JPH0751519B2 - 制御された持続性放出医薬配合物 - Google Patents

制御された持続性放出医薬配合物

Info

Publication number
JPH0751519B2
JPH0751519B2 JP62082777A JP8277787A JPH0751519B2 JP H0751519 B2 JPH0751519 B2 JP H0751519B2 JP 62082777 A JP62082777 A JP 62082777A JP 8277787 A JP8277787 A JP 8277787A JP H0751519 B2 JPH0751519 B2 JP H0751519B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
therapeutic agent
tablets
dosage form
active ingredient
sustained release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62082777A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62294626A (ja
Inventor
ローウィ ハンス
Original Assignee
ハンス ロ−ウイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハンス ロ−ウイ filed Critical ハンス ロ−ウイ
Publication of JPS62294626A publication Critical patent/JPS62294626A/ja
Publication of JPH0751519B2 publication Critical patent/JPH0751519B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 I.発明の分野 本発明は、単位投与量形の活性治療剤および担体基材を
含有する制御された持続性放出医薬配合物の製造方法に
関する。さらに詳しくは、本発明は、消費された場合に
単位投与量の各々が実質的に同等かつ均一の生物学的利
用率特性を有する、活性治療剤および担体基材を含有す
る制御された持続性医薬配合物の単位投与量のバツチ、
すなわち錠剤、ロゼンジ、坐剤などの製造方法に関す
る。また、本発明は、本発明の方法によつて製造された
優れた単位剤形に関する。
本発明は、種々の活性治療剤および少なくとも１種のセ
ルロースエーテルからなる担体基材を含有する制御され
た持続性放出医薬配合物に広く関する。代表的に本発明
の方法および組成物において用いられるセルロースエー
テルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび同
様の類似体のようなヒドロキシアルキルセルロースまた
はヒドロキシアルキルアルキルセルロース材料である。
持続性製品は、医薬分野において広く市販され、しか
も、今や種々の活性医薬剤の投与において重要な因子で
ある。このような持続性または徐放性製品の利点は、今
や十分に理解され、しかもこれらの製品に基づいて非常
に実質的な工業が発達した。徐放性製品は、長期間にわ
たつて、均一かつ連続放出に対して種々の薬物を投与で
き、それによつて患者に有利と考えられるどのような時
間も活性成分の特別の血中濃度が達成される。このよう
な投与によつて、活性成分の頻繁な投与を要する必要性
が除かれ、しかも患者による医薬製品の時宜のしかも繰
返し消費の確保に固有の問題が回避される。種々の活性
治療剤の安定な血中濃度を得、それによつて種々の生理
学的状態を制御できる。また、投与は、薬物の多重消化
によつて生じた血中濃度の山谷を介して活性成分の頻繁
な投与によつて生じる有害なあるいは副作用を減少する
かあるいは多分除去する。
II.先行技術の説明 セルロース誘導体、さらに詳しくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースのようなセルロースエーテルの、持続
性または徐放性医薬配合物における担体としての使用は
既知である。セルロースエーテルの種々の商業的形態
は、市販され、しかも中でもこれらとしてはメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルセルロースおよび誘導体である。これらの
セルロースエーテルは各々分子量および粘度の範囲内お
よび種々の商品名の下に入手できる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明の徐放
性組成物に特に好ましいセルロースエーテルであり、し
かもメトセル（METHOCEL）の商標の下にダウ・ケミカル
・カンパニーから入手できる。数種のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース製品は、種々のメトキシルおよびヒ
ドロキシプロピル含量および種々の分子量を有する。代
表的には、メトキシル含量は、16.5重量％〜30重量％の
範囲であり、しかもヒドロキシプロピル含量は４重量％
〜32重量％の範囲にある。20℃における２％水溶液の粘
度をベースとして計算された、数種のグレードのヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの粘度は5cps〜100,000c
psの範囲にある。典型的には、一層高粘度グレードの材
料は一層徐々に溶解し、しかも一層低粘度を有する同等
の材料よりも一層少量で使用できる。
先行技術を1960年代までさかのぼる。Christiansenらは
米国特許第3,065,143号明細書において、徐放性錠剤に
おけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用を開
示した。Loweyらは、米国特許第3,870,790号明細書にお
いて活性治療成分を、またエチルセルロースと任意に混
合できるあらかじめ湿潤されたヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースと混合する方法を開示した。得られた混合
