JPH0751068B2 - メバロン酸の製造方法 - Google Patents
メバロン酸の製造方法Info
- Publication number
- JPH0751068B2 JPH0751068B2 JP4962387A JP4962387A JPH0751068B2 JP H0751068 B2 JPH0751068 B2 JP H0751068B2 JP 4962387 A JP4962387 A JP 4962387A JP 4962387 A JP4962387 A JP 4962387A JP H0751068 B2 JPH0751068 B2 JP H0751068B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ifo
- mevalonic acid
- atcc
- culture
- nrrl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はメバロン酸の製造方法、特に、メバロン酸を高
収率で得る方法に関するものである。
収率で得る方法に関するものである。
尚、メバロン酸は酸型とラクトン型の２通りの構造を示
すが、相互に変換することが公知であり、以下本明細書
では特に断らない限り、両型を総称してメバロン酸とい
う。
すが、相互に変換することが公知であり、以下本明細書
では特に断らない限り、両型を総称してメバロン酸とい
う。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 メバロン酸は、ライト等によって始めて単離された物質
であり（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（Journal of the American Chemical S
ociety）78巻、5273〜5275頁、1956年）コレステロール
を始めとする各種イソプレノイド化合物の重要な中間体
として知られている。
であり（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（Journal of the American Chemical S
ociety）78巻、5273〜5275頁、1956年）コレステロール
を始めとする各種イソプレノイド化合物の重要な中間体
として知られている。
又、メバロン酸は、種々の微生物及び植物に対して成育
促進作用を有する等、生物の代謝に重要な役割を果たし
ているため、微生物、植物等の成長促進剤として用いら
れ、また、ピレスロイド系農薬、ユビキノン（呼吸系補
酵素）、ドリコール（多糖類の生合成必須因子）、及び
脂溶性ビタミン等の前駆体等に用いられる。
促進作用を有する等、生物の代謝に重要な役割を果たし
ているため、微生物、植物等の成長促進剤として用いら
れ、また、ピレスロイド系農薬、ユビキノン（呼吸系補
酵素）、ドリコール（多糖類の生合成必須因子）、及び
脂溶性ビタミン等の前駆体等に用いられる。
従来これらの研究には化学合成されたラセミ体が使用さ
れており、天然型のメバロン酸は入手し難いものであっ
た。
れており、天然型のメバロン酸は入手し難いものであっ
た。
天然型のメバロン酸の醗酵法による製造は、アプライド
・マイクロバイオロジー（Applied Microbiology）16、
965（1968）や米国特許第3,617,447号明細書にサッカロ
マイコプシス・フィブリゲラ NRRL Ｙ−9069を用いた
例が記載されているが、その収量は低く、700〜1000μg
/mlにとどまり、工業的な生産には到っていないのが現
状である。
・マイクロバイオロジー（Applied Microbiology）16、
965（1968）や米国特許第3,617,447号明細書にサッカロ
マイコプシス・フィブリゲラ NRRL Ｙ−9069を用いた
例が記載されているが、その収量は低く、700〜1000μg
/mlにとどまり、工業的な生産には到っていないのが現
状である。
従って、本発明の目的は、工業的に実施可能な程度に収
量の良いメバロン酸の製造方法を提供することにある。
量の良いメバロン酸の製造方法を提供することにある。
本発明のメバロン酸の製造方法の必須の構成要件はサッ
カロマイコプシス・フィブリゲラ（Saccharomycopsis f
ibuligera）IFO 0107、IFO 0103、IFO 0104、IFO 0
105、IFO 0106、IFO 0109、IFO 0111、IFO 1665、I
FO 1711、IFO 1745、AHU 4113、IAM 4247、OUT 60
71、HUT 7234、ATCC 2080、ATCC 2082、ATCC 208
8、ATCC 20145、ATCC 24945、ATCC 44872、ATCC 46
252、ATCC 46253、ATCC 46949、ATCC 52921、NRRL
Ｙ−1060、NRRL Ｙ−1064、NRRL Ｙ−2385、NRRL Ｙ
−7061、NRRL Ｙ−7221、NRRL Ｙ−7324、NRRL Ｙ−
7464、DSM 70554及びこれらの変異株からなる群から選
択した１種以上の微生物を培養し、好ましくはIFO 010
7を培養し、次いでその培養物からメバロン酸を得るこ
とである。
カロマイコプシス・フィブリゲラ（Saccharomycopsis f
