JPS63215620A

JPS63215620A - 徐放性製剤

Info

Publication number: JPS63215620A
Application number: JP4854787A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Maruyama; 広美丸山; Tetsuya Kato; 哲也加藤; Katsutoshi Sadamoto; 定本　勝年
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1987-03-03
Filing date: 1987-03-03
Publication date: 1988-09-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、徐放性製剤に係り、さらに詳しくは、水溶性
高分子物質を基剤とする薬物含有成形体からなる核と、
この核を薬物を含有しない同種の水溶性高分子物質を基
剤とする外層で被覆した有核徐放性製剤に関する。

本発明の徐放性製剤は、薬物放出開始時間が制御され、
かつ、薬物を０次放出するために、医療分野および医薬
製剤分野において極めて有用である。

〔従来の技術〕

製剤からの薬物の放出開始時間を、経口投与後、一定時
間の経過後に制御する方法として、薬物含有成形体を消
化液依存性の皮膜でコーティングする方法、たとえば、
腸溶性製剤の場合、ｐＨ依存性の腸溶性皮膜で製剤をコ
ーティングする方法が広く採用されている。

これら腸溶性被覆剤として、水不溶性のセルロース誘導
体、澱粉、＄ａ！類、多価アルコール等の水不溶性誘導
体、ポリビニル誘導体、マレイン酸系共重合体、アクリ
ル酸系共重合体２、七ランク、ゼイン等が知られている
。（インフ１ケム、　Ｖｏｌｌ。

Ｎｏ、５　ｒ腸溶性コーティングの新しい展望」、日薬
ファーマシスト出版社（昭和５５年）参照）。

一方、薬物の血中濃度を一定に保ち、バイオアベイラビ
リティを向上することを目的として、製剤からの薬物の
放出速度を一定とする、すなわち０次放出型の製剤とし
て、特殊な高分子膜や半透膜を利用した製剤が提案され
ている（コントロールリリースの実際技術、シーエムシ
ー（１９８５）　参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、医療分野では、腸溶性製剤のように、経口投与後
、一定時間の経過後に特定の臓器内で薬物を放出するタ
ーゲット放出製剤および少ない投与回数で長時間にわっ
たて薬物の血中濃度を一定に保ち、バイオアベイラビリ
ティを向上させ、患者の負担を取り除くために、単位時
間当たり一定量の薬物を放出する、いわゆる０次放出型
の徐放性性剤が強（要望されている。

従来技術として引用したｐＨ依存性の腸溶性皮膜をコー
ティングした製剤においては、消化液のｐＨが、体調、
食事等の影響を受けて大幅に変動するため、必ずしも要
求通りに薬物を放出しない恐れがある。また、前記引用
した文献に例示される被覆剤は、何れも水不溶性の物質
であるため、コーティング作業時には、人体に有害な有
機溶媒を使用しなければならない一方、前記引用した文献に記載の０次放出型の製剤は、
特殊な高分子膜や半透膜を利用するため、粘膜吸収や経
皮吸収等にその適用が制限され、また、複雑な剤形であ
るため製造が極めて難しい。

本発明は、製剤からの薬物の放出がｐＨに依存せず放出
開始時間を制御でき、かつ、薬物を０次放出する徐放性
製剤を提供することを、その目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、水を含んで膨潤またはゲル化する水溶性高分子物質を
基剤とする薬物を含有する成形体を核とし、この核を同
種の水溶性高分子物質で被覆した製剤が、被覆厚さによ
り薬物放出開始時間がコントロールでき、かつ、薬物を
０次放出することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃ
ｐ以上の水溶性高分子物質と薬物との混合物の成形体か
らなる核と、この核を被覆する前記と同種の水溶性高分
子物質の外層からなることを特徴とする徐放性製剤であ
る。

本発明において、核基剤および外層に使用される水溶性
高分子物質は、水を含んで膨潤またはゲル化する、局方
に指定された医薬基剤として使用される水溶性高分子物
質である。たとえば、２０℃における２％水溶・液の粘
度が１００ｃｐ以上の水溶性高分子物質として、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、　ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース
（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ
ＭＣ−Ｎａ）などのセルロース誘導体の各種グレード、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（Ｐ
ＶＡ）などの合成高分子、アルギン酸ナトリウム、アラ
ビアゴム、カラギーナンなどの天然高分子等が挙げられ
る。特に、ヒドロキシプロポキシル基を５３．４〜７７
．５重量％含有するＲＰＣおよびヒドロキシプロポキシ
ル基を４〜３２重量％、メトキシル基を１６．５〜３０
重量％含有するＨＰＭＣが好ましく使用される。