物の徐放性は担体材料の含水率によつて制御でき、この
担体材料は、担体材料を次いで高温および高湿度条件に
供する湿潤プロセスに入れられる。
Loweyは、米国特許第4,259,314号明細書において、粘度
50cps〜4,000cpsを有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの混合物からなる徐放性製品を開示した。これ
らの混合物は、特に水分１％未満に乾燥された場合に吸
湿性活性剤と共に有利に使用された。
Schorらを初め他の研究者は、米国特許第4,389,393号明
細書において、担体基材がある規定された粘度、メトキ
シル含量、ヒドロキシプロピル含量および数平均分子量
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースのある好
ましい形から選ばれる徐放性組成物を開示した。
先行技術による錠剤の製造法においては、まず担体基材
を製造する。セルロース成分の混合物を使用でき、しか
も望ましいと考えられる場合、担体基材混合物は、増湿
または他のプロセス工程によつて処理できる。次いで活
性成分を担体基材に加え、基材と十分に混合して、均一
な混合物を形成する。活性成分と担体の混合物を錠剤機
のホツパーに除く。このような機械は、業界において既
知であり、かつあらかじめ設定された可変サイズのパン
チを有し得、しかも錠剤の圧縮を制御するように調節で
きる。例えば5/32〜3/43インチのパンチおよびダイを使
用でき、しかも錠剤機は、圧縮圧力6kg/cm2〜14kg/cm2
に変化するように調節できる。これらの変数および制御
は、先行技術において十分理解され、しかも徐放性は錠
剤の大きさおよび錠剤を供する圧縮の双方の関数である
ことが認められる。従つて、1/4〜15グレーン錠剤は、
先行技術の方法によつて製造できる。
制御された持続性医薬錠剤、ロゼンジなどの投与におい
て、錠剤からの活性剤の放出速度は、与えられた製造バ
ツチにおいて製造された錠剤および異なつた製造バツチ
において色々な時に製造された錠剤の間で不変かつ均一
であることは著しく重要である。また治療剤の投与の安
全性の見地およびその信頼性の双方から、製造された錠
剤の生物学的利用率特性は実質的に均一かつ同等である
ことが重要である。このような信頼性が欠如すると、患
者に対する危険は重大である。なぜならば、活性成分は
推測されるよりも一層高速または低速において放出でき
るからである。例えば、ニトログリセリンを、経口錠剤
またはパツカル錠を介してアンギナ患者に投与する場
合、放出のこのような変動は生命をおびやかすものであ
ろう。多分同一の錠剤間の同等でない放出速度の問題
は、これらの錠剤が「１日１個」のものであり、しかも
患者が毎日これらの錠剤からの均一かつ同等の放出に頼
る場合は、特に一層悪化される。
技術が直面する問題は、各錠剤が活性成分を均一かつ同
等に放出する多重持続性錠剤の製造の問題である。錠剤
毎におよびバツチ毎に活性成分の適切な生物学的利用率
を得るためには、各錠剤内に活性成分の同量を配合する
のみでなく、活性成分は、一錠からの放出が他の錠剤よ
りも迅速でないように同じようにセルロース系担体基材
と十分に混合しかつ結合される必要がある。
発明の概要 本発明の主目的は、錠剤、ロゼンジ、坐薬または他の形
であれ、単位投与量形が均一かつ同等の生物学的利用率
特性を確実に有する、単位投与量形の活性治療剤および
担体基材を含有する制御された持続性医薬配合物の製造
方法を提供することである。
本発明の他の目的は、単位投与量の投与が患者に一層安
全かつ一層信頼性のある制御された持続性医薬配合物の
多数の単位投与量の製造方法を提供することである。
本発明のこれ以上の目的は、生物学的利用率の一層大き
い均一性の利点を有する持続性医薬配合物の単位投与量
形の製造方法を提供することである。
本発明のこれらの目的および他の目的は、少なくとも１
種のセルロースエーテルを含む担体基材を活性治療剤と
十分に混合して、実質的に均一な医薬配合物を形成し、
その後、混合を中止し、このように形成された混合物を
治療剤がセルロースエーテルに結合されるようにするに
十分な時間放置させ（本明細書において調質とよばれる
工程）かつこのように調質された医薬配合物が付形され
しかも適当な単位投与形に圧縮される方法において達成
される。
本発明の目的は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびエチルセルロースまたは誘導体からな
る群から選ばれた１種またはそれ以上のセルロースエー
テルから本質的になる固体担体基材の一定量を顆粒また
は粉末形の治療的に活性の医薬剤と混合し、薬剤および
基材が均一になるまで混合物を機械的に攪拌し、攪拌工
程を中止し、次いで均一な混合物を治療剤の顆粒が担体
基材の粒子に対して物理的および（または）物理的−化
学的密着によつて結合するようになるに十分な時間、代
表的には２時間〜24時間またはそれ以上そのままにし、
かつこのように調質された混合物を、ロゼンジ、経頬錠
剤、経口錠または坐薬のような固体単位投与量形に付形
および圧縮する場合に達成される。
本発明の方法によつて製造された単位投与量形は、均一
かつ同等な時間放出特性の特徴がある、すなわち活性成
分は混合された担体材料および治療剤の与えられたバツ
チから形成された多数の錠剤の各々によつて同等の速度
で放出される。調質されない先行技術の組成物と著しく
異なつて、本発明によつて、錠剤時間放出特性は一層均
一であり、しかも時間放出特性のバツチ間変動は同様に
実質的に減少する。
活性成分の均一かつ同等の時間放出を得るために、ある
いは換言すれば、担体材料および活性成分のバツチから
製造された各単位用量の均一かつ同等の生物学的利用率
を得るためには、（１）各単位剤形の基材単位当たり活
性成分の同量が存在し、しかも活性成分は基材と十分に
混合される必要があり、しかも（２）十分に混合された
活性成分および担体基材は混合の不存在下に調質が起こ
るに十分な時間、すなわち活性成分が、物理的密着また
は化学物理的密着の方法によつて担体材料に結合できる
に十分な時間そのままに存在する必要がある。
基剤は１種のセルロースエーテルまたはセルロースエー
テルの混合物あるいは異なつた粘度特性を有する１種ま
