Н: 8,35 ррм, синглет , 1,0 Н.

Пример21.М- 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- 0 дибензо а,й -циклогептенил)тио}этил Ы .-{3- (4-имидазолил)пропил}гуанидиндипикрзт

Эмпирическа  формула: CaeHssNeOi S. Мол,в.: 835.

Температура плавлени : 98-101°С. 5ЯМР (ДМСО): 1,60-2.07 м.д.. м, 20 Н (ССН2С); 2,55-4,56 м.д., м, 120 Н (2хСН2СН2СН2ССН2); 5,26м.д.с., ЮН; 6,82- 7,61 м.д., м, 130 Н (м, Н4, аром. Н, гуанидин Н, пикринова  кислона ОН); 8,60 м.д., с, 5, 0 ОН (пикринова  кислота); 8,97 м.д., с, 0,9 Н (м, Н2); 14,00 м.д., дв.с. 2, ОН (м, NH, пикринова  кислота ОН).

Описание синтеза.

5-{(2-аминоэтил)тио}-10,11-дигидро-5Н 5 -дибензо а циклогептен.

Раствор 42 г суберса, 23 г гидрохлорида цистеамина и 44 г ВРз-этерата в 400 мл уксусной кислоты кип тили в течение 5 часов с обратным холодильником. После этого 0 раствор упаривали и остаток перемешивали в смеси этилацетата и водного раствора кар- боната натри . Органический слой высушивали над MgSO.q и образующеес  соединение в виде гидрохлорида выкри- 5 сталлизовывали из раствора. Выход: 60%. Темп, плавл.: 191-194°С. СН-ЯМР (, свободное основание): 2,37-4,00 м.д., м, 8,0 Н (2 СН2-СН2): 5,03 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,12 м.д., с, 8,0 Н (аро;м. Н).

0N-бензоил-м - 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо а,Ь дициклогептенил)тио}этил тио мочевина.

Раствор 22 г бензоилизотиоцианата в эфире (200 мл) добавл ли к раствору 5-{(2- 5 аминоэтил)тио}-10,11-дигидро-5Н-дибензо а -цикогептена (свободное основание, полученное из 40 г гидрохлорида) в 500 мл этилацетата. Посл.е выдержки в течение часа при комнатной температуре раствор упа- 0 ривали и остаток промывали эфиром, в результате чего происходило его отвержде- ние. Выход: 68%. Темп, плавл.: 179-180°С.

Н-ЯМР (): 2,60-3.13 м.д., м., 4,0 Н 5 (): 3.62-4.03 М.Д.,м.4,0-Н (2 СН2); 5,18 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,00-7,90 м.д., м, 13,0 Н (аром-. Н): 9,00 м.д., с, 0,9 Н (CO-NH); 10,40 . м.д., шир. сигнал 0,9 Н (C-NH-CS)

N- 2-{5- 10,11 -дигидро-5Н-дибензо а.с1 ци клогептенил)тио}этил тиомочевина.

Гор чий раствор 40 г N-бензоил-М {5-(10,11-гидро-5Н-дибензо-{з,(1 -дицикл6г ептенил)тио}этил тиомочевины в 400 мл .ацетона добавл ли к кип щему .раствору 400 мл НаО и 400 мл метанола, содержавшему 40 г КаСОз. .После кип чени  в течение 2 часов с обратным холодильником раствор концентрировали, твердый остаток отфильтровывали , промывали водой и высушивали. Выход: 98%, темп, плавл.: 158-159°С.

: ЯН-ЯМР (ДМСО-de): 2,67-8,90 м,д.,-м, 8,0 Н (2 СН2-СН2); 5,43 м.д, с, 1,0 Н (СН); 7,03-7,53 м.д:, м, 8,0 Н (ар ом. Н).

N- 2-{5-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо а,с1 -циклогептени )тио}этил -5-этилизомочеви ны гидробромид.

