JPH07509705A

JPH07509705A - ドーパミンｄ３レセプター拮抗薬用５−（２−オキシフェニル）−ピロール誘導体

Info

Publication number: JPH07509705A
Application number: JP6504990A
Authority: JP
Inventors: ステンプ，ジェフリー; ハドリー，マイケル・スチュアート; ナッシュ，デイビッド・ジョン; ジョンソン，クリストファー・ノーバート
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-08-06
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1995-10-26
Also published as: KR950702962A; CA2141791A1; EP0654023B1; NZ254784A; EP0654023A1; US5523299A; DE69321126D1; MX9304735A; WO1994003426A1; ATE171162T1; AU4704593A; CN1084169A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンＤ３レセプター拮抗薬用５−（２−オキシフェニル）−ピロール誘導体本発明は、新規フェニルピロール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用、特に抗精神病薬に関する。

欧州特許出願第２４１０５３号には、式：［式中、Ａは、２．５−ピロリル、または３．５−もしくは１，４−ピラゾリルなどの不飽和５員複素環であり：Ｘは、窒素原子または炭素原子であり、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ８は、各々、水素またはアルキルであり；Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリール−カルボニルであり：Ｒは、種々の置換基から選択され、ｎは０〜４である〕で示される化合物が開示されている。該化合物は、抗精神特性を有すると言われている。

欧州特許出願第２５９９３０号には、式：［式中、Ａは、２．５−ピロリル、１．４−ピラゾリルまたは２．５−フリルなどの不飽和５−員複素環であり、Ｒは、水素、アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１は、アルキル、アルケニルであるか、またはフェニル基を有する環を形成し、Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはアルコキ／であり、Ｒ３は、種々の置換基から選択され、ｎは、０〜３であるコで示される化合物が開示されている。これらの化合物は、抗精神特性を有すると言われている。

本発明者らは、ドーパミンＤ３レセプターに対する高い親和性を有し、したがって、抗精神薬としての有効性を有する新規な２−フェニルピロール類を見いだした。

第一に、本発明は、式（１）式（１）５式中、Ｒ１は、Ｃｌ−１アルキルを表し。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキノ、Ｃ，、アルコキンＣ１−４アルキル、ｃｌ−１アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、ノアノ、アミノ、モノ−もしくはノーアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ，−、アルコキノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルを表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって、結合鎖−（ＣＨ２）、、○、を形成し、ここで、ｍは、２〜４てあり、ｐは、Ｏまたは１てあり、該結合鎖は、所望により、ｌまたは２個の０１−４アルキル基によって置換されていてもよ（：Ｙは、（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ３１アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ３−６アルキルを表し。

Ｒ＠は、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ８１アルケニルまたはＣ８−６シクロアルキルＣｌ−４アルキルを表し：Ｒ９は、Ｃ１，６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６７クロアルキルＣｌ −１アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣｌ−４アルキルを表すか、あるいは、ＮＲ８Ｒ”は、複素環を形成しくただし、ＮＲ’Ｒ’は、ピペラジンではない）。

ＲＩＧは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ８−、アルケニル、Ｃ５−６シクロアルキルＣｌ−４アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１１アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ３−、アルキルを表し、ｎは、１〜３である）から選択される基を表すコで示される化合物およびその塩を提供するものである。

式（１）で示される化合物において、アルキル基または部分は、直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよい。使用されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ　−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

式（１）で示される化合物においていずれの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲＩ　Ｏにも存在する代表的なアリール基または部分としては、フ工ニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリール基の好適な例としては、フリル、チェニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリノル、ピリダジル、ピリミジルおよびビラジルなどの、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を１個以上含有する５員および６員の複素環が挙げられる。該アリールおよびヘテロアリール基についての置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１ −４アルコキノ、Ｃｌ−４アルコキノアルキル、ニトロ、ファン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１，□、アルカノイル、Ｃ１−４アルコキ／カルボニル、アミンおよびモノ−もしくはジアルキルアミノが挙げられる。

−ＮＲ’Ｒ’が複素環を形成する場合、これは、好ましくは、４〜１０個、例えば、５〜８個の環原子を有しており、完全にまたは一部が飽和されていてもよい。

該環は、所望により硫黄原子を含有していてもよいが、ただし、Ｓ原子とＮ原子との間には少なくとも２個のメチレン基がある。複素環−ＮＲ８Ｒ９は、例えば、メチレン基またはエチレン基などの０１−３アルキレン鎖によって架橋されていもてよい。さらにまた、複素環は、例えば、１個以上のＣｌ−４アルキル基によって置換されていてもよいか、あるいは、フェニルなどの芳香族環に縮合していてもよい。代表的な複素環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、１．２．３．６−チトラヒドロピリノニル、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリル、ヘキサヒドロアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、アザピノクロ［３，２，１］オクタニル、アザビンクロ［２，２，２］オクタニル、アザビンクロ［３，３，１］ノナニルおよびアザビンクロ［３，２，２］ノナニルが挙げられる。

Ｒ１およびＲ２が一緒になってｐが１である基−（ＣＨ２）、、０．を形成する場合、酸素原子は、Ｒ２の位置でフェニル環に結合すると思われる（ＣＨ，）、部分が２個のＣ２−４アルキル基で置換されている場合、これらは、例えば、ｇｅｍ−ジメチル置換基などの同一の炭素原子上で置換されているの力吃好ましい。

Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。

好ましくは、Ｒ２−Ｒ５のうち少なくとも１つは、水素であり、残りの置換基は、ハロゲン、Ｃｌ−２アルキル、Ｃ，−、アルコキン、Ｃｌ−２アルキルスルホニルニルスルホニル、Ｃ　Ｆ　ｓ、ＣＦ３０およびＣ１−２ジアルキルアミノスルホニルから選択される。

Ｒ２−Ｒ６のいずれかがハロゲンを表す場合、これは、フ・ン素、塩素、臭素またはヨウ素である。

Ｙが基（ａ）である場合、Ｒ６は、好ましくは、水素を表し、Ｒ７は、好ましくは、水素またはメチルを表し、Ｒ８は、好ましくは、Ｃ１．□ ４アルキルを表し、Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、クロロプロビルメチル、アリルまたは所望により置換されていてもよいフェニルメチルを表すか、あるいは、−ＮＲ”Ｒ’は、所望によりＣ１−、アルキレン架橋を含んでいてもよい、完全にまたは一部飽和している５〜８員の複素環を形成する。

Ｙが基（ｂ）である場合、Ｒ　ｔ　ｏは、好ましくは、ＣＩ−４アルキル、クロロプロビルメチル、アリルまたはベンジルを表し、Ｙは、好都合には、基（ａ）を表し、ここで、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、水素またはメチルであり、Ｒ８は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ベンジルまたはｐ−メトキノフェニルメチルであるか、あるいは、ＮＲ”Ｒ’は、１−ピロリジニル、１−ピペリノニル、１．　２．　３．　６− チトラヒドロピリジニル、１−へキサヒドロアゼピニルまたは１−オクタヒドロアゾノニ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−５−（１−ピロ１ノジニ医薬において使用するために、式（１）で示される塩は、生理学的１こ許容されるべきであると思われる。好適な生理学的に許容される塩は、当業者に明白であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸ｔおよびコノ１り酸、７１ツイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。式（＋）で示される化合物の単離＝お（＼て、俳１えば、ノユウ酸塩などの他の非生理学的に許容される塩を使用してもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（１）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。

不斉中心が式（１）で示される化合物に存在する場合、該化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形で存在する。本発明は、かかる鏡像異性体の全て、および、そのラセミ混合物を含む混合物をその範囲内に含む。さら１こ、式（１）で示される化合物の全ての可能なノアステレオマ−形（個々のノアステレオマ−およびその混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明による特定の化合物としては、以下のものが挙げられる２−（３．５−ノブロモー２ーメトキノフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１８−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−ビペＩＪジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（１−エチル−２−ヘキサヒドロアゼピニル）−　５−（５−エチルスルホニル２−（５−クロロ−２−メトキノフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル１Ｈ−ピロール、２−（２．３−ジメドキンフェニル）−５−（１−ピペリンニルメチルピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［（２−（１．　２．　３。

４−テトラヒドロ−イソキノリニル））−メチル］−１　８−ピロール、ルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−５−（１−へキサヒドロアゼピニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−５−（１−（２−メチルピペリジニル）−メチル）−１Ｈ− ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１　 −（ｃｉｓ−２．　６−シメチルービベリノニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−５−（１−へブタメチレンーイミニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２− メトキンフェニル）−５−ジメチルアミノメチル−ＩＨ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−ンプロピルアミノメチルーＩＨーピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−ジエチルアミノメチルーＩＨービロール、２−（１−エチル−２−ピペリジニル’）−　５−（５−エチルスルホニル−２ −メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−（１−ビペ１ノジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、５−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］ピラン−８−イル）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１８−ピロール、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１ −ピペリジニル−メチル）−１　８−ピロール、２−（３．５−ジブロモ−２− イソプロポキンフェニル）−５−（１−ビベ１ノジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３．５−ジブロモ−２−イソプロポキンフェニル）　５　Ｃｌ−（１−ピペリノニル）−二チル］−１Ｈ−ビロール、２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノメチル−ＩＨ −ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−エトキノフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−エトキンフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（１，−（１−オクタヒドロアゾンニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−）クロロ−２− メトキンフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１８−ピロール、２−（１−（１−ピペリジニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−エチル）−アミノメチル−ＩＨ−ピロール、２−（５−ブロモ−２−メトキノ−３−メチルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［１ −（１−ピペリンニル）−エチルツー１Ｈ−ビロール、２−（３−ブロモ−５− エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（Ｎ−ベンツルーＮ−エチル）アミノメチル−ＩＨ−ピロール、２−（２−メトキノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１８−ピロール、２−（２−メトキン−５−トリフルオロエトキノフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ショート−２−メトキンフェニル）−５−（１−ピペリノニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ノヨードー２−メトキノフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチルツー１Ｈ−ビロール、２−（２，３−ジフトキン−５−ブロモフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチルツー１Ｈ−ビロール、２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル〕−ＩＨ−ピロール、２−（１−ベンジル−２−ピペリジニル）−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［（８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−８−イル）メチルコー５ −（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［（３−アザビンクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）メチルコー５−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−へキサヒドロアゼピニル） −エチル］−ＬＨ−ピロール、２−［（２−アザビンクロ［２２，２コオクタン −２−イル）メチル］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−ＬＨ−ピロール、２−［（９−アザピノクロ［３，３，１］ノナン−９−イル）メチル］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−ＬＨ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニルリ−５−［１−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ〜ピロール、２−（Ｎ−シクロヘキノルメチルーＮ−エチルアミノメチル）−５−（３，５− ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−フェニル−１ −（１−ピペリンニル）エチル］−５−（５−ブロモ−２゜３−ジメトキンフェニル）−ＬＨ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［１−（１−ピペリンニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、早くに溶出する鏡像異性体、および２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル） −５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、遅くに溶出する鏡像異性体、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−（１，２，３゜６−チトラヒドローピリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（１，２゜３．６−チトラヒドロピリジニル）エチル）−１Ｈ−ピロール、２−［（２−アザピノクロ［３，２，１］オクタン−２−イル）メチル］−５−（５− エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１８−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピロリジニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−チェニル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ− ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ− エチル−Ｎ−（２−フリル）メチル−アミノメチル］−ＬＨ−ビロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブＯピル−アミノメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−エトキノフェニル）−５−ＩＮ−エチル−Ｎ−（４−メトキンフェニル）メチルアミノメチル］−１８−ピロール、２−（５−エチルスルホニル− ２−メトキノフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ＝（４−エトキノフェニル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−ツメチルスルファモイル− ２−メトキノフェニル）−５−［１−（ピペリ／ニル）メチル−ＩＨ−ピロール、２−［（２−アザピノクロ［２，２，１１へブタン−２−イル）メチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［（２−アザビ／り口［２，２，１］へブタ−５−エン−２−イル）メチル］−５＝（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−ＬＨ−ピロール、２−［（２−アザビンクロ［３２１コオクタ−６−エンー２−イル）メチル］−５−（５ −エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（２−メトキ／−５−メチルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）− １Ｈ−ピロール、ノニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−［（３−アザビンクロ［３，２，１１オクタン−３−イル）メチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５ −エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［１− （１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル］アミノメチルコーＩＨ−ピロール、２−（２−エチル−２−アザビンクロ［２，２，１］へブタン−３−イル）− ５−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール、２− ［１−（２−アザピノクロ［２，２，１コヘブタン−２−イル）エチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−エトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５ −エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１− ナフチル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロニル、２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ −ピロール、（±）トランス−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５− （パーヒドロイソキノリニルメチル）−１８−ピロール、ならびにその塩。