たはそれ以上のセルロースエーテルの混合物を含むもの
であろうと、この基材と特別の活性成分との混合物は基
材と活性成分の混合直後に打錠されてはならない。先行
技術に従つて、製造された単位投与形の時間放出特性の
錠剤間またはバツチ間に十分な再現性がない。このこと
から同じ担体／活性成分の異なつたバツチから製造され
た錠剤の毎時放出時間の非常に著しい差を生じ、しかも
基材および活性成分の与えられたバツチからの錠剤間の
活性成分の毎時放出時間に実質的な差が生じる。このこ
とは医薬投与の見地からは明らかに不満足であり、しか
も著しい医療上の問題が生じる。
担体／活性成分混合物が調質できないと、基材からの活
性成分の分離が生じる。なぜならば混合物は先行技術に
おける混合後の付形および圧縮工程の間に取り扱われる
からであると考えられる。この点に関して、制御された
放出錠剤の製造は通常の経口医薬錠剤の製造と適切に比
較できないことが認められる。後者の場合には、重要な
要因は、活性成分を出来るだけ迅速に放出することであ
り、これに対して均一かつ同等な放出特性を、制御され
た作用配合物をもつて追求している。
活性成分の顆粒とセルロースエーテルの顆粒間の結合の
正確な性質は精密に特徴づけることはできない。しかし
ながら、メチルセルロースおよび他のセルロースエーテ
ルは、接着剤に有用であり、これらのメチルセルロース
および他のセルロースエーテルは事実上熱可塑性であ
り、熱ゲル化性を有し、しかも自己接着用錠剤に結合で
きることは業界において理解されている。従つて、何ら
特別の理論を採用することなしに、本発明にとつて、活
性成分および担体材料が、どのような物理的または物理
化学的プロセス制御によつても重合体状基材および活性
材料を接着できるに十分な時間乱されない状態にあるこ
とは重要であると考えられる。また、起こる結合反応は
平衡反応であり、かつ従つて本発明の利点は結合作用が
平衡に近づくに十分な調質時間後に得られるとも考えら
れる。
顆粒状活性成分と担体基材の粒子間の結合の効力は、粒
子自体の寸法およびその構造によつて影響を受けるとも
考えられる。従つて、錠−鍵相互作用を生成するように
活性成分および基材の粒度の制御またはその各々の粒子
構造の制御は調質プロセスに実質的に有利であり、かつ
望まれる平衡に達するに必要な時間量を減少できる。
混合物を調質する時間の長さを変えることによつて、担
体基材および活性治療剤を含有する配合物の時間放出特
性を制御することはある程度まで可能であろう。すなわ
ち、初期の大放出が、できるだけ早く治療濃度に達する
必要のある場合、調質工程の長さを短縮するのが望まし
いであろう。対照的に、長時間にわたつて定常的かつ一
定の放出速度が望ましい場合、調質工程を長くし、しか
も活性成分の担体基材への結合を増進させることも有用
であろう。
持続性薬剤投与においては、ある血中濃度まで活性成分
の比較的迅速な放出を有し、しかも一定なまたは微減少
血中濃度の何れかを保つことが望ましいことがある。こ
れらの目的は、本発明をもつて達成され、これに対し
て、先行技術においては下記の比較例において示される
ように、本発明の方法を用いない場合に活性成分の生物
学的利用率において広範囲の変動が起こるであろう。
本発明の方法は、圧縮錠剤において投与形均一性を制御
するために米国薬局方に教示された技術を十分越えてい
ることは当業者において認められる。米国薬局法−NF、
第２増補は、錠剤に対して重量変動および含量の均一性
試験が記載されている。圧縮錠剤（被覆または未被覆）
には、規定された試験には、多重用量単位の重量変動ま
たは含量均一性試験および与えられたバツチ中の多重錠
が、活性成分の含量において十分に均一であるか否かを
決定するためにこれらの結果の統計的分析が必要であ
る。下記の試験は、米国薬局方−NF、セカンド・サプル
メント、フイジカル・テスツ／ユニホーミテイ・オブ・
ドーセージ・ユニツツ（Second Supplement,Physical t
ests/Uniformity of Dosage Units）、第905頁から引用
される。
（Ａ） 個々のモノグラフにおける力価の定義に規定さ
れた限界の平均が100.0％またはそれ以下の場合 非経口用圧縮錠（被覆または未被覆）、単一単位容器中
の懸濁剤、単一単位容器内の固体（無菌固体を含む）お
よび無菌固体、 個々のモノグラフに特記しない限り、含量均一性の重量
変動法から求めた10投与量単位の各々の活性成分の量が
錠剤クレームの85.0％〜115.0％の範囲内に存在し、し
かも相対標準偏差が6.0％未満または等しい場合は、投
与量均一性の必要条件は満たされる。
１単位がラベルクレームの85.0％〜115.0％の範囲外に
あり、しかも１単位もラベルクレームの75.0％〜125.0
％の範囲外にない場合、あるいは相対標準偏差が6.0％
より大であるかあるいは両者の状態が一般的である場合
は、さらに20個の単位を試験せよ。30単位の１単位より
多くないものがラベルクレームの85.0％〜115.0％の範
囲外であり、かつ１単位もラベルクレームの75.0％〜12
5.0％の範囲外になく、しかも30用量単位の相対標準偏
差が7.8％を越えない場合は、必要条件が満たされる。
重量変動または含量均一性の何れをベースとする前記試
験は、意図された時間放出配合物のバツチからの単位剤
形の適切な信頼性試験には結局適していない。これは、
重量変動および含量均一性に関して満足な統計的性能を
もつても、このような錠剤からの活性成分の時間放出特
性は著しく異なるからである。なぜならば活性成分は、
本発明による担体材料に結合されてないからである。
本発明は、任意の特別のセルロースエーテルの使用に限
定されず、しかも当業者は、単一セルロースエーテルま
たはエーテルの混合物が、数種の市販セルロースエーテ
ルの種々の粘度グレードとして使用できることを認識す
るだろう。広くは、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースおよび他の同
様の化合物または誘導対のようなヒドロキシアルキルセ
ルロースおよび（または）ヒドロキシアルキルアルキル
セルロースを使用するのが好ましい。これらの中で、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルセルロースが好ましく、前者はメトセル（Methoc
