MC1641A1

MC1641A1 - Oxazolidines

Info

Publication number: MC1641A1
Application number: MC841735A
Authority: MC
Inventors: Leo Alig; Marcel Muller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-11-10
Filing date: 1984-11-06
Publication date: 1986-01-09
Also published as: FR2554814B1; IT1177033B; IL73427A; DE3438411A1; ES537487A0; GB2149405B; BE900983A; FR2554814A1; SE8405632L; IT8423307A0; NO844501L; IT8423307A1; IL73427A0; ES8606863A1; FI844152A7; HU193465B; NL8403308A; US4871755A; CA1249992A; NZ210105A

Description

-1-

La présente invention concerne de nouvelles oxazolidines, un procédé pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment dans le traitement de l'obésité et du diabète.

5 Les oxazolidines selon 1'invention répondent à

la formule

(CH?>n-Z

^ n dans laquelle

10

15

20

25

n T X

Y Z

R

est égal à 1 ou 2,

représente un groupe carbalcoxy inférieur, représente tin groupe phénoxyméthyle éventuellement monofluoré ou monochloré en position ortho ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par le fluor, le chlore, un groupe trifluoromé-thyle ou alcoxy inférieur,

représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, représente un groupe de formule ou représente un groupe alkyle inférieur, aminomé-thyle éventuellement monosubstitué ou disubstitué à l'azote par des groupes alkyles inférieurs, ou un groupe

-c(0)r2, -c(r3)=ch-(ch0) -c(o)r2, 3 2 m

-C(H,RJ)-(CH,) ,-C(0)R ,

.3 z m+i

-C(H,R )-(CH„) -OH ou

3 P

-c(r )=ch-c(ch3)=ch-cooch3,

-)

->

-2-

R"^ représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur,

alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle, benzyloxy ou phénoxy éventuellement substitué sur le noyau par le fluor, le chlore, des groupes trifluoro-5 méthyle, alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs,

ou un groupe R1, -0-(CH2)^-0H,

-0-(CH„) -C00R4,

2 q <i

-0-(CH?) -0-(CH„) -R3 ou

2 -O-(CH2)vXI>n-R6,

10 R représente un groupe hydroxy, alkyle inférieur,

alcoxy inférieur, diméthylaminoéthoxy, (alcoxy inférieur)-carbonyléthyle ou amino éventuellement mono- ou di-substitué par des groupes alkyle inférieurs ,

3

15 R représente l'hydrogène ou le groupe méthyle,

R représente un groupe alkyle inférieur,

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé

rieur ou phényle éventuellement substitué en position para par le chlore, le fluor, un groupe 20 trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,

R^ représente un groupe alkyle inférieur ou phényle

éventuellement substitué en position para par le fluor, le chlore, un groupe alkyle inférieur 25 ou alcoxy inférieur,

m et p sont des nombres entiers de 0 à 6,

v est un nombre entier de 2 à 4,

q et t sont des nombres entiers de 1 à 6 ;

l'invention comprend également les sels accep-30 tables pour l'usage pharmaceutique de ces oxazolidines.

L'expression "inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes en C 1—C 6, de préférence en C 1-C 4. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. On

-I

-3-

citera par exemple respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle et méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy. Les groupes alcanoyloxy inférieurs dérivent d'acides al-5 canoïques inférieurs comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique.

Les composés de formule I forment avec les acides des sels qui constituent également un objet de l'invention. On citera par exemple les sels d'acides minéraux 10 acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ; ou des sels d'acides organiques comme l'acide méthane-suifonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide oxalique, 15 l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique,

l'acide phénylacétique ou l'acide salicylique. Les acides carboxyliques de formule I peuvent également être à l'état de sels. On citera par exemple les sels des métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'alkyl-20 ammonium, par exemple les sels de sodium, de potassium, de calcium, de triméthylammonium et d1éthanolammonium.

Les composés de formule I contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc se trouver à l'état d'énantiomères ayant une activité optique, 25 de diastéréoisomères ou de racémates.

On peut obtenir les composés de formule I conformément à l'invention en faisant réagir une aminé de formule

°H H

^\^(CH2)n"Z

x ii

Y

c;

dans laquelle n, X, Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus,

avec un composé de formule TCHO dans laquelle T représente un groupe carbalcoxy inférieur puis en convertissant si on le désire un composé obtenu, répondant à la . formule I, en un sel.