本発明は、（ａ）　ホルムアルデヒドの存在下、式（Ｉ　Ｉ）：て示される化合物およびアミンＮＲ＠Ｒ’とのマンニッヒ反応を行って、Ｙが−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ’である式（１）で示される化合物を製造するか。

（ｂ）　式（Ｉ　＋）で示される化合物および各４式Ｒ’Ｃ（０）ＮＲ８Ｒ’で示されるアミドまたは基（ｂ）の２−オキソ誘導体とのヴイルスマイヤー反応を行い、次いで、中間生成物を例えばホウ水素化ナトリウムまたはノアノホウ水素化ナトリウムで還元して、Ｙが−ＣＨＲ’ＮＲ８Ｒ’または式（ｂ）で示される基である化合物を製造するか。

（ｃ）　式（Ｉ　Ｉ　ｌ）：で示される化合物をアミンＨＮＲ８Ｒ’で還元アミノ化して、Ｙが−ＣＨ，ＮＲ ’Ｒ’である化合物を製造し、次いで、所望により、その塩を形成することを特徴とする式（１）で示される化合物の製造方法を提供するものである。

方法（ａ）によるマンニッヒ反応は、慣用方法に従って行われる。したがって、例えば、アミンＨＮＲ’Ｒ＠を、まず、ホルムアルデヒドと反応させ、次いで、該生成物を式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物と反応させる。該反応は、例えば、エタノールのごときアルコールなどのプロトン性溶媒中で行われるのが好ましい。

触媒として、有機酸または無機酸、例えば、酢酸を使用してもよい。

方法（ｂ）によるヴイルスマイヤー反応も慣用方法に従って行われる。したがって、例えば、アミドＲ’Ｃ（○）ＮＲ”Ｒ’を、まず、オキシ塩化リンと反応させ、次いで、得られた生成物を式（ＩＩ）で示される化合物と反応させる。次いで、この反応の生成物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはノアノホウ水素化ナトリウムで還元させる。これらの反応は、好ましくは、ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行われる。

方法（Ｃ）による還元アミノ化は、一般に、塩化チタニウム（ＩＶ）などのルイス酸の存在下でホウ水素化ナトリウムまたはノアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を使用して行われる。化合物（Ｉ　Ｉ　Ｔ）とアミンとの反応は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われるのが好都合である。

式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：で示されるノカルボニル化合物の環化によって製造される。

該反応は、エタノールなどの溶媒中、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を使用して行われる。［例えば、シー・シー・クルーズ（Ｃ，Ｇ、　Ｋｒｕｓｅ）ら、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第２６巻、第３１４１頁、１９８７を参照コ。

式（ＩＶ）で示される化合物自体は、適切な置換ハロゲン化ベンゾイルを２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランのメタロ（腸ｅｔａｌｌｏ）誘導体と反応させ、次いで、酸加水分解によって製造される。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）で示される化合物は、ツメチルホルムアミドをオキソ塩化リンと反応させるヴイルスマイヤー反応を行い、ジクロロエタンなどの溶媒中で該生成物を式（Ｉ　ｌ）で示される化合物と反応させ、次いで、酸加水分解を行うことによって、製造される。

式（１）で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰ　Ｌ　Ｃカラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離する。

式（＋）で示される化合物は、ドーパミンレセプター、特に、Ｄ３レセプターに対して親和性を示すことが判明し、かかるレセプターの調節を必要とする病状の治療に有用であると思われる。該化合物は、ドーパミンＤ２レセプターよりもドーパミンＤ３レセプターに対して高い親和性を示し、好ましくは、Ｄ３レセプターの選択的調節剤として使用される。特に、式（１）で示される化合物は、ドーパミンＤ、レセプター拮抗薬であり、それ自体、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病的発作および繰病の治療において抗精神薬として有効なものである。Ｄ。

レセプターの調節によって治療される他の症状としては、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および回連発性ジスキネジーなどの運動異常障害、発作、および薬物（例えば、コカイン）依存症が挙げられる。

したがって、さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式（１）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３レセプターの調節を必要とする症状、例えば、精神分裂症などの精神病の治療方法を提供するものである。

本発明は、また、ドーパミンＤ、レセプターの調節を必要とする症状、例えば、精神分裂症などの精神病の治療用医薬の製造における式（１）で示される化合物または生理学的に許容される塩の使用を提供するものである。

医薬における使用について、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（１）で示される新規化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。

式（１）で示される化合物は、好都合な方法、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸または経皮投与によって投与され、したがって、医薬組成物が適している。

経口投与の場合に有効である式（１）で示される化合物およびその生理学的に許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして製剤化することができる。

液体製剤は、一般に、当該化合物または生理学的に許容される塩の好適な液体担体、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中溶液または溶液からなる。

当該製剤は、墾濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有してもよい。

錠剤の形態の組成物は、固体製剤を：ｌｌ製するために慣用的に使用される好適な医薬担体を使用して調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ンユークロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセルの形態の組成物は、慣用の被包方法を使用して調製することができる。

例えば、標準的な担体を使用して、有効成分を含有するベレットを調製し、ゼラチン硬カプセル中に充填することができるか：別法としては、標準的な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ノリケートまたは油を使用して、分散物または懸濁液を調製し、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填することができる。

典型的な非経口組成物は、当該化合物または生理学的に許容される塩の無菌水性担体または非経口用油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レンチン、落花生油、またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適な溶媒で再構成させることができる。

経鼻投与用組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末剤として製剤化されるのが好都合である。エアロゾル製剤は、典型的には、有効物質の生理学的に許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり、通常、密閉容器中、無菌形態で一回投与量または多数回投与量で投与され、該密閉容器は、カートリッジの形態をとり得るか、または、使用のために微粒化装置に詰め替えることができる。別法としては、密閉容器は、容器の内容物が消耗されると廃棄される、計量バルブを装着した一回投与鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一の計量分配装置である。投与形態がエアロゾルディスペンサーからなる場合、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤である噴射剤を含有している。エアロゾル投与形態は、ポンプ式アトマイザ−の形態もとり得る。

口腔内または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンンおよびサブロー錠剤が挙げられ、ここで、有効成分は、糖およびアラビアガム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて製剤化される。

直腸投与用組成物は、ココアバターなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態であるのが好都合である。

経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。

好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプル剤などの単位投与形態である。

軽口投与のための各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して、式（１）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩１〜２５０＋＊ｇを含有する（非経口投与のためには、好ましくは、０１〜２５ｍｇを含有する）。

本発明の生理学的に許容される化合物は、通常、遊離塩基として計算して、式（１）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩の例えば、ｌｌ１ｇ〜５０Ｑｍｇ、好ましくは、１０Ｑ〜４００ｍｇ、例えば、１０−２５０ｍｇの経口投与、または、０．１ｍｇ−１００ｍｇ、好ましくは、０゜ｌ　ｍｇ〜５０１１ｇ、例えば、１−２５１ｇの静脈内、皮下または筋肉的投与からなる日用量方針（成人患者について）で投与投与され、該化合物は、１日めたり１〜４回投与される。好適には、該化合物し、連続的な治療期間、例えば、１週間以上、投与される。

以下の非限定的実施例によって、本発明をさらに説明する。

説明１（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−ヒドロキシ）安息香酸（ＤＩ）（５ −エチルスルホニル−２−メトキン）安息香酸（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、臭素（２１ｍｌ、４０８　ｍｍｏｌ）および酢酸中４９％臭化水素（１ｍｌ）の水性酸（２００ｍｌ）中温合物を７５℃で５日間加熱した。該混合物を冷却し、該水性酸を真空除去した。残留物を水（４Ｘ　４００ｍ１）と−緒に粉砕し、得られた固体を乾燥させて、標記化合物（Ｄ　１）　（１１，５ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）１．３（３Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、８、２５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、８．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、１２．０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明２（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキン）安息香酸（Ｄ２）（３− ブロモ−５−エチルスルボニル−２−ヒドロキシ）安息香酸（ＤＩ）（１１，５ｇ、３７．２ｍａ＋ｏｌ）　オヨＵ炭酸ｆＪ　ＩＪ　’７ム（１１，３ｇ、　８２ｍｍｏｌ）　１７）ＡＲ７セ）　ン（２００ｍ１）中攪拌混合物に硫酸ジメチ）’ｖ　（１０，８ｇ、　８５．６＋＋＋＊ｏｌ）　ヲｍ下した。完全に添加した後、混合物を還流させながら１８時間加熱した後、室温に冷却した。該混合物を濾過し、濾過ケーキを新しいアセトンで洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させて、茶色の油を得た。これをＭｅＯＨ（２００■１）に溶解させ、Ｎａ０Ｈ（４０％、４３■１）を添加し、該混合物を還流させながら１゜５時間攪拌した。

冷却後、混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配させた。水性層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、５ＮＨ（Ｊで酸性化し、ジクロロメタン（３×１５０層１）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ２）（１２ｇ）を得、これを、酢酸エチル−ペンタンから再結晶させた。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）１．３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４゜１（３Ｈ，ｓ）、８．３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

説明３（３−ブロモ−５−エチルスルボニル−２−メトキシ）ベンゾイルクロライド（Ｄ３）攪拌しつつ、塩化チオニル（４ｏｖａ１）に（３−プロモル５−ニチルスルホニル＝２−メトキン）安息香酸（Ｄ２）（６，８４ｇ、２１關０１）を滴下し、得られた溶液を還流させながら２５時間攪拌した。冷却後、溶液を真空蒸発させ、残留物を乾燥トルエン（１００１１）で処理し、真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ３）（６，８５ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　１．３５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、４．０（３Ｈ，ｓ）、８．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

説明４２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ビロール（Ｄ４）クルーズ（Ｋｒｕｓｅ）ら［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２６．３１４１．１９８７Ｅの方法によって、（３−ブロモ−５−エチルスルボニル−２−メトキ／）ベンゾイルクロライド（Ｄ３）（５，３ｇ）から形成した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｆ３）１．３（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３、８（３Ｈ，ｓ）、６．３５（ＩＨ，ｍ）、６．７５（ＩＨ，ｍ）、６．９５（ＩＨ，ｍ）、７゜９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ入９．６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明５（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキノ）安息香酸（Ｄ５）攪拌しつつ、（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ）安息香酸（１１、Ｉｇ）の乾燥ＤＭＦ　（８０ｍｌ）中溶液に無水炭酸カリウム（２４ｇ）を添加した。ヨウ化イソプロピル（１７，５＋ｓｌ）を一度に添加し、該混合物を室温で２日間攪拌した。

次いで、該混合物を７０℃に２４時間加熱した。冷却後、該混合物を水（１５゜ｌｌ１）および酢酸エチル（５００ｍｌ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、固体ガムを得、これをジクロロメタンに溶解させた。該混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させて、薄黄色油（８゜４ｇ）をｍｆ、−。コノ油（１）一部（７，１ｇ）　をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）Ｉ：溶解さｆ、ＮａＯＨ（２，３５ｇ）の水（３５ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を加熱還流した。３時間後、該混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）に分配した。水性層を５Ｍ　ＨＣＩでｐＨ１にし、ジクロロメタン（３×１００ｍ１）で抽出した。合わせたジ知ロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ。

真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ　５）　（５，７５ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ！ｘ）　１．４（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、４．９（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、７．９（ユＨ，ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）、８．２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）。