el）の商品名の下にダウ・ケミカル・カンパニーから種
々の粘度グレード3cps〜100,000cpsで入手でき、しかも
後者はその商品名クルセル（Klucel）の下にハーキユリ
ーズ・インコーポレーテツドから入手できる。メトセル
E50（50cps）、メトセルE4M（4,000cps）およびメトセ
ルK15M（15,000cps）を用いて、有利な担体基材を製造
できる。
担体基材と組み合せた活性成分は、全身的または局所的
に作用する任意の形のものであり得る。全身的に作用す
るものは、代表的には経口投与され、目的は活性成分の
信頼できかつ一定量を血流中に送出すことである。局所
的に作用する活性成分のこの型はバツカル径頬錠剤また
は膣あるいは直腸坐剤に使用できる。
本発明の方法により、担体基材と組み合せることのでき
る活性治療剤の中には鎮静剤、ビタミン、抗炎症剤、血
管拡張剤、刺激剤、弛緩剤、抑制剤および多くの他の型
の治療剤がある。
本発明の方法において使用できる活性成分の中には、例
えばイソソルビドジニトレートまたはイソソルビドモノ
ニトレート（狭心症の治療に使用される）、テオフイリ
ン（喘息の治療に使用される）、ニトログリセリン、イ
ブプロフエン、およびアセトアミノフエンがある。
本発明の医薬組成物の製造において、活性成分および担
体基材の望まれる比を混合容器に導入する。最終単位剤
形に含まれる他成分、例えば充てん剤、乾燥剤、滑沢
剤、着色剤、デンプンおよび当業界において既知の他の
材料を混合容器に導入できる。その後、基材混合物を代
表的には20分〜40分、通常30分〜40分攪拌および混合し
て活性成分と基材混合物の均一性を得る。混合装置は、
例えばデイ・ミキサー（Day mixer）またはポニー・ミ
キサー（Pony mixer）であり得る。
本発明によつて重要な調質工程は、混合が起こつたもの
と同じまたは異なつた容器において通常行われる。均一
に混合された材料は、実質的に乱されずに２時間〜72時
間、好ましくは４時間〜48時間放置でき、この間活性成
分はプラスチツク担体基材に結合する。
均一混合物を、結合を起こさせるに十分な時間調質した
後にこの均一混合物を、業界に既知のように付形および
圧縮工程に移す。このような工程に用いる装置は、例え
ばストークス（Stokes）あるいはコルトン（Colton）回
転機または錠剤圧縮機であり得る。付形および圧縮工程
において用いる代表的圧縮は、6kg/cm2〜12kg/cm2、好
ましくは8kg/cm2〜12kg/cm2の範囲内で変わる。この最
終工程において製造される単位剤形としては、経口ある
いはバツカル錠、ロゼンジ、トローチ、坐剤および他の
形があり得る。
本発明は、下記の例および図面にさらに説明される。
例 本発明の方法および先行技術の方法によつて一連の徐放
錠を製造し、次いでその夫々の徐放性能を試験した。
例１〜例４ 錠剤製造方法 下記に挙げる基材成分をデイ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約20分混合した。活性成分を基材混合
物に加え、次いで滑沢剤を加えて混合物を再び約30分混
合した。最後に、完全混合物を室温において、24時間よ
り短かくない時間、結合のために調質した。錠剤を刻み
をつけたカプセル形の錠剤に圧縮した。パンチサイズ19
mm×8.5mmであり、しかも硬さは9kg/cm2であつた。各場
合において、錠剤の力価は120mgであつた。
活性成分の放出 例１〜例４において製造された錠剤からの活性成分の放
出は、各々の場合において６名の志願者について行つた
血中濃度試験によつて測定した。示された時間間隔にお
ける活性成分の血中農度の平均値を第１図〜第４図に示
す。
前記に示すように製造された錠剤からの時間についての
活性成分の放出も、溶解試験「パドル」（paddle）装置
（米国薬局方XX、第959頁）によつて６個の時間間隔に
おいて単一錠剤により放出される薬剤の％を分析する生
体内分析によつても測定することができる。この試験に
おいては、１個の錠剤をpH1.2の緩衝剤（酵素のないシ
ミユレートした胃液、米国薬局方XX、第1105頁）500ml
を含有する容器に入れ、次いで試験の間37℃において12
5RPM回転下に保持した。第１時間、第４時間および第８
時間において、溶液の吸光度は、pH1.2に対して約278nm
において測定する。
下記の錠剤を製造した。
例 1: 活性成分 Ｘ 120g ヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC Ｅ−50（ダウ） 10g HPMC Ｅ−4M（ダウ） 50g ヒドロキシプロピルセルロース HPC（ハーキユリーズ） 10g ステアリン酸 1g サイロイド（Syloid） 2g 例 2: 活性成分 Ｘ 120g HPMC Ｅ−50 30g HPMC Ｅ−4M 30g HPC 10g ステアリン酸 1g サイロイド 2g 例 3: 活性成分 Ｘ 120g HPMC Ｅ−50 40g HPMC Ｅ−4M 20g HPC 10g ステアリン酸 1g サイロイド 2g 例 4: 活性成分 Ｘ 120g HPMC Ｅ−50 10g HPMC Ｅ−4M 50g HPC 10g ステアリン酸 1g サイロイド 2g 比較例１−Ａ〜比較例４−Ａ 例１〜例４に記載と同じ混合物を用いて、先行技術の方
法により錠剤を製造した。例１−Ａ〜例４−Ａの錠剤
を、前記の基材成分をデイ粉末ミキサーまたはポニーミ
キサーにおいて約20分混合し、活性成分を基材ミツクス
に加え、次いで滑沢剤を加えながらこの混合物を約30分
再び混合することによつて製造した。次いで、混合物
を、本発明により、放置することなくまたは結合するよ
うになることなく直ちに打錠した。例１〜例４における
ようにパンチサイズ19mm×8.5mmおよび硬さ9kg/cm2を用
いて刻みをつけたカプセル形錠剤に圧縮した。活性成分
の放出を例１〜例４に記載のように測定した。
発明の錠剤と先行技術の錠剤の比較 第１図は例１の錠剤、参照数字10および例１−Ａの錠
剤、参照数字12からそれぞれ放出された活性成分の量の
曲線を示す。結合されなかつたバツチから製造された比
較錠、錠剤１−Ａが約３時間において活性成分の激減を
示すことが明らかである。さらに、12時間後に利用でき
