JPH07509699A

JPH07509699A - 薬理学的に活性なα−〔第３−アミノメチル〕−ベンゼンメタノール誘導体

Info

Publication number: JPH07509699A
Application number: JP6504379A
Authority: JP
Inventors: ヴイルマン，ニルス−エーリク; シエーグレン，ベンクト・クリステル・ハンス; ノルド，レンナート・グスターヴ; ペルソン，グスターヴ・レンナート
Original assignee: ビオヴィトルム・アクチエボラーグ
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1995-10-26
Also published as: RU95104934A; WO1994002442A1; AU4595093A; AU672989B2; KR950702522A; CN1085543A; EP0651735B1; ZA935045B; HU9500175D0; HUT72632A; SK7695A3; NO950177L; FI950209A0; US5527821A; ATE166339T1; FI950209L; NO301760B1; FI950209A7; BR9306870A; CA2140781A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬理学的に活性なα−〔第３−アミノメチル〕−ベンゼンメタノール誘導体発明の分野本発明は、薬理学的性質を有する新規なα−（第３−アミノメチル）−ベンゼンメタノール誘導体およびこれらの化合物の製法に関するものである。本発明は、また、これらの誘導体を含有する医薬組成物およびこれらの誘導体による治療方法に関するものである。

発明の背景尿失禁は、男性および女性の両者における非常に普通の疾患である。大量または小量の尿が、膀胱から不随意に流出する。２つの型の主たる尿失禁、すなわち、切迫尿失禁および緊張尿失禁がある。

非常に僅かな数の薬剤が後者の型の尿失禁の治療に利用することができるだけでこれらの薬剤は効能が低（かなりの副作用を有している。

従来の技術ＤＤ−＾−２１００３１は、薬理学的に活性な１−アリール−２−アミノエタノールの製法を開示している。特に、置換されていないがまたはフェニル環の２または４−位においてモノ−置換されたまたは３．４および５−位においてトリー置換されたフェニルエタノールアミンが記載されている。

ＥＰ−＾−１０３８３０は、生長−促進フェニルエタノールアミン誘導体を開示している。フェニル環の２および３−位においてジー置換された化合物は、具体的に記載されていない。

ＥＰ〜＾−２１３１０８は、フェニルエタノールアミン誘導体の形態のα−および（または）β−交感神経作用剤を含有する医薬処方を開示している。記載されている具体的な化合物は、１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−アミノエタノールのみである。

ＵＳ−＾−４，３４９，５４９は、高血圧的に活性なω−アリール−０ノーヒドロキシアルキル−スピロピペリジン複素環式化合物を開示している。

発明の要約本発明によって、新規な級の２．３−ジ置換されたーα−（第３−アミノメチル）−ベンゼンメタノール誘導体は、これらの化合物を尿失禁に関連する疾患の治療に対して適当なものにする性質を有しそしてこれらの新規な誘導体は、従来の技術の薬剤よりも高い効能および低い副作用を有するということが見出された。

それ故に、−見地においては、本発明は、一般式Ｉ：Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキン、アルキルチオおよびアルケニルチオから選択されたものであり；Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアシルから選択されたものであり：Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキルまたはアルケニルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、相互に連結して、場合によっては１個または２個以上の追加的な異種原子を含有していてもよい窒素原子を有する複素環式系を形成する〕により示される新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩を提供する。

他の見地においては、本発明は、治療的使用、特に放尿制御剤として使用される上記一般式Ｉを有する化合物を提供する。

さらに他の見地においては、本発明は、尿失禁に関連した疾患にかかった生体を治療する方法を提供し、該方法は、上記一般式Ｉを有する化合物の有効量を生体に投与する工程からなる。

さらに他の見地においては、本発明は、好ましくは医薬的に許容し得る担体、および必要に応じて他の薬理学的に活性な剤と一緒に、活性成分として上記一般式Ｉの化合物の１種または２種以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。

他の見地においては、本発明は、放尿制御疾患の治療用の医薬を製造するための上記の一般式Ｉを有する化合物の使用を提供する。

さらに他の見地においては、本発明は、上記の一般式Ｉを有する化合物を製造する方法を提供する。

発明の詳細な説明上述した一般式１を有する化合物において、別個のおよびアルキルチす、アルキルアミノ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような組み合わされたアルキルなる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。

アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルである。

別個のおよびアルケニルオキシおよびアルケニルチオのような組み合わされたアルケニルなる用語は、１個または２個以上の不飽和を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル、エチルブテニルである。