Раствор 32 г М- 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо а,с)-циклогептенил)-тио}этил -тио мочевины и 15 г этилбромида в этаноле кип тили в течение 2 часов с обратным холо- .дильником. После упаривани  реакционной .смеси остаток обрабатывали эфиром, в ре-, зультате чего происходило его отвержде- ние. Выход: 70%, темп, плавл.: 165-169°С. ЯН-ЯМР (ДМСО-de): 1,26 м.д., т, ,2 Гц; 3,0 Н (С.Нз): 2,60-3,90 м.д., м, 10,0 Н (5 СН2); 5,38 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,04-7,44 м.д., м, 8,0 Н (аром. Н); широкий сигнал, 2,8 H(2 NH+HBr),

Раствор -5,2 г 4-(3-аминопропил)-имида- зола и 8,8 г гидробромида N-.2-{5-(10,11-ди- гидро-5Н-дибензо- а,с -циклогептенил)-ти о}этил -5-этилизомочевины в этаноле кип тили в течение 70 часов с обратным холодильником . Полученное соединение подвергали очистке с помощью хроматогра- фии (диоксид кремни , этанол) и перекристаллизовали из метанола в виде дипикрата. Выход: 40%.

П р и м е р 22. Эмпирическа  формула: C4iH36CINe02iS. Молекул рный вес: 1015.

Химическое название: М-{3-(иммдазолп- ропил)}-М (7-хлор-10,11-дигидро-5Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2Ь пиридин-5-ил)т . ио}-этил гуанидин трипикрат.

Темп, плавл.: 113,8-117,7°С. . ЯМР (ДМСО): 1,64-3,96 м.д., м, 14 Н (циклогептэн, 5 метилен), 5,64 м.д., широкий с, 1 Н (CH-S); 7,18-9,44 м.д., м, 14 Н (фенил, имидазол, Зхпикрат).

Описание синтеза.

Смесь 10 г (0,04 мол ) 7-х л о р-10,11-ди- гидро-5Н-бензо 4,5 циклогепта 1, дин-5-ола. 4.6 г (0,04 мол ) хлористоводородного цистеамина в 50 мл 48% НВг кип тили в течение 4 ч с обратным холодильником. Растворитель затем отгон ли , добавл ли воду и после нейтрализации образующийс  продукт экстрагировали эти- лацетатом и высушивали над сульфатом натри . После этого добавл ли HCI и выдел ли образующеес  соединение. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и эфира получали 8,4 г 2-(7-хлор10 ,11-дигидро-5Н-бензо 1,2в пиридин-5- тио)этиламин.

Темп.плавл.: 149,8-157,1°С. Н-ЯМР (CDCb, свободное основание): 1,36-1,68 м.д., м, 2Н (-МН2); 2,30-4,22 м.д.,

м, 8 Н (циклопентан, S-CH2-CH2-); 4,90 м.д., с, 1 Н (СН-); 6,92-7,62 м.д., м. 6 Н (аром.); 8,40 м.д., д, Гц, 1 Н (а Н-пиридил),

КрастворуЗ,1 г(0,013 мол )дифенилци- ; анокарбоимидата добавл ли при комнатной

температуре в атмосфере азота раствор.4 г (0,013 мол ) полученного выше соединени  После выдержки в течение часа при комнатной температуре и кип чении в течение 30 минут с обратным холодильником раствори .тель отгон ли и остаток промывали эфиром. В результате получали Ы-циано-Ы (7- хлор-10,11-дигидро-5Н-бензо- 4,5 циклоге ,2в пиридин-5-ил)тио}этил -0-фенили зомочевину в виде твердого белого вещества . Выход: 5 г. Тепл.плавл.: .149,9-154,8°С.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,24-4,00 м.д., м, 8 Н (циклогептан, -S-CH2-CH2-); 5,18 м.д., с, 1 Н (-СН-); 6,80-7,72 м.д., м, 11 Н (Зхаром.); 8,22 м.д., Гц, 1 Н (4-пиридил); 8,48-9,18 м.д.,

широк, с, 1 Н (-NH-).