る活性成分の量は、少なくとも24時間結合された本発明
によつて製造された錠剤におけるよりも実質的に少な
い。さらに本発明によつて製造された錠剤から放出され
た活性成分は、約２時間においてその最高活性成分濃度
に達した後、実質的に同一の放出特性を有した。
第２図は、例２の錠剤、14および例２−Ａの錠剤、16か
らそれぞれ放出された活性成分の量の曲線を示す。第２
図に示す活性成分の放出は、結合された錠剤の利点を実
質的に確認する。先行技術（例２−Ａ）によつて製造さ
れた錠剤からは、約３時間において活性成分濃度の非常
な激減がある。
第３図は、例３の錠剤、18および例３−Ａの錠剤、20か
らそれぞれ放出される活性成分の量の曲線を示す。この
結果は、本発明によつて製造された錠剤の利点を再び確
認する。比較錠剤３−Ａからの活性成分濃度の低下は３
時間で非常に鋭い。
第４図は、例４の錠剤、22および例４−Ａの錠剤24から
それぞれ放出された活性成分の量の曲線を示す。本発明
の錠剤の利点は確認され、約３時間において未結合錠剤
（４−Ａ）からの活性成分濃度の非常な激減がある。
例５ 錠剤製造方法 下記に挙げる基材成分を、デイ粉末ミキサーまたはポニ
ーミキサーにおいて約20分混合する。基材混合物に活性
成分を加え、次いで混合物を、滑沢剤を加えて約30分、
再び混合する。最後に、完全混合物を室温において24時
間より短かくない時間、結合のために調質する。錠剤
を、刻みをつけたカプセル形錠剤に圧縮した。パンチサ
イズは19.1mm×9.7mmであり、しかも硬さは9kg/cm2であ
つた。各々の場合に、錠剤の力価は85mgであつた。
活性成分の放出 例５において製造された錠剤からの活性成分の放出は、
各々の場合に６名の志願者について行つた血中濃度試験
によつて測定した。示した時間間隔における活性成分の
血中濃度の平均値を第５図に示す。静脈血液試料を、ド
ーシング直前およびドーシング後0.25時間、0.5時間、
0.75時間、1.00時間、1.5時間、2.0時間、2.5時間、3.0
時間、4.0時間、6.0時間、9.0時間、12.0時間、24.0時
間、36.0時間および48.0時間において各被検者から得
た。全６名の被検者について、また、ドーシング直前お
よびドーシング後1.0時間、2.0時間、4.0時間、6.0時間
および9.0時間において動脈血圧をも測定した。
活性成分の時間についての活性成分の放出を生体内分析
によつても測定できる。この分析は、溶解試験「かい」
装置（米国薬局方XX、第959頁）によつて、固定した時
間間隔において単一錠剤によつて放出された薬剤の％を
測定する。１個の錠剤をpH1.2緩衝剤（酵素のないシミ
ユレータした胃液、米国薬局方、XX、第1105頁）500ml
を含有する容器に入れ、次いで試験の間37℃において12
5RPM回転下に保つた。第１時間、第４時間および第８時
間において、試料を抜取り、次いで硫酸ヒドラジン、ス
ルフアニルアミドおよびＮ−（１−ナフチル）−エチレ
ンジアミン塩酸塩をもつて処理し、しかも溶液の吸光度
を約540nmにおいて測定する。
下記の混合物を製造し： 活性成分Ｙ 80g HPMC Ｅ−50 20g HPMC Ｅ−4M 40g HPMC Ｋ−15 10g HPC 10g ステアリン酸 1g サイロイド 1g 次いで上記のように打錠した。
比較例５−Ａ 例５に挙げる基材成分をデイ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約20分混合した。活性成分を基材混合
物に加え、次いで混合物を、滑沢剤を加えて約30分再び
混合した。次いで混合物を圧縮9kg/cm2に設定されたス
トークス（Stokes）B2 ローター・マシン（Rotary mac
hine）またはマネステイ・マシン（Manesty machine）
において直ちに打錠した。錠剤を刻みをつけたカプセル
形錠剤に圧縮した。パンチサイズは19.1mm×9.7mmであ
り、しかも硬さは9kg/cm2であつた。各々の場合におい
て、錠剤の力価は85mgであつた。活性成分の放出は例５
に記載のように測定した。
発明の錠剤と先行技術の錠剤の比較 第５図は、本発明によつて製造された例５の錠剤26の２
組および先行技術の方法（例５−Ａ）28によつて製造さ
れた錠剤の１組からの活性成分の放出の曲線を示す。未
結合錠剤（例５−Ａ）は、ほぼ直ちに最高活性成分濃度
に達し、次いで放出は第３時間において激減を受ける。
比較例５−Ａの錠剤からの活性成分濃度は、試験の後期
の時間において、本発明の方法によつて製造された錠剤
の何れかからよりも実質的に低かつた。
例 ６ 錠剤製造方法 下記に挙げる基材成分を、デイ粉末ミキサーまたはポニ
ーミキサーにおいて約20分混合した。活性成分を基材混
合物に加え、次いで混合物を、滑沢剤を加えて約30分再
び混合した。最後に、完全混合物を室温において24時間
より短くない時間、結合のために調質させた。次いで混
合物を、圧縮9kg/cm2に設定されたストロークスB2ロー
タリー・マシンまたはマネステイ・マシンにおいて打錠
した。錠剤を、刻みをつけたカプセル型錠剤に圧縮し
た。パンチサイズは19.1mm×9.7mmであり、しかも硬さ
は9kg/cm2であつた。各々の場合において、錠剤の力価
は104mgであつた。
下記の配合物を製造した： 活性成分Ｚ 100g HPMC Ｅ−50 20g HPMC Ｅ−4M 40g HPMC Ｋ−15 10g HPC 10g ステアリン酸 1g サイロイド 1g 活性成分の放出 例６において製造された錠剤からの活性成分の放出を、
各々の場合に、６名の志願者について行つた血中濃度試
験によつて測定した。示された時間間隔における活性成
分の血中濃度の平均値を第６図に示す。静脈血液試料
を、ドーシング直前およびドーシング後0.25時間、0.5
時間、0.75時間、1.00時間、1.5時間、2.0時間、2.5時
間、3.0時間、4.0時間、6.0時間、9.0時間、12.0時間、
24.0時間、36.0時間および48.0時間において各被検者か
ら得られた。全６名の被検者において、ドーシング直前
およびドーシング後1.0時間、2.0時間、4.0時間、6.0時
間および9.0時間にまた動脈血圧も測定した。
活性成分の時間についての放出も、また、生体内分析に
