JPH0751575B2 - ２−アミノチアゾール化合物およびその製造法 - Google Patents
２−アミノチアゾール化合物およびその製造法Info
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- JPH0751575B2 JPH0751575B2 JP5144701A JP14470193A JPH0751575B2 JP H0751575 B2 JPH0751575 B2 JP H0751575B2 JP 5144701 A JP5144701 A JP 5144701A JP 14470193 A JP14470193 A JP 14470193A JP H0751575 B2 JPH0751575 B2 JP H0751575B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、セファロスポリン抗
生物質合成中間体の製造に際してアシル化剤として使用
出来る新規２−アミノチアゾール化合物およびその製造
法に関する。
生物質合成中間体の製造に際してアシル化剤として使用
出来る新規２−アミノチアゾール化合物およびその製造
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式：
【化５】 〔式中、Ｒ2は、水素、アセトキシ、カルバモイルオキ
シ、またはＳ−Ｙ基(ここでＹは非置換のまたは置換さ
れた複素環を表す。)もしくはＲ2は式:
シ、またはＳ−Ｙ基(ここでＹは非置換のまたは置換さ
れた複素環を表す。)もしくはＲ2は式:
【化６】 ( 式中、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、それぞれ
水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシア
ミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノを表わすか、または、一緒
になって所望により置換された５員または６員環式炭素
環を表す。)で示される置換されていてもよいピリジニ
ウムであり、そしてＲ3はカルボキシル、カルボキシラ
ートまたはカルボン酸エステル基である。〕で示される
化合物は、セファロスポリン抗生物質合成中間体として
既知の物質であり、これからセファアロスポリン抗生物
質を製造する種々の方法が知られている。
水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシア
ミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノを表わすか、または、一緒
になって所望により置換された５員または６員環式炭素
環を表す。)で示される置換されていてもよいピリジニ
ウムであり、そしてＲ3はカルボキシル、カルボキシラ
ートまたはカルボン酸エステル基である。〕で示される
化合物は、セファロスポリン抗生物質合成中間体として
既知の物質であり、これからセファアロスポリン抗生物
質を製造する種々の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】式(IV)で示される化合
物の製造の際に生じる１つの問題は、酸官能基の活性化
の前に側鎖のチアゾリル環にあるアミノ基を保護してお
かなければならないことである。もし保護しておかない
と競合的な反応を生じ、それによって目的生成物の収量
の著しい低下を招くこととなるからである。然し、アシ
ル化段階の前に保護基を導入し、次いでこれを分離する
ことは、通常、目的生成物の収量および純度を低下する
こととなり、従って、反応時間、反応エネルギー、消耗
量およびコストのかなりの増大を招くこととなる。
物の製造の際に生じる１つの問題は、酸官能基の活性化
の前に側鎖のチアゾリル環にあるアミノ基を保護してお
かなければならないことである。もし保護しておかない
と競合的な反応を生じ、それによって目的生成物の収量
の著しい低下を招くこととなるからである。然し、アシ
ル化段階の前に保護基を導入し、次いでこれを分離する
ことは、通常、目的生成物の収量および純度を低下する
こととなり、従って、反応時間、反応エネルギー、消耗
量およびコストのかなりの増大を招くこととなる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、特定の構造を持った化合物をアシル化剤として
使用することにより、側鎖のチアゾリル環にあるアミノ
置換基を保護することなく、従って脱保護の工程も必要
とすることなく、効率よく化合物(IV)を製造できる事実
を見出した。本発明は、このようなアシル化剤として有
用な新規２ーアミノチアゾール化合物を提供することを
目的とする。
の結果、特定の構造を持った化合物をアシル化剤として
使用することにより、側鎖のチアゾリル環にあるアミノ
置換基を保護することなく、従って脱保護の工程も必要
とすることなく、効率よく化合物(IV)を製造できる事実
を見出した。本発明は、このようなアシル化剤として有
用な新規２ーアミノチアゾール化合物を提供することを
目的とする。
【０００５】本発明の目的物質である２−アミノチアゾ
ール化合物は、式：
ール化合物は、式：
【化７】 (式中、Ｚは２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリル
である。)で表され、この化合物は、式：
である。)で表され、この化合物は、式：
【化８】 で示される化合物のエステル化によって製造することが
出来る。エステル化は、例えば式:
出来る。エステル化は、例えば式:
【化９】Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ (III) (式中、Ｚは前記と同意義である。)で示される化合物と
の反応によって実施できる。
の反応によって実施できる。
【０００６】このエステル化反応は、トリ(低級アルキ
ル)−またはトリ(アリール)−ホスフィンまたは−ホス
ファイト、特にトリフェニルホスフィンの存在下、通常
−３０〜＋５０℃、特に−２０〜＋２５℃、なかんずく
−５〜＋５℃の温度で好ましく実施される。使用する溶
媒は水酸基を含んでいない不活性有機溶媒、例えばジク
ロロメタンのような塩素化炭化水素が好ましい。目的生
成物を低級アルコールで処理することにより、結晶化
し、精製することができるが、この際、温度が２０℃を
越えないよう、好ましくは０℃を越えないように注意す
べきであろう。
ル)−またはトリ(アリール)−ホスフィンまたは−ホス
ファイト、特にトリフェニルホスフィンの存在下、通常
−３０〜＋５０℃、特に−２０〜＋２５℃、なかんずく
−５〜＋５℃の温度で好ましく実施される。使用する溶
媒は水酸基を含んでいない不活性有機溶媒、例えばジク
ロロメタンのような塩素化炭化水素が好ましい。目的生
成物を低級アルコールで処理することにより、結晶化
し、精製することができるが、この際、温度が２０℃を
越えないよう、好ましくは０℃を越えないように注意す
べきであろう。
【０００７】シクロスポリン抗生物質合成中間体である
化合物(IV)を製造するには、式
化合物(IV)を製造するには、式
【化１０】 （式中、Ｒ2とＲ3は前記と同意義、Ｒ10は水素またはア
ミノ保護基を表す。）で示される化合物を、アシル化剤
である化合物(Ｉ)と反応させればよい。反応は、不活性
溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素、
酢酸エチルのような酸エステル、アセトン、ジメチルホ
ルミルアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、また
はそのような溶媒と水との混合液中で、通常−４０〜＋
６０℃、特に−１５〜＋２５℃、なかんずく０〜２０℃
の温度で好ましく実施される。反応時間はおよそ１／２
〜４８時間である。式(VI)の化合物と式(Ｉ)の化合物は
化学量論的な量を用いるか、または式(Ｉ)の化合物を２
５％過剰量まで使用する。
ミノ保護基を表す。）で示される化合物を、アシル化剤
である化合物(Ｉ)と反応させればよい。反応は、不活性
溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素、
酢酸エチルのような酸エステル、アセトン、ジメチルホ
ルミルアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、また
はそのような溶媒と水との混合液中で、通常−４０〜＋
６０℃、特に−１５〜＋２５℃、なかんずく０〜２０℃
の温度で好ましく実施される。反応時間はおよそ１／２
〜４８時間である。式(VI)の化合物と式(Ｉ)の化合物は
化学量論的な量を用いるか、または式(Ｉ)の化合物を２
５％過剰量まで使用する。
【０００８】既に述べた通り、式(IV)の化合物は、既知
抗生物質の製造の際の中間体生成物である。これらは、
例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプト
コッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フェカー
リス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ブルガリス、
プロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニイ、シ
ゲラ・デイゼンテリエ、シゲラ・リンネイ、シゲラ・フ
レクスネリ、アルカリゲネス・フェカーリス、クレブシ
エラ・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、セレ
イシア・マルセッセンス、サルモネラ・ハイデルベル
グ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテ
リチジスおよびナイセリア・ゴノロエエ等の種々の菌株
を使用し、連続希釈法を用いるイン・ビトロ(試験管内)
測定、およびマウスを用いるイン・ビボ(生体内)試験に
よって示される如く、細菌阻止作用を現わす。この阻止
作用は、約０.０１〜５０μg／mlの濃度、または体重当
たり、それぞれ約０.１〜１００mg／kgの投与量で認め
られた。
抗生物質の製造の際の中間体生成物である。これらは、
例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプト
コッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フェカー
リス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ブルガリス、
プロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニイ、シ
ゲラ・デイゼンテリエ、シゲラ・リンネイ、シゲラ・フ
レクスネリ、アルカリゲネス・フェカーリス、クレブシ
エラ・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、セレ
イシア・マルセッセンス、サルモネラ・ハイデルベル
グ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテ
リチジスおよびナイセリア・ゴノロエエ等の種々の菌株
を使用し、連続希釈法を用いるイン・ビトロ(試験管内)
測定、およびマウスを用いるイン・ビボ(生体内)試験に
よって示される如く、細菌阻止作用を現わす。この阻止
作用は、約０.０１〜５０μg／mlの濃度、または体重当
たり、それぞれ約０.１〜１００mg／kgの投与量で認め
られた。
【０００９】従って、これらのセファロスポリン抗生物
質は抗細菌作用性抗生物質として使用することができ
る。この適用に投与すべき用量は、使用する化合物、投
与形態および処置の形式により左右される。１日用量、
約１〜６gを投与することによって、満足すべき効果が
得られる。必要であれば、０．２５〜３gに対応する量
を、少量づつに分割して、１日２〜４回に投与すること
ができ、あるいは徐放性剤形として投与することができ
る。
質は抗細菌作用性抗生物質として使用することができ
る。この適用に投与すべき用量は、使用する化合物、投
与形態および処置の形式により左右される。１日用量、
約１〜６gを投与することによって、満足すべき効果が
得られる。必要であれば、０．２５〜３gに対応する量
を、少量づつに分割して、１日２〜４回に投与すること
ができ、あるいは徐放性剤形として投与することができ
る。
【００１０】この発明を更によく説明するため、以下に
参考例と実施例を提示する。但し、この発明の範囲はこ
れらの実施例に限定されるものではない。なお、温度は
すべて摂氏で示す。 参考例１ ７−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４−カル
ボン酸３.２９gをジクロロメタン２５mlに懸濁し、Ｎ,
Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.７mlと
混合する。１５分後、透明な溶液となる。これを−１５
°に冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−
２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イル
エステル３.９gを加える。−１５°で４時間撹拌後、反
応混合物をエタノール１００mlへ撹拌しながら加えるこ
とにより、目的生成物が沈澱する。これを０°で１時間
撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌し、真空乾燥する。
収量:３.９g、即ち８０.７％。Ｍ.Ｐ.:１４５°より(分
解)。 ＩＲ: ３３５０ Ｎ−Ｈ、1８００ Ｃ＝０ (β−ラク
タム)、 １６９０ Ｃ＝０(アミド)、１５４５(アミドI
I)。
参考例と実施例を提示する。但し、この発明の範囲はこ
れらの実施例に限定されるものではない。なお、温度は
すべて摂氏で示す。 参考例１ ７−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４−カル
ボン酸３.２９gをジクロロメタン２５mlに懸濁し、Ｎ,
Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.７mlと
混合する。１５分後、透明な溶液となる。これを−１５
°に冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−
２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イル
エステル３.９gを加える。−１５°で４時間撹拌後、反
応混合物をエタノール１００mlへ撹拌しながら加えるこ
とにより、目的生成物が沈澱する。これを０°で１時間
撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌し、真空乾燥する。
収量:３.９g、即ち８０.７％。Ｍ.Ｐ.:１４５°より(分
解)。 ＩＲ: ３３５０ Ｎ−Ｈ、1８００ Ｃ＝０ (β−ラク
タム)、 １６９０ Ｃ＝０(アミド)、１５４５(アミドI
I)。
【００１１】参考例２ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−(１−ピリジニウム)−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸クロリド ７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３
−エム−４−カルボン酸クロリド３.２８gをジクロロメ
タン２５mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド３mlと混合する。１０分後、透明な溶
液となる。これを−１５°に冷却し、２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベ
ンゾチアゾール−２−イルエステル３.９gを加える。−
１５°で４時間撹拌後、反応混合物をエタノール１００
mlへ撹拌しながら加えると、目的生成物が沈澱する。こ
れを０°で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌
し、真空乾燥する。収量:４.０g、即ち８３.０％。Ｍ.
Ｐ.:１６２°より(分解)。 ＩＲ:ＮＨ ３３００(広い)、１７６５ Ｃ＝０ (β−ラ
クタム)、１６４５Ｃ＝０(アミド)、１６１０(アミドI
I)。
セチル〕アミノ〕−３−(１−ピリジニウム)−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸クロリド ７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３
−エム−４−カルボン酸クロリド３.２８gをジクロロメ
タン２５mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド３mlと混合する。１０分後、透明な溶
液となる。これを−１５°に冷却し、２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベ
ンゾチアゾール−２−イルエステル３.９gを加える。−
１５°で４時間撹拌後、反応混合物をエタノール１００
mlへ撹拌しながら加えると、目的生成物が沈澱する。こ
れを０°で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌
し、真空乾燥する。収量:４.０g、即ち８３.０％。Ｍ.
Ｐ.:１６２°より(分解)。 ＩＲ:ＮＨ ３３００(広い)、１７６５ Ｃ＝０ (β−ラ
クタム)、１６４５Ｃ＝０(アミド)、１６１０(アミドI
I)。
【００１２】参考例３ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−アセトキシメチルセファ−３−
エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−３−エム−
４−カルボン酸５.４４gを、窒素大気中で乾燥ジクロロ
メタン５０mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド５.４mlと混合する。透明な溶液となる
まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷
却する。２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.４gを加え、−１５°で２時間、次いで０°で２
時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く
除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこするこ
とによって標記化合物が沈澱する。６.３gが黄色の粉末
の形で得られる。 ＩＲ:３３３５ＮＨ、1８００ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１７５５Ｃ＝０、１６８５ Ｃ＝０ (アミド)、１５１５
(アミドII)
セチル〕アミノ〕−３−アセトキシメチルセファ−３−
エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−３−エム−
４−カルボン酸５.４４gを、窒素大気中で乾燥ジクロロ
メタン５０mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド５.４mlと混合する。透明な溶液となる
まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷
却する。２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.４gを加え、−１５°で２時間、次いで０°で２
時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く
除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこするこ
とによって標記化合物が沈澱する。６.３gが黄色の粉末
の形で得られる。 ＩＲ:３３３５ＮＨ、1８００ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１７５５Ｃ＝０、１６８５ Ｃ＝０ (アミド)、１５１５
(アミドII)
【００１３】参考例４ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−メチルセファ−３−エム−４−
カルボン酸 ７−アミノ−３−メチルセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸４.２８gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメタン８０
mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセト
アミド５.４mlと混合する。透明な溶液となるまで、反
応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷却する。
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル８.
４gを加え、−１５°で１時間、０°で１時間、次いで
＋２０°で２時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶
媒を注意深く除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと
共にこする。得られた沈澱を濾取し、エタノールおよび
エーテルで洗滌し、４０°で真空乾燥する。標記化合物
５.３gを黄色粉末として得る。 ＩＲ:３３４０ ＮＨ、1７９０ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１６８５ Ｃ＝０、１５４０(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−メチルセファ−３−エム−４−
カルボン酸 ７−アミノ−３−メチルセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸４.２８gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメタン８０
mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセト
アミド５.４mlと混合する。透明な溶液となるまで、反
応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷却する。
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル８.
４gを加え、−１５°で１時間、０°で１時間、次いで
＋２０°で２時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶
媒を注意深く除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと
共にこする。得られた沈澱を濾取し、エタノールおよび
エーテルで洗滌し、４０°で真空乾燥する。標記化合物
５.３gを黄色粉末として得る。 ＩＲ:３３４０ ＮＨ、1７９０ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１６８５ Ｃ＝０、１５４０(アミドII)。
【００１４】参考例５ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−(１,２,３−トリアゾール−５
−イルチオメチル)セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中で、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチル
シリル)アセトアミド５.４mlを加えることにより７−ア
ミノ−２−(１,２,３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル)セファ−３−エム−４−カルボン酸６.２６gをシ
リルエステル化する。この混合物を−１５°に冷却し、
これに２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オ
キソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステ
ル１０.１gをテトラヒドロフランの溶媒和物の形態で加
える。−１５°で２時間、０°で１時間経過後、回転式
エバポレーターでジクロロメタンを除去し、残渣をメタ
ノール１００mlと混合する。沈積物を既知の方法で単離
する。標記化合物８.４gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ(広い)、１７９０ Ｃ＝０(β−ラク
タム)、１６８０ Ｃ＝０、１５３０(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−(１,２,３−トリアゾール−５
−イルチオメチル)セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中で、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチル
シリル)アセトアミド５.４mlを加えることにより７−ア
ミノ−２−(１,２,３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル)セファ−３−エム−４−カルボン酸６.２６gをシ
リルエステル化する。この混合物を−１５°に冷却し、
これに２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オ
キソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステ
ル１０.１gをテトラヒドロフランの溶媒和物の形態で加
える。−１５°で２時間、０°で１時間経過後、回転式
エバポレーターでジクロロメタンを除去し、残渣をメタ
ノール１００mlと混合する。沈積物を既知の方法で単離
する。標記化合物８.４gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ(広い)、１７９０ Ｃ＝０(β−ラク
タム)、１６８０ Ｃ＝０、１５３０(アミドII)。
【００１５】参考例６ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム)メチル〕−セファ−３−エム−４−カ
ルボキシラート ジクロロメタン１００ml中で、７−アミノ−３−〔(２,
３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチル〕−セ
ファ−３−エム−４−カルボキシラート・１水和物９.
８８gをＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド
１１.４mlでシリル化する。得られた溶液を−１５°に
冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.４gと混合する。この溶液を−１５°で３時間撹
拌した後、エタノール１００mlおよびトリエチルアミン
３mlを加える。この反応混合物を０°で１時間撹拌し、
得られた沈積物を濾取し、洗滌し乾燥する。標記化合物
１１.５gをオレンジ色の粉末として得る。 ＩＲ:３３００ ＮＨ、２９６５ ＣＨ2、１７９５ Ｃ＝
０(β−ラクタム)、１９６０ Ｃ＝０、１６３５ (アミ
ドＩ)、１５４５(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム)メチル〕−セファ−３−エム−４−カ
ルボキシラート ジクロロメタン１００ml中で、７−アミノ−３−〔(２,
３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチル〕−セ
ファ−３−エム−４−カルボキシラート・１水和物９.
８８gをＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド
１１.４mlでシリル化する。得られた溶液を−１５°に
冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.４gと混合する。この溶液を−１５°で３時間撹
拌した後、エタノール１００mlおよびトリエチルアミン
３mlを加える。この反応混合物を０°で１時間撹拌し、
得られた沈積物を濾取し、洗滌し乾燥する。標記化合物
１１.５gをオレンジ色の粉末として得る。 ＩＲ:３３００ ＮＨ、２９６５ ＣＨ2、１７９５ Ｃ＝
０(β−ラクタム)、１９６０ Ｃ＝０、１６３５ (アミ
ドＩ)、１５４５(アミドII)。
【００１６】参考例７ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジ
ン−３−イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸ジクロロメタン５０ml中、Ｎ,Ｏ−ビス−(ト
リメチルシリル)アセトアミド１４.８５mlを３０°で７
−アミノ−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２−
イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン
酸(含水率:３.７％)７.４gに加える。３０°で２時間
後、−１５°に冷却する。２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾ
ール−２−イルエステル８.１gをこれに加え、−１５°
で６時間撹拌する。５０°に加温してあるエタノール５
００mlに反応混合物を加え、次いで撹拌しながら冷却
し、０°で１時間撹拌する。沈積物を濾取し、洗滌し、
乾燥する。標記化合物９.１gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ、１８０５ Ｃ＝０、1７３５ Ｃ＝
０、１６９０ Ｃ＝０、１６４５ (アミドＩ)、１５５５
(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジ
ン−３−イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸ジクロロメタン５０ml中、Ｎ,Ｏ−ビス−(ト
リメチルシリル)アセトアミド１４.８５mlを３０°で７
−アミノ−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２−
イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン
酸(含水率:３.７％)７.４gに加える。３０°で２時間
後、−１５°に冷却する。２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾ
ール−２−イルエステル８.１gをこれに加え、−１５°
で６時間撹拌する。５０°に加温してあるエタノール５
００mlに反応混合物を加え、次いで撹拌しながら冷却
し、０°で１時間撹拌する。沈積物を濾取し、洗滌し、
乾燥する。標記化合物９.１gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ、１８０５ Ｃ＝０、1７３５ Ｃ＝
０、１６９０ Ｃ＝０、１６４５ (アミドＩ)、１５５５
(アミドII)。
【００１７】実施例１ ２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル アミノチアゾリルグリオキシル酸３４.４gをジクロロメ
タン５００mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチルアミン
２８mlと混合する。この混合物を−１５°に冷却し、こ
れにトリフェニルホスフィン６４gおよびビス−ベンゾ
チアゾール−２−イル・ジスルフィド８０gを加える。
−１５°で２時間撹拌後、オレンジ色の沈積物を濾取
し、冷ジクロロメタンで洗滌し、真空乾燥する。収量:
５７.７g、収率：８９.８％。 ＩＲ:３３００ Ｎ−Ｈ、１６７５カルボニル(チオエス
テル)、１６４５カルボニル(アミド)、１５４０アミド
・バンド。
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル アミノチアゾリルグリオキシル酸３４.４gをジクロロメ
タン５００mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチルアミン
２８mlと混合する。この混合物を−１５°に冷却し、こ
れにトリフェニルホスフィン６４gおよびビス−ベンゾ
チアゾール−２−イル・ジスルフィド８０gを加える。
−１５°で２時間撹拌後、オレンジ色の沈積物を濾取
し、冷ジクロロメタンで洗滌し、真空乾燥する。収量:
５７.７g、収率：８９.８％。 ＩＲ:３３００ Ｎ−Ｈ、１６７５カルボニル(チオエス
テル)、１６４５カルボニル(アミド)、１５４０アミド
・バンド。
【００１８】実施例２ ２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ビス−ベンゾチアゾール−２−イル・ジスルフィド８０
gおよびトリフェニルホスフィン６４gをテトラヒドロフ
ラン５００mlに懸濁し、−１５°に冷却する。アミノチ
アゾリルグリオキシル酸３４.４gを加え、内温が−１５
°を越えないようにピリジン１６.１gをこれに徐々に滴
下する。オレンジ色の懸濁液を−１５°で２時間撹拌す
る。沈積物を濾取し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、
真空乾燥する。収量:６２.２g(溶媒和物として)。Ｍ.
Ｐ.:８０°でＴＨＦ放出、１２３°より分解。ＴＨＦ含
有率(ガスクロマトグラフィー法により):１７％。
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ビス−ベンゾチアゾール−２−イル・ジスルフィド８０
gおよびトリフェニルホスフィン６４gをテトラヒドロフ
ラン５００mlに懸濁し、−１５°に冷却する。アミノチ
アゾリルグリオキシル酸３４.４gを加え、内温が−１５
°を越えないようにピリジン１６.１gをこれに徐々に滴
下する。オレンジ色の懸濁液を−１５°で２時間撹拌す
る。沈積物を濾取し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、
真空乾燥する。収量:６２.２g(溶媒和物として)。Ｍ.
Ｐ.:８０°でＴＨＦ放出、１２３°より分解。ＴＨＦ含
有率(ガスクロマトグラフィー法により):１７％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ・ターラー オーストリア国アー−6322キルヒビッヒ 195番 (72)発明者 ベルネル・ファイト オーストリア国アー−6330クフスタイン、 カイゼルイェーゲルストラッセ27番 (56)参考文献 特開 昭56−152488（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−119887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−137988（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−21682（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−112895（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （ここでＺは２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリル
を表す。） で示される化合物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 で示される化合物と式： 【化３】Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ (III) （式中、Ｚは２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリル
を表す。） で示される化合物を反応させて、式： 【化４】 （式中、Ｚは前記と同意義。） で示される化合物を得ることを特徴とする、２−アミノ
チアゾール化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT119784A AT381496B (de) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| AT1197/84 | 1984-04-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Division JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625236A JPH0625236A (ja) | 1994-02-01 |
| JPH0751575B2 true JPH0751575B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=3508702
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Expired - Lifetime JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
| JP5144701A Expired - Lifetime JPH0751575B2 (ja) | 1984-04-10 | 1993-06-16 | ２−アミノチアゾール化合物およびその製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Expired - Lifetime JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH07625B2 (ja) |
| AT (2) | AT381496B (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU526540B2 (en) * | 1976-04-12 | 1983-01-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oximes of substituted phenyl, thiazolyl - glyoxylic acids |
| ES467601A1 (es) * | 1977-03-12 | 1979-06-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem. |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| JPS5821682A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | Sankyo Co Ltd | セファロスポリン誘導体 |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
-
1984
- 1984-04-10 AT AT119784A patent/AT381496B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-10 AT AT108585A patent/AT382149B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-04 JP JP60501797A patent/JPH07625B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-16 JP JP5144701A patent/JPH0751575B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61501780A (ja) | 1986-08-21 |
| AT381496B (de) | 1986-10-27 |
| AT382149B (de) | 1987-01-12 |
| JPH07625B2 (ja) | 1995-01-11 |
| ATA119784A (de) | 1986-03-15 |
| JPH0625236A (ja) | 1994-02-01 |
| ATA108585A (de) | 1986-06-15 |
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