La réaction d'une aminé de formule II avec un composé de formule TCHO est avantageusement effectuée dans un solvant, de préférence un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, et à température ambiante ou à chaud, de préférence par distillation azéo-tropique du mélange de réaction.

On peut obtenir les composés de formule II en faisant réagir a) un époxyde de formule

0

III-l ou un bêta-cétohalogénure de formule

0

III-2

avec une aminé de formule

IV

Y

après quoi, dans un composé ainsi obtenu, on réduit le groupe -C(0)- en un groupe -CHOH-, ou bien

-5-

b) en réduisant un composé répondant à l'une des formules suivantes :

(CH2)n"Z

(CH2)n-Z

(CH2>n-Z

V

VI

VII

OH

(CH2)n~Z

VIII

(CH2)n-z

IX

c) en soumettant si on le désire à une modification fonctionnelle un substituant réactif contenu dans un 10 groupe Z d'un composé de formule II.

La réaction d'un composé de formule III-l ou III-2 avec un composé de formule IV peut être effectuée dans un solvant organique inerte, de préférence un solvant protonique tel qu'un alcanol inférieur, par exemple 15 l'éthanol. La température de réaction ne constitue pas

-6-

un facteur critique : elle peut aller de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction.

La réduction d'un composé de formule V peut être 5 réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de catalyseurs à base de métaux nobles tels que les catalyseurs au Pd ou au Pt ou par traitement à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que NaBH^. On peut observer les conditions de réaction habituelles pour ce 10 type de réduction. L'hydrogénation catalytique est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, à température ambiante ou légèrement supérieure, par exemple entre 20 et 80°C. La réduction par un hydrure métal-15 lique complexe est avantageusement effectuée dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, à des températures de 20 à 30°C.

Les composés de formule VI à IX peuvent être réduits à l'aide d'un hydrure métallique complexe comme 20 les composés de formule V. NaBH^ constitue un hydrure métallique complexe approprié à la réduction des composés VI et VII. Les composés VIII sont avantageusement réduits à l'aide de LiAlH^.

Un groupe céto X-C(O)- obtenu à la réaction d'un 25 composé III-2 avec un composé IV peut être réduit de manière connue en soi en groupe alcool secondaire. Cette réduction peut être effectuée dans les mêmes conditions que la réduction décrite ci-dessus des composés V à IX ; on préfère réduire à l'aide d'un hydrure métallique com-30 plexe, en particulier NaBH^, en raison de la sélectivité de ce mode de réduction.

Dans le produit de réaction obtenu, répondant à la formule II, on peut soumettre à modification fonctionnelle un substituant réactif, en particulier un groupe -C(0)R2 ou -C(R3)=CH-(CH„) -C(0)R2. L'estérifica-

Z m tion d'un groupe carboxyle peut être effectuée de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'halogénures d'alkyle comme l'iodure de méthyle et d'une base. La saponification d'un groupe ester est avantageusement effectuée en milieu alcalin, par exemple à l'aide d'un hydroxyde alcalin hydro-alcoolique, par exemple de l'hydroxyde de potassium hydrométhanolique. Une double liaison contenue dans une chaîne latérale R"*" ou R"^ peut être hydrogénée en liaison simple, par exemple en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. Un groupe hydroxy R"^ peut être éthérifié de manière connue en soi, par exemple par réaction avec un méthane-suifo-nate ou un halogénure correspondant au reste éther et en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le n-propanol, ou en présence de tèrt.-butylate de potassium dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde.

Un groupe carbamoyle éventuellement mono- ou di-substitué par des groupes alkyle inférieurs R ou R^ peut être réduit en le groupe aminométhyle correspondant, par exemple à l'aide d'hydrures métalliques complexes tels que LiAlH^. De la même manière, on peut réduire un groupe alcoxycarbonyle inférieur en groupe hydroxyméthyle.

Les composés de formule V à IX peuvent être préparés de manière connue en soi, ainsi par exemple, les composés de formule VIII par réaction d'un acide de formule X^-C(H,OH)-COOH avec une aminé de formule IV.

-8-

Parmi les composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux 'dans lesquels le substituant R11 contenu dans un groupe phényle Z est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle ou un groupe 5 R1, -0-(CH2) -0H#

-0-(CH ) -COOR4, -0-(CH„) -0-(CH„) -R5 , et g z 4 Z q A t.