К раствору 0,46 г (0,02 мол  Na в 70 мл этанола добавл ли 2,0 г (0,01 мол) AP1.2HCI. После кип чени  в течение 30 мин с обратным холодильником выпадающий осадок

отфильтровывали, добавл ли раствор 4,5 г

.(0,01 мол ) полученного выше соединени  и

смесь кип тили в течение обратным

.холодильником. После этого растворитель

отгон ли и сырое соединение подвергали

очистке с помощью колоночной хроматогра- фии (диоксид кремни , смесь этилацетата и метанола в соотношении 1:1), получа  в результате 1,5 г чистого М-циано-N -{3-(имида- золпропил)(7-хлор-10,11-дигидро-5Н

-бензр 4,5 циклогепта 1,2в пиридин-5-ил)тио} этил гуанидина. Темп, плавл.: 111,8-116,3°С.

ЯМР (ДМСО): 1,54-4,06 м.д, м, 14 Н (циклогептан, 5хметилен); 5,38 м.д, с, 1Н.

(CH-S); 5,40-6,20 м.д, м., 3 Н (3xNH); 7,00- 8,06 м.д, м, 8 Н (аром, имидазол); 8,40 м.д, д, 1 Н, ,3 Гц(« -пиридил).

0,5 г (1.0 моль) полученного выше соединени  кип тили в течение 1,5 часа с обратным холодильником в 50 мл. 5 н раствора HCI. После охлаждени  растворитель отгон ли и добавл ли метанол. Добавл ли раствор пикриновой кислоты в метаноле и выдел ли образующийс  целевой продукт в

виде твердого вещества желтого цвета. Вы- . ход: 0.6 г.

П р и мер 23. Эмпирическа  формула: СзбНзб О-м. Молекул рный вес: 761.

Химическое название: М- 2-{5-(10,11-ди- гидро-5Н-дибензо,а,с1}-циклогептенил)}эти - 3-{4-имидазолил}пропил гуанидин дипикрат. Темп, плавл.: 85-87°С. . ЯМР- СЦМСО): 1,60-3,72 м.д., м, 14 Н (циклогептан, -СН2-СН-2-,(СНа)з-м); 4,06- 4,38 м.д., м, 1Н. (СН-); 6,18-7,90 м.д., м, 13 Н (аром.); 8,58 м„д., с,.4 Н (2хпикрат); 9,00 м.д., с, 1 Н (NH).

Описание синтеза.

К раствору 100 г (0,48 мол ) дибензрсу- берона в этаноле добавл ли 20 г (0,52 мол ) боргйдрида натри  и перемешивали смесь в течение часа. После этого добавл ли воду иэтанол отгон ли. В результате экстракции этилацетэтом получали 100,0 гдибензосубе- рола. Темп, плавл.: 91,1-92,8°С.

Н-ЯМР (CDCb): 2,50 м.д., шир. с, 1 Н (-ОН); 2.80-3,51 м.д., м, 4 Н (циклогептан); 5,77 м.д.,с, 1 Н (СН-ОН); 7,00-7,50 м.д., м, 8 Н (2хфенил).

. Смесь 75,0 г (0,35 мол ) дибензосуберо- ла, 37,0 г (0,36 мол ) малоновой кислоты и 400 мл уксусной кислоты нагревали при 80°С в течение 24 часов. После охлаждени  до комнатной температуры растворитель отгон ли и отдел ли твердое вещество красного Цвета, которое раствор ли в 400 мл пиридина и полученный раствор кип тили в течение еще 3,5 часа с обратным холодильником . После отгонки пиридина добавл ли 4 н раствор HCI и проводили экстракцию эфиром, получа  в результате 47,0 г 5-(10,11- дигидро-5Н-дибенз о а, циклогептенил)-ук- сусной кислоты. Полученный сырой продукт использовали затем дл  восстановлени .

Н-ЯМР (CDCIs): 3,00-3,44 м.д., м, 6 Н (циклогептан, СН2-СООН); 4,72 м.д., т, , 2 Гц, 1 Н (СН-); 6,96-7,38 м.д,, .м, 86 (аром.).

К суспензии 14,2 (0,37 мол ) лмтийалю минийгидрида в сухом тетрагидрофуране добавл ли при 0°С в атмосфере азота раствор 47,0 г.(0,18 мол ) полученного выше соединени  в сухом тетрагидрофуране. После этого реакционную смесь нагревали до температуры кипени  и кип тили в течение 2 часов с обратным холодильником. При 0°С добавл ли 100 г декагидрата сульфата натри  и перемешивали смесь до выпадени  белого осадка. Осадок отфильтровывали, а фильтрат упаривали и выделили 5-{Ю,11-ди- гидро-5Н-дибензо а,с)циклогептанил)-эта- нол.

Н-ЯМР (): 1,30 м.д., 1 Н, (-ОН); 2,32 м.д., KB, 2H, ,2 Гц (СН2-0); 2,76-3,84 м.д.,

м, 6Н (циклогептен, -СН2); 4,20 м.д., т, 1Н, ,2.Гц (СН-); 7,00-7,38 м.д., м, 8Н (аром.). К раствору 38 г-(0,16 мол ) полученного выше соединени  в сухом эфире добавл ли при 0°С в атмосфере азота 15,0 мл (0,16 мол ) РВгз. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, выливали в раствор карбоната натри , трижды подвергали экст0 . ракции и высушивали над сульфатом натри .

. Получили 5-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-{а,Ь}циклогептенил-этилбромид . Выход: 30,1 г.

Н-ЯМР (C.DCls): 2,26-3,60 м.д., м, 5Н

(-CH-GH2-, циклогептен); 3,82-4,40 м.д., м,

5 2Н (-СН2-Вг)); 7,00-7,32 м,д., м, 8Н (аром,).

В автоклав загружали смесь 10 г (0,03 мол ) полученного выше соединени  в насыщенном растворе NHs в метаноле и выдерживали ее в течение ночи. Метанол затем

0 отгон ли и добавл ли этилацетат, После промывки раствором карбоната натри  и добавлени  HCI (г) выдел ли 5-(10,11-дигид- ро-5Н-дибензо а,с1 циклогептени )-этилам ин. Выход: 5,Т г. Темп, плавл.: 173,3°С (с

5 разлож.).

Н-ЯМР (ДМСО): 2,14-3,44 м.д., м, 8Н

(циклогептан, -СН2-СН2-); 4,14-4,46 м,д., м,

1Н (СН-); 7,00-7,38 м.д., 10 Н (аром,-МН2),

4,4 г (0,02 мол ) .полученного выше сое0 динени  в виде свободного основани , растворенного в дихлормет.ане, добавл ли к раствору 4.2 г (0,02 мол ) дифенилцианркар- боимидата в дихлорметане. После перемешивани  в течение 30 минут растворитель

5 отгон ли .и выдел ли твердый сырой продукт: М-циано-N - 2-{5-(10,11-дигидро-5Н- дибензо- а,Ь циклогептенил)}-этил -0-фени

лизомочеви на, Выход: 70%. Темп, плавл.: . 168,0-172,1°С.

0.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,08-2,66 м.д., м, 2 Н

(СН2-СН); 2,80-3,46 м.д., м, 6 Н (CH2-N-, циклогептан); 4,12-4,40 м.д., м: .1 Н (СР); 7,04-7,60 м.д., м, 14 Н (Зхфенил).

5

0,7 г Na раствор ли в 100 мл этанола. К полученному, раствору добавл ли 3 г (0,015 мол ) АР1 2HCI. После кип чени  смеси в течение 1 часа с обратным холодильником

0 выпадающий осадок отфильтровывали, добавл ли раствор 2,4 г полученного выше соединени  в этаноле и кип тили смесь в - течение ночи с обратным холодильником, Очистку полученного соединени  осуществ-.