ibuligera）IFO 0107、IFO 0103、IFO 0104、IFO 0
105、IFO 0106、IFO 0109、IFO 0111、IFO 1665、I
FO 1711、IFO 1745、AHU 4113、IAM 4247、OUT 60
71、HUT 7234、ATCC 2080、ATCC 2082、ATCC 208
8、ATCC 20145、ATCC 24945、ATCC 44872、ATCC 46
252、ATCC 46253、ATCC 46949、ATCC 52921、NRRL
Ｙ−1060、NRRL Ｙ−1064、NRRL Ｙ−2385、NRRL Ｙ
−7061、NRRL Ｙ−7221、NRRL Ｙ−7324、NRRL Ｙ−
7464、DSM 70554及びこれらの変異株からなる群から選
択した１種以上の微生物を培養し、好ましくはIFO 010
7を培養し、次いでその培養物からメバロン酸を得るこ
とである。
尚、IFO、ATCC、NRRL、DSM、AHU、IAM、OUT、HUTはそれ
ぞれ財団法人醗酵研究所保存菌株、アメリカン・タイプ
カルチャー・コレクション保存菌株、ARSノーザンレジ
ョナル・リサーチセンター保存菌株、ドイチェ・ザンム
ルング・フォン・ミクロオルガニズメン保存菌株、北海
道大学農学部保存菌株、東京大学応用微生物研究所保存
菌株、大阪大学工業部醗酵工学科保存菌株、広島大学工
学部醗酵工学科保存菌株を示す。
ぞれ財団法人醗酵研究所保存菌株、アメリカン・タイプ
カルチャー・コレクション保存菌株、ARSノーザンレジ
ョナル・リサーチセンター保存菌株、ドイチェ・ザンム
ルング・フォン・ミクロオルガニズメン保存菌株、北海
道大学農学部保存菌株、東京大学応用微生物研究所保存
菌株、大阪大学工業部醗酵工学科保存菌株、広島大学工
学部醗酵工学科保存菌株を示す。
本発明により、即ち上記微生物を用いてメバロン酸を製
造するには、例えば、米国特許第3,617,447号明細書に
示される如く、公知の方法を用いることができるが、好
ましくは以下の方法によるのが良い。
造するには、例えば、米国特許第3,617,447号明細書に
示される如く、公知の方法を用いることができるが、好
ましくは以下の方法によるのが良い。
即ち、炭素源、有機態窒素源、細胞膜の可溶化作用を持
つ非イオン界面活性剤及び無機塩類を所定量含有する培
地に微生物を接種し、20〜40℃、好ましくは25〜35℃で
震盪培養するか、100〜500rpm、好ましくは200〜400rp
m、0.2〜1.5VVM、好ましくは0.5〜1.0VVMで通気撹拌培
養し、所定時間培養した後、培養物における培養液（培
養物の培養濾液）中の炭素源濃度の測定、培養物のpHの
測定又は溶存酸素量の測定により、前記基質を培養物に
流加（添加）する。このような基質の流加を必要回数行
い、それ以上メバロン酸の生産量が向上しないと判断し
た時点で培養を終了する。培養終了後、培養物を遠心分
離、濾過等公知の方法で菌体を除き、逆浸透法、減圧蒸
留等により濃縮するか、ブタノールや酢酸エチルを用い
た向流分配法或いはシリカゲル、ポーラスポリマー樹
脂、イオン交換樹脂等を使用したカラムクロマトグラフ
ィ法、分子蒸留法、結晶化法等の公知の精製技術の組合
せにより処理してメバロン酸を得ることができる。
つ非イオン界面活性剤及び無機塩類を所定量含有する培
地に微生物を接種し、20〜40℃、好ましくは25〜35℃で
震盪培養するか、100〜500rpm、好ましくは200〜400rp
m、0.2〜1.5VVM、好ましくは0.5〜1.0VVMで通気撹拌培
養し、所定時間培養した後、培養物における培養液（培
養物の培養濾液）中の炭素源濃度の測定、培養物のpHの
測定又は溶存酸素量の測定により、前記基質を培養物に
流加（添加）する。このような基質の流加を必要回数行
い、それ以上メバロン酸の生産量が向上しないと判断し
た時点で培養を終了する。培養終了後、培養物を遠心分
離、濾過等公知の方法で菌体を除き、逆浸透法、減圧蒸
留等により濃縮するか、ブタノールや酢酸エチルを用い
た向流分配法或いはシリカゲル、ポーラスポリマー樹
脂、イオン交換樹脂等を使用したカラムクロマトグラフ
ィ法、分子蒸留法、結晶化法等の公知の精製技術の組合
せにより処理してメバロン酸を得ることができる。
尚、本発明の方法における培地には、本発明の目的の範
囲内で、所望により消泡剤等を添加することができる。
また培養液中の炭素源濃度の測定は、グルコースオキシ
ダーゼを用いる酵素法等により行い、上記の「培養液」
は、培養物を遠心分離、濾過等により菌体等を除いた溶
液部である。
囲内で、所望により消泡剤等を添加することができる。
また培養液中の炭素源濃度の測定は、グルコースオキシ
ダーゼを用いる酵素法等により行い、上記の「培養液」
は、培養物を遠心分離、濾過等により菌体等を除いた溶
液部である。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
されるものではない。
尚、実施例、比較例におけるメバロン酸の定量は以下の
ようにして行った。
ようにして行った。
試料溶液0.8mlをスピッチ管に取り、1N−HCl溶液を用い
てpHを２に調整する。これにNa2SO41gを加え、更に酢酸
エチル2.0mlを加えて撹拌後、上層を取る。下層に更に
酢酸エチル2.0mlを加えて撹拌後、上層を取り前回の上
層と合わせる。再度この操作を行い、酢酸エチル層計6.