分析　測定値Ｃ，３５，４４、Ｈ，２，９７％；　Ｃ＋ｎＨ＋ａＯｓＢｒｚの理論値ｃ、３５５４、Ｈ，２，９８％。　。

説明６（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキン）ベンゾイルクロライド（Ｄ６）室温で、（３，５−ジブロモ−２−インプロポキノ）安息香酸（Ｄ５）（５，７５ｇ）の乾燥トルエン（１８ｍｌ）中スラリーに塩化オキサゾル（３，０ｍ１）を添加した。

ＤＭＦ　１滴を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を真空蒸発させ、乾燥トルエン（５０ＩＩｌ）に溶解させた。トルエンをデヵンル、真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ６）（５，７ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ’３）　１．３（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、４．５（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔｊ＝６Ｈｚ）、７．９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、８．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）。

説明７２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（Ｄクルーズら［ヘテロサイクルズ、２６．３１４１．１９８７］の方法によって、（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキン）ベンゾイルクロライド（Ｄ６）から形成した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ！ｓ）　１．２（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、４．４（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．５（ＩＨ，ｍ）、６．９（ＩＨ，ｍ）、７．５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　９．５（ＬＨ，ｍ）。

分析・測定値Ｃ，４３，５７、Ｈ，３，５９、Ｎ、３．６３％ｉ：　ＣｕＨｕＮＯＢｒｔの理１Ｈｉｃ、　４３．４９、Ｈ，３，６５、Ｎ、３．９０％。

説明８２−（３，５−ジブロモ−２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（Ｄ８）説明２の方法と同様の方法によって、硫酸ジエチルおよび（３，５−ジブロモ−２ −ヒドロキシ）安息香酸を使用して（３，５−ジブロモ−２−エトキン）安息香酸を得、次いで、説明６および７の方法を使用して処理して、この物質を形成した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　１．４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．６（ＩＨ，ｍ）、６．９（ＩＨ，ｍ）、７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７（ＬＨ０ｄｊ＝２Ｈｚ）。

分析・測定値Ｃ，４１，９６、Ｈ，３，３６、Ｎ、３．７２％；　Ｃ＋４Ｈ１１ＮＯＢｒｔの理ｈ（ｔｉｃ、　４１．７７、Ｈ，３，２１、Ｎ、４．０６％。

説明９１−アセチルオクタヒドロアゾソン（Ｄ９）窒素下、０℃で、ヘプタメチレンイミン（５５６■１　；　４４　ｍｍｏｌ）およびト壽ノエチルアミン（６１３■ １　；　４４　ｇａｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０■１）中攪拌溶液に塩化アセチル（３，１３＋＋１：４４■ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０論］）中溶液を滴下した。次いで、該反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。得られた固体を濾去し、エーテルで完全に洗浄した。濾液を真空蒸発して、橙色の油を得た。真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ９）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｘ）１．５２（６Ｈ，ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ。

Ｓ）、３．３９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）。

説明１０２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（ＤＩＯ）説明２．３および４の方法と同様の方法によって、（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ）安息香酸から始めて製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｆｓ）３．７５（３Ｈ，ｓ）、６．３２（ＩＨ，ｍ）、６．６０（ＩＨ。

ｍ）、６．９３（ＩＨ，ｍ）、７．４９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、７．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．６３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明１１２−（３，５−フクロロー２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄｌｉ）説明２．３および４の方法と同様の方法によって、（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ）安息香酸から始めて製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｆｓ）　３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．３０（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６゜６１（ＩＨ，ｍ）、６．９３（ＬＨ，ｍ）、７．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、７．４７（１圧ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１７（ＬＨ，ｂ　ｒ　ｓ）。

説明１２（５−ブロモ−２−メトキノ−３−メチル）安い、香酸（Ｄ１２）室温で、３− メチＪけリチル酸（１０ｇ、６６−ｍ０１）の氷酢酸（１００ｍ１）中攪拌懸濁液に臭素（３，５ｍｌ　：　６９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、得られた固体を濾過して、標記化合物（Ｄ１２）を得ｔこ。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）２．１５（３Ｈ，ｓ）、７．４９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７６９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１．５５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明１３２−（５−ブロモ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ説明２．３および４の方法と同様の方法によって、（５−ブロモ−３−メチル− ２−ヒドロキシ）安息香酸（Ｄ１２）から始めて製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｆ＋）２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、６．２８（ＬＨ。

Ｑｊ＝２Ｈｚ）、６．５６（ＬＨ，ｍ）、６．８８（Ｌ　Ｈ，ｍ）、７．２２（ＬＨ，ｄＪ＝１．５Ｈｚ）、７．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．６５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明１４（４−トリフルオロメチル）アニソール（Ｄ１４）（４−トリフルオロメチル）フェノール（１０ｇ、　６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４ｇ、６８關０１）のＡＲアセトン（２００＋＊１）中攪拌混合物に硫酸ジメチル（８，９６ｇ、７０ａｏａｏｌ）を滴下し、得られた混合物を還流させながら４時間攪拌した。該混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキを新しいアセトンで洗浄した。

合わせた濾液を真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ１４）（１０ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）３．８５（３Ｈ，ｓ）、６．９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

説明１５（２−メトキノ−５−トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ１５）反応は、窒素雰囲気下で行われた。室温で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ＋　７１ｍ１）のヘキサン（２００ｍｌ）中溶液にテトラメチルエチレンジアミン（１７，１５ｍｌ、１１４ｍＩＩｏｌ）を、攪拌しつつ滴下した。この混合物に、ヘキサン（５０＋＋１）中（４−トリフルオロメチル）アニソール（Ｄ１４）（１０ｇ、５６．８ｗｍｏｌ）を滴下した。１５時間後、該混合物を固体二酸化炭素上に注いだ。

水を添加し、水性層を分離し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を５ＮＨ（Ｊ！で酸性化し、ジクロロメタン（３Ｘ　２００ＩＩｌ）で抽出した。合わせたハロゲン化有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ＋）、真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ　１５）　（７，５３ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３）　４．１（３Ｈ，ｓ）、７．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７８（ＬＨ，ｃｌｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨｚ）、８．４（Ｈ（、ｄ、　Ｊ　＝ＩＨｚ）。

説明１６（２−メトキノ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（Ｄ１６）説明３の方法によって、（２−メトキン−５−トリフルオロメチル（Ｄ１５）（５ｇ）から製造した。

ＮＭＲ　δ（ＣＤＣら）４．０（３Ｈ，ｓ）、７．　１（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７８（ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．２Ｈｚ）、８．　３（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　＝２Ｈｚ）。

説明１７２−（２−メトキノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄクルーズら［ヘテロサイクルズ、２６、３１４１、１９８７］の方法（こよって、（２−メトキン−５−トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（Ｄ１６）（５２ｇ）から製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ！ｓ）　４．０（３Ｈ．　ｓ）、６．３（ＬＨ，ｍ）、６．７（ＩＨ．ｍ）、６、９（ＩＨ．ｍ）、７．０（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．２１（ｚ）、７．８（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、９．８（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）。

説明１８（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキン）安息香酸（Ｄ１８）ＡｇＮＯ３水溶液（２５％；　１．　６　５ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２５％，４０　３９１１１１）を攪拌しつつ混合し、沈殿しｊ二Ａｇｏを濾過し、水で洗浄しｔこ。ＡｇＯを水で覆い、ＮａＯＨ　（０．５ｇ）を一度に添加した後、撹拌した。ＮａＯＨ力＜溶解した後、（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキン）ベンズアルデヒド（０．５ｇ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を５Ｎ　ＨＣｊで酸性化し、ジクロロメタン（３　Ｘ　５　０ＩＩｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ｓＯ４）、真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ　１８）　（０．　３　９ｇ）を得ＮＭＲ　δ（ＣＤＣ４ｇ）　７．　０（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．４（ＩＨ．ｄｄｊ＝８Ｈｚ．２Ｈｚ）、７．　８（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　＝２Ｈｚ）、１０．３（ＬＨ，ｓ）。

説明１９２−（２−メトキ／−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ１９）説明２、３および４の方法と同様の方法によって、（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキン）安息香酸（Ｄ１８）から始めて製造した。

ＮＭＲ　δ（ＣＤＣ１３）４．０（３Ｈ．ｓ）、６．３（ＬＨ．ｍ）、６．５５（ＩＨ，ｍ）、６、９−７’．　１（３Ｈ．ｍ）、７．５（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、９．８（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）。

説明２０２−（３．　５−ショート−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２０）説明２、３および４の方法と同様の方法によって、（３，５−ショート−２− ヒドロキシ）安息香酸から始めて製造した。

ＮＭＲ　δ（ＣＤＣＡ！ｓ）３．７（３Ｈ，ｓ）、６．３（ＬＨ．ｍ）、６．６（ＩＨ．ｍ）、６、９（ＩＨ．ｍ）、７．　８　５（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　＝２Ｈｚ）、７．　９（ＩＨ．　ｄ，Ｊ　＝２Ｈｚ）。

説明２１（５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ）安息香酸（Ｄ２１）室温で、２．３−ンヒドロキシ安息香酸（１２　０ｇ，　７　７　９＋ＩＩＩ＋ｏｌ）の氷酢酸（９００ｍ１．）中攪拌溶液に臭素（４０ｍｌ、７　７　９ｍｍｏｌ）を滴下した。

２４時間後、該混合物を真空蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ．○（９　：　１）から再結晶させて、標記化合物（Ｄ２１）（１５０ｇ）を得た。

ＮＭＲ　δ（ＣＤＣ１３）　７．　２（Ｌ　Ｈ．　ｄ．　Ｊ　＝２Ｈｚ）、７．４（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、１　０、　０（ＩＨ．　ｂ　ｒ　ｍ）。

説明２２２−（２．３−ジフトキノ−５−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２２）説明２、３および４の方法と同様の方法によって、（５−ブロモ−２．３−ジヒドロキシ）安い香酸（Ｄ２１）から始め、３当量の硫酸ジメチルを使用して製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）３．９（６Ｈ，ｓ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．６（ＩＨ，ｍ）、６．８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、６．９（ＩＨ，ｍ）、７．３５（ＩＨ，ｍ）、９．８（ＬＨ。

ｂｒｍ）。

説明２３（２−フェニルスルホニルオキシ）安息香酸メチルエステル（Ｄ２３）室温で、サリチル酸メチル（１５，２ｇ、　１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ、１００１ＩＩＩ０１）のジクロロメタン（３００＋１）中攪拌溶液に塩化フェニルスルホニル（１７，７ｇ、１００關０１）を滴下した。２時間後、該混合物を真空蒸発させ、残留物をエーテルおよび水に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２）、真空蒸発させた。粗製物質を、エーテル −ペンクンを使用してノリ力ゲル上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、標記化合物（Ｄ２３）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ！３）３．８（３Ｈ，ｓ）、７．０−８．０（８Ｈ，ｍ）。

説明２４（２−メトキン−５−フェニルスルホニル）安息香酸（Ｄ２４）（２−フェニルスルホニルオキシ）安息香酸メチルエステル（Ｄ２３）（２０，３ｇ、６９．５關ｏ１）および塩化アルミニウム（１８，６ｇ、ｌ　３９＋ｎｏｌ）を−緒に、１４０℃で１２５時間攪拌した。該混合物を冷却し、濃１−ＩＣＩ（１５０Ｉｌｌ）および氷（５０ｇ）と−緒に攪拌した。生成物をジクロロメタン（３Ｘ　２００ｍ１）中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をＡＲアセトン（２５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９，２ｇ、　１３９ｍｍｏｌ）を添加しこ。この混合物に硫酸ジメチル（１３＋ｍｌ、１３７ｇｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を還流させながら２１時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾過ケーキを新しいアセトンで洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させ、残留物を水（２５０ｍｌ）およびＮａ０Ｈ（４０％；　１２．７ｍ１）で処理した。該混合物を還流させながら３時間加熱した。溶液を冷却し、ジクロロメタンで洗浄した。水性層を濃ＨＣＩで酸性化し、ジクロロメタン（２Ｘ１５０＋ｏｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ　Ｏｔ）、真空蒸発させて、標記化合物（Ｄ２４）（８，８ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）４．１（３Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．４−７．７（３Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、８゜６５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）。

説明２５２−（２−メトキン−５−フェニルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ説明３および４の方法と同様の方法によって、（２−メトキシ−５−フェニルスルホニル）安息香酸（Ｄ２４）から始めて製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）４．０（３Ｈ，ｓ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．７５（ＩＨ，ｍ）、６．９（ＬＨ，ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．７（ＬＨ，ｂ　ｒ　ｓ）。

説明２６Ｎ−ベンジル−２−ピペリジノン（Ｄ２６）アルゴン下、水素化ナトリウム（８０％、３．３ｇ、　０．１１＋ｏｏｌ）の乾燥トルエ：／　（２５０ｍ１）　中懸濁Ｈニ６−ハレｏラクタム（９，９ｇ、　０．１０ｍｏｌ）　（Ｄ　トルエン（５０ｍｌ）中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次に、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を含有する臭化ベンジル（１３ｍｌ、１８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）のトルエン（５０１１１）中溶液を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ○４）、真空蒸発させて、油を得た。ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留によって、黄色油として標記化合物（Ｄ　２６）　（８，０ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３１９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）および７．２９（５Ｈ，ｍ）。

説明２７１−アセチルへキサヒドロアゼピン（Ｄ２７）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりにヘキサメチレンイミンを使用して、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｇ）１．５８（４Ｈ，ｍ）、１．７８（４Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ。

Ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）。

説明２８１−プロピオニルピペリジン（Ｄ　２８）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりにピペリジノを使用し、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用して、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ！り　１．１５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．５８（６Ｈ，ｍ）、２３５（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

説明２９５−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキノアルデヒド（Ｄ２９）アルゴン下、０℃で、一定に攪拌しつつ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０゜１５１１１．１　、９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（０゜１８ｍ１、ｌ　、　９　ｏｕ＋＋ｏｌ）を添加した。

得られた混合物を室温に加温し、次いで、１５時間攪拌した。１．２−ジクロロエタン（１，５ｍ１）を添加し、次いで、０℃で、２−（３，５−ジブロモ−２ −メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール（０，３０ｇ、０９１關０１）の１．２ −ジクロロエタン（３ｌｌ１）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸ナトリウム水溶液（５０％、２０ｍ１）で塩基性化した。有機相を分離し、水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ○４）、真空蒸発させて、油を得た。エーテル−メタノール（０〜１％）勾配溶離でアルミナ（ブロックマン・グレード１）上でりロマトグラフィーに付して、ベージュ色の固体（０６１８ｇ）として標記化合物（Ｄ２９）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＋）３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．７０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．００（ＩＨ。

ｍ）、７．６５（ＩＨ，ｄｊ＝３Ｈｚ）、７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ，ｓ）、１０．３５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明３０（Ｎ−シクロヘキンルメチル）アセトアミド（Ｄ３０）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりにシクロヘキサンメチルアミンを使用して、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．２３（４Ｈ，ｍ）、１．４６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１７０（４Ｈ，ｍ）、２．　Ｏ０（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、５．６２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

説明３１Ｎ−エチルンクロヘキサンメチルアミン（Ｄ３１）アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（０，４９ｇ、　１２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中攪拌野濁液に（Ｎ−シクロヘキシルメチル）アセトアミド（Ｄ　３０）　（２，０５ｇ、　１　ｌＩＩ加ｏ１）のテトラヒドロフラン（５０鳳１）中溶液を０℃で滴下した。次いで、得られた混合物を還流下で２．５時間加熱した。

冷却後、過剰の水素化アルミニウムリチウムをメタノール（２，５ｍ１）および水（４ｍｌ）で分解し、次いで、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を５ＮＨＣｊで酸性化し、次に、水性層を炭酸水素ナトリウムで処理した。塩基性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ○４）、真空蒸発させて、黄色油として標記化合物（Ｄ３１）（１，４０ｇ）を得た。

ＮＭＲδ０．９２（２Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５（４Ｈ，ｍ）、１、４５（Ｌ　Ｈ９ｍ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、２６２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

説明３２１−（１−フェニルアセチル）ピペリジン（Ｄ３２）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりにピペリジノを使用し、塩化アセチルの代わりに塩化フェニルアセチルを使用して、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｒ３）１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５５（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２８（５Ｈ，ｍ）。

説明３３１−アセチル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（Ｄ３３）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりに１．２゜３．６−チトラヒドロビリジンを使用して、この化合物を製造した。

０．５一層Ｈｇで沸点９５〜１０５℃。

説明３４Ｎ−アセチル−２−ピロリジノン（Ｄ３４）説明９の方法と同様の方法によって、ヘプタメチレンイミンの代わりにピロリジンを使用して、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｓ）１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）および３．４５（４Ｈ，ｍ）。

説明３５５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ビロール−２−カルボキンアルデヒド（Ｄ３５）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロールの代わりに２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロールを使用する以外は、説明２９の方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｓ）　１．３４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚおよび３Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚおよび３Ｈｚ）、８．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、９．６１（ＩＨ，ｓ）および１０．４８（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）。

実施例１２−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ビロール・塩酸塩（Ｅｌ）室温で、ピペリジン（０１０■１　；　ｌ　ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｖｌ）中溶液をホルムアルデヒド水溶液（４０％；　０．０７５ｖ］　＋　１龍ｏ１）および氷酢酸（０，０８ｇ、ｌ　ｍｅａｌ）で処理した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、これを２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（０，２５ｇ。

０、７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０社）中溶液に滴下した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空蒸発させた。エーテル−メタノール（０〜２％）勾配溶離でアルミナ（ブロックマン・グレード１）上でのクロマトグラフィーに付して、油（０，２３ｇ）を得、これをエーテルに溶解させ、該溶液を水（５×５Ｏ−１）で洗浄した。該溶液を塩酸（０，１Ｍ　：　３　Ｘ　３０ｍ１）で抽出し、合わせた水性抽出物をジクロロメタン（３×３Ｏｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、白色泡状物として標記化合物（Ｅｌ）を得た（０．１３ｇ、　３７％）。

質量分析　測定値Ｍ′″４２７．９９４２　；　Ｃ＋７Ｈ２ａＢｒｚＯの理論値Ｍ”４２７．９実施例２２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ビロール（Ｅ２）室温で、ピペリジン（０，０２７ｇ、　０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（２ｍｌ）中溶液を、ホルムアルデヒド水溶液（４０％；０．０３０ｇ、０．３４厖−ｏｌ）および氷酢酸（０，０２７ｇ、　０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、これを２−（５−エチルスルホニル− ２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（０，０８６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空蒸発させた。

溶Ｍｌ＆として酢酸エチルを使用して、アルミナ（ブロックマン・グレード１）上でのクロマトグラフィーに付して、ペンタンと一緒に粉砕した後、ワックス状固体として標記化合物（Ｅ２）を得た（０．０８２ｇ、７０％）。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｓ）１．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１゜５８（４Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、６．０８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６３（Ｌ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．０８（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．８０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

質量分析：ｍ／ｚ　３６２（Ｍ′″、２５％）、２７８（１００）。

実施例３２−（１−エチル−２−ヘキサヒドロアゼピニル）−５〜（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール・塩酸塩（Ｅ３）一定に攪拌しつつ、窒素下、室温で、１−エチルへキサヒドロアゼピン−２−オン（０，２１２ｇ、１５龍ｏ１）にオキシ塩化リン（０，１３５鵬１　；　１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ジクロロエタン（３０耐）を添加した。該反応混合物を５℃に冷却し、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（０，２６５ｇ、　１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を５℃で２時間、次いで、室温で４８時間攪拌した。

水冷しつつ、ホウ水素化ナトリウム（０，３４ｇ、８．９ｖａｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。該混合物を５℃に冷却し、水（１，６ｖｌ）、次いでメタノール（１，６酊）で滴下処理した。沸騰状態がおさまった後、該混合物を水（３０■１）上に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ　３０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空蒸発させて、油を得た。後者を塩酸（３５％；１．６ｉ１）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物で処理し、得られた溶液を１８時間攪拌した。該溶液を水（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４０％：　２．５ｍ１）で処理し、次いで、ジクロロメタン（３Ｘ　３　Ｑｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空蒸発させて、油（０，４２ｇ）を得た。溶離液としてエーテルを使用して、アルミナ（ブロックマン・グレード１）上でのクロマトグラフィーに付して、無色の６ｊ３（０，３２ｇ）を得、これをエーテルに溶解させ、該溶液を水（５Ｘ　５０ｍ１）で洗浄し、次いで、塩酸（０，１Ｍ；　３×３Ｏｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物をジクロロメタン（３Ｘ３０ＩＩｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、白色泡状物として標記化合物（Ｅ３）を得た（０．２６ｇ、６１％）。

質量分析：測定値Ｍ’３９０．１９７９　；　Ｃ２１Ｈ３゜Ｎ２０３Ｓの理論値Ｍ”３９０１９７７゜実施例４２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル） −１Ｈ−ビロール（Ｅ４）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ビロールの代わりに２−（５−クロロ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ビロール（クルーズら［ヘテロサイクルズ、２６．３１４１．１９８７］の方法に従って、対応する酸塩化物から製造した）を使用する以外は、実施例２の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

分析　測定値Ｃ，６６，９９、Ｈ，６，９４、Ｎ、　９．１９％；Ｃ１７Ｈ！ＩＣＩＮ！Ｏの理論値Ｃ１６６，６０，Ｈ，６，８９、Ｎ、　８．９８％。

実施例５２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−ＬＨ −ビロール（Ｅ５）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビロールの代わりに２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ビロール（クルーズら［ヘテロサイクルズ、２６．３１４１．１９８７１の方法に従って、対応する酸塩化物から製造した）を使用する以外は、実施例２の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｆ３）１，３５　１．６５（６Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，ｍ）、３゜５０（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．０５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．ＩＨｚ）、７゜００（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２０（ＩＨｌｄｄ、Ｊ−９，ＩＨｚ）、９．９５（ＩＨ。

ｂｒｓ）。

実施例６２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−４（２−（１，２，３゜４−テトラヒドロ−イソキノリニル））メチル］−ＬＨ−ビロール・塩酸塩（Ｅ６）ピペリジンの代わりに１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１８−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析：　１１１１定（［Ｍ”　４１０．１６７８　：　Ｃｚ３ＨｚｓＮｚｃｈｓ（Ｄ理論値Ｍ’　４１０１６６４゜実施例７２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ７）ピペリジンの代わりにピロリジノを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析：測定値Ｍ’３４８．１５０６　；　Ｃ＋５ｌｈ４ＮａＯｓＳの理論値Ｍ′″３４８゜１５０７゜実施例８２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−へキサヒドロアゼピニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ８）ピペリジンの代わりにヘプタメチレンイミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用することによって、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　測定値Ｍ”３７６．１７９９　＋Ｃ２゜ＨｚｓＮｚＯｓＳの理論値Ｍ ”３７６゜１８２０゜実施例９２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−（２−メチルピペリジニル）−メチル）−１８−ピロール・塩酸塩（Ｅ９）ピペリジンの代わりに２−メチルピペリジンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−ＬＨ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析：測定値Ｍ’３７６．１８２１　；　ＣｕＨｚｓＮａＯｓＳの理論値Ｍ ’３７６゜１８２０゜実施例１０２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−（ンスー２゜６−ノメチルーピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅｌｏ）ピペリジンの代わりにラス−２，６−シメチルピペリジンを使用し、２−（３゜５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５− エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１８−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析、測定値Ｍ′″３９０．１９８１　；ｃ２＋）（３゜Ｎ、○、Ｓの理論値Ｍ′″３９０゜１９７７゜実施例１１２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−へブタメチレンーイミニルメチル）−１８−ピロール・塩酸塩（Ｅｌｌ）ピペリジンの代わりにヘプタメチレンイミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　測定値Ｍ”３９０．１９６８；Ｃ旧Ｈ１゜Ｎ　２０　ｓ　Ｓの理論値Ｍ’３９０゜１９７７゜実施例１２２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−ジメチルアミノメチル−ＩＨ−ピロール・塩酸塩（Ｅ１２）ピペリジンの代わりにジメチルアミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　測定値Ｍ’３２２．１３４５　；　Ｃ＋ｓＨ＊ｚＮ２０ｓＳの理論値Ｍ４３２２１３５１゜実施例１３２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−ジプロピルアミノメチル−ＩＨ−ピロール（Ｅ１３）ピペリジンの代わりにジプロピルアミンを使用する以外は、実施例２の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ’ｓ）０．９０（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、４、０５（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、６．２０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６６０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０５（ＬＨ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、７．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、１１．７０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例１４２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−ジエチルアミノメチル−ＩＨ−ピロール（Ｅ　１４）ピペリジンの代わりにジエチルアミンを使用する以外は、実施例２の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ３）　１．１０（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、２．５５（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、６．１０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６０（Ｌ　Ｈ，ｔ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ）、７．６５’（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、９．７５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