よつて測定することができる。この分析は、溶解試験
「かい」装置（米国薬局方XX、第959頁）によつて固定
した時間間隔において単一錠剤によつて放出された薬剤
の％を求める。１個の錠剤を、pH1.2緩衝剤（酵素のな
いシミユレートした胃液、米国薬局方、XX、第1105頁）
500mlを含有する容器に入れ、次いで試験の間に37℃に
おいて125PRM回転下に保たれた。第１時間、第４時間お
よび第８時間において、試料を抜取り、次いで硫酸ヒド
ラジン、スルフアニルアミドおよびＮ−（１−ナフチ
ル）−エチレンジアミン塩酸塩をもつて処理し、次に溶
液の吸光度を約540nmにおいて測定する。
比較例６−Ａ 錠剤製造方法 例６に挙げた基材成分をデイ粉末ミキサーまたはポニー
ミキサーにおいて約20分混合する。活性成分を基材混合
物に加え、次いで混合物を滑沢剤を加えて約30分再び混
合した。次いで混合物を、圧縮9kg/cm2に設定されたス
トロークスB2ロータリー・マシンまたはマネステイ・マ
シンにおいて直ちに打錠する。錠剤を刻みをつけたカプ
セル形錠剤に圧縮した。パンチサイズは19.1mm×9.7mm
であり、しかも硬さは9kg/cm2であつた。各々の場合に
おいて、錠剤の力価は104mgであつた。活性成分の放出
を、例６において測定した。
第６図は、本発明によつて製造された例６の錠剤30の２
組および先行技術の市販錠剤32からの活性成分の放出を
示す。第６図は、本発明によつて製造された両錠剤が12
時間にわたつて同様に作用したことを示す。
例 ７ 別の日に、生成物Ｚの対照（比較）バツチを、例６と同
じ処方をもつて製造し、次いで完成錠剤を結果の比較の
ために例６と同様に再び試験した。第７図の参照数字34
は、２個の結合された錠剤からの活性成分の放出が、例
６に記載のさきに製造された錠剤からの活性成分の放出
と実質的に同じであることを示している。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第４図は本発明の実施例である例１〜４にお
いて製造された錠剤からの活性成分の放出を示された時
間間隔における平均血中濃度で示したグラフである。 第５図は本発明の実施例である例５の錠剤262組及び例
５−Ａ（先行技術）で製造された錠剤28からの活性成分
の放出を示すグラフである。 第６図は本発明の実施例である例６の錠剤30の２組およ
び先行技術の錠剤32からの活性成分の放出を示すグラフ
である。 第７図は本発明の実施例である例７からの錠剤34 ２組
における活性成分の放出を示すグラフである。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） 少なくとも１種のセルロースエー
    テルを含む担体基材を治療剤と十分に混合して、実質的
    に均一な医薬配合物を形成し、 （ｂ） 混合工程を中止し、次いで工程（ａ）において
    形成された混合物を前記治療剤が前記セルロースエーテ
    ルに結合するようになるに十分な時間放置させ、次いで （ｃ） 前記医薬配合物を適当な単位投与量形に圧縮す
    ることによって製造された、活性治療剤および担体基材
    を含有する、制御された持続性放出医薬配合物の改良さ
    れた単位投与形。
  2. 【請求項２】担体が１種またはそれ以上のヒドロキシア
    ルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセ
    ルロースまたはその誘導体を含む、特許請求の範囲第１
    項に記載の投与形。
  3. 【請求項３】セルロースエーテル、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
    ルボキシメチルセルロースおよびエチルセルロースまた
    はその誘導体の１種またはそれ以上を含む、特許請求の
    範囲第１項に記載の投与形。
  4. 【請求項４】工程（ａ）において形成された混合物を単
    位投与形へ圧縮前に少なくとも２時間放置させる、特許
    請求の範囲第１項に記載の単位投与形。
  5. 【請求項５】活性治療剤が、イソソルビドモノニトレー
    トである、特許請求の範囲第１項に記載の制御された持
    続性放出医薬配合物の改良され単位投与形。
  6. 【請求項６】活性治療剤が、イソソルビドジニトレート
    である、特許請求の範囲第１項に記載の制御された持続
    性放出医薬配合物の改良された単位投与形。
  7. 【請求項７】活性治療剤がテオフイリンである、特許請
    求の範囲第１項に記載の制御された持続性放出医薬配合
    物の改良された単位投与形。
  8. 【請求項８】活性治療剤がニトログリセリンである、特
    許請求の範囲第１項に記載の制御された持続性放出医薬
    配合物の改良された単位投与形。
  9. 【請求項９】活性治療剤がイソプロフエンである、特許
    請求の範囲第１項に記載の制御された持続性放出医薬配
    合物の改良された単位剤形。
  10. 【請求項１０】活性治療剤がアセトアミノフエンであ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の制御された持続性放
    出医薬配合物の改良された単位投与形。
  11. 【請求項１１】（ａ） ヒドロキシプロピルメチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
    チルセルロースおよびエチルセルロースまたは誘導体か
    らなる群から選ばれた１種またはそれ以上のセルロース
    エーテルから本質的になる固体、粒状担体基材の一定量
    を顆粒状の治療活性医薬剤の一定量に加え、 （ｂ） 基材及び治療剤を機械的に混合して、均一な混
    合物を形成し、 （ｃ） 混合を中止し、そして工程（ａ）において形成
    された混合物を、治療剤の前記顆粒が担体基材の粒子に
    結合するようになるのに十分な時間放置させ、そして （ｄ） 工程（ｂ）および（ｃ）において形成された混
    合物の部分を、ロゼンジ、経頬錠剤、経口錠または坐薬
    の形の固体単位投与量に圧縮することを特徴とする方法
    によって製造され、活性治療剤および担体基材を含有す
    る各投与量が、消費された場合に実質的に均一かつ同等
    の生物学的利用率を有する、多数の単位投与量の制御さ
    れた持続放出医薬配合物。
  12. 【請求項１２】工程（ｂ）において形成された混合物
    を、単位投与量形への圧縮前に少なくとも２時間放置さ
    せる、特許請求の範囲第11項に記載の多数の単位投与量
    の制御された持続性放出医薬配合物。
JP62082777A 1986-04-04 1987-04-03 制御された持続性放出医薬配合物 Expired - Lifetime JPH0751519B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/848,702 US4775535A (en) 1986-04-04 1986-04-04 Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
US848702 1986-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62294626A JPS62294626A (ja) 1987-12-22
JPH0751519B2 true JPH0751519B2 (ja) 1995-06-05

Family

ID=25304046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62082777A Expired - Lifetime JPH0751519B2 (ja) 1986-04-04 1987-04-03 制御された持続性放出医薬配合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4775535A (ja)
EP (1) EP0240351B1 (ja)
JP (1) JPH0751519B2 (ja)
AT (1) ATE77740T1 (ja)
AU (1) AU591258B2 (ja)
CA (1) CA1297409C (ja)
DE (1) DE3780056T2 (ja)
ES (1) ES2005549A6 (ja)
GR (1) GR3005851T3 (ja)
IL (1) IL82092A (ja)
MX (1) MX5864A (ja)
PL (1) PL264984A1 (ja)
YU (1) YU46312B (ja)
ZA (1) ZA871818B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
US5225201A (en) * 1991-08-23 1993-07-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Salsalate tablet
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
SE9301220D0 (sv) * 1993-04-14 1993-04-14 Kabi Pharmacia Ab Manufacturing matrices
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7179486B1 (en) 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
US6214381B1 (en) 1998-09-08 2001-04-10 Effcon, Inc. Methazolamide composition and method of use
DE69940557D1 (de) 1998-12-11 2009-04-23 Nostrum Pharmaceuticals Inc Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung
US7130822B1 (en) * 2000-07-31 2006-10-31 Cognos Incorporated Budget planning
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
CN103191429A (zh) * 2012-01-04 2013-07-10 韦尔斯利医药有限公司 用于缓解尿频的延长释放制剂及其使用方法
US9980946B1 (en) 2017-01-25 2018-05-29 Effcon Laboratories, Inc. Extended release methazolamide formulation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2980589A (en) * 1958-09-12 1961-04-18 American Cyanamid Co Process for producing anhydrous granulation of a medicinally active waterlabile powder
US3079303A (en) * 1958-12-11 1963-02-26 Smith Kline French Lab Basic tablet granulation and process of using same
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3388041A (en) * 1964-01-27 1968-06-11 Richardson Merrell Inc High dosage sustained release tablet
GB1171691A (en) * 1967-02-24 1969-11-26 Forest Laboratories Lond-Acting Oral Carrier
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
GB1279214A (en) * 1970-01-22 1972-06-28 Forest Laboratories Long-acting oral carrier
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