0mlを得、これを蒸発乾固する。この乾固物を3,4−ジメ
トキシベンズアルデヒドを内部標準としてガスクロマト
グラフィにより定量した。尚、ガスクロマトグラフィの
条件は以下の通り。カラムサイズ：直径3mm長さ1000mm
（ステンカラム液相:10％Thermon−3000カラムサポー
ト:chromosorb Ｗ AW−DMCS 80〜100メッシュ カラム温度:180℃ インジェクション温度:230℃ キャリアーガス:N2（40ml/分） 〔実施例１〕 グルコース10重量％、マルトエキストラクト１重量％、
ペプトン0.5重量％、イーストエキストラクト0.1重量
％、KH2PO40.3重量％、MgSO4・7H2O0.05重量％、CaCO31
重量％、トライトン Ｘ−100（膜の可溶化作用を持つ
非イオン界面活性剤）0.05重量％、残部水からなる培地
20と200mlを用意し、該200mlの培地にサッカロマイコ
プシス・フィブリゲラIFO 0107を１白金耳接種し28℃
で３日間震盪培養しておいたものを、上記20の培地に
接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分でグルコ
ース濃度、pH、溶存酸素量を測定しつつ通気撹拌培養し
た。
てpHを２に調整する。これにNa2SO41gを加え、更に酢酸
エチル2.0mlを加えて撹拌後、上層を取る。下層に更に
酢酸エチル2.0mlを加えて撹拌後、上層を取り前回の上
層と合わせる。再度この操作を行い、酢酸エチル層計6.
0mlを得、これを蒸発乾固する。この乾固物を3,4−ジメ
トキシベンズアルデヒドを内部標準としてガスクロマト
グラフィにより定量した。尚、ガスクロマトグラフィの
条件は以下の通り。カラムサイズ：直径3mm長さ1000mm
（ステンカラム液相:10％Thermon−3000カラムサポー
ト:chromosorb Ｗ AW−DMCS 80〜100メッシュ カラム温度:180℃ インジェクション温度:230℃ キャリアーガス:N2（40ml/分） 〔実施例１〕 グルコース10重量％、マルトエキストラクト１重量％、
ペプトン0.5重量％、イーストエキストラクト0.1重量
％、KH2PO40.3重量％、MgSO4・7H2O0.05重量％、CaCO31
重量％、トライトン Ｘ−100（膜の可溶化作用を持つ
非イオン界面活性剤）0.05重量％、残部水からなる培地
20と200mlを用意し、該200mlの培地にサッカロマイコ
プシス・フィブリゲラIFO 0107を１白金耳接種し28℃
で３日間震盪培養しておいたものを、上記20の培地に
接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分でグルコ
ース濃度、pH、溶存酸素量を測定しつつ通気撹拌培養し
た。
培養３日目に培養液中のグルコース濃度が５％以下とな
り、その直後にpHが７を越え、溶存酸素量が極小値を通
過したことを確認し、この時点でグルコースの50重量％
水溶液を2.0kg流加し、培養を継続した。更に、培養６
日目及び培養９日目にそれぞれグルコースの50重量％水
溶液を2.0kgを流加し、計12日間培養を継続し培養を終
了した。培養終了後、培養物から得たメバロン酸を、前
記定量法により測定したところ、メバロン酸の量は1210
0μg/mlであった。
り、その直後にpHが７を越え、溶存酸素量が極小値を通
過したことを確認し、この時点でグルコースの50重量％
水溶液を2.0kg流加し、培養を継続した。更に、培養６
日目及び培養９日目にそれぞれグルコースの50重量％水
溶液を2.0kgを流加し、計12日間培養を継続し培養を終
了した。培養終了後、培養物から得たメバロン酸を、前
記定量法により測定したところ、メバロン酸の量は1210
0μg/mlであった。
〔実施例２、比較例１〕 グルコース10重量％、マルトエキストラクト１重量％、
ペプトン0.5重量％、イーストエキストラクト0.1重量
％、KH2PO40.3重量％、MgSO4・7H2O0.05重量％、CaCO31
重量％、塩化アンモニウム0.3重量％、残部水からなる
培地20と200mlを用意し、該200mlの培地にサッカロマ
イコプシス・フィブリゲラIFO 0107を１白金耳接種し2
8℃で３日間震盪培養しておいたものを、上記20の培
地に接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分で通
気撹拌培養した。
ペプトン0.5重量％、イーストエキストラクト0.1重量
％、KH2PO40.3重量％、MgSO4・7H2O0.05重量％、CaCO31
重量％、塩化アンモニウム0.3重量％、残部水からなる
培地20と200mlを用意し、該200mlの培地にサッカロマ
イコプシス・フィブリゲラIFO 0107を１白金耳接種し2
8℃で３日間震盪培養しておいたものを、上記20の培
地に接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分で通
気撹拌培養した。
６日間培養を継続して得られたメバロン酸の量は3010μ
g/mlであった。
g/mlであった。
また、サッカロマイコプシス・フィブリゲラのIFO 010
7をNRRL Ｙ−9069に替えたほかは同様にして培養した
場合（比較例１）には、６日間培養を継続して得られた
メバロン酸の量は780μg/mlであった。
7をNRRL Ｙ−9069に替えたほかは同様にして培養した
場合（比較例１）には、６日間培養を継続して得られた
メバロン酸の量は780μg/mlであった。
〔実施例３〕 実施例１の培地の10mlを試験管に入れ、121℃15分で殺