別個のおよびアリールアルコキシのような組み合わされたアルコキシなる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシである。

アルケニルオキシなる用語は、１個または２個以上の不飽和を含有する直鎖状および分枝鎖状のアルケニルオキシ基を意味する。アルケニルオキソ基の例は、エチニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、メチルプロペニルオキシ、エチルブテニルオキシである。

別個のおよび組み合わされたアリールなる用語は、複素環式のまたは炭素のみを含有する芳香族系を意味する。複素環式の芳香族系の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、ピラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、オキサジアゾール、ベンズオキサゾールである。炭素のみを含有する芳香族系の例は、フェニルおよびナフチルである。

アシルなる用語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の、飽和、不飽和または芳香族のアノル基を意味する。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、サクシニル、クロトニル、シンナモイル、ベンゾイルである。

ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。

Ｒ１は、好ましくは、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシおよび低級アルキルチオから選択されたものである。

Ｒ２は、好ましくはハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アシル；好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル、低級アシルおよび低級アルコキンから選択されたものである。

Ｒ３およびＲ４は、好ましくは独立して１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルからなる群から選択されたものであるか、またはＲ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルボリンのような５−員または６ −員の複素環式環を形成する。

一般式Ｉは、エナンチオマーおよびラセミ形態を包含する。塩−形成塩基性窒素原子を含有する式Ｉの化合物は、また、薬理学的使用に適した塩の形態にあってもよい。

次の具体的な化合物が好ましい。

α−〔（ジメチルアミノ）メチル］−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチル −ベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕　−２−エトキン−ベンゼンメタノール： α−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール；α−〔（ジメチルアミノ）メチル３−３−メｌ〜キシ −２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキノ−２−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンメタノール：３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール：３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール：３−クロロ−２−（１−メチルニドキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール：３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ） −ベンゼンメタノール：３−クロロ−α−（（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：３−クロロ−α −〔（ジエチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル］−２−（１−メチルニドキシ）−３ −ニトロ−ベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル］　−２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ −２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール：３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル’ｌ　−２−（メチルチオ）−ベンゼンメタノール： α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキン−２−（メチルチオ）−ベンゼンメタノール： α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−エチルチオー３−メトキシ−ベンゼンメタノール； α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルチオ−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル］−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルスルホニルーベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルスルフィニル− ベンゼンメタノール。

一般式Ｉを有する化合物は、普通の方法によってそして特に以下の方法（ａ）〜（ｅ）によって製造することができる。

（式中、Ｒ１およびＲ２は、上述した通りである）の化合物を一般式ＨＮＲ’Ｒ ’　（式中、Ｒ３およびＲ４は上述した通りである）を有するアミンと反応させて一般式Ｉの化合物を形成させる。

（式中、Ｒ１、ＲＺ、　Ｒ３およびＲ４は上述した通りである）の化合物を還元して一般式■の化合物を得る。

（式中、Ｒ１およびＲ２は上述した通りである）を有する化合物を、第３アミンＮＲ３Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立して低級アルキルであるかまたはＲ３およびＲ４は一緒になって飽和理系を形成する）の反応性誘導体と反応させて一般式Ｉを有する化合物を形成させる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述した通りでありモしてＱは酸素または硫黄である）の化合物を、還元して一般式１の化合物を得る。

（式中、ＲＩおよびＲ２は上述した通りである）の化合物を、アルデヒドで還元的にアルキル化して一般式Ｉの化合物を形成させる。

上記方法（ａ）（さらに以下の実施例１において説明される）は、試薬を混合することにより実施することができる。または、試薬を、アルコール、例えばエタノール、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどのような不活性溶剤に溶解または懸濁することができる。１種より多くの溶剤の混合物を使用することができる。反応の適当な温度範囲は、約２０℃と約１５０℃との間、普通的２０ ℃と約１００℃との間にある。得られた生成物は、普通の操作によって単離することができる。

式■の出発物質は、詳細な説明の終りにおける参照文献のリストの参照文献（１）に記載されている方法によって一般式■の化合物から製造することができる。

粗製のエポキシド■は、好ましくは直接に所望のアミンと反応させる。

方法（ｂ）（さらに以下の実施例２において説明される）においては、アミノケトン■を、普通の還元剤、例えばＬｉＡｌｎ４、ＢＨ３−ＴＩ（Ｆ、ＮａＢＨ４などを使用することによってまたは接触水素添加によって還元することができる。この方法は、還元剤と相容性の不活性溶剤、例えば炭化水素、エーテル、アルコール、カルボン酸中で実施することができる。１種より多（の溶剤の混合物もまた使用することができる。方法を実施するための適当な温度範囲は、約２０℃ と約１００℃との間にある。

出発物質■は、参照文献（２）に記載されている一般的方法を使用することによって製造することができる。

方法（Ｃ）（さらに以下の実施例３において説明される）は、非−活性化アミンＮＲ３Ｒ４Ｒ’の過剰な量または不活性溶剤媒質中において普通−７０℃またはそれ以下で実施することができる。アミンの反応性誘導体は、例えばＬｉＣＨ，ＮＲ３Ｒ’　（式中、Ｒ３およびＲ４は、低級アルキル基であるかまたは一緒になって飽和環系を形成する）である。

反応性アミン誘導体は、参照文献（３）に記載されている方法によってまたは参照文献（４）に記載されている（　ｎ　−Ｃ４１１，）、５ｎＣＩＩ、ＮＲ３Ｒ４から製造することができる。ＣＩ（３ＮＲ３Ｒ４のような出発アミンは、既知化合物である。一般式■を有する化合物は、既知化合物であるかまたは参照文献（５）に記載されているような普通の方法により製造することができる。

方法（ｄ）（さらに以下の実施例４において説明される）においては、第３アミド（式■、Ｑ−０）または第３チオアミド（式Ｖ、Ｑ＝Ｓ）を還元剤で還元して一般式■の化合物を得る還元は、ＬｉＡｌｌｌ１、Ｂ１１３−５（Ｃ［１３）２、ＮａＢＨ４−Ｃｏ（４２などを包含する普通の還元剤を使用して遂行することができる。この方法は、還元剤と相容性の不活性有機溶剤中において好ましくは約２０℃と約１００℃との間の温度で実施することができる。この還元は、またそれ自体既知のやり方で接触水素添加によって実施することもできる。

一般式Ｖの出発物質は、それ自体既知の方法によりα−ヒドロキシベンゼン酢酸誘導体から製造することができるまたは参照文献（６）に記載されている方法を使用することにより一般式■の化合物から製造することができる。

方法（ｅ）（さらに以下の実施例５において説明される）においては、アミノアルコール■は、普通の還元剤、例えばＮａＢ１！、ＣＮ、　ＮａＢＨ１４、ギ酸などを使用することによりまたは接触水素添加により還元的にアルキル化することができる。この方法は、還元剤と相容性の不活性溶剤、例えば炭化水素、エーテル、アルコール、カルボン酸中において実施することができる。２種以上の溶剤の混合物もまた使用することができる。この方法は、好ましくは、約０℃と約１００℃との間の温度で遂行することができる。出発物質■は、参照文献（７）に記載されている一般的方法を使用することにより製造することができる。

勿論、それ自体既知の操作を使用して、この一般式の定義内の他の化合物から上記一般式Ｉを有する化合物を製造することもできる。

このような変換の例として次のことをあげることができる。遊離ヒドロキシ基は、例えばカルボン酸エステルからのアシル基の除去により得られる。低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニル基は、例えばメチルチオ基の酸化によって得られる。第１および第２アミンは、アシル化してアミドにおよびアルキル化して相当するアミンにすることができモしてアミドは還元して相当するアミンにすることができる。

上述した方法の何れかの方法による一般式Ｉを有する化合物の合成において、出発物質のそれぞれの基は、問題の方法と相容性であらねばならない、または、必要に応じて、１または２以上の反応工程中保護しそしてそれから所望の基に変換しなければならない。保護される基の例は、ヒドロキシ、第１７ミノおよび第２アミノである。

一般式Ｉのラセミ化合物は、種々な方法、例えば種々な分割酸を使用して分割することができる。一般式■の化合物の分割酸の塩の結晶化は、何れかの適当な普通の不活性有機溶剤中でそして好ましくは溶剤の沸点〜２０℃の温度で行うことができる。好ましい溶剤は、エタノール、１−プロパツール、２−プロパツールおよびアセトンである。水および溶剤の混合物もまた使用することができる。

ラセミ体の分離は、また、種々なりロマトグラフィー技術、例えばジアステレオマー混合物の分離、キラル固定相上または移動相におけるキラル対イオンを使用した分離によって達成することもできる。

個々の光学エナンチオマーへのラセミ体の分割は、さらに以下の実施例６において説明される。

ラセミ体の分割を包含する上述した方法は、すべて、場合によっては有用であることが既知の触媒の存在下において実施することができる。

本発明の化合物は、一般に、化合物をヒトまたは動物生体におけるある生理学的異常に拮抗するのに有用なものにする上述した薬理学的活性によって特徴づけられる。本発明の薬理学的に活性な化合物の有効な量は、種々な方法の何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌した溶液、懸濁液、乳濁液、ペレット移植の形態で非経口的にまたはポンプによって、ヒトまたは動物の生体に投与することができる。非経口的投与の方法は、静脈内的、舌下的、皮下的、筋肉内的、腹腔内的、陵内的、膀胱内的、尿道内的および鼻内的投与である。他の投与方法は、例えば軟膏、平削、粉末、粘剤、スプレーおよび膣内デバイスの形態における膣、直腸および局所投与である。

医薬処方は、普通、本発明の１種または２種以−りの化合物の前もって決定された量から製造される。このような処方は、ベヒクルまたは担体を有するかまたは有しない、好ましくは種々な医薬的に許容し得るベヒクルまたは担体を有する粉末、シロップ、平削、軟膏、溶液、ピル、カプセル、ベレットまたは錠剤、懸濁液、乳濁液、油溶液などの形態で得られる。

医薬的ベヒクルまたは担体との混合物である場合は、活性成分は、普通、組成物の約００１〜約７５重量％、普通的０．０５〜約１５重量％からなる。担体、例えば殿粉、糖、タルク、普通使用さねている合成および天然ゴム、水などを、このような処方に使用することができる。

結合剤、例えばポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、例えばステアリン酸ナトリウムを使用して錠剤を形成させることができる。崩壊剤、例えば炭酸ナトリウムもまた錠剤中に含有させることができる。

０、５ｍｇのような低い本発明の活性物質の比較的少ない量を、比較的低い体重を有する患者に対する投与の場合に使用し得るけれども、当業者に明らかであるように、単位投与量は、処理される患者および望まれる特定の結果によって、好ましくは２ｍｇまたはそれ以上、好ましくは１０．２０．５０または１００＊９またはより高い投与量でさえあってもよい。広い範囲は、１単位投与当り１〜１００１ｂｙである。

すなわち、本発明の式■の化合物は、患者および処理される患者の型によってそして適当な期間にわたって１〜４回の投与量に分割して、１患者につき１日当り１〜１．００１１ｂｖ、好適には２〜２５０ｍｇの量で投与することができる。

実施例以下の実施例は、本発明を説明するために示すものであって本発明の範囲を限定するものではない。しかしながら、具体的に示した化合物は、企図された目的に対して特に重要なものである。これらの化合物は、実施例において、化合物の製造を説明する数字および化合物の体系的名称を示す数字で示される。化合物は、後で、数字コードａ、ｂによって示される。ａ”は問題の化合物の製造を記載する実施例の番号を意味しそしてｂ”は、これらの実施側によって製造された化合物の順位を意味する。すなわち、化合物１；２は、実施例１により製造された第２の化合物を意味する。

製造された化合物の構造は、ＮＭＲおよび元素または滴定分析により確認した。

ＮＭＩ？データは、ＢＩＩＩＵＫＥＲ２５０ＭＨ２装置を使用して記録した。元素分析は、Ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ元素分析器Ｍｏｄ、１１０６を使用して遂行した。融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ　ＦＦ装置上で測定しそして補正しない。

実施例１２−〔３−メチル−２−〔１−メチルエトキシ）フェニル〕オキシラン（１，９２９，０，０１モル）を、耐圧容器中の一１５℃のジメチルアミン（１，３５９，０，０３モル）に加えそして撹拌しながら８時間室温に加温する。それから、それを周囲温度に４０時間保持する。冷浸、過剰のアミンを蒸発しモして９・１のトルエン・メタノール（アンモニア２０重量％を含有する）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。必要に応じて所望のフラクションを、適当な塩として単離する。

１、　α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ）−３− メチル−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｍ、ｐ、　１０４℃。

実質的に同じ方法において、相当する出発物質から次の化合物を得た。

２．３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−エトキン−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｍ、ｐ、　１３５℃。

３、　α−〔（ジエチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、園、ｐ、９５℃。

４、　α−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（１−メチルエトキン）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、ｍ、ｐ、　１２６℃。