US3957525A (en) * 1971-04-24 1976-05-18 Dunlop Limited Road surfacing materials
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
CA945899A (en) * 1971-09-16 1974-04-23 Hans Lowey Long-acting oral carrier
BE795766A (fr) * 1972-02-22 1973-08-22 Lilly Co Eli Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules
CA1018456A (en) * 1972-06-26 1977-10-04 Hans Lowey Prolonged release lozenges
YU43437B (en) * 1976-05-05 1989-08-31 Lowey Hans Process for obtaining tablets containing an active component with long lasting effect
US4357469A (en) * 1979-06-14 1982-11-02 Forest Laboratories, Inc. Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
YU56987A (en) 1988-08-31
GR3005851T3 (ja) 1993-06-07
YU46312B (sh) 1993-05-28
MX5864A (es) 1994-01-31
CA1297409C (en) 1992-03-17
ES2005549A6 (es) 1989-03-16
EP0240351A3 (en) 1988-03-02
ATE77740T1 (de) 1992-07-15
IL82092A0 (en) 1987-10-30
US4775535A (en) 1988-10-04
AU591258B2 (en) 1989-11-30
AU7099887A (en) 1987-10-08
DE3780056T2 (de) 1992-12-24
EP0240351A2 (en) 1987-10-07
ZA871818B (en) 1987-09-02
DE3780056D1 (de) 1992-08-06
PL264984A1 (en) 1989-03-20
JPS62294626A (ja) 1987-12-22
EP0240351B1 (en) 1992-07-01
IL82092A (en) 1990-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4775535A (en) Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
US4855143A (en) Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
EP0188040B1 (en) Slow release solid preparation
EP0879049B1 (en) Process to prepare soluble delivery systems using volatile salts
TWI314866B (en) Guaifenesin sustained release formulation and tablets
EP0305051B1 (en) Orally sustained-release acetaminophen formulation and process to obtain it
EP0172014B1 (en) Formulations of ibuprofen
CA2319201C (en) Celecoxib compositions
US5004613A (en) Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US7943170B2 (en) Sustained release paracetamol containing compositions
AU2001255680A1 (en) Guaifenesin sustained release formulation and tablets
SE454565B (sv) Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatrium
US3362880A (en) Compressed drug tablets of ethyl cellulose, glyceryl monostearate, karaya gum, tragacanth, talc, and magnesium stearate
HUT75773A (en) Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof
IL106743A (en) Tablets with improved bioavailability of the active material clodronic acid
JPS63215620A (ja) 徐放性製剤
JPH09169641A (ja) ロキソプロフェン製剤
EP0319074A1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JPH11180875A (ja) テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
HRP930660A2 (en) Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations nit dosage form having uniform and comparable bioavailability acteristics
HK1052651B (en) Guaifenesin sustained release formulation and tablets
JPH0383916A (ja) スクレログルカンおよび活性物質の薬用錠剤とカプセル粒剤