菌しサッカロマイコプシス・フィブリゲラの、表−１に
示した通りの菌株をそれぞれ１白金耳接種し28℃、回転
数250rpmで震盪培養した。４日目、８日目に50重量％グ
ルコース水溶液を1.0gづつ流加して12日間培養後、2500
rpm10分間遠心分離し、濾過液中のメバロン酸を定量し
た。このようにして得られたメバロン酸の量を表−１に
示す。
菌しサッカロマイコプシス・フィブリゲラの、表−１に
示した通りの菌株をそれぞれ１白金耳接種し28℃、回転
数250rpmで震盪培養した。４日目、８日目に50重量％グ
ルコース水溶液を1.0gづつ流加して12日間培養後、2500
rpm10分間遠心分離し、濾過液中のメバロン酸を定量し
た。このようにして得られたメバロン酸の量を表−１に
示す。
〔実施例４〕 実施例１で得た培養物22を回転数5000rpmで遠心分離
し濾液15を得た。これを逆浸透膜を用いて５に濃縮
後50重量％リン酸水を用いてpH2とし、５の酢酸エチ
ルで３回抽出し、酢酸エチル層15を得た。これを0.02
N水酸化ナトリウム水５に転溶し、50重量％リン酸水
にてpH2とした後、ダイヤイオンHP−20（登録商標）カ
ラム（１）を通した。この流出液を、５の酢酸エチ
ルで３回抽出し、酢酸エチル層15を得た。これを無水
硫酸ナトリウムにて脱水後蒸発乾固させた。この乾固物
を少量のアセトン／ベンゼン（1/7）に溶解させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワユーゲル（−200
（登録商標）、1500g）により分離した。その後メバロ
ン酸を含む画分を乾固し、無色の油状物質91.4gを得
た。
し濾液15を得た。これを逆浸透膜を用いて５に濃縮
後50重量％リン酸水を用いてpH2とし、５の酢酸エチ
ルで３回抽出し、酢酸エチル層15を得た。これを0.02
N水酸化ナトリウム水５に転溶し、50重量％リン酸水
にてpH2とした後、ダイヤイオンHP−20（登録商標）カ
ラム（１）を通した。この流出液を、５の酢酸エチ
ルで３回抽出し、酢酸エチル層15を得た。これを無水
硫酸ナトリウムにて脱水後蒸発乾固させた。この乾固物
を少量のアセトン／ベンゼン（1/7）に溶解させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワユーゲル（−200
（登録商標）、1500g）により分離した。その後メバロ
ン酸を含む画分を乾固し、無色の油状物質91.4gを得
た。
比旋光度〔α▲〕25 D▼＝−22.0゜ （Ｃ＝3.20、エタノール）であった。
本発明のメバロン酸の製造方法によれば、工業的に実施
可能な程度に高収量でメバロン酸を得ることができる。
可能な程度に高収量でメバロン酸を得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】サッカロマイコプシス・フィブリゲラ（Sa
ccharomycopsis fibuligera）IFO 0107、IFO 0103、I
FO 0104、IFO 0105、IFO 0106、IFO 0109、IFO 01
11、IFO 1665、IFO 1711、IFO 1745、AHU 4113、IA
M 4247、OUT 6071、HUT 7234、ATCC 2080、ATCC 2
082、ATCC 2088、ATCC 20145、ATCC 24945、ATCC 4
4872、ATCC 46252、ATCC 46253、ATCC 46949、ATCC
52921、NRRL Ｙ−1060、NRRL Ｙ−1064、NRRL Ｙ
−2385、NRRL Ｙ−7061、NRRL Ｙ−7221、NRRL Ｙ−
7324、NRRL Ｙ−7464、DSM 70554及びこれらの変異株
からなる群から選択した１種以上の微生物を培養し、次
いでその培養物からメバロン酸を得ることを特徴とする
メバロン酸の製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4962387A JPH0751068B2 (ja) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | メバロン酸の製造方法 |
| EP88103319A EP0281143B1 (en) | 1987-03-04 | 1988-03-03 | Process for producing mevalonic acid |
| DE8888103319T DE3878946T2 (de) | 1987-03-04 | 1988-03-03 | Verfahren zur herstellung von mevalonischer saeure. |
| ES88103319T ES2053596T3 (es) | 1987-03-04 | 1988-03-03 | Un proceso para la produccion de acido mevalonico. |
| AT88103319T ATE86664T1 (de) | 1987-03-04 | 1988-03-03 | Verfahren zur herstellung von mevalonischer saeure. |
| US07/629,184 US5149641A (en) | 1987-03-04 | 1990-12-17 | Process for producing mevalonic acid |