5 л ли с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремни , EtAc/EtOH, 1:1). S результате получали 2,5 г М-циано-N - 2-{5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо- а циклогепте- нил)}этил -Ы - 3-{4-имидазолил}пропил гуа- нидина. Выход:40%,

0,5 г (1,0 ммоль) полученного выше соединени  кип тили в течение 1 ч с обратным холодильником в 50 мл 1 н раствора HCI. После охлаждени  растворитель отгон ли и добавл ли метанол. Затем добавл ли раствор пикриновой кислоты в метаноле. В результате получали 0,9 г целевого соединени .

Приме р 24. Эмпирическа  формула: C42H4tNi5022S. Молекул рный вес: 1139.

Химическое название: N- 2-{10,11-ди- гидро-бН-бензо.З циклогептен-Б-ил ио }этил}-М -{3-имидаэол-4-ил)пропил}гуани- дин трипикрат. Темп.плавл.: 107-110°С.

ЯМР: 1,70-2,30 м.д., м, 1,0 Н (СОНаС); 2,42-4,18 м.д., м, 12,0 Н (2хСН2СН2, СН2ССН2); 5,56-6,75 м.д., м, 1,0 Н (СН); 7,00- Э.бО.м.д., м, 20,0 Н (аром. Н, гуанил Н); 14,00 м.д., с, 1,8 Н (имидазол NH2 .

Описание синтеза.

Раствор 19 г 10,11-дигидро-5Н-бен- зо в пиридо 2,Зт циклогептен-5-ола и 10,2 г. хлористоводородного дистеамина кип тили в течение 6 часов с обратным холодильником в 48% НВг. После упаривани  остаток раствор ли в Н20 и добавл ли карбонат натри  до установлени -рН смеси примерно 11 и подвергали ее экстракции дихлормета- ном. После высушивани  над сульфатом магни  добавл ли хлористоводородную кислоту, выпадающий осадок отфильтровывали и перекристэллизовывали ее из смеси этанола и этилацетата. Получили (2-(10,11- дигидро-5Н-бензо 2,3 циклогептен-5-ил)эт иламин HCI). Выход: 42%, темп, плавл.: 210°С(с разлож.).

Н-ЯМР (ДМСО): 2,60-4,12 м.д., м, 8,0 Н (4хСН2): 5,67 м.д., с, 1,0 Н (СН); 7,12-9,08 м.д.. м. 11,0 Н (аром. Н, NH2, 2HCI).

Раствор 4,8 г полученного выше соединени  в виде свободного основани  и 3,74 г дифенил-Ы-цианоиминокарбоната в CH2CI2 перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем его фильтровали , упаривали и остаток обрабатывали эфиром, в результате чего отверждалс  продукт - М-ЦИЭНО-N (10,11-дигидро-5Н- бензо- в -пиридо 2,Зт циклогептен-5-ил)тио этил}-0-фенилизомочевина. Выход: 83%, темп, плавл.: 144-149°С.

Н-ЯМР (CDGI3J: 2.44-4,30 м.д.. м (4хСН2); 4,93 м.д., с, 0,9 н (СН);- 6,82-8,06 м.д., м. 13,0 Н (аром. Н, NH); 8,30-8,38 м.д.. м, 1,0 Н (аром. Н)..

Раствор 2,8 г 4-(3-аминопропил)имидазола и 4,5 г полученного выше соединени  кип тили в течение 14 ч с обратным холодильником в этаноле. Полученный (М-циано-N -{2-{(10,11-ди- гидро-5Н-бензо в -пиридо 2,Зт -циклогептен- 5-ил)тио}зтил}-Ы -3-(имидазол-4-ил)-пропил}гуанидин подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремни , эта нол: этил ацетат 1:1). Выход: 63%.