５．３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｉ＋、ｐ、　２１３℃。

６．３−メトキシ−２−（１−メチルエトキン）−α−モルホリノメチル−ベンゼンメタノール、塩酸塩、謂、ｐ、　１６０℃。

７．３−クロロ−２−（１−メチルエトキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、１１．１）、　１２８℃。

８．３−メトキシ−２−（１−プロペニルオキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、ｔｐ、　１０３℃。

９．３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル］　−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｍ、ｐ、　１２０℃。

１０．３−クロロ−α−〔（ジエチルアミノ）メチル）　−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、■、ｐ、９１℃。

１１、　３−クロロ−α−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−２− （１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、塩酸塩、■、ｐ、　１２７℃。

１２、α−〔（ジエチルアミノ）メチル］　−２−（１−メチルエトキシ）−３ −ニトロ−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｔｐ、　１３３℃。

１３．３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール、塩酸塩、Ｌｐ、　１４１℃０１４、α−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｔｐ、１４１℃。

１５、α−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、■、ｐ、　８０１６、α−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジー（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、塩基、Ｌｐ、　４４℃。

１７、α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕　−３−メトキシ−２−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］−ベンゼンメタノール（油）。

実施例２メタノール（５０ｖｌ）および水（１，５ｍｊり中の２−（ジメチルアミノ）− １，−（３−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン塩酸塩（２，２５９，０，００８１モル）の溶液に、撹拌および冷却（−５℃）しながら、水素化硼素ナトリウム（０，６５ｇ、　０．０１７１モル）を小量ずつ加える。周囲温度で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸ＬＯｍｌを加える。混合物を、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、水でうすめそして濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。

混合物をエーテルで抽出した後、エーテル層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。所望の生成物を、以下の塩酸塩（１）として単離しそして２−プロパツール：エーテルから再結晶する。

１、　３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−エトキシ−ベンゼンメタノール、塩酸塩、ｍ、ｐ、　１３５℃（化合物２：１−化合物１：２）。

実質的に同じ方法において、相当する出発物質から次の化合物を１辱ｌこ。

２３−クロロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル）　−２−（１−メチルエトキソ）ベンゼンメタノール、塩酸塩、■ｐ、　１２０℃（化合物２・２−化合物１：９）。

実施例３第２ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ溶液）　（０，７７ｍｚ、　０．旧モル）を、窒素下−７８℃で、トリメチルアミン８ｍ７！およびカリウムｔ−ブトキシド（１，１２９，０，０１モル）の撹拌混合物に滴加する。混合物を、０℃ で１時間撹拌しそして一７８℃に冷却する。その後、エーテル中の臭化リチウムの０．３Ｍ溶液３５ｍＡを滴加する。混合物を、０℃で１時間撹拌しそして一７８℃に冷却しそしてエーテルＬ（ｂ＋１中の３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ペンスアルデヒド（１，５５９゜０、００８モル）を−７８℃で加える。反応混合物を、−夜室温で放置しそして氷水中に性用し、酸性にしてｐＨ３となしそしてエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄しそして無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。所望の生成物を以下の蓚酸塩（１）として単離しそしてプロパツール：エーテルから再結晶する。

１６　α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、ｔｐ、　１２６℃（化合物３：１ｚ化合物１：４）。

２．３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル）　−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール、塩酸塩、■、ｐ、　１２０℃（化合物３・２ｚ化合物１・９）。

実施例４無水のＴＨＦ　２０＊ｌ中のＮ、Ｎ−ジメチル−α−ヒドロキシ−３−メトキシ −２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンエタンチオアミド（２，８７ｑ　、０．０ｆモル）の溶液を、窒素雰囲気下において、無水のＴＩＩＦ　ｉ５厘／中の水素化アルミニウムリチウム（１，５９）の撹拌懸濁液に加える。混合物を１８時間還流しそして冷却する。過剰の水素化アルミニウムリチウムの分解を、水１．５票／次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液２．３８１の注意深い滴加によって完了しそして次に水４．５ｍ７！を添加する。撹拌を、粒状の白色の沈殿が形成されるまでつづける。濾過によって透明な溶液を得る。ＴＩＩＦを減圧下で除去しそして残留物をエーテルに溶解する。所望の生成物を酸性蓚酸塩として単離しそして酢酸エチルから再結晶する。

α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキノ）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、■、ｐ、　１２６℃（化合物４・１ｚ化合物１４）。