薬物は、目的に応じて適宜選択でき、特に制限はない。

たとえば、放出開始時間の制御が好ましい小腸以降の疾
患または障害の治療に使用される薬物として、プレドニ
ゾロン、ハイドロコーチシンなどのステロイド剤、エリ
スロマイシン、テトラサイクリン、クロロギン、ネオマ
イシンなどの抗生物質、抗寄生虫薬、インドメタシン、
スピロノラクトン、エテンサミド、イブプロフェン、フ
ロセミド、プロゲステロン、アセタミフェノン、エスト
ラジオール、キニジン、ジゴキシ、テオフィリンなどの
胃粘膜刺激性、酸性環境不安定性、難溶性の薬物などが
挙げられる。

また、０次放出が好ましい薬物として、マレイン酸りロ
ロフェニラミン、ジフェニルビラリンなどの抗ヒスタミ
ン剤、ジクロフェナフクナトリウムなどの消炎沈痛剤、
制酸剤、ビタミンなどが挙げられる。

本発明の徐放性製剤は、前記水溶性高分子物質を基剤と
して前記薬物を混合成形した核と、この核に前記水溶性
高分子物質を被覆し外層を形成したものである。この場
合、核の基剤に用いる水溶性高分子物質と外層に用いる
水溶性高分子物質とは、異なる種類のものであっても差
支えない。

本発明の徐放性製剤は、以下の方法で製造することがで
きるが、これらの方法に限定はされない。

所定量の薬物と前記水溶性高分子物質との混合物を、直
接打錠する方法、噴霧造粒、押出し造粒、コンパティン
グ、攪拌造粒などの一般的な造粒法で打錠用顆粒を製造
し、これらを打錠する方法などを採用して核を製造し、
ついで、この核に前記水溶性高分子物質の溶液をスプレ
ーコーティングする方法、核を中心として粉末状の水溶
性高分子物質を直接打錠する圧縮コーティング法などに
より、外層を形成する。

本発明の徐放性製剤には、所望により核および外層のそ
れぞれに、前記水溶性高分子物質および薬物以外に界面
活性剤、色素、乳糖、結晶セルロース、澱粉、タルク、
リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、酸化チタンな
どの添加物を添加することができる。

〔作　　　用〕

本発明の徐放性製剤は、前記したように薬物を含有する
水溶性高分子物質を基剤とする成形体からなる核と、薬
物を含有しない水溶性高分子物質を基剤とする外層とか
らなる有核製剤であることを特徴とする。

本発明の製剤を経口投与した場合、製剤は核および外層
に用いた水溶性高分子物質が消化液を吸収してその全体
が膨潤またはゲル化する。ついで、核中の薬物が、膨潤
またはゲル化した水溶性高分子物質中に拡散し、製剤か
ら放出される。

したがって、製剤の投与から薬物の放出までに、製剤の
膨潤またはゲル化、およびその中の薬物の拡散に一定の
時間が必要となる。核および外層に用いる水溶性高分子
物質の種類および外層の厚さを選択することにより、薬
物放出開始時間が制御される。

一方、薬物の放出速度は、膨潤またはゲル化した水溶性
高分子物質中の薬物の濃度拡散が律速となるため、水溶
性高分子物質の膨潤またはゲルが安定した以降は一定と
なり、薬物が０次放出されるものと推定される。

核および外層に用いる水溶性高分子物質の２０℃におけ
る粘度が過少な場合、消化液を吸収して膨潤またはゲル
化するよりも消化液への溶解速度が速くなり、安定した
膨潤体またはゲル化体が得られず薬物の放出開始時間お
よび薬物の０次放出の制御が困難となる。したがって、
核および外層に用いる水溶性高分子物質の２０℃におけ
る粘度は１００ｃｐ以上であることが好ましい。

〔実　施　例〕

本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に説
明する。

ただし、本発明の範囲は以下の実施例により、同等限定
されるものではない。

なお、以下の例中において、「％」および「部」は重量
基準であり、また、「粘度」は２０℃における２％水溶
液の値である。

（１）　　製剤の調製（ａ）　　試料（Ａ−１）メトキシル基２２．４％、ヒドロキシプロポキシル基９
．１％、粘度４，１）０ｃｐのＨＰＭＣ４０部およびマ
レイン酸クロルフェニラミン１０部を均一に混合し、打
錠して直径１）ｍｍ、厚さ１．５ｍｍ重ｆｉ１５０ｍｇ
の円板状の成形体を得た。