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle.

On apprécie également les composés de formule 10 I dans lesquels T représente un groupe carbométhoxy.

Parmi les autres composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux dans lesquels X est un groupe phénoxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluoro-méthylé en position méta, en particulier ceux dans les-15 quels l'atome de carbone relié à un reste phénoxyméthyle X est en configuration S, ou ceux dans lesquels l'atome de carbone relié à un groupe phényle X est en configuration R.

On apprécie encore les composés de formule I 20 dans lesquels Y représente un groupe méthyle, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié au groupe méthyle Y est en configuration R.

Parmi les autres composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux dans lesquels Z est un groupe 25 phényle ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy)-carbonyl-1-méthylvinyle.

On apprécie également les composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe p-hydroxyphényle 30 ou un groupe phényle substitué par un groupe 6-hydroxy-hexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénoxy-2-éthoxy ou (éthoxy

-9-

ou méthoxy)-carbonylméthoxy.

On apprécie tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels T représente un groupe carbo-éthoxy, X représente un groupe phénoxyméthyle ou un 5 groupe phényle chloré ou trifluorométhylé en position méta, y représente un groupe méthyle et Z un groupe p-hydroxyphényle ou phényle ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy )-carbonyl-l-méthylvinyle, ou un groupe phényle 10 substitué par un groupe 6-hydroxyhexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxy-2-éthoxy ou (éthoxy ou méthoxy)-carbonylméthoxy .

Parmi les composés de formule I qu'on apprécie le plus, on citera encore ceux dans lesquels l'atome de 15 carbone relié à un groupe méthyle Y est en configuration R, l'atome de carbone relié à un groupe phénoxyméthyle X est en configuration S et l'atome de carbone relié à un groupe phényle X est en configuration R.

On donne ci-dessous des exemples de composés 20 de formule I particulièrement appréciés :

le (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-2-butyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, le (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthylpropyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, et tout 25 particulièrement le (E)-p-C(R)-2—[(2RS,5RS)-2-(méthoxycarbonyl)-5-(alpha, alpha,alpha-trifluoro-m-toly1)-3-oxazolidinyl]-propyl]-bêta-méthyl^cinnamate de méthyle et le (2RS,5RS)-3-C(R)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthylpro-30 pyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

1

-10-

Les oxazolidines de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés en tant que substances actives dans des compositions thérapeutiques prévues pour le traitement de 5 l'obésité et/ou du diabète sucré, en particulier du dia.-bétique adulte obèse. Dans des essais effectués sur des animaux, on a observé à l'administration des composés ci-dessus un catabolisme accru, principalement des matières grasses. On a en outre observé que les composés 10 stimulaient la formation du tissu gras brun chez les rats et les souris obèses-hyperglycémiques. On sait que l'on a attribué un rôle essentiel aux défauts du tissu gras brun dans l'apparition de l'obésité. Sur les souris obèses-hyperglycémiques, les composés ont un effet antidia-15 bétique marqué : ils ont une activité hypoglycémique et diminuent la glycosurie. Ces composés n'ont qu'un faible effet sur l'activité cardiaque et la circulation. Selon le niveau d'activité des divers composés et les conditions individuelles du patient, la posologie quotidienne 20 peut aller de 0,5 à 1.000 mg, de préférence de 2 à 200 mg pour un adulte : elle peut être administrée sous forme d'une dose individuelle ou en plusieurs doses dans la journée.

En outre, toujours dans des essais sur animaux, 25 on a mis en évidence avec les composés selon 1'invention une augmentation de la teneur en protéines du corps et une diminution de la teneur en matières grasses. Ces composés conduisent donc à une augmentation de la masse corporelle maigre aux dépens des graisses. Ils peuvent donc

30 être utilisés en premier lieu en médecine humaine pour le traitement des états associés à une dégradation accrue des protéines, par exemple dans les cas de convalescence après opération. Pour cette application, les doses administrées se situent dans le même domaine que pour le

31 traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré.

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Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans la nutrition des animaux à l'engrais tels que les bovins, les porcs, les moutons et la volaille. Les doses administrées et les formes d'admi-5 nistration peuvent être les mêmes que pour les vitamines. Ces composés peuvent également être utilisés sous forme d'additifs aux aliments du bétail à des doses de 0,01 à 100 mg/kg selon la nature de la substance, l'espèce de l'animal et son âge.

10 Les compositions pharmaceutiques contiennent la substance active avec un véhicule organique ou minéral acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles 15 végétales, des polyalkylène-glycols, de la vaseline et des substances analogues. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, 20 de suspensions ou d'élixirs. Toutefois, on peut également administrer par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles. Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des conserva-25 teurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels servant à agir sur la pression osmotique et des substances tampons.

L'activité des composés selon l'invention ressort clairement des résultats d'essais décrits ci-après :

30 1) Activité sur la consommation d'oxygène

On place des rats albinos mâles pesant 160 à 180 g, après 24 heures de jeûne, dans des cages à méta-

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bolisine. Les cages sont aérées à un débit constant de 6 litres d'air de la pièce par mn, lequel a été équilibré à un point de rosée de 11°C. Lorsqu'on a atteint à nouveau l'équilibre, on recueille des échantillons de l'air

I

résiduaire pendant des périodes de 14 mn chacune et on dose l'oxygène et le CC^ • Après une durée d'adaptation de 4 heures, on administre aux animaux répartis en groupes de 6, per os, soit un placebo (gomme arabique à 5%), soit la substance soumise aux essais (en suspension dans la gomme arabique à 5%). On procède ensuite aux dosages pendant 12 heures. On trouvera dans le Tableau I ci-après le rapport en % entre la consommation d'oxygène moyenne après médication au cours des 3 premières heures et pendant toute la durée d'essai (12 heures) d'une part, et la consommation d'oxygène de la période d'adaptation ; on a procédé aux corrections nécessaires pour les changements dans le groupe à placebo.

Tableau I

Composé préparé

Dose,

Consommation d ^

dans l'ex. n"

micro-mole S/kg

% de la valeur observée dans la

d'adaptation

de 1 à 3 heures de 1 à 12 heures

1

135

110

2

30

148

113

3

30

143

113

4a)

3

133

111

4b)

10

161

121

4c)

3

147

133

4d)

1

131

113

4e)

10

147

123

4f )

10

154

117

4g)

100

137

112

4h)

30

125

111

4i)

30

153

121

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2) Activité catabolique sur les lipides

On maintient des groupes de 4 rats albinos mâles pesant de 320 à 360 g sans accès à la nourriture dans des cages à métabolisme. On mesure la consommation d'o-5 xygène et la production de pendant 12 heures. Au bout de 4 heures, on administre aux animaux per os le placebo (gomme arabique à 5%) ou la substance soumise aux essais (en suspension dans la gomme arabique). On trouvera dans le Tableau II ci-après la diminution moyen-10 ne du quotient respiratoire (C^/C^) pendant 8 heures après administration de la substance soumise aux essais, comparativement aux trois dernières heures avant administration de cette substance. On a tenu compte dans le calcul des variations survenues dans les groupes à pla-15 cebo.

Tableau II

Composé préparé

Dose,

Variation du quotient dans l'ex. n°

micromoles/kg respiratoire

4c )

10

-0,035

20 3) Activité sur le glucose de l'urine et du sang et sur la formation du tissu gras brun

On adapte des souris femelles grasses et hyper-glycémiques à une quantité d'aliment limitée à 3 g par jour et par animal. Pendant 15 jours, à raison de 2 fois 25 par jour, on administre par voie orale des composés soumis aux essais (en suspension dans la gomme arabique à 5%) ou le placebo (gomme arabique à 5%). L'urine est recueillie pendant 6 jours par semaine et sert au dosage du glucose urinaire. On détermine à la fin de l'essai 30 le glucose du sang et le poids du tissu gras brun inter-scapulaire.

I

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Les résultats de ces essais sont rapportés dans le Tableau III ci-après, en pourcentages des valeurs témoins.

Composé préparé dans 11 ex. n'

Dose, micro-moles/kg par jour

Tableau III

plucose urinaire

1 sem./2ème sem,

Glucose du sang

Tissu gras brun

4c )

60

11%

0%

24%

211%

Les produits de départ utilisés dans les exemples qui suivent, en particulier les aminés de formule II dans laquelle X représente un groupe phényle éventuellement monosubstitué par le fluor, le chlore, un groupe trifluorométhyle ou alcoxy inférieur et les aminés de formule IV, sont connues ou peuvent être préparées de manière connue en soi, par exemple dans les demandes de brevets européens publiées sous n° 6.735, 21.636 et 94.595.

Pour la préparation de 1'aminé de départ de l'ex. 4h), on chauffe un mélange de 3,8 g de S-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine et 3,60 g d'éther 2,3-époxypropylphénylique dans 30 ml d'éthanol et 20 ml d1acétonitrile pendant 8 heures au reflux. On évapore la solution de réaction sous vide et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice. On élue d'abord à l'aide du mélange chloroforme/n-propanol/NH^ à 25%, 1000:50:5, 2,4 g de p-[(S)-3-bis-[(RS)-2-hydroxyphénoxy-propyl]-amino]-butyl]-benzamide. On élue ensuite à l'aide du mélange chloroforme/n-propanol/NH^ à 25%, 100:10:1, 3,5 g de p-[(S)-3-CC(RS)-2-hydroxy-3-phénoxypropyl]-amino] -butyl]-benzamide pur fondant à 133-136°C (après recris

-15-

tallisation dans 1 ' acétoni trile ) C5*^ = -2° (c = 0,8 dans le méthanol), ^23 = 15510, ^236 = 13820.

On a préparé de manière analogue les aminés de départ des exemples 4e) et 4i) :

5 le p-[(R)-3-C[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxypropyl]-amino]-

butyl]-benzamide fondant à 132-136°C (après recristal-

20

lisation dans 1 ' acétonitrile ) , C^-jj-, = +2° (c = 1,0 dans le méthanol), &222 = 1^250, ê236 = 13630 ' et le (RS)-p-C 3-C(2-hydroxy-3-phénoxypropyl)-amino]-propyl]-10 benzamide fondant à 121-122°C (après recristallisation dans l'acétone), ^222 = ^170, ^235 = 13540.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids 15 sauf mention contraire.

Exemple 1

On agite pendant 5 heures à 25°C 1,91 g de 5-C(RS)-3-C C(R)-bêta-hydroxyphénéthyl]-amino]-butyl]-2-thiophène-carboxamide et 0,8 g de glyoxylate de méthyle 20 dans 60 ml de benzène. On dilue le mélange de réaction par le méthanol et l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice à l'aide du mélange chlorure de méthylène/éther donne 1 g de 25 (2RS,5R)-3-C(RS)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-2-butyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, C^lp = -41° (0,1% dans le dioxanne) ; £>277 = ^258 = 80°0-

S

-16-

Exemple 2

On chauffe au reflux avec séparateur d'eau pendant 1 heure 1,91 g de 5-[ 3-[[(R)-bêta-hydroxyphénétyl]-amino]-propyl]-2-thiophène-carboxylate de méthyle et 5 1,05 g de glyoxylate de méthyle dans 20 ml de toluène. On dilue le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. On sèche les solutions dans l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice donne 1,5 g de (2RS,5R)-3-[3-10 (5-carbométhoxy-2-thiényl)-propyl]-5-phényl-2-oxazoli-dine-carboxylate de méthyle, = -12° (0,1% dans le dioxanne) ; ^78 = 12300, £255 = 9300 •

Exemple 3

En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a pré-15 paré le (2RS,5R)-3-[2-(5-carbamoyl-2-thiényl)-éthyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, C°QD = -12° (c = 0,1% dans le dioxanne) ; ^258 = 8840' ^275 = 1°660*

Exemple 4

En opérant comme décrit dans l'ex. 2, on a pré-

20 paré :

a) le 3—C3—(p-carbamoylphényl)-propyl]-5-phényl-2-oxa-zolidine-carboxylate de méthyle fondant à 142-144°C (après recristallisation dans le mélange acétone-hexane), [°<]D = +17° (c = 0,3 dans le méthanol), ^236 = l425® ;

25 b) le (2RS,5R)-3-[(S)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthylpro-

pyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle arnor-20

phe [<*] = +6° (c = 0,4 dans le méthanol), &236 = 1^150;

-17-

c) le (E)-p-[(R)-2-C(2RS,5RS)-2-(méthoxycarbonyl)-5-(alpha, alpha,alpha-trifluoro-m-toiy1)-3-oxazolidinyl]-pro-

20

pyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle amorphe =

-28° (c = 0,5 dans le méthanol), ^271 = *

5 d) le (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpro-pyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, = -67° (c = 1,0 dans le méthanol), ^36 = 13600 ;

e) le (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthyl-

10 propyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de

20

méthyle amorphe, C^-]D = -13° (c = 0,6 dans le méthanol), S22 = 1473°'' è237 = 13540 '

f) le (2RS,5R)-3-[(S)-p-carbamoyl-alpha-méthylphényléthyl]

-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

9 n

15 = +40° (c = 0,4 dans le méthanol), ^234 = 1^000 ;

g) le (2RS,5R)-3-[(S)-3-(p-hydroxyphényl)-1-méthylpropyl]

-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

?o

E^]jj = +11° (c = 0,9 dans le méthanol), ^224 = 1^00 ;

h) le (2RS,5RS)-3-[(S)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthyl-

20 propyl]-5-(phénoxyméthyl)-2-oxazolidine-carboxylate de

20

méthyle amorphe, = +12° (c = 0,5 dans le méthanol),

é 222 = 13640, £238 = 13000 ;

i) le (2RS,5RS)-3-C3-(p-carbamoylphényl)-propyl]-5-(phénoxyméthyl ) -2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

25 é 222 = 14900, é236 . 13550.

Exemple 5

En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on prépare

C

-18-

à partir du glyoxylate de méthyle et du (RS)-l-[C 3 — [5 — [(dibutylamino)-méthyl]-2-thiényl]-propyl]-amino]-3-phénoxy-2-propanol, le ( 2RS , 5RS )-3-[ 3-[ 5-L(dibutylarnino )-méthyl]-2-thiényl]-propyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-5 carboxylate de méthyle, c-„n = 12900, é94n = 9520, é270 = 1930, S 277 = 1500

La propanolamine de départ peut être préparée de la manière suivante :

a) on fait réagir le 2-(p-toluène-sulfonyloxy)-propyl-10 thiophène avec le chlorure d1acétyle et le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène, ce qui donne le 5-acétyl-2-(p-toluène-sulfonyloxy)-propylthiophène. A partir de ce composé, à l'aide de 1'azothydrate de sodium dans le diméthylsulfoxyde, on obtient la 5-(3-azidopro-15 pyl)-2-thiénylméthylcétone. L'oxydation par 1'hypobromite de sodium donne l'acide 5-(3-azidopropyl)-2-thiophène-carboxylique fondant à 71-72"C. La réaction de cet acide avec le chlorure de thionyle et le traitement subséquent par l'ammoniaque concentrée donnent -le 5-(3-azidopropyl) 20 -2-thiophène-carboxamide fondant à 85-87°C. A partir de ce composé, le traitement par la triphénylphosphine et l'hydrolyse donnent le 5-(3-aminopropyl)-2-thiophène-carboxamide fondant à 143,5-144°C (après recristallisation dans 1'eau).

25 b) A partir du 5-(3-aminopropyl)-2-thiophène-carboxamide, en passant par l'intermédiaire du 5-[3-(2,5-diméthylpyr-role-l-yl)-propyl]-2-thiophène-carboxamide fondant à 144-146°C, on a obtenu par butylation à l'aide du bromure de n-butyle, le 5-(3-aminopropyl)-N,N-dibutyl-2-thiophè-30 ne-carboxamide ( &245 = 8610» ^273 =

c) Le produit obtenu en b) a été converti par réaction

CL

-19-

avec l'éther 2,3-époxypropylphénylique dans le diméthyl sulfoxyde à 9G°C en le 5-[3-[[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxy-propyl]-amino]-propyl]-N,N-dibutyl-2-thiophène-carboxa-mide, e2ig = 13150, ê 244 = 9260, ^27Q = 10240,

^ 276 = 9960'

d) On a converti le produit obtenu en c) à l'aide de LiAlH^ à température ambiante en le (RS)-l-[C3-[5-[(di-butylamino)-méthyl]-2-thiényl]-propyl]-amino]-3-phénoxy

2-propanol, ^ 220 = 13050, ^24Q = 9350, &270 = 1950' £ 277 = 1560.

Exemple 6

On agite pendant 6 heures à 20-25°C 387 mg de (RS)—1—C[(R)-3-[alpha-(butylamino)-p-tolyl]-l-méthylpro pyl]-amino]-3-phénoxy-2-propanol, 102 mg de glyoxylate de méthyle et 195 mg d'acide p-toluène-sulfonique mono-hydraté dans 5 ml de benzène. On traite le mélange de réaction par l'éther et la solution de carbonate de sodium. La chromatographie du produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/méthanol donne le (2RS,5RS)-

3-[(R)-3-C alpha-(butylamino)-p-tolyl]-1-méthylpropyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle à l'état de mélange de diastéréoisomères, C°^]D = -9°

(c = 0,1% dans le méthanol)-; ^219 = 18140' ^270 = 1830, é2?7 = 1430.

La propanolamine de départ peut être préparée de la manière suivante :

a) à partir du p-[(R)-3-aminobutyl]-benzamide, on a obtenu par butylation, en passant par l'intermédiaire du p-[(R)—3—(2,5-diméthylpyrrole-l-yl)-butyl]-benzamide, le p-[ (R)-3-aminobutyl]-N-butylbenzamide, = +4°

-20-

(0,1% dans le méthanol).

b) On a converti le produit obtenu en a) à l'aide de l'éther 2,3-époxypropylphénylique dans le diméthylsul-foxyde à 90°C en le p-[(R)-3-[[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxy-propyl]-amino]-butyl]-N-butylbenzamide, = +5° (0,1% dans le méthanol) ;

c) A 2,1 g de p—[[(R)-3-[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxypropyl]-amino]-butyl]-N-butyl-benzamide, on a ajouté par portions 920 mg de LiAlH^ dans 92 ml de tétrahydrofuranne et on a-chauffé pendant 4 heures au reflux. On a décomposé le mélange de réaction par 25 ml de NaOH 2N, dilué à l'eau et extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène. On a lavé les solutions chlorométhyléniques à l'eau, séché et évaporé. On a obtenu 2,06 g de (RS)-l-[[(R)-3-[alpha-(butylamino)-p-tolyl]-l-méthylpropyl]-amino]-3-phénoxy-2-propanol, = +6° (0,1% dans le méthanol).

Exemple 7

En opérant comme décrit dans les exemples précédents, on a préparé des composés suivants :

le (R)-3-[(R)-p-(méthoxycarbonyl)-alpha-méthylphénéthyl]

-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

20

= -47° (c = 0,25 dans le méthanol), le (S)-3-[(R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl]-5-(phéno-

xyméthyl)-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

90

= -23° (c = 0,2 dans le méthanol),

le (R)-3-[3-(p-méthoxycarbonyl)-phényl]-propyl]-5-phényl-

20

2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, = -21°

(c = 0,3 dans le méthanol),

le (RS)-3-[3-(p-méthoxycarbonyl)-phényl]-propyl]-5-(alpha ,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-2-oxazolidine-carbo-xylate de méthyle amorphe,

-21-

le (R)—3 — C(R)-p-acétyl-alpha-méthylphénétyl]-5-phényl-2-

✓ on oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, D = -79° (c = 0,5 dans le méthanol),

le (R)—3 — C(S)-3-[-p-(diméthylcarbamoyl)-phényl]-l-méthyl-

propyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle 20

amorphe, C°^]D = -42° (c = 0,3 dans le méthanol).

Exemple 8

On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante :

substance active, par exemple (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-méthoxycarbonyl-5-(trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]-propyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle

250

mg lactose

200

mg amidon de mais

300

mg empois d'amidon de maïs

50

mg stéarate de calcium

5

mg phosphate dicalcique

45

mg

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Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d1oxazolidines de formule

(CH2)n-z dans laquelle n est égal à 1 ou 2,

T représente un groupe carbalcoxy inférieur,

X représente un groupe phénoxyméthyle éventuelle-

10 ment monofluoré ou monochloré en position ortho ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par le fluor, le chlore, un groupe trifluoromé-thyle ou alcoxy inférieur,

Y représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

15 Z représente un groupe de formule ou

R1 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aminométhyle éventuellement mono- ou di-substitué à l'azote par des groupes alkyle inférieurs ou 20 un groupe

-C(O) R , -C(R )=CH-(CH„) -C(O)R

3 2m

-C(H,RJ)-(CH ) -C(0)R ,

- 23 -

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-C(H,R )-(CH2) -OH ou

-C(R3)=CH-C(CH )=CH-COOCH ,

11

R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur,

alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle, benzyloxy 5 ou phénoxy éventuellement substitué dans le noyau par le fluor, le chlore, des groupes tri-fluorométhyle, alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, ou un groupe R1, -O-(CH2)^-OH,

-0-(CH„) -C00R4,

2 q 5

10 -0-(CH0) -0-(CH„),-R ou

2 q 2 t,

-0- (CH„ ) -N<f >N-R ,

2 ^ ■

R représente un groupe hydroxy, alkyle inférieur,

alcoxy inférieur, diméthylaminoéthoxy, (alcoxy inférieur)-carbonyléthyle ou amino éventuelle-15 ment mono- ou di-substitué par des groupes al kyle inférieurs,

3

R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

R4 représente un groupe alkyle inférieur,

5

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé-

20 rieur ou phényle éventuellement substitué en position para par le chlore, le fluor, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,

R6 représente un groupe alkyle inférieur ou un

25 groupe phényle éventuellement substitué en po sition para par le fluor, le chlore, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur,

m et p sont des nombres entiers de 0 à 6,

v est un nombre entier de 2 à 4,

30 q et t sont des nombres entiers de 1 à 6,

et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule 0H H

ii

Y

- 24 -

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dans laquelle n, X, Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule TCHO dans laquelle T représente un groupe carbalcoxy inférieur, et si on le désire, on convertit un composé obtenu, répon-5 dant à la formule I, en un sel.
2. Procédé selon la rev. 1, pour préparer les composés dans lesquels le groupe R11 contenu dans un groupe phényle Z est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur,

alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle ou un groupe R1,

10 -0-(CHo) -OH ou -0-.(CHo) -O- ( CH., ) , -R5 , et R5 représente /L q 2 q z t l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle, les autres symboles ayant la signification indiquée dans la rev. 1, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants.

15
3. Procédé selon la rev. 1 ou 2, pour préparer les composés dans lesquels T représente un groupe carbo-méthoxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substituants correspondants.
4. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à 20 3, pour préparer les composés dans lesquels X représente un groupe phénoxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluorométhyle en position méta, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié à un groupe phéno-

!

xyméthyle X est en configuration S ou l'atome de carbone 25 relié à un groupe phényle X est en configuration R, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants.
5. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à 4, pour préparer les composés dans lesquels Y représente 30 un groupe méthyle, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié à un groupe méthyle Y est en

£

- 25 -

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configuration R, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants .
6. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à-5 5, pour préparer les composés dans lesquels Z représente un groupe phényle ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy)-carbonyl-l-méthylvinyle, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants cor-10 respondants.
7. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à 5, pour préparer les composés dans lesquels Z représente un groupe phényle substitué par un groupe hydroxy, 6-hy-droxyhexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxy-2-éthoxy ou

15 (éthoxy ou méthoxy)-carbonylméthoxy, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants.
8. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à

7, pour préparer les composés dans lesquels T représente 20 un groupe carbométhoxy, X un groupe phénoxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluorométhylé en position méta, Y représente un groupe méthyle et Z représente un groupe phényle ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy)-car-25 bonyl-l-méthylvinyle, ou un groupe phényle substitué

par un groupe hydroxy, 6-hydroxyhexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxy-2-éthoxy ou (éthoxy ou méthoxy)-carbonylméthoxy, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants.

30
9. Procédé selon l'une quelconque des rev. 1 à

8, pour préparer les composés dans lesquels l'atome de a,

- 26 -

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carbone relié à un groupe méthyle Y est en configuration R, l'atome de carbone relié à un groupe phénoxyméthyle X est en configuration S et 1'atome de carbone relié à un groupe, phényle X est en configuration R, caractérisé en ce que l'on utilise les produits de départ portant les substituants correspondants.
10. Procédé de préparation du (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-(méthoxycarbonyl)-5-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]-propyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle ou du (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl ) -1-méthylpropyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

4-(5-carbamoy1-2-thiényl)-2-butyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle ou du (2RS,5R)-3-[(R)—3—(p — carbamoylphényl)-1-méthylpropyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

pharmaceutiques, en particulier pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et des états associés à une dégradation accrue des protéines, caractérisé en ce que l'on met un composé selon l'une quelconque des rev. 1 à 11 sous une forme d'administration galénique.
11. Procédé de préparation du (2RS,5R)-3-[(RS)-
12. Procédé de préparation de compositions

ORIGI H A L*

en .—— pages ..^.contenant Renvois

Conseil en Propriété In Justrielle 26bls, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

f -A l^ow

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