Н-ЯМР (CDCb): 1,62-2,00 м.д., м, 2,0 Н

(ССН2С); 2,43-4,04 м.д,,м, 12,0 Н(2хСН2СН2, СН2ССН2); 5,03 м.д,, с, 1,0 Н (СН); 6,08 м.д., дв. с, 0,9 Н (NH); 6,77 м.д., с, 1,0 Н (имидазол Н4); 7,00-7,70 м.д., м, 8,0 Н (аром. Н, NH, имидазол На); 8,06-8,46 м.д,, м, 2,0 Н (аром.

0 Н, NH).

Раствор 1,5 г полученного выше соединени  в 200 мл 2 н сол ной кислоты кип тили в течение часа с обратным холодильником,Послеупаривани  раствора

5 остаток раствор ли в метаноле м добавл ли к раствору пикриновой кислоты в метаноле. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 66%.

Пример 25. Эмпирическа  формула:

0 СзбН2 №0145. Молекул рный вес: 785.

Химическое название: М-{3-(имидазо- лилпропил)}-Ы (5Н-дибензо а,с)цикло- гептен-5-ил)тио}этил -гуанидин дипикрат. Темп, плавл.: 157 161°С.

5ЯМР (ДМСО): 1,44-1,99 м.д., м, 2,0 Н (С-СНа-С):-2,15-3,68 м.д., м, 8,0 Н (S-CH2CH2-N, СН2-С-СН2); 5,44 м.д., с, 1,0 Н (S-CH); 6,96 м.д., с, 2,0 Н (СН-СН); 7,10-7,76 м.д., м, 13,0 Н (аром. Н, Зхгуани0 дин-NH, имидазол Нл, ОН); 8,41 м.д., с, 4,0 Н (2хпикринова  кислота); 8,96 м.д., с, 1,0 Н (имидазол-Н2); 14,00 м.д., дв. с, 2,0 Н (ими- дазол-NH, ОН).

Описание синтеза.

5Раствор 30 г (0,14 мол ) дибензосубере- нола, 16,3 г (0,14 мол ) хлористоводородного цистеамина в 150 мл НАс и 17,2 мл (0,14 мол ) бортрифторидэтерата кип тили в течение 5 часов с обратным холодильником и

0 затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали экстракции этилаиета- том, нейтрализовывали и высушивали над сульфатом натри . После добавлени  HCI(r)

5 выпадал осадок целевого 2-{(5Н-дибен- ,с циклогептен-5-ил)тио}-этиламина. Выход: 27 г; темп, плавл.: 185,1-193,0°С.

Н-ЯМР (ДМСО): 2,42 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (-S-CH2-); 2,86 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н

0 (-CH2-N); 5,52 м.д., с, 1 Н (CH-S-); 7,04 м.д., с, 2 Н (-СН-СН-); 7,20-7,66 м.д., м, 8Н (аром.). 25 г (0.08 мол )-полученного выше соединени  в виде свободного основани  раствор ли в дихлорметане и добавл ли к

5 раствору 13,4 г (0,08 мол ) бензоилизотио- циа.ната. После кип чени  в течение 3 часов с обратным холодильником смесь охлаждали и добавл ли к ней эфир. Выпадающий осадок отфильтровывали. Получили 25 г N- бензоил-N -(5Н-дибензо а.1 -ц иклогептен5-ил )-тиомочевина. Темп.плавл.: 138,3- 147,8°С.

Н-ЯМР (CDCb): 2,58 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (CH2-S-); 3.76 т.д., KB, ,3 Гц, 2 Н (CHz-N); 5,36 м.д., с, 1 Н (CH-S-); 7,04 м.д,, с, 2 Н (); 7,22-7,92 м,д., м, 13 Н (аром.): 8,96 м.д., шир. с, 1 Н (NH); 10,80 м.д., шир. с, 1H(NH).