実施例５ α−アミノメチル−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール（９９，０，０４モル）、ギ酸（９８〜１００％）（９，２９，０，２モル）およびホルムアルデヒド（３７％）　（７，２９，０，０８８モル）を、４時間還流する。それから、濃塩酸３．４＋＋／を加えそしてギ酸および過剰のホルムアルデヒドを、減圧下で除去する。残留物を水に溶解しそして２５％水性水酸化ナトリウムの添加によりアルカリ性（ｐｉｆ＞１１）にしそして混合物をエーテルで２回抽出しそして酸性蓚酸塩として単離する。

α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキン）−ベンゼンメタノール、酸性蓚酸塩、ｍ、ｐ、　１２６℃（化合物５１−化合物１・４）。

実施例６以下の実施例は、本発明によるラセミ体の分割を説明する。

ラセミ３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル）　−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール（１９，３５９，０，０７５モル）ｔｊｋヒシ− ０，０’　−ｐ　−トルオイル−Ｌ−酒石酸（３０，３９、０，０７５モル）を、混合しそして生成物を、無水エタノール１２５■ｌおよび水１７５ｗｅから結晶化させる。混合物を＋４℃で一夜放置する。沈殿した塩を濾過により集めモして１：１のエタノール−水で洗浄する。生成物４２．７１　ｑを５０％エタノールから２回再結晶しそして塩基を経て（−）−３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル］　−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノールの塩酸塩に変換する。収量（ｉ、６ｇｏｍ、ｐ、９９℃。〔α＞ｖ＝−５ｚ、ｃ　＜エタノール中Ｃ＝１％）。

（化合物６：１）。

２回のはじめの結晶化からの母液を、回転蒸発器上で一緒に殆んど濃縮乾固する。残留物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそしてエーテルで抽出する。エーテル層を蒸発しく１４．７９゜０．０５７モル）　ソ［、テ５０％エタノール１９５ｍ１がらシー０．０’−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２１，９９、０，０５７モル）で結晶化させる。生成物を、５０％エタノールから３回再結晶する。生成物（１９，５９）を塩基を経て（−１−）−３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル）−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノールの塩酸塩に変換する。収量７．２ｇ。■、ｐ、　９８℃。〔α漕＝　４５０．９°（エタノール中Ｃ＝１％）。

（化合物６：２）。

ラセミα−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール（２５３，０９、１モル）およびジー０．０’− ｐ−１−ルオイルーＤ−酒石酸（３８６，３９、Ｊ、モル）を混合しそして生成物を６：４のエタノール−水（７６５ｇ＋１）から結晶化させる。室温で２０時間後に、温度を徐々に１０℃に低下させる。沈殿した塩を、濾過により集めモして１：１のエタノール−水（２Ｘ６０ｍｌ）および６：４のエタノール−水（２Ｘ　６０ｍ１）で洗浄しそして真空中で乾燥する。生成物２０５ｇを、６：４のエタノール−水から２回再結晶しそして塩基（＋）−α−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノールに変換する。収量５１９゜−、ｐ、　４９．２℃。〔α漕＝千５２°（エタノール中Ｃ＝１％）。（化合物６：３）。

２回のはじめの結晶化からの母液を、回転蒸発器上で一緒に殆んど濃縮乾固する。残留物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそしてエーテルで抽出する。エーテル層を蒸発する。この塩基８７ｇ（０，３４３モル）を、６・４のエタノール：水２３１ｓ＋１から、ジー０．０’−ｐ−）ルオイルーし一酒石酸（１３２，８９，０，３４３モル）で結晶化させる。沈殿した塩を、濾過により集めモして１：１のエタノール：水（２ｘ　２０ｇ＋１）および６：４のエタノール：水（２Ｘ　２０ｇ＋／）で洗浄しそして真空中で乾燥する。生成物７０．３９を、６：４のエタノール：水から２回再結晶しそして塩基（−）−α−〔（ジメチルアミノ）メチルゴー３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノールに変換する。収量１７．５　ｑ。■、ｐ、　４９．１℃。〔α漕＝−５２°（エタノール中Ｃ＝１％）。（化合物６：４）。

実施例７２０１９の錠剤の製法１０００錠に対するモデルバッチ ■、活性化合物、メツシュ本７０　２０９ラクトース、Ｉ’ｈ、　Ｎａｒｄ　２１０　ｑとうもろこし澱粉、Ｐｈ、　Ｎｏｒｄ　７５９■、コリトン２５Ｂ、＾、　Ｓ、　Ｆ、　３．５９精製水　十分な量 ■、タルク、Ｐｈ、　Ｎｏｒｄ　１５９ステアリン酸マグネシウム、Ｐｈ、　Ｎｏｒｄ　１．５９１０００錠の重量　３２５ｇ１錠の重量　３２５厘９＊：メツシュ標準は、コードＤＩＮ　４１８９／１９６ｇの国際システムによる。

パンチ：　１０．５ｍｍの丸い、平らな刻み目のある、ベベル縁を有する。

篩分けした物質Ｉを十分に混合しそしてそれから■で湿潤化し、混合物をステンレス製のふるいＮｏ、　１０（メツシュ２５）を通して顆粒化する。この顆粒を４０℃の最高温度のがまの中で乾燥し、それから、ふるいＮｏ、　１０を通して篩分けを反復する。物質■を加えそして十分に混合する。約３２５１９の総重量の錠剤を打錠する。

実施例８注射用懸濁液２０票ｇ／肩ｌ活性化合物、メツシュ１００２抛９塩化ナトリウム　８吋カルボキシメチルセルロース　１罵りベンジルアルコール　１諺９蒸溜水　１ｗハこする量実施例９経口用懸濁液５ｍｇ／ｍｌ活性化合物、メツシュ１００　、　２０１上の活性化合物を、上述した組成物において併用してそしてまた、必要に応じて他の薬理学的活性剤と併用して使用することができる。

本発明による化合物は、また、体重１．ｋｑ当り０．０００５〜１富９の投与量において膀胱に点滴注入することにより有効であることが予想される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処理される疾患、選定される投与方法、個々の患者の年令、体重および応答および０者の症状の程度を包含する関連した状況に照らして医師により決定されることが理解されるであろう。それ故に、上記の投与量の範囲は、如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。本明細書において使用される“医薬処方”なる用語は、ヒトおよび家畜に使用される組成物および成分を包含する。

次の薬理学的データは、伝統的なα−アドレナリン受容体刺激物質であるフェニルプロパツールアミンと比較した場合、多数の強力な且つ選択的な物質の作用を示す。

単離されたウサギの尿道および門静脈に対する作用体重２．５〜３．０ｈｑの雌のウサギを犠牲にしそして放血させた。尿道および門静脈を解剖しそして３７℃ の酸素化クレブス溶液（Ｋｒｅｂｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を含有する器官洛中でサスペンドした。尿道の２つのリング（幅４■）および門静脈の２つの縦方向の細長片を使用した。

展張力を、６０分の平衡時間後に約１ｈＮに調節した。等尺性張カをホース　トランスジューサー（ｆｏｒｃｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）　（Ｓｔａｔｈａｍ　ＦＴＯ３）を経て記録しそしてグラスポリグラフモデル７上で記録した。

ノルアドレナリンのサブマキシム濃度（６Ｘ　１０−’Ｍ）を、参照の収縮を達成するために使用した。

試験物質は、最高の応答が得られるまで累積的に（１２の濃度）加えた。結果は、以下の表１に要約される。

麻酔したウサギの尿道圧および血圧に対する作用体重２．５〜３ｋｑのウサギを、ベンドパルビトン（はじめに４０＊ｑ／ｋｑｉ、　Ｖ、そして麻酔を維持するためにｌ０ｍｇ／に９．ｈ）により麻酔した。

尿道圧の記録のために、カテーテル（Ｄｏｇ　ｃａｔｈ　ｎｒ　６）を尿道に挿入しそして最高圧の点においた。基尿道圧は、約１０ｃｍ　ＩＩ、０であった。

血圧は、大腿動脈に挿入したカテーテル（ＰＰ５０）を経て記録した。

物質は、大腿静脈中のカテーテルに静脈内的に注入した。実験中麻酔の深度を一定のレベルに保持するために、ベンドパルビトンの連続静脈内注入を行った。はじめに、３回の連続ノルアドレナリン注入（０，０２５ｕｑ／　ｂｙ、　ｉ、　Ｖ、　）を与えて参照応答を構成させた。無作為的な方法で同じ試験化合物の異なる投与量の反復静脈内注入を与えた。

結果は、以下の表１に要約する通りである。データは、明らかに、上述した化合物は、血管および血圧に対する作用に比較して尿道に対する非常に高い選択性を有していることを証明する。また、池の薬理学的実験（本明細書に記載されていない）において、上述した化合物は、例えば膀胱、中枢神経系、腸、輸精管などのような他の器官に対して作用を有していないかまたは最少の作用を有していることを示す。

参照文献：引用されている文献。

２、　１１ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｋｅｔｏｎｅ　ｍ７／２ｃ、　２２５３、およびその中に引用されている文献。

３、Ｈ１＾ｈｌｂｒｅｃｈｔ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２４（１９８４）、　１３５３゜４、Ｊ、Ｐ、　Ｑｕｉｎｔａｒｄ、　ｅｔ　ａｌ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９８４）、　４９５゜５、　Ｈｏｕｂｅｎ−１ｅｙｌ：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、＾１ｄｅｈｙｄｅＥ３．７６７、　Ｓａｕｅｒｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ　ＩＩ　７／１．５３７、およびその中に引用されている文献。

６、Ｐ、Ｂｅａｋ、　Ｃｈｅｓ＋１ｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　７８　（１９７８）、２７５；　ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ　８４　（１９８４）、　４７１、およびその中に引用されている文献。

７、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９７９）、　Ｖｏｌ、　２．９４、およびその中に引用されている文献。

フロントベージの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，リ　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３２３／３２Ｃ０７Ｄ　２９５１０８　Ａ　９２８３−４ＣＺ　９２８３−４Ｃ／／Ｃ０７Ｎ・■　７コ０Ｏ（７２）発明者　ノルド、レンナート・ダスターヴスウェーデン国ニス−２５４４０ヘルシングポルイ、フエーリエマンスガタン１２Ｉ（７２）発明者　ベルソン、グスターヴ・レンナートスウエーデン国ニス−２６２６２エンイニルホルム、イエーヴエルスガタン１

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオおよびアルケニルチオから選択されたものであり；Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアシルから選択されたものであり；Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキルまたはアルケニルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、相互に連結して、場合によっては１個または２個以上の追加的な異種原子を含有していてもよい窒素原子を有する複素環式系を形成する〕の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
２．Ｒ１が１〜５個の炭素原子を有するアルコキシおよび低級アルキルチオから選択されたものであり、Ｒ２がハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アシル、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、低級アシルおよび低級アルコキシから選択されたものであり、Ｒ３およびＲ４が独立して１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルから選択されたものであるかまたはＲ３およびＲ４が窒素原子と一緒になって５−員または６−員の複素環式環を形成するものである請求項１記載の化合物。
３．α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチル−ベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕− ２−エトキシ−ベンゼンメタノール； α−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ− ２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンメタノール；３−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール；３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）−α−ピロリジノメチル−ベンゼンメタノール：３−クロロ−２−（１−メチルエトキシ）−α−ピロリジノメチルーベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ） −ベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール；３−クロロ−α −〔（ジエチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−３ −ニトロ−ベンゼンメタノール：３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール：α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（１−メチルエチルチオ）−ベンゼンメタノール；３−クロロ−α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（メチルチオ） −ベンゼンメタノール： α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メトキシ−２−（メチルチオ）−ベンゼンメタノール； α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−エチルチオ−３−メトキシ−ベンゼンメタノール； α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルチオ−ベンゼンメタノール；α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルスルホニル−ベンゼンメタノール；α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−（１−メチルエトキシ）−３−メチルスルフィニル− ベンゼンメタノールから選択された請求項１記載の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
４．治療的に活性な物質として使用される請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
５．請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の有効量を生体に投与する工程からなる尿失禁に関連する疾患にかかった生体の治療方法。
６．場合によっては医薬的に許容し得る担体と一緒にした請求項１〜３の何れかの項記載の１種または２種以上の化合物からなる医薬組成物。
７．放尿制御疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使用。
８．（ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである）の化合物を一般式ＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義した通りである）を有するアミンと反応させるか、または、（ｂ）一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義した通りである）の化合物を還元するか、または、（ｃ）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義した通りである）を有する化合物を、第３アミンＮＲ３Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して低級アルキルであるかまたはＲ３およびＲ４は一緒になって飽和環系を形成する）の反応性誘導体と反応させるか、または、（ｄ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義した通りでありそしてＱは酸素または硫黄である）の化合物を、還元するか、または、（ｅ）一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義した通りである）の化合物を、アルデヒドで還元的にアルキル化するか、または、（ｆ）請求項１に記載された式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換し、そして必要に応じて得られたラセミ体を光学異性体に分割するかそして（または）有機酸または無機酸を使用して酸付加塩を形成させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。