質量分析　ｍ／ｚ　３５０（Ｍ’、２０％）、２７８（１００）。

実施例１５２−（１−エチル−２−ピペリノニル）−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ１５）１−エチルアゼピン−２ −オンの代わりに１−エチルピペリジン−２−オンを使用する以外は、実施例３の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析：測定値Ｍ”３７６．１８１２　；Ｃ２゜ＨｚａＮｚＯｘＳの理論値Ｍ ′″３７６゜１７９０゜実施例１６２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ビペ１ノジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ　１６）１−二チルアゼピンー２−オンの代わりに１−アセチルピペリジンを使用する以外は、実施例３の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　１．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．４０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１゜７９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、１．５５−１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．０８（ＩＨｌｍ）、２゜３６（ＬＨ，ｍ）、２．４６−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、３゜４０（２Ｈ，ｍ）、４．１６（３Ｈ，ｓ）、４．５３（ＩＨ，ｍ）、６．２５（ＬＨ，ｍ）、６゜６２（ＬＨ，ｍ）、７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、１１．６５（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）。

実施例１７５−（６−クロロ−ベンゾ［ｂｌピラン−８−イル）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ１７）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］ピラン−８−イル）−１Ｈ−ピロール（クル−ズら［ヘテロサイクルズ、２６．３１４１．１９８７］の方法１こ従って、対応する酸塩化物から製造した）を使用する以外は、実施例１の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　測定値Ｍ’３３０．１４９９　；　Ｃ＋＊Ｈｚ３Ｃ４Ｎ２０の理論値Ｍ’３３０１４９９゜実施例１８２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１ −ビペリジニルーメチル）−ＬＨ−ピロール（Ｅ１８）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（３−ブロモ− ５−エチルスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール（クルーズら［ヘテロサイクルズ、２６．３１４１．１９８７］の方法に従って、対応する酸塩化物から製造した）を使用する以外は、実施例２の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ！ｓ）１，３０　１．７０（９Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，ｍ）、３゜１５（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．１０（ＬＨｌｔ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、６．６０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、８．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、９．９（ＬＨ，ｓ）。

実施例１９２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ１９）２−（３，５−ジブロモ−２ −メトキンフェニル）−ＬＨ−ピロールの代わり２−（３，５−ジブロモ−２− イソプロポキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ７）を使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ７！３）　１．３（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．６（ＩＨ，ｍ）、２．０（３Ｈ，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、３．６　（２Ｈ，ｍ）、４．３（２Ｈ，ｍ）、４．５（ＬＨ，５ｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４（ＬＨ，ｍ）、６．７（ＬＨ，ｍ）、７．７（ＬＨ，ｄ）、７．８（ＬＨ，ｄ）、１１．４（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、１２．１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

分析　測定値Ｃ，４６，２５、Ｈ，５，０３、Ｎ、５．８０％：Ｃ＋ｅＨｚ４ＮｔＯＢｒｚ　・Ｈ（Ｊの理論値Ｃ，４６，３２、Ｈ，５，１１、Ｎ、　５．６９％。

実施例２０２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキンフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル］−＋Ｈ−ピロール・塩酸塩・半水和物（Ｅ２０）アルゴン下の１−アセチルピペリジン（０，３６＋＋１）に、室温でオキシ塩化リン（０，２６ｍ１）を添加した。該混合物を室温で５０分間攪拌し、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を添加した。該溶液を５℃に冷却し、１，２−ジクロロエタン（５■ｌ）中の２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ　７）　（０，５２ｇ）を一度に添加した。該混合物を５〜１０℃で２０分間攪拌し、次いで、室温で２２時間攪拌した。該混合物を水浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０，５ｇ）を６分間かけて滴下した。さらに２時間攪拌した後、水（７，２ｇ＋１）を６分間かけて滴下した。さらに４分後、ＭｅＯＨ（６■ｌ）を６分間かけて添加した。さらに１０分間攪拌後、該混合物を水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５０６１）に分配した。水性層をジクロロメタン（２Ｘ４０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。該残留物をＭｅＯＨ（７■ｌ）、ジクロロメタン（８ｍｌ）および塩酸（３５％；２ｍ１）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。該混合物をジクロロメタン（１００醜１）および水（６０ｍｌ）に分配した。水性層を１０％ＮａＯＨでｐＨ１２にし、ジクロロメタン（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物を中性アルミナ上でクロマトグラフィーに付して、標記化合物の遊離塩基を得た。この物質をジエチルエーテル（１００■１）に溶解させ、水で洗浄し、０．４Ｍ　ＨＣＩ　（４Ｘ　２５ｍ１）で抽出した。合わせたＨＣｌ層をジクロロメタン（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。次いで、エーテル層をペンタンで希釈し、ＨＣｌ層で再抽出した。酸性層をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物（Ｅ２０）を得た。

分析、測定値Ｃ，４６，３８、Ｈ，５，６３、Ｎ、　５．５４％；　Ｃ２５ＨｔｓＮｚＯＢｒ２−ＨＣｌ・０．５ＨｚＯ（７）理論値Ｃ，４６，５８、Ｈ，５，４７、Ｎ、　５．４３％。

実施例２１２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル −Ｎ−エチル）アミノメチル−ＩＨ−ピロール・塩酸塩・半水和物（Ｅ２１）Ｎ −エチル−ベンジルアミン（０，３８ｍ１）のＥｔＯＨ（５鵬１）中溶液にホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液）　（０，２２ｍ１）を添加した。１０分後、酢酸（０，２１ｍ１）を添加し、さらに１０分後、ＥｔＯＨ（１０ｍ１）中、２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロポキノフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ７）　（０，８１ｇ）を１時間かけて添加した。該混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、５５℃に３０時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空除去し、残留物を中性アルミナ上でのクロマトグラフィーに付して、遊離塩基を得た。この物質を４・１ペンタン−ジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄し、０．４ＭＨＣＡ！で抽出した。合わせたＨＣＩ抽出物をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物を得た（Ｅ２１）。

分析　測定値Ｃ，５０，２０、Ｈ，４，９３、Ｎ、　５．１３％；　Ｃ２５ＨｔｓＮｚＯＢｒ２・ＨＣｊ−０，５Ｈｚ○の測定値Ｃ，５０，０７、Ｈ，５，１２、Ｎ、　５．０８％。

実施例２２２−（３，５−ジブロモ−２−エトキンフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ　２２）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（３，５−ジブロモ−２−エトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ８）を使用する以外は、実施例１と同様に製造した。

Ｎ　ｈ４Ｒδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３（４Ｈ，ｍ＋ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６ −１．９（５１（、ｍ）、２．８（２Ｈ，ｍ）、３．８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３（２Ｈ，ｍ）、６４（ＬＨ，ｍ）、６．８（ＩＨ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）。

分析、測定値Ｃ，４４，８０、Ｈ，４，４８、Ｎ、　５．７３％；　Ｃ＋５Ｈ２２Ｎ２０Ｂｒ２　・ＨＣＪ：の理論値Ｃ，４５，１７、Ｈ，４，８４、Ｎ、　５．８５％。

実施例２３２−（３，５−７ブロモー２−エトキノフェニル）−５−［１−（１−ピペリノニル）−エチル］−１Ｈ−ビロール・塩酸塩（Ｅ２３）２−（３，５−ジブロモ −２−イソプロポキンフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（３，５−ジブロモ−２−エトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ８）を使用する以外は、実施例２０と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）１．４（４Ｈ，ｍ＋ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．７−２．０（３Ｈ，ｍ）、２．１５（ＬＨ，ｍ）、２．３５（ＩＨ，ｍ）、２．５５（ＩＨ，ｍ）、２．７（ＩＨ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６（ＩＨ，ｍ）、６．２５（ＩＨ，ｍ）、６．７（ＩＨ，ｍ）、７．５（ＬＨ，ｍ）、７９（Ｌ　Ｈ，ｍ）、１１．５−１１．７（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）。

分析：測定値Ｃ，４６，２２、Ｈ，４，８７、Ｎ、５．６２％；　Ｃ＋ｅＨｚ４ＮｚＯＢｒ２・ＨＣＩの理論値Ｃ，４６，３２、Ｈ，５，１１、Ｎ、　５．６９％。

実施例２４２−（１−（１−オクタヒドロアゾンニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ −２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ２４）１−アセチルオクタヒドロアゾンン（Ｄ９）および２−（３，５−ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１８−ピロール（ＤＩＯ）を使用して、実施例２と同様に製造した。

質量分析・測定値Ｍ’４６８．０４１２　；　ＣｚｏＨｚａＢｒｚＮｔＯの理論値Ｍ”４６８゜０４１０゜実施例２５２−（３，５−ジクロロ−２−メトキンフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ２５）２−（３，５−ジクロロ−２−エトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄｌｌ）を使用して、実施例１と同様に製造した。

質量分析：測定値Ｍ’３３８．　Ｏ９５６；　Ｃ１７Ｈ２゜Ｃｌ２Ｎ、○の理論値Ｍ”３３８゜０９５２゜実施例２６２−（１−（１−ピペリジニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ２６）１−アセチルピペリジンおよび２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−ＩＨ−ピロール（ＤＩＯ）を使用して、実施例２と同様に製造した。

質量分析　測定値Ｍ”４４０．　ＯＯ９９：　Ｃ＋５ＨｚｘＢｒｘＮｔＯの理論値Ｍ”４４０゜００９７゜実施例２７２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−エチル）−アミノメチル−ＩＨ−ピロール・塩酸塩（Ｈ２７）Ｎ−エチルベンジルアミンおよび２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用して、実施例１と同様に製造した。

質量分析：測定値Ｍ”４１２．１８２１　；　Ｃ２５ＨｚｓＮｚＯｓＳの理論値Ｍ”４１２１８２１゜実施例２８２−（５−ブロモ−２−メトキン−３−メチルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ　２８）２−（５−ブロモ−３−メチル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ１３）を使用して、実施例１と同様に製造した。

質量分析　測定値Ｍ”３６２．０９９４　；　Ｃ＋５ＨｚｓＢｒＮｚＯの理論値３６２０９９３゜実施例２９２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１ −（１−ピペリジニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ　２９）１− アセチルピペリジンおよび２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ４）を使用して、実施例３と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｉ、）１．３　２．８（１４Ｈ，ｍ）、３．３−３．６（４Ｈ，＋ｎ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、４．５５（Ｌ　Ｈ，ｍ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．７（ＩＨ，ｍ）、７．９（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１．５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１１．９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例３０２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（Ｎ −ベンジル−Ｎ−エチル）アミノメチル−ＩＨ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３０）２ −（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ４）を使用して、実施例２１と同様に製造した。

質量分析　ｍｌｚ　４９２（Ｍ’、５％）、３５６（３０）、９１（１００）。

実施例３１２−（２−メトキン−５−トリフルオロメチルフエニルン−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３１）２−（２−メトキン−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ１７）を使用して、実施例１と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）１．４５（ＩＨ，ｍ）、１．８−２．３（６Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｍ）、４．２（５Ｈ，ｍ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．５（ＩＨ，ｍ）、７．０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．８（ＬＨ。

ｄｊ＝８Ｈｚ）、１１．５（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）、１１．９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

質量分析：ｍｌｚ　３３８（Ｍ”、３０％）、２５４（１００）。

実施例３２２−（２−メトキン−５−トリフルオロメトキンフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩・半水和物（Ｈ３２）２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−ＬＨ−ピロール（Ｄ１９）を使用して、実施例１と同様に製造した。

分析・測定値Ｃ，５４，０９、Ｈ，５，４８、Ｎ、７．０７％；Ｃ，、Ｈ□Ｆ、Ｎ、Ｏ！・ＨＣＩ・０．５Ｈ，Ｏの測定値Ｃ，５４，０７、Ｈ，５，７８、Ｎ、　７．０１％。

実施例３３２−（３，５−ショート−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３３）２−（３，５−ショート−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２０）を使用して、実施例１と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４）１．３（ＬＨ，ｍ）、１．８−２．３（５Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｍ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、４．２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．６（ＩＨ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、１１．４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１１９５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例３４２−（３，５−ショート−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３４）１−アセチルピペリジンおよび２−（３，５−ショート−２−メトキシフェニル）−ＩＨ−ピロール（Ｄ２０）を使用する以外は、実施例３と同様に製造した。

分析　測定値Ｃ，３７，９８、Ｈ，４，２０、Ｎ、４．８６％；　Ｃ＋５ＨｚｚＩｚＮｔｏ・ＨＣＩの理論値Ｃ，３７，７５、Ｈ４４，０５、Ｎ、　４．８９％。

実施例３５２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３５）２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２２）を使用する以外は、実施例］と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｉ、）１．４（ＩＨ，ｍ）、１．８　２．３（６Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２（２Ｈ，ｍ）、６．３（ＩＨ，ｍ）、６．６（ＩＨ，ｍ）、６．９（ＩＨ，ｍ）、７．４（ＩＨ，ｍ）、１１．３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１２．０（ＩＨ，ｍ）。

質量分析　ｍ／　ｚ　３７８（Ｍ”、　２０％）、２９４（１００）。

実施例３６２−（２，３−ンメトキノー５−ブロモフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｈ３６）１−アセチルピペリジンおよび２−（２，３−ジフトキン−５−ブロモフェニル）−ＩＨ−ピロール（Ｄ２２）を使用して、実施例３と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ！ｓ）１．３（ＩＨ，ｍ）、１．７−２．７（１０Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３）］、ｓ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、６．３（ＬＨ，ｍ）、６．６（ＬＨ。

ｍ）、６．９（ＩＨ，ｍ）、７．５（ＩＨ，ｍ）、１１．３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１１．７（Ｉ　Ｈ。

ｍ）。

実施例３７２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・ンユウ酸塩・半水和物（Ｈ３７）２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２５）を使用して、実施例２と同様に標記化合物の遊離塩基を製造した。この物質（０，５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、シュウ酸（０，１１ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中熱溶液に添加した。充分なＭｅＯＨを添加して、沈殿した固体を溶解させ、得られた溶液を冷却した。得られた結晶を濾過し、標記化合物（Ｈ３７）を得た。

分析、＃ｌ定値Ｃ，５９，１１、Ｈ，５，５５、Ｎ、　５．６４％；　ＣｚｓＨｔｇＮｔＯｓＳ・Ｃ，Ｈ２Ｏ４・５Ｈ２０の理論値Ｃ，５８，９３、Ｈ，５，７４、Ｎ、５．５０％。

実施例３８２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩（Ｅ　３８）アルゴン下の１−アセチルピペリジン（０，６１ｍ１）に、室温で、オキシ塩化リン（０，４５ｍ１）を添加した。０．５時間攪拌した後、１，２−ジクロロエタン（１０ｗｌ）を添加し、該混合物を０℃に冷却した。２−（２−メトキシ−３−フェニルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２５）（１，０ｇ）の１．２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中溶液を０．３時間かけて滴下した。０℃で３時間、次いで、室温で１８時間撹拌し続けた。該混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１ｇ）を０．１６時間かけて滴下した。室温で２．５時間攪拌し続けた後、該混合物を０℃に冷却した。水（５ｍｌ）、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を滴下し、次に、さらに水（５０ｍ］）で希釈した。該混合物をジクロロメタン（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール（１０ｍｌ）およびａＨｃｌ　（４，８ｍ１）を添加し、該混合物を４時間攪拌した。

水（１００ｍｌ）を添加し、該溶液をＮａ０Ｈ（１０％）で塩基性化し、ジクロロメタン（３Ｘ　２００ｍ１）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　ＳＯ２）、真空蒸発させた。この物質をＥ　ｔｏ　Ａｃに溶解させ、ノユウ酸（１当量）のＥｔＯＡｃ中熱溶液に添加した。充分なＭｅＯＨを添加して、沈殿した固体を溶解させ、得られた溶液を冷却して、標記化合物（Ｅ　３８）　（０，２７ｇ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）１．３（ＬＨ，ｍ）、１．７−２．０５（８Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、３．４（ＩＨ，ｍ）、３．６（ＩＨ，ｍ）、４．０（３Ｈ，ｒｎ）、４．６５（ＩＨ，ｍ）、６．３（ＬＨ，ｍ）、６．７（ＩＨ，ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．５（３Ｈ，ｍ）、７、７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　２Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１．３５（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）。

実施例３９２−（１−ベンジル−２−ピペリジニル）−５−（５−エチルスルボニル−２− メトキンフェニル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩（Ｅ３９）１−エチルアゼピン− ２−オンの代わりにＮ−ベンジル−２−ピペリジノン（Ｄ２６）を使用する以外は、実施例３の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　ｍ／ｚ　４３８（Ｍ”、１００％）、３８Ｈ４５）、３４７（４５）、１７３（６０）および９１（５５）。

実施例４０２−［（８−アザビンクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）メチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｅ４０）８−アザピノクロ［３，２，１］オクタン・塩酸塩［ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔ、　）、１９６８．６９．３５９７４］を使用し、８０ ℃で３時間、マンニッヒ反応を行って、実施例２と同様に製造した。標記化合物（Ｅ４０）を遊離塩基として得た。

質量分析測定値Ｍ’３８８．１８２５　：　Ｃｚ＋Ｈ２ｓｌ’ｈＯｓＳノ理論値３８８１実施例４１２−［（３−アザビンクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）メチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩（Ｅ４１）３−アザピノクロ［３，２，２］ノナンを使用して、実施例１と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、１．７８（６Ｈ，ｍ）、２゜１５（２Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、６．２５（ＩＨ，ｍ）、６．６０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈｚ）、８．１０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝３Ｈｚ）、１０．９０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１１．９５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例４２２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−へキサヒドロアゼピニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ４２）１−アセチルへキサヒドロアゼピン（Ｄ２７）および２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−ＬＨ−ピロール（ＤＩＯ）を使用して、実施例３と同様に製造した。

分析°測定値Ｃ，４６，６８、Ｈ，５，１１、Ｎ、　５．６８％；　Ｃ＋＊Ｈｔ４ＢｒｔＮ１０　・ＨＣＩの理論値Ｃ，４６，３２、Ｈ，５゜１１、Ｎ、　５．６９％。

実施例４３２−［（２−アザビンクロ［２，２，２］オクタン−２−イル）メチル］−５− （３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニ）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ４３）２−アザビシクロ［２，２，２３オクタン・塩酸塩［ケイバ（Ｃａｖａ）ら（ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａ閣、Ｃｈｅ■ Ｓｏｃ、）、１９６５．３０．３７７２）の方法によって製造した］を使用して、実施例１と同様に製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）１．７２（５Ｈ，ｍ）、１．９５（ＬＨ，ｍ）、２．０３（ＩＨ。

ｍ）、２．１５（ＩＨ，ｍ）、２．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．７５（ＩＨ，ｍ）、３．２５（ＬＨ。

ｍ）、３．６５（ＩＨ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１５（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．３５（ＬＨ。

ｍ）、６．３０（ＩＨ，ｍ）、６．６０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．５０（ＩＨ，ｓ）、７．８０（ＩＨ。

ｄ）、１１．６０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、１１．９５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例４４２−［（９−アザビシクロ［３，３，１１ノナン−９−イル）メチル］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ４４）９−アザビ／り口［３，３，１］ノナン・塩酸塩［ケミカル・アブストラクッ、１９６８．６９．３５９７４］を使用して、実施例１と同様に製造した。所望の生成物への全転換を行うために、室温で１６時間、次いで、８０℃で１６時間、マンニッヒ反応を行った。

分析　測定値Ｃ，４７，６０、Ｈ，４，９２、Ｈ，５，４７％；　ＣＨＨ２４Ｂｒ２Ｎ２０　・ＨＣＩの理論値Ｃ，４７，６０、Ｈ，４，９９、Ｎ、　５．５５％。

実施例４５２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ビロール・塩酸塩（Ｅ４５）１−プロピオニルピペリジン（Ｄ２８）および２−（３，５−ジブロモ−２−メトキノフェニル）−１Ｈ −ピロール（ＤＩＯ）を使用して、実施例３と同様に製造した。

分析　測定値Ｃ，４６，７０、Ｈ，５，２２、Ｎ、　５．６３％；　Ｃ＋ｓＨ２＜Ｎ２０Ｂｒ４　・ＨＣＩの理論値Ｃ，４６，３２、Ｈ，５，１１、Ｎ、　５．６９％。

実施例４６２−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−二チルアミノメチル）−５−（３，５− ジブロモ−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩（Ｅ４６）アルゴン下の５−（３，５−ノブコモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール −２−カルボキノアルデヒド（Ｄ２９）（０，３１ｇ、０．９關。１）、Ｎ−エチルンクロヘキサンメチルアミン（Ｄ３１）　（０，１２ｇ、　０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，３５ｍ１．２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中温合物に、室温で一定に攪拌しつつ、四塩化チタニウムのジクロロメタン中溶液（ＬＭ；０゜４５ｍ１）を滴下した。該反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（０，１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（６ｍｌ）中溶液で冷却した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に塩基性化した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＮａｔＳＯ４）、真空蒸発させて、茶色の油を得た。ペンタン−酢酸エチル（１０〜１００％）勾配溶離でアルミナ（ブロックマン・グレード１）上でのクロマトグラフィーに付して、標記化合物の遊離塩基（０，１９ｇ）を得た。該遊離塩基を熱酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、シュウ酸（０，０３５ｇ）の酢酸エチル中溶液で処理した。混合物を冷却した後、標記化合物（Ｅ４６）をピンクの固体として得た（０．０２５ｇ）。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’３）０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．１８（４Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０（５Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ９ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、３゜７５（３Ｈ，ｓ）、４．２０（３Ｈ，ｍ）、６．３０（ＩＨ，ｍ）、６．６３（ＩＨ，ｍ）、７゜５５（ＬＨ，ｓ）、７．７０（ＩＨ，ｓ）、１１．４０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、１１．３０（ＩＨ。

ｂｒｓ）。

実施例４７２−［２−フェニル−１−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（５−ブロモ− ２゜３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｅ４７）１−フェニルアセチルピペリジン（Ｄ３２）および２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｄ２２）を使用して、実施例３と同様の方法で製造した。

標記化合物（Ｅ４７）を遊離塩基として得た。

分析：測定値Ｃ，６３，８４、Ｈ，６，２０、Ｎ、６．０９　；　ＣｚｓＨｚｓＢｒＮｚＯｚの理論値Ｃ，６３，９７、Ｈ，６，２３、Ｎ、　５．９７゜実施例４８２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、早（に溶出する鏡像異性体（Ｅ４８）炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンへの分配によって、２−（５− エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル） −エチル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩（Ｅ１６）から遊離塩基を得た。得られた物質（５５，９２ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪカラム（２５０Ｘ２０＋ａｍ）上に２゜１６ｍｇアリコートずつ注入し、１０．０ｍｌ／分の速度で、ヘキサン、次いで、ヘキサン−エタノール（８０・２０）でアイソクラチック溶出を行った。早くに溶出する物質を各操作から得、合わせた適切なフラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｅ４８）（２３，４−ｇ）を得た。

ＨＰＬＣ分析、鏡像異性体的純度＞９７．５％。

実施例４９２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、遅くに溶出する鏡像異性体（Ｅ　４９）実施例４８に記載のクロマトグラフィーにより、各操作から、遅くに溶出する物質を得、合わせた適切なフラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｅ４８）（１３，４ｍｇ）を得た。

ＨＰＬＣ分析　鏡像異性体的純度〉９６％。

実施例５０２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−（１−（１，２，３゜６−テトラヒドロービリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５０）ピペリジンの代わりに１．２．３．６−テトラヒドロピリジンを使用し、２ −（３゜５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２ −（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析・測定値Ｍ’３６０．１４９６　；　Ｃ＋５Ｈｚ４ＮりＯｌＳの理論値Ｍ“３６０１５０８゜実施例５１２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（１，２゜３．６−テトラヒドロビリジニル））エチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５１）１−エチルアゼピン−２−オンの代わりに１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｄ３３）を使用する以外は、実施例３の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｉ’ｓ）　１．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．８１．１．９０（３Ｈ。

２ｘｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、２．３３（ＩＨ，ｂｒ　ｍ）、２．７５−３．７５（６Ｈ，ｂｒ　ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７（３Ｈ，ｓ）、４５６．４．７３（ＩＨ，２ｘｂｒｍ）、５．５６（ＬＨ，ｍ）、５．９８（ＬＨ，ｍ）、６．２８（ＩＨ，ｍ）、６．６２（Ｌ　Ｈ，ｍ）、７．０９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．１３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１４９．１１．６３　（ＩＨ，２ｘｂｒ　ｓ）、１２．２１．１２．３４　（ＬＨ，２ｘｂｒ　ｓ）。

実施例５２２−［（２−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−イル）メチルコー５− （５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５２）ピペリジンの代わりに２−アザビンクロ［３，２，１］オクタン［パラクロウ（Ｂ　ａｒｒａｃｌｏｕｇｈ）ら（テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７９．３５．９１）の方法によって製造した〕を使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２〜メトキシフエニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）　１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、１．６５（４Ｈ１ｍ）、１゜９２（３１−１，ｍ）、２．４２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．５２（ＬＨ，ｍ）、２．６６（ＬＨ，ｍ）、３゜１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２９（ＬＨ，ｍ）、３．７０（ＩＨ，ｍ）、４．００（ＩＨ，ｍ）、４．１３（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．２１（３Ｈ，ｓ）、６．２４（ＩＨ，ｍ）、６．６２（ＩＨ，ｍ）、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび２）（ｚ）、８．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１１．６０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）および１１．９２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例５３２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピロリノニノリーエチルコーＩＨ−ピロール（Ｅ５３）１−エチルアゼピン−２−オンの代わりにＮ−アセチル−２−ピロリジノン（Ｄ３４）を使用する以外は、実施例３の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析：ｍ／ｚ３６３（ＭＨ”、７．５％）、１．４３（５５）および７２（１００）。

実施例５４２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ −（２−チェニル）メチルアミノメチル］−１Ｈ−ビロール・塩酸塩（Ｅ５４）ピペリジンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−チェニル）メチルアミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’ｓ）　１．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｔ、　ｙ　＝７Ｈｚ）、２．９５（ＩＨ，ｍ）、３．０５（ＩＨ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、４、２１（３Ｈ，ｓ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．５０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．３４（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６４（ｌＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび４Ｈｚ）、７．３６（ＩＨ，ｄ）、７．４７（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ。

Ｊ＝５ＨｚおよびＩＨｚ）、７．７１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび２Ｈｚ）、８，１２（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、１１．７０（ＩＨｌｂ　ｒ、　ｓ）および１２．６０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）。

実施例５５２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ −（２−フリル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５５）ピペリノンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−フリル）メチルアミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１８−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用した方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析＋ｍ／ｚ　４０３（Ｍ”、３５％）、２７８（１５）および１２６（１００）。

実施例５６２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−プロピル−アミノメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５６）ピペリジンの代わりにＮ−プロピルベンジルアミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２ −メトキンフェニル）−１８−ピロールの代わりに２〜（５−エチルスルホニル −２−メトキシフェニル）−１８−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用した方法と同様な方法によって、この化合物を製造した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　０．８４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ１ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３、９２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１８（ＬＨ，ｍ）、４．２１（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｍ）、６．２９（ＬＨ，ｔｊ＝３Ｈｚ）、６．６２（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、７゜６１（２Ｈ，ｍ）、７．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび２Ｈｚ）、８．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ）、１１．８２（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）および１２．２３（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）。

実施例５７２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ −エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩（Ｅ５７）５−（３，５−ジブロモ−２−メトキ／フエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキンアルデヒドの代わりに５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（Ｄ３６）を使用し、１−エチルンクロヘキサンメチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（４ −メトキン）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例４８の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析　ｍ／　ｚ　５２２　（Ｍ”、　７％）、３５６（１０）、１６４（２５）および１２１（１００）。

実施例５８２−（５〜エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ −（４−メトキシフェニル）メチルアミノメチル］−ＬＨ−ビロール・塩酸塩（Ｅピペリジンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（４−メトキシ）ベンジルアミンを使用し、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールの代わりに２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを使用する以外は、実施例１の製造に使用する方法と同様の方法によって、この化合物を製造した。

質量分析、測定値Ｍ４４４２．１９２０　；　Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ２０４Ｓの理論値４４２１９２６゜実施例５９２−（５−ジメチルスルファモイル−２−メトキノフェニル）−５−［１−（ピペリジニル）］］メチルーＩＨ−ピロールＥ５９）ａ）無水塩化メチレン（５０醜ｌ）中の５−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル−２−メトキン安息香酸（６，８９ｇ、２　、７　＋ｕ＋ｏｌ）を塩化オキサリル（５、Ｑ＋＋１）および無水ジメチルホルムアミド（２〜３滴）で、室温で１時間処理した。得られた溶液を蒸発乾固させ、無水トルエン（２Ｘ５０１ｍｌ）と−緒に共沸させた。残留物を粉砕して、無色の微結晶として酸塩化物（６，４ｇ；８７％）を得た。

ｂ）アルゴン下、２５℃で、ＴＨＦ中の乾燥マグネシウム（０，８ｇ、　３．５ｍｍｏｌ　：　１．３当量）に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（５，３ｇ。

３．４３ｍ１．２．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間じゅう、温度を２５℃〜２９℃に維持した。該溶液を２５℃で１時間攪拌した。該グリニヤール溶液を、０〜３℃で、ＴＨＦ　（１０ＩＩｌ）中の無水臭化第一銅（７，６ｇ、　２．６６＋ｎｏｌ）に２０分間かけて添加した。非常に暗い赤色の混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで、−７５℃に冷却した。ＴＨＦ　（５０醜ｌ）中の乾燥した酸塩化物（６，４ｇ、　２．３關０１、工程（ａ）から）を−７０℃で３０分間かけて滴下し、最終混合物を一７０℃で１時間攪拌した後、４０分間かけて室温にさせ、さらに１時間攪拌した。該混合物を、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００＋ｍｌ）の混合物中に注ぎ、１５分間攪拌した。

該混合物を沈降させ、有機層を分離した。

水性有機混合物を珪藻土を介して濾過し、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。これを塩化メチレン中に取り、濾過した。真空蒸発させて、油を得、これを、塩化メチレン中１−２０酢酸エチルを用いて、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　７７３４上でクロマトグラフィーに付して、無色の微結晶として２−［２−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル−２−メトキノベンゾイル）エチル］−１，３− ジオキソラン（５，１７ｇ；６６％）を得た。融点１１４〜１１５℃。測定値Ｃ，５２，１５，５２，０９：Ｈ，５，９９，５，９６；Ｎ、４．０５，４．０１　；Ｃ，、Ｈ□Ｎｏ＠Ｓの理論値Ｃ，５２，１７；Ｈ，６，１６；Ｎ、４．０８゜Ｃ）ジオキソラン（５，０ｇ、　１４．５ｍｍｏｌ、工程（ｂ）の生成物）をＴＨＦ　（ＩＱ　ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下、還流させながら２時間、２Ｎ塩酸（１０醜ｌ）で処理した。該混合物を冷水（５０纏１）および酢酸エチル（５０醜ｌ）で希釈した。

有機層を分離し、水性層をさらに酢酸エチル（２Ｘ５０■１）で抽出した。合わせ有機抽出物を水（３０醜ｌ）、食塩水（３Ｃ１ｓｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、前記に従って再処理して、３−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル−２−メトキシベンゾイル）プロパナール（３，５ｇ；８１％）を得、これをさらに精製せずに使用した。このプロパナール（３，５ｇ、１．１７龍ｏ１）を、酢酸アンモニウム（４，５ｇ）を含有するエタノール（２０＋＋１）中で２〜３時間加熱した。該混合物を４分の１の体積に真空蒸発させ、次いで、水（５０醜ｌ）および酢酸エチル（８０醜ｌ）に分配させた。

有機層を分離し、水性層をさらに酢酸エチル（２Ｘ５０■ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０醜ｌ）、食塩水（３０■ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、および真空蒸発させて、油を得、これをゆっくりと結晶化させた。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　７７３４上でクロマトグラフィーに付して、オフホワイト色の微結晶として２−（５−Ｎ。

Ｎ−ジメチルスルファモイル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール（２，１ｇ、６４％）を得た。融点１２９〜１３０℃。

測定値Ｃ，５５，３８，５５，７３：Ｈ，５，６２，５，７３；Ｎ、９．７１，９．８７　；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２０３Ｓの理論値Ｃ，５５，７０：Ｈ，５，７５；Ｎ、９．９９゜ｄ）ホルムアルデヒド（０，Ｏ１ｍ１）を含有するエタノール（３社）にピペリジン（０，１１ｍ１）を添加し、３０分間攪拌した。氷酢酸（０，０６ｍ１）を添加し、該混合物をさらに１０分間攪拌した。該ピロール（０，２８ｇ、ｌ　＋ｎｏｌ）を添加し、該混合物を室温で数日間攪拌した。該混合物を少量に蒸発させ、塩化メチレン（５０醜ｌ）、炭酸カリウム飽和水溶液（３０醜ｌ）および水（３０醜ｌ）に分配させた。有機層を分離し、水性層をさらに塩化メチレン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空蒸発させて、粗製固体を得、これを、塩化メチレン９１〜４％メタノールを介してＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　７７３４上でクロマトグラフィーに付して、オフホワイト色の微結晶として標記化合物（０，１０２ｇ；２７％）を得た。融点７８〜７９℃。

質量分析：測定値Ｍ”、３７７．１７５６９０　；Ｃ＋ｅＨｚｔＮｓＯｓＳの理論値３７７．１７７３１４゜分析測定値Ｃ，５７，５１，５７，３８：Ｎ、１０．７５，１０．７７Ｃ＋５ＨｘｔＮｓＯｓＳ・ｌＨ２Ｏの理論値Ｃ，５７，７２：Ｈ，７，３４；Ｎ、１０．６３゜’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）６１．４５−１−８（６Ｈ，ｂｒ　ｍ）、２．４８−２゜６２（４Ｈ，ｂｒ　ｍ）、２．７１（６Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、４．０９（３Ｈ，ｓ）、６、１２（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）、６．６（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｒ　ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９９（ＩＨ，ｄｊ＝２Ｈｚ）。

実施例６０前記実施例の製造に使用した方法と同様の方法によって、以下の化合物を製造した。

２−［（２−アザピノクロ［２，２，１１へブタン−２−イル）メチルコー５− （５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−［（２−アザビンクロ［２，２，１］へブタ−５−エン−２−イル）メチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−［（２−アザピノクロ［３２１コオクター６−エンー２−イル）メチルコー５−（５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−（２−メトキ／−５−メチルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−（２，３−ノメトキ／−５−エチルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリンニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−［（３−アザピノクロ［３，２，１１オクタン−３−イル）メチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキノフェニル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩。

２−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ −［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル］−アミノメチル］−１Ｈ −ピロール・塩酸塩。

２−（２−エチル−２−アザビンクロ［２，２，１コヘブタン−３−イル）−５＝（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−［１−（２−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−２−イル）エチルコー５−（５−エチルスルホニル−２−メトキンフェニル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩。

２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ −（１−ナフチル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−ＬＨ−ピロール・塩酸塩。

（±）トランス−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５− （パーヒドロイソキノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。

データ当該化合物のヒトＤ、ドーパミンレセプターに対する選択的結合能は、それらのクローン化レセプターへの結合を測定することによって示すことができる。

ＣＨＯ細胞中で発現したヒトＤ！およびり、ドーパミンレセプターに結合している［１０１］ヨードスルブライド（ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ）の置換について試験化合物の阻害定数（Ｋ、）を測定した。細胞株は、細菌、真菌類およびマイクプラズマ汚染がないことが判明し、個々の母液を液体窒素中で冷凍貯蔵した。

培養物を単層として、または、標準的な細胞培地中で懸濁液において増殖させた。（単層から）削り落とすことによって、または、（懸濁培養から）遠心することによって、細胞を回収し、リン酸塩緩衝化食塩水中での懸濁、次いで、遠心による回収によって２または３回洗浄した。細胞ベレットを一４０℃で冷凍貯蔵させた。均質化、次いで、高速遠心によって粗製細胞膜を製造し、放射リガンド結合によってクローン化レセプターの特徴付を行った。

ＣＨ○細胞膜の調製細胞ベレットを室温でゆっくりと解凍し、約２０容量倍の氷冷５ＱｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）塩（ｐＨ７，４＠３７℃）、２０ｍＭＥＤＴＡ、０　、２　Ｍ　ンｘ −クロースに再Ｑｆｆｉさせた。１５秒間、フルスピードでウルトラ−ターラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）を使用して、該懸濁液を均質化させた。該ホモジネートを、ゾルパル（Ｓｏｒｖａｌｌ）　ＲＣ５Ｃ遠心器中、４℃で２０分間、１８．　ＯＯＯｒ、ｐ、ｍで遠心させた。該膜ペレットをウルトラ−ターラックスを使用して、水冷５０腸Ｍトリス塩（ｐＨ７，４＠３７℃）に再懸濁させ、ゾルパルＲＣ５Ｃ中、４℃で１５分間、１８、　ＯＯＯｒ、ｐ、ｍで再遠心した。該膜を、氷冷５ＱｍＭトリス塩（ｐＨ７，４＠３７℃）でさら２回洗浄した。最終ペレットを５ＱｍＭトリス塩（ｐＨ７，４＠３７℃）に再瞥濁させ、標準としてウシ血清アルブミンを使用して、タンパク含量を測定した［ブランド７ｔ −ド、エム・エム（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｍ、Ｍ、）　（１９７６）アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　）、７２．２４８ −２５４コ。

クローン化ドーパミンレセプターに対する結合実験粗製細胞膜を、５０ｍＭ）リス塩（ｐＨ７，４＠３７℃）、１２０ｍＭ　ＮａＣｊ！、５ｍＭ　ＫＣＬ　２ｍＭ　ＣａＣＬ　１＋ｍＭ　Ｍｇ（Ｊ２．０．１％（Ｗ／Ｖ）ウソ血清アルブミンを含有するバッファー中、０．１１Ｍ［”５１］ヨードスルブライド（〜２０００Ｃｉ／１ｕｏｏｌ；アマーンヤム（Ａ　ｏｅｒｓｈａｍ）、イギリス）、および試験化合物と一緒に、合計容量１＋＋１で、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ブランデル・セルＨハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して試料を濾過し、水冷５０ｍＭ）リス塩（ｐＨ７，４＠３７℃）、１２０ｍＭ　ＮａＣＬ　５ｍＭ　ＫＣ／、２＋ｍＭ　ＣａＣ１，，１ｍＭ　ＭｇＣＩｚで３回洗浄した。コブラ（Ｃｏｂｒａ）ガンマ−カウンター［キャンベラ・パソカード（Ｃａｎｂｅｒｒａ　Ｐａｃｋａｒｄ）］を使用して、フィルター上の放射能を測定した。非特異的結合は、１００μＭヨードスルブライドの存在下でのインキュベーション後に残存する放射リガンド結合として定義された。競争曲線のために、１４倍の濃度（ハーフ−ログ希釈）の競合冷たい薬物を使用した。

１．２または３つの部位モデルを適合させることができる非線形最小二乗適合法を可能な場合はいつも使用して、競争曲線を同時に分析した。

結果実施例１．２．１６．２７．３０．３６および４９の化合物は、ヒトＤ３レセプターで０２〜２６ｎＭの範囲でＩＣ，。値を有していた。

医薬製剤標準的な方法を使用して調製される本発明の典型的な医薬製剤を以下に示す。

ＩＶ輸液式（１）の化合物　１〜４０■ｇバッファー　約ｐＨ７に溶媒／錯体形成剤　１００社にポーラス注射式（１）の化合物　１〜４０ｆｆｉｇバッファー　約ｐＨ７に共溶媒　５＋＋１にバッファー、好適なバッファーは、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を含む。

溶媒：典型的には、水であるが、ンクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）ならびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒も含む。

錠剤化合物　１〜４０ｍｇ希釈剤／充填剤２ｃ５０〜２５０ＩＩｇ結合剤　５〜２５＋ｎｇ崩壊剤寡　５〜５Ｑｍｇ滑沢剤　１〜５ｍｇノクロデキスリン　１〜１００ｍｇＸは、ンクロデキスリンも含む。

希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。

結合剤・例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチレンセルロース。

崩壊剤０例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）。

滑沢剤　例えば、ステアリン酸マグネ／ウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。

経口懸濁液剤化合物　１〜４０ｃａｇ警濁化剤　０．１〜１０ｍｇ希釈剤　２０〜６０ｍｇ保存剤　０．０１〜１．０ｆｆｉｇバッファー　約ｐＨ５〜８に共溶媒　０〜４０ｍｇフレーバー剤　０．０１〜１．０Ｉｌ１ｇ着色剤　０．００１−０．　ｌｏｇ呼濁化剤　例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。

希釈剤・例えば、ソルビトール溶液、典型的には、水。

保存剤１例えば、安息香酸ナトリウム。

バッファー　例えば、クエン酸塩。

共溶媒・例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ノクロデキスリン。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０５１０４　２０７　７６０２−４Ｃ４５１１０２７６０２−４Ｃ４５１／１４　７６０２−４Ｃ４７１１０８７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＣＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＦＩ（７２）発明者　ハドリー、マイケル・スチュアートイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ナツシュ、ディピッド・ジョンイギリス国王セックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ジョンソン、クリストファー・ノーバートイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ −・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルを表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル；所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジーアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルを表すか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって連結鎖−（ＣＨ２）ｍＯｐ（ここで、ｍは、２〜４であり、ｐは、０または１である）を形成し；該連結鎖は、所望により、１または２つのＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく；Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキルを表し；Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し；Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１ −４アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルを表すか；あるいは、ＮＲ８Ｒ９は、複素環を形成し（ただし、ＮＲ８Ｒ９は、ピペラジンではない）；Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、所望により置換されいてもよいアリールＣ１−４アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルを表し；ｎは、１〜３である）から選択される基を表す］で示される化合物またはその塩。
２．Ｒ１がメチル、エチル、またはイソフロピルを表す請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２〜Ｒ５のうち少なくとも１つが水素であり、残りの置換基がハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏおよびジアルキルアミノスルホニルから選択される請求項１または２記載の化合物。
４．Ｙが基（ａ）を表し、ここで、Ｒ６が水素を表し、Ｒ７が水素またはメチルを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
５．Ｙが基（ａ）を表し、ここで、Ｒ８がＣ１−４アルキルを表し、Ｒ９がＣ１ −４アルキル、シクロプロピルメチル、アリルまたは所望により置換されていてもよいフェニルメチルを表すか；あるいは、−ＮＲ８Ｒ９が、所望によりＣ１− ３アルキレン架橋を含んでいてもよい完全にまたは一部飽和された５〜８員の複素環を形成する請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
６．Ｙが基（ｂ）を表し、ここで、Ｒ１０がＣ１−４アルキルシクロプロピルメチル、アリルまたはベンジルを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
７．２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（１−エチル−２−ヘキサヒドロアゼビニル）−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ −ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル））−メチル］−１Ｈ−ピロール、２ −（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ヘキサヒドロアゼビニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−メチルピペリジニル〕−メチル）−１Ｈ− ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１− （シス−２，６−ジメチル−ピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ヘブタメチレン− イミニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−ジメチルアミノメチルー１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−ジプロピルアミノメチル−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール、２−（１−エチル−２−ピペリジニル）−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、５−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ〕ピラン−８−イル）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１ −ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロボキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロボキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル〕−エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−イソプロボキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノメチル−１Ｈ −ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−エトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−エトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（１−（１−オクタヒドロアゾシニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ −２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（１−（１−ピペリジニル）エチル）−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジルーＮ−エチル）−アミノメチル−１Ｈ−ピロール、２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロ−ル、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１ −（１−ピペリジニル）−エチル〕−１Ｈ−ピロ−ル、２−（３−ブロモ−５− エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノメチル−１Ｈ−ピロ−ル、２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジョード−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピロリジニル）エチル〕−１Ｈ−ピロール、２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロ−ル、２−（１−ベンジル−２−ピペリジニル）−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル］−５ −（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル）メチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ヘキサヒドロアゼビニル） −エチル〕−１Ｈ−ピロール、２−〔（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メチル］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピロール、２−［（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）メチル］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール、２−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−エチルアミノメチル）−５−（３，５− ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−フェニル−１ −（１−ピペリジニル）エチル］−５−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−〔１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、早くに溶出する鏡像異性体、および２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル） −５−［１−（１−ピペリジニル）−エチル）−１Ｈ−ピロール、遅くに溶出する鏡像異性体、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル））エチル）−１Ｈ−ピロール、２− ［（２−アザビシクロ［３．２．１〕オクタン−２−イル）メチル］−５−（５ −エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（１−ピロリジニル）− エチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−チエニル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ −ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ −エチル−Ｎ−（２−フリル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２− （５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−ベンジルーＮ− プロピル−アミノメチル〕−１Ｈ−ピロ−ル、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチルアミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル −２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチルアミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−ジメチルスルファモイル− ２−メトキシフェニル）−５−［１−（ピペリジニル）］メチル−１Ｈ−ピロール、２−［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘブタン−２−イル）メチル］− ５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２− ［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）メチル］− ５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２− ［（２−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エン−２−イル）メチル］− ５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２− （２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−（２，３−ジメトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール、２−〔（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５ −エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［１− （１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル］アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（２−エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）− ５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２− ［１−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エチル］−５− （５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（５ −エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１− ナフチル）メチル−アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ −ピロール、（±）トランス−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５− （パーヒドロイソキノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール、またはその塩から選択される請求項１記載の化合物。
８．（ａ）ホルムアルデヒドの存在下、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）で示される化合物およびアミンＨＮＲ８Ｒ９とのマンニッヒ反応を行って、Ｙが−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を製造するか、（ｂ）各々、式（ＩＩ）で示される化合物および式Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９で示されるアミドまたは基（ｂ）の２−オキソ誘導体とのヴィルスマイヤ− 反応を行い、次いで、還元して、Ｙが−ＣＨＲ７ＮＲ８Ｒ９または式（ｂ）で示される基である化合物を製造するか、（ｃ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩＩ）で示される化合物のアミンＨＮＲ８Ｒ９との還元アミノ化反応を行って、Ｙが−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９である化合物を製造し、次いで、所望により、その塩を形成させることからなる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
９．治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することを特徴とするドーパミンＤ３レセプターの調節を必要とする病状の治療方法。
１０．ドーパミン拮抗薬を必要とする請求項９記載の方法。
１１．病状が精神病的症状である請求項９または１０記載の方法。
１２．ドーパミンＤ３レセプターの調節を必要とする病状の治療薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
１３．式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体からなる医薬組成物。