К перемешиваемому кип щему раствору 30 г (0,2 мол ) карбоната кали , 300 мл воды и 300 мл метанола добавл ли 25 г (0,06 мол ) полученного выше соединени  в 300 мл ацетона. После охлаждени  раствора выпадающие в осадок белые кристаллы отфильтровывали и промывали этилацетатом. Получили М-{5Н-дибензо а,с1 циклогептен-5- этил)тиомочевину. Выход: 15,4 г. Темп, плавл.: 139,7-142,0°С. Н-ЯМР (ДМСО): 2,20-3,72 м.д., м, 2 Н (-CH2-S-); 3,18-3,78 м.д., м, 1 Н (-CH2-N-); 5,54 м.д., с, (CH-S-); 7,04 м.д., с, 2 Н (- ); 7,14-7,70 м.д., м, 8 Н (аром.); 8,02- 8,34 м.д., м, 3 Н (NH2, NH).

К раствору 5,3 г (0,016 мол ) полученного выше соединени  добавл ли 2,8 г (0,02 мол ) метилиодида и перемешивали смесь в течение 13 часов при комнатной температуре . После отгонки растворител  получали более твердое вещество. После перекристаллизации из смеси этанола и этилацета- та получали 6,8 г чистого 5-метил-Ы-(5Н-дибензо а,Ь циклогептен-5- этил)изотиуронийиодида. Темп.плавл.: 166,0-167,8°С.

ЯМР (ДМСО): 2,44 м.д., т, ,2 Гц, 2Н (-CH2-S-): 2,60 м.д., с, 3 Н (-СНз); 3,48 м.д., т, ,2 Гц, 2 Н (-CH2-N-); 5,54 м:д., с, 1 Н (СН-); 7,04 м.д., с, 2 Н (); 7,20-7,74 м.д., м, 8 Н (аром,), 9,20 м.д., шир. с, 3 Н (NH2, NH).

Смесь 4,1 г (8,7 ммол ) полученного выше соединени  1,1 г(8,7 ммол ) 4-(3-аминоп- ропил)имидазола в этаноле кип тили в течение 65 часов с обратным холодильни- ком. После отгонки растворител  получали твердый продукт, который подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремни , этанол:этилацетат, 1:1). Очищенное соединение раствор ли в метаноле и добавл ли к раствору раствор пикриновой кислоты в метаноле. При этом

выпадали в осадок кристаллы желтого цво- та. Выход: 1,1г.

В табл. 1 испытуемые соединени  опре- дел ютс  формулой, а значение RI и п в формуле излагаютс  в таблице. Кроме того, соединени  имеют пор дковые номера, соответствующие пор дковым номерам, используемым в табл. 2. Отмечаетс , что последние три соединени  в двух таблицах не попадают в пределы изобретени , но они представл ютс  дл  сравнени .

Ф- О рмула изобретени 

Сгрсоб получени  М-(о;-замещенный ал- кил)-М -(имидазол-4-ил)гуанидин общей формулы

П Н

Y --X-(CH2)2-N-c-N4CH2)n

где или 3; , Х-5илиСН2; Y - R-замещенный дифенилметил или 10,11-дигидро-5Н-дибензоциклогептен-5- ил, 10,11-дигидро-5Н-бензо 4,5 циклогеп- ,2в пиридин-5-ил, 5Н-дибензо а,с -цик- логептен-5-ил или X  вл етс  группой N-y , где Y - R-замещенный фенил, и Y  вл етс  также R-замещенной фенильной группой, или Y  вл етс  R-замещенной бензильной группой, или X - СН, а у - R-замещенный дифенилметилидеи;

R - Н, низший алкил или галоген; пунктирна  лини  означает простую или двойную св зь,

или его кислых аддитивных солей, отличающийс  тем, что первичный амин формулы RxNH2, в которой RX означает у-х-{СН2)2, подвергают взаимодействию с бензоилизотио- цианатом с получением соответствующего производного бензоилтиомочевины, которую обрабатывают йодистым метилом и подвергают образующуюс  изотиомочеви- ну взаимодействию с аминопропилимида- золом или аминоэтилимидазолом и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли.

19

1802811 Гистаминна  Ж-зктивность

20 Таблица 1

н н игы-с-ы-(снг)п

NH

Гистаминна  H i-активность

Таблица 2