ついで、この成形体を核とし、その外周部に前記ＨＰＭ
Ｃ５０部を圧縮コーティングして直径１３ｍｍ、厚さ１
−９　ｒｎ　ｍ　ｓ重量３００ｍｇのディスク型の有核
製剤（Ａ−１）を調製した。

山）　試料（Ａ−２）試料（Ａ−１）の調製において、核および外層の基剤に
用いたＨＰＭＣに代えて、ヒドロキシプロポキシル基６
３．６％、粘度３．．４００　ｃ　ｐのＨＰＣを用いた
以外には、試料（Ａ−１）と同様に処理して試料（Ａ−
１）と同一の寸法および重量のディスク型有核製剤（Ａ
−２）を調製した。

（Ｃ）　　試料（Ａ−３）試料（Ａ−２）と同一の処方で調製した核の外周部に、
試料（Ａ−２）の調製に使用したものと同一仕様のＨＦ
Ｏ７２部を圧縮コーティングし、直径１３ｍｍ、厚さ２
．３　ｍ　ｍ、重量３６０ｍｇのディスク型有核製剤（
Ａ−３）を調製した。

（ｄ）　　試料（Ａ−４）試料（Ａ−１）の調製において、核および外層の基剤に
用いたＨＰＭＣに代えて、ヒドロキシプロポキシル基６
３．４％、粘度８．７　ｃ　ｐのＨＦＯ４０部およびヒ
ドロキシプロポキシル基６２．９％、粘度２８０ｃｐの
ＨＦＯ６０部を均一に混合したものを用いた以外には、
試料（Ａ−１）と同様に処理して試料（Ａ−１）と同一
の寸法および重量のディスク型有核製剤（Ａ−４）を調
製した。

＜８１　　試料（Ａ−５）試料（Ａ−２）の調製において、薬物のマレイン酸クロ
ルフェニラミンに代えて、ジクロフェナックナトリウム
を用いた以外には、試料（Ａ−２）と同様に処理して試
料（Ａ−２）と同一の寸法および重量のディスク型有核
製剤（Ａ−５）を調製した。

（ｆ）　　比較試料（ＣＡ−１）試料（Ａ−２）の調製に用いたものと同一仕様のＨＦＯ
２０部とマレイン酸りロルフヱニラミン１０部とを均一
に混合して打錠し、試料（Ａ−２）と同一の寸法および
重量の薬物が全体に均一に分散したディスク型製剤（Ｃ
Ａ−１）を調製した。

（２）溶出試験前記（１）項で調製した各試料および比較試料からの薬
物の溶出率を、日本薬局方パドル法に準拠した溶出試験
法により測定した。

溶出液には、日本薬局方第１液１）を使用し、３７℃、
パドルスピード１）００ｒｐの条件で行った。

なお、薬物の溶出量は、溶出液を吸光度法により分析し
た。（測定波長：マレイン酸クロルフェニラミン２６５
ｎｍ、ジクロフェナックナトリウム２７６ｎｍ）溶出試験の結果を、第１表および第１図に示す。

〔発明の効果〕

前記実施例の結果を示す第１図から明らかなように、薬
剤が製剤中に均一に分散した比較試料を用いた系ｆｆ）
では、薬物の溶出が試験開始直後から始まり、徐々に溶
出速度が低下する２次曲線を描くのに対し、本発明の製
剤（（ａ）〜（ｅ））においては、薬物の溶出開始時間
が制御され、かつ、薬物の溶出速度は直線となり、単位
時間当たり一定量の薬物が放出される、いわゆる、０次
放出となる。

本発明は、薬物の溶出開始時間が制御され、かつ、薬物
を０次放出する製剤を提供するものであり、その医療上
および産業上の意義は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例および比較例で得られた薬物溶出曲線
を表す。縦軸：薬物溶出率（％）横軸：経過時間　（ｈｒ）（ａ）　　試料（Ａ−１＞、　（ｂ）　　試料（Ａ−２
）、（Ｃ）　　試料（Ａ−３）、　（ｄ）　　試料（Ａ
−４）、（ｅ）試料（Ａ−５）、

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐ以
上の水溶性高分子物質と薬物との混合物の成形体からな
る核と、この核を被覆する薬物を含有しない前記と同種
の水溶性高分子物質を基剤とする外層からなることを特
徴とする徐放性製剤（２）水溶性高分子物質が、２０℃
における２％水溶液の粘度が１００ｃｐ以上のヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルアルコ
ール（ＰＶＡ）よりなる群から選ばれた１種または２種
以上である特許請求の範囲第（１）項記載の徐放性製剤