| GR930400328T GR3007316T3 (ja) | 1987-03-04 | 1993-03-11 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4962387A JPH0751068B2 (ja) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | メバロン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63216487A JPS63216487A (ja) | 1988-09-08 |
| JPH0751068B2 true JPH0751068B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=12836356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4962387A Expired - Lifetime JPH0751068B2 (ja) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | メバロン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0751068B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4706822A2 (en) * | 2019-08-28 | 2026-03-11 | Danisco US Inc. | Methods for recovering organic acids or salts or lactones thereof from aqueous solutions using water solvent crystallization and compositions thereof |
-
1987
- 1987-03-04 JP JP4962387A patent/JPH0751068B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63216487A (ja) | 1988-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5036011A (en) | Novel Aureobasidium sp. microorganisms and method for obtaining the same, and method for preparing erythritol with the same | |
| EP0158194B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin auf mikrobiologischem Weg | |
| JP2792600B2 (ja) | メバロン酸生産菌 | |
| EP0152949A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxynikotinsäure | |
| EP0410430B1 (de) | Verfahren zur diskontinuierlichen Herstellung von L-Carnitin auf mikrobiologischem Weg | |
| JPH0751068B2 (ja) | メバロン酸の製造方法 | |
| EP0248401B1 (de) | Enzym und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| JPH0789938B2 (ja) | メバロン酸の製造方法 | |
| DE3041224C2 (ja) | ||
| US5149641A (en) | Process for producing mevalonic acid | |
| JPH0789940B2 (ja) | メバロン酸の製法 | |
| JPH0789939B2 (ja) | メバロン酸の製造法 | |
| EP0383248B1 (en) | Process for the production of mevalonic acid | |
| JP2964163B2 (ja) | Ｒ（―）―１，３―ブタンジオールの製造法 | |
| DE69801789T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,2,4,-Butantriolen | |
| NO802863L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,5-diketoglukonsyre | |
| JPH0569512B2 (ja) | ||
| JPS5953838B2 (ja) | β−ヒドロキシ吉草酸の製造方法 | |
| JPS6250473B2 (ja) | ||
| JPH0521557B2 (ja) | ||
| JPS6257312B2 (ja) | ||
| JPS5953839B2 (ja) | （−）−α−ヒドロキシメチル酪酸の製造方法 | |
| JPS5921600B2 (ja) | Ｄ（−）−β−ヒドロキシイソ酪酸の製造方法 | |
| JPS6244915B2 (ja) | ||
| JPS62158494A (ja) | （ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオ−ルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |