JPH0753724B2 - アミノ酸エステル、その調製方法およびこれを含有する薬学的製剤 - Google Patents

アミノ酸エステル、その調製方法およびこれを含有する薬学的製剤

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JPH0753724B2
JPH0753724B2 JP63508723A JP50872388A JPH0753724B2 JP H0753724 B2 JPH0753724 B2 JP H0753724B2 JP 63508723 A JP63508723 A JP 63508723A JP 50872388 A JP50872388 A JP 50872388A JP H0753724 B2 JPH0753724 B2 JP H0753724B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酸成分がアミノ酸ラジカルで、アルコール成
分が４−アルコキシ−５−アリルヒドロキシメチル−２
（5H）−フラノンであるエステルに関する。それらは、
一般式Ｉのアミノ酸エステルおよびそれらの薬理学的に
許容できる酸付加塩である。
上式において、Ｃ−５およびＣ−αで酸素原子は互いに
対応してトレオ位置を呈し、 R1は、メチルまたはエチル基、 R2は、水素原子またはエチル基、 R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原
子、塩素原子または臭素原子、１ないし３個の炭素原子
を有する低級アルキル基、１ないし３個の炭素原子を有
するパーフルオロ低級アルキル基、ジフルオロメトキシ
基またはニトロ基、 Ａは、次ぎに列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラ
ジカル： アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バ
リン、ノルバリン、フェニルグリシン、フェニルアラニ
ン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミン酸、グ
ルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、メチオニ
ン、グリシン、β−アラニン、４−アミノ−酪酸、２−
メチルアラニン、または３−７員環のシクロアルカンラ
ジカルを有する１−アミノ−１−シクロアルカンカルボ
ン酸（それぞれの場合において、前記アミノ酸のアミノ
基の水素原子は、ラジカルR5によって置換されてい
る。）、および R5は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級
アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボイニル
ラジカル（Ｚ）またはターシャリーブチルカルボニルラ
ジカル（BOC）である。
本発明はさらに、前述のアミノ酸エステルを調製するた
めの方法に関する。後者は、ラセミ体、ジアステレオマ
ーまたはエナンチオマーの混合物の形成において、また
は、純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーの形
成において望ましい個々の方法工程の異なる組み合わせ
によって得ることができる。（“ラセミ体”、“ジアス
テレオマー”および“エナンチオマー”の定義のために
Roempps Chemie-Lexikon,8ht Edition,Vol.2,ページ928
/929,Franckh′sche Verlasgshandlung,Stuttgart 1981
参照） 本発明はさらに、本発明による化合物の少なくとも一つ
を含む薬学的製剤、けいれんや温血動物および人間のて
んかん性疾病を治療する際の本発明による化合物の治療
剤としての使用並びに鎮痙剤および抗てんかん剤の調製
における前述の化合物の使用に関する。
一般式Ｉの化合物は、それらのアルコール成分、すなわ
ち、５−アリルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノン
構造において、Ｃ−５およびＣ−α炭素原子における二
つの不斉中心を含んでいる。その不斉中心は、対応的立
体配置を限定するが、絶対配置を限定しない。その結
果、次ぎの一般式IaおよびIbの二つの異性体が生ずる。
５−S,α−Ｓおよび５−R,α−Ｒの配置を有する対応し
たエリトロ化合物は、本発明の目的物ではない。
一般式Ｉの化合物がアキラルなアミノ酸であるとき、異
性体のIaおよびIbは、エナンチオマー化合物である。し
かしながらもし、一般式Ｉの化合物がキラルなＬ−また
はＤ−アミノ酸のエステルであったならば、（少なくと
も）一つの新しい不斉中心が加えられ、（少なくとも）
４つのジアステレオマーが導かれる。これらのジアステ
レオマーは、エステル化のためにＬ−またはＤ−アミノ
酸のいずれかを用いるかに応じて、（Ｌ）−Iaおよび
（Ｌ）−Ib,（Ｄ）−Iaおよび（Ｄ）−Ibである。
本発明の対象は、一般式Ia、Ib、（Ｌ）−Ia、（Ｌ）−
Ib、（Ｄ）−Iaおよび（Ｄ）−Ibのすべての化合物およ
びIaとIb、（Ｌ）−Iaと（Ｌ）−Ib、（Ｄ）−Iaと
（Ｌ）−Ibのそれぞれの混合物が含まれ、Ｌ−アミノ酸
エステルとＤ−アミノ酸エステルの混合物が含まれな
い。
一般式Ｉの化合物は、新規であり、鎮痙および抗てんか
ん性の有効性により区別される。
鎮痙および抗てんかん性の有効性を有するものとして、
化学構造が極めて異なる多くの化合物が知られている。
（例えば、Erhart/Rushig,Arzneimittel,Vol.1,p.177お
よびその次ぎ、Verlag Chemie,Weinhein,1972参照）こ
の中には、特にカルバマゼピン、ジアゼパム、ジフェニ
ルヒダントイン、エトスクシミド、フェノバルビタール
およびバルプロ酸などの活性物が含まれる。これらの公
知の鎮痙／抗てんかん剤は、すべて発疹、抑うつ状態、
妄想症、巨赤芽細胞性貧血、造血骨骨髄障害、肝障害お
よびその他を含むいろいろな程度の慢性毒性副作用を有
している。これらの活性物の多くは、水にわずかにしか
溶解しない。これは、静脈内もしくは非経口的な投薬形
態の調製を困難にし、また経口投与後のバイオアベイラ
ビリティーが不十分となる危険性を生ずる。
それゆえに、鎮痙および抗てんかん性の有効性を有する
と同時に、水および水溶液系への溶解性を有する利用可
能な薬剤が要望されている。なぜならば、医者は、患者
の物理的および内科的必要性を最も満足する作用および
副作用スペクトルを有する試薬を比較的大きな医薬のソ
ースの中から選択できるにすぎないからである。
本発明が解決しようとする問題は、より水にたやすく溶
解し、鎮痙／抗てんかん有効性を有する有効な新規の化
合物を作ることによって、この要望を満足することにあ
る。本発明は、さらに鎮痙／抗てんかん有効性を有する
その様な化合物の調製のための工程を提供する問題に基
いている。すなわち、本発明が解決しようとするもう一
つの問題は、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオ
マーまたは、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの
混合物の形成において、一般式Ｉのトレオ化合物を立体
選択的および特異性的に合成できる方法を提供するこ
と、並びに本発明にしたがって前記の新規化合物を調製
する方法を創造することによって解決される。
本発明の対象は、特に、そのＣ−５およびＣ−αの炭素
原子が互いに対応するトレオ位置を呈する一般式Ｉの化
合物およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩にあ
り、その式において、 R1は、メチル基、 R2は、水素原子、 二つのラジカルR3およびR4のうち一つは水素原子であ
り、他方は、２′−位にあるフッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子、または２′−位にあるメチル基もしくは
トリフルオロメチル基、 或いは、二つのラジカルR3およびR4のうち一つはそれぞ
れ２′−位にあるフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子またはトリフルオロメチル基であり、他方は、それぞ
れ４′,5または６′−位にある塩素原子、臭素原子また
はトリフルオロメチル基、 Ａは、次ぎに列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラ
ジカル： グリシン、Ｄ−またはＬ−アラニン、４−アミノ酪酸、
Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−フェ
ニルアラニン、Ｄ−またはＬ−プロリン、Ｄ−またはＬ
−５−オキソプロリン、Ｄ−またはＬ−グルタミン酸、
Ｄ−またはＬ−グルタミン、Ｄ−またはＬ−メチオニ
ン、２−メチルアラニンまたは１−アミノ−１−シクロ
アルカンカルボン酸（それぞれの場合において、前記ア
ミノ酸のアミノ基の水素原子は、ラジカルR5によって置
換されている。）、および R5は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級
アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボイニル
ラジカル（Ｚ）またはターシャリーブチルカルボニルラ
ジカル（BOC）である。
さらに好ましいのは、アミノ酸ラジカルが、もしキラル
ならば、Ｌ−配置である一般式Ｉの化合物である。
結果的に、特に好ましいのは、トレオ−５−アリルヒド
ロキシメチル−２（5H）−フラノンラジカルによって形
成されるアルコール成分が光学的右旋性、すなわちアル
コール成分自体を考慮すれば（＋）−エナンチオマーで
ある一般式Ｉのエステルである。
本発明は、ラジカルR1、R2、R3、R4、R5、およびＡに関
して要求される置換パターンおよび、要求される最終生
産物の配置に依存して、以下に述べる一つまたはそれ以
上の方法工程（Ａ）ないし（Ｈ）に特色のある一般式Ｉ
の化合物のための方法にも関する。
（Ａ） 一般式IIのトレオ−４−アルコキシ−５−アリ
ルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノンのラセミ体
を、一般式IIIの反応性アミノ酸誘導体と反応させる。
これによって、ジアステレオマー混合物の形で一般式Ｉ
に対応する化合物から生ずる。但し、R1、R2、R3、R4、
R5、およびＡは既述の意味を有する。
一般式II 一般式III R5−Ａ−Ｘ （III） 但し、R5は、一般式Ｉの説明に関連し定義されたものま
たはアミノ酸のアミノ基保護のためのその他の保護基を
意味する。この保護基はペプチド化学で有用であり、酸
分解または水素添加分解的に開裂分離することができ
る。
Ａは、一般式Ｉの説明に関連して定義された意味を有す
る。また、Ｘは、OH,Cl,BrまたはＯ−Ａ−R5基のいずれ
かである。
ラジカルR5は、常に対応するアミノ酸のアミノ基の窒素
原子に結合する。ゆえに、グルタミンおよびアスパラギ
ンのアミノ酸の場合には、アミド基の窒素原子には結合
しない。
一般式IIIの反応性のアミノ酸誘導体は、アミノ基の位
置でラジカルR5により置換されたアミノ酸（Ｘ＝OH）、
それらの酸ハロゲン化物（Ｘ＝Cl,Br）またはそれらの
酸無水物（Ｘ＝Ｏ−Ａ−R5）であり得る。例えば、グリ
シンの場合には、下記の一般式IIIの化合物を含まれ得
る。：R5−NH−CH2−CO−OH,R5−NH−CH2−CO−Cl（ま
たは:Br）または（R5−NH−CH2−CO）2O （Ｂ） キラルなアミノ酸が工程（Ａ）でエステル化の
ために使用されるならば、結果としてできるジアステレ
オマー混合物は、それ自体は公知の方法で一般式VIIaお
よびVIIbの二つのジアステレオマーに分離できる。
（Ｃ） 工程（Ａ）および／または（Ｂ）で得られるア
ミノ酸エステルのアミノ基の窒素原子に結合したラジカ
ルR5は、酸分解または水素添加分解的に開裂分離され、
水素に置換される。その結果として、遊離のアミノ基を
有する一般式VIII、VIIIa,VIIIbのアミノ酸エステルが
生ずる。
（Ｄ） 工程（Ａ）においてキラルなアミノ酸が使用さ
れ、特に、工程（Ｂ）におけるジアステレオマーの分離
が行われないか、またはあまり完全には行われないなら
ば、ジアステレオマーVIIIaおよびVIIIbの混合物を個々
の成分に分離する。
（Ｅ） 一般式VIIIaおよびVIIIbのエステルのジアステ
レオマーを別々にけん化し、一般式IIaおよびIIbのフラ
ノンのエナンチオマーを形成する。
（Ｆ） 一般式IIaおよびIIbの個々のエナンチオマー
を、工程（Ａ）に類似して、ラジカルR5によってアミノ
基を保護された一般式IIIを有するアシルアミノ酸誘導
体で、エステル化した。これによって一般式VIIaおよび
VIIbの化合物が得られた。但し、この場合は化合物VII
a、VIIbは、いずれもエナンチオマーである。
R5−Ａ−Ｘ （III） （Ｇ） 一般式VIIaおよびVIIbの化合物を工程（Ｃ）類
似の方法で開裂し、R5を分離する。R5は水素で置換さ
れ、この場合はエナンチオマーである一般式VIIIaおよ
びVIIIbの遊離のアミノ酸を有するアミノ酸エステルが
得られる。
（Ｈ） 工程（Ｃ）または（Ｇ）において得られる一般
式VIII、VIIIaおよびVIIIbの化合物は、式R5−Ｙまたは
R5−Ｙ−R5で表される反応性アシル誘導体、または式R7
＝Ｃ＝Ｏケテンと反応させることにより、R5が２ないし
５個の炭素原子を有する低級アルカノイルラジカルであ
る一般式Ｉ、IaまたはIbの化合物を得る。但し、上記ア
シル誘導体の式において、Ｙは塩素原子および臭素原
子、R5は２ないし５個の炭素を有する低級アルカノイル
ラジカルを示す反応性アシル誘導体である。また上記ケ
テンの式において、R7は１ないし４個の炭素原子を有す
るアルキルイデンカジカルである。
本発明による方法は、次のフローチャートによって概略
的に表される。フローチャート中のローマ数字は、対応
して示される一般式による化合物を示し、括弧の中の大
文字は、対応して示される方法工程に対応する。
I*＝R5≠Ｈの一般式の化合物 本発明による方法は、選択された工程の組み合わせに応
じて一般式Ｉの部類に入るすべての混合物を、ラセミ
体、純粋なジアステレオマーもしくはエナンチオマーの
形で、またはジアステレオマーもしくはエナンチオマー
の混合物の形で選択的に調製することを可能にする。以
下に、要求される特定の化合物（目標化合物）の調製の
ための、工程（Ａ）ないし（Ｈ）の異なる組合わせの可
能性を詳細に説明する。
事例1:目標化合物は、一般式Ｉの化合物のラセミ体また
はジアステレオマー混合物である。一般式ＩのR1、R2、
R3、R4、R5およびＡは、最初で述べた意味を有する。こ
の事例では、下記の（ａ）〜（ｃ）のいずれかの調製法
を用いれば良い。
ａ） 目標化合物中に導入すべきR5ラジカルを保護基と
して有するＮ−保護アミノ酸誘導体を用いるときは、工
程（Ａ）のみ。ただし、R5は水素ではない（R5≠Ｈ）。
ｂ） 目標化合物においてR5＝Ｈならば、工程（Ａ）お
よび（Ｂ）、 ｃ） 目標化合物においてラジカルR5が水素でなく、工
程（Ａ）におけるアミノ保護基として使用されるラジカ
ルR5と異なるならば、工程（Ａ）、（Ｃ）および
（Ｈ）。
事例2:目標化合物は、一般式IaおよびIbの個々のジアス
テレオマーである。ただし、一般式IaおよびIbのR1、
R2、R3、R4およびR5は、最初で述べた意味を有する。ま
た、Ａは最初に述べた一つのキラルなＤまたはＬ−アミ
ノ酸のアシルラジカルである。この事例では、下記の
（ａ）〜（ｃ）のいずれかの調製法を用いれば良い。
ａ） R5≠Ｈならば、工程（Ａ）および（Ｂ）、また
は、 ｂ） R5＝Ｈならば、工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）
または工程（Ａ）、（Ｃ）および（Ｄ）、または ｃ） R5≠ＨおよびR5が、工程（Ａ）でのアミノ保護基
として使用されるラジカルR5とは異なるならば、工程
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｈ）または工程
（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｈ） 事例3:目標化合物は、一般式IaおよびIbの個々のジアス
テレオマーである。ただし、一般式IaおよびIbのR1、
R2、R3、R4およびR5は最初で述べた意味を有し、Ａは最
初に述べた一つのキキラルなアミノ酸アシルラジカルで
ある。
この事例では、下記の（ａ）〜（ｃ）のいずれかの調製
法を用いれば良い。
ａ） 工程（Ｆ）において、R5≠Ｈである一般式IIIの
アミノ酸誘導体が使用されるならば、工程（Ａ）、
（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）および（Ｆ）または工程
（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｆ）または、 ｂ） R5＝Ｈならば，工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、
（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）または、工程（Ａ）、
（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）、また
は、 ｃ） R5≠ＨかつR5が、工程（Ｆ）でのアミノ保護基と
して使用されるラジカルR5とは異なるならば、工程
（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）およ
び（Ｈ）または、工程（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、
（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）。
事例３のすべての実施例では、工程（Ｂ）〜（Ｅ）を経
てラセミ分割を行うことにより一般式IIaおよびIIbの化
合物の形成を可能とするために、工程（Ａ）において一
般式IIIのキラルなＤまたはＬ−アミノ酸を用いなけれ
ばならない。この方法の工程（Ｆ）まで、すなわち一般
式IIaおよびIIbのフラノンがエナンショマーの形で存在
しかつ相互に分離されるまでは、目標化合物に含まれる
アキラルなアミノ酸は導入を必要とされない。
事例4:目標化合物は、一般式Ｉの化合物である。ただ
し、R1、R2、R3およびR4は最初で述べた意味を有し、R5
＝ＨおよびＡはＤまたはＬ−オキソプロリンのアシルラ
ジカルを示してる。目標化合物のジアステレオマー混合
物を分離するために、ＤまたはＬ−５−オキソプロリン
または保護基のない一般式IIIの反応性誘導体の一つを
エステル化のためのアミノ酸として使用して、工程
（Ａ）を行えばよい。この後、工程（Ｂ）および／また
は（Ｄ）が実行されて、このジアステレオマーIaおよび
Ibを分離する。
個々の工程（Ａ）ないし（Ｈ）について、以下で必要な
かぎりさらに説明する。
工程A: アミンの窒素原子が保護された一般式IIIのアミノ酸誘
導体は、一般式IIのトレオ−４−アルコキシ−５−アリ
ルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノンでエステル化
される。この反応は、好ましくは縮合剤としてN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脂肪族カルボ
ジイミドの存在下で、好ましくはアシル化触媒として４
−ジメチルアミノまたは４−ピロリジノピリジンのよう
な４−ジアルキルアミノピリジンの存在下で行う。ま
た、好ましくは、無水非プロトン性溶媒、例えば、クロ
ロホルムまたはジクロロメタンまたは脂肪族ジアルキル
エステルまたはシクロエステルのような低級ハロゲン化
炭化水素、またはアセトニトリルまたはジメチルホルア
ミド中で、−30と＋30℃の間、好ましくは−10と＋10℃
の間の温度で行う。
この手順は、一般式IIIのキラルＤまたはＬ−アミノ酸
またはそれらの誘導体をラセミ化なしにエステル化する
ために特に適している。しかしながら、ペプチド化学に
おいて知られているその他の縮合剤は、特に、一般式II
Iのアキラルアミノ酸またはそれらの誘導体がエステル
化のために使用されるときは、同様に使用できる。上記
一般式IIのトレオ−４−アルコキシ−５−アリルヒドロ
キシメチル−２（5H）−フラノンは、通常はラセミ体と
して一般に使用される。
特に好ましい一般式IIaの化合物は、トレオ−５−（２
−フルオロフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、ト
レオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−
フラノン、トレオ−５−（２−ブロモフェニルヒドロキ
シメチル）−フラノン、トレオ−５−（２−トリフルオ
ロメチルフェニルヒドロキシメチル）−フラノン、トレ
オ−５−（２−メチルフェニルヒドロキシメチル）−フ
ラノン、トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロ
キシメチル）−フラノンおよびトレオ−５−（2,5−ジ
クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２
（5H）−フラノンである。
工程（Ａ）におけるエステル化のためのアミノ酸とし
て、好ましくは、アラニン、フェニルアラニン、フェニ
ルグリシン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミ
ン酸、グルタミン、メチオニン、グリシン、２−メチル
アラニン、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン
酸、および４−アミノ酪酸または一般式IIIのそれらの
反応誘導体が使用される。すでに言及したように、５−
オキソプロリンは、保護基R5なしでも使用される。ラジ
ラルR5が２ないし５個の炭素原子を有する低級アルカノ
イルラジカルであるならば、それは、“保護基”ではな
く、酸分解および水素添加分解により分離されないアシ
ルラジカルである。
キラルアミノ酸のグループの中で、それぞれのＬ−体
が、特に好ましい。
ペプチド化学では普通であり、酸分解および水素添加分
解により分離することができるアミノ酸のアミノ基のた
めの他の保護基としては、例えば、3,5−ジメトキシオ
キシフェニルイソプロピルオキシカルボニル（Ddz）、
２−（４−ビフェニル）−イソプロピルオキシカルボニ
ル（Bpoc）、２−フリルメチルオキシカルボニル（Fo
c）、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル［Ｚ（B
r）］またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
［Ｚ（OMe）］を使用することが可能である。
この方法で保護された一般式IIIのアミノ酸誘導体は、
文献で与えられる方法によって公知であり、あるいは製
造することができる。（O.Kellerら.,Org.Syntheses 6
3,160（1985）;W.J.Palevedaら.,Org.Syntheses 63,171
（1985）;W.GrassmannおよびE.Wunsh,Chem.Ber.91,462
（1985）;E.Wunsh“Methoden der organischen Chemi
e",Vol.XV/1,Georg Thieme Verlag,Stutgarut 1974.参
照） 好ましい保護基はBOCおよびＺである。
工程（Ｂ） 工程（Ａ）において、キラルなＤまたはＬ−アミノ酸が
トレオ−５−アリルヒドロキシメチル−４−アルコキシ
−２（5H）−フラノンのラセミ体をエステル化するため
に使用されるならば、ジアステレオマーエステルVIIaお
よびVIIbの混合物が得られる。これらは、溶媒または溶
媒混合物からの分別結晶によって分離される。適当な溶
媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノールのような１ないし５個の炭素原子を有
する低級アルコール、例えばジエチルエーテル、ターシ
ャリーブチルメチルエステルおよびテトラヒドロフラン
のような低級脂肪族エーテルまたは脂環式エーテル、例
えばアセトンまたはブタノンのような低級脂肪族ケト
ン、または低級脂肪族カルボン酸エステルである。これ
らのいずれもが、それら自体、もしくは互いの混合物、
または例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびシク
ロヘキサンのような５ないし10個の炭素原子を有する炭
化水素との混合物として用いられ得る。
分離のために、混合物は高められた温度で前記の溶媒の
うちのひとつに溶解され、冷却され、−20と＋30℃の間
の温度に維持され、最初に沈殿した難溶なジアステレオ
マーがろ過または遠心分離によって分離される。低温ま
たは室温で溶解したのち、難溶なジアステレオマーの結
晶化を達成するために、放置する前に溶媒の一部を蒸発
することによって溶媒を濃縮することも可能である。難
溶なジアステレオマーを出来るだけ多く分離することを
確実にするため、結晶を分離した後に残るろ液をさらに
濃縮して放置し、再びろ過する。より易溶なジアステレ
オマーは、母液の蒸発およ第二の溶媒または溶媒混合物
から再結晶することにより回収または高度に濃縮され
る。
例えば、最初のジアステレオマーの分離のための溶媒と
して最初にエタノールが使用され、母液に残ったその他
のジアステレオマーは、イソプロパノールまたはブタノ
ールからの再結晶によって精製される（例えばペンタ
ン、ヘキサン、またはターシャリーブチルメチルエステ
ル等との混合も可能）。
前記の精製操作は、要求されるジアステレオマーの純度
に応じて必要なだけ何度も繰り返すことができる。その
純度はNMR分光分析、薄層クロマトグラフ、高速液体ク
ロマトグラフ、旋光分析または匹敵する通常の方法によ
る公知の方法で確認できる。
分別結晶の代わりに、ジアステレオマーの分離は公知の
方法によるクロマトグラフ法の助けによっても果たし得
る。公知の方法とは、例えば、溶離液として例えばクロ
ロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンをもち
いた、シリカの上でのカラムクロマロマトグラフであ
る。
工程（Ｃ）： 一般式Ｉ、VIIaまたはVIIbからの保護基R5の開裂分離は
酸分解により行うことができ、またアリルメチルオキシ
カルボニル系に属する保護基の場合は、酸分解または触
媒の存在下における水素添加分解のどちらかにより行う
ことができる。
酸分解のために適した酸は、塩酸、臭化水素酸またはヨ
ウ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびぎ酸であ
る。それぞれの酸の性質および濃度は、保護基の選択的
な開裂分離がエステル結合を危険にさらすことなく行わ
れるように選択される。通常は、開裂分離は溶媒中で行
われる。適切な溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、プロピオン酸エチルの低級アルカンカルボン酸エ
ステルおよび工程（Ｂ）で証明したエーテルである。
開裂分離に必要な酸の量を混合した後、それぞれの溶媒
中に溶解した化合物Ｉ、VIIaまたはVIIbの溶液を、酸分
解が完全に終了しかつ当該化合物が相当する酸付加塩の
形で分離するまで、−20と＋40℃の間の温度に放置す
る。とくに好ましいのは、酢酸エチルに溶解した溶液で
あり、その酢酸エチルには、R5≠Ｈを有する一般式Ｉの
エステルに関して約１ないし４倍のモル量の臭化水素酸
または塩酸の氷酢酸溶液が加えられている。一般式VII
I、VIIIaまたはVIIIbの望ましい化合物は、たやすく結
晶化される塩酸塩または臭化水素塩の形で得られる。も
し必要ならば、溶媒としての低級アルコール、エーテ
ル、エステルまたはそれらの混合物（炭化水素を加えて
もよい）からの再結晶により精製することができる。
あるいは、保護基5の開裂分離は一般式Ｉ、VIIa,または
VIIbの化合物の水素添加分解によって果たされる。ただ
し、一般式Ｉにおいて5≠Ｈであり、一般式VIIaまたはV
IIbにおいて5は例えば、Z,Z（Br）,Z（OMe）,Ddz,Bpoc
またはFocを示す。この開裂分離自体は、公知の方法で
あり、好ましくはパラジウム触媒を使用して、酢酸エチ
ル、ジオキサン、エタノールまたはイソプロパノールの
ような適切な溶媒中で行なわれる。一般式VIII、VIIIa
またはVIIIbの化合物は遊離塩基の形で分離され、必要
ならば、例えば対応する塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、
硫化水素塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マロン
酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩等の酸付加塩に転換され
る。
工程（Ｄ）： もし、キラルなＤまたはＬ−アミノ酸のエステルが、工
程（Ｂ）においてジアステレオマーに分離されないか、
または分離が不完全ならば、一般式VIIIaおよびVIIIbの
遊離アミノ酸エステルは、適切には前記の酸付加塩の形
でジアステレオマーに分離される。その分離は工程
（Ｂ）に類似の分別結晶またはクロマトグラフによって
行われる。特に適した結晶化の媒介は、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまた
はブタノールのような低級アルコール、脂肪族または環
式エステル、低級ケトンであり、５ないし10個の炭素原
子を有する炭化水素を加えたてもよい。この場合、化合
物VIIIaおよびVIIIbはケトンおよび低級アルカンカルボ
ン酸エスエルと共にアゾメチンまたはエナメチンを形成
することもある。
工程（Ｅ）： アミノ酸ラジカルがアキラルである一般式IaまたはIbの
エステル、即ちグリシン、β−グリシン、２−メチルア
ラニン、４−アミノ酪酸または１−アミノ−１−シクロ
アルカンカルボン酸のエステルの調製のために、出発物
質として一般式IIaまたはIIbの純粋なトレオ−５−アリ
ルヒドロキシメチル−４−アルコキシ−２（5H）−フラ
ノンのエナンチオマーが必要とされる。これらは、酸ま
たはアルカリ触媒を使用して、一般式VIIIaまたはVIIIb
のエステルを開裂することよって得られる。好ましいエ
ステルは、ＤまたはＬ−プロリンおよびＤまたはＬ−フ
ェニルグリシンのエステルであり、このエステルは、工
程（Ｂ）のジアステレオマーVIIaおよびVIIb、または工
程（Ｄ）のジアステレオマーVIIIaおよびVIIIbの特に効
果的な分離を可能にする。
エステルVIIIaおよびVIIIbの開裂は、酸または塩基によ
って触媒し得る。好ましくは、次の条件がのべられる。
酸的開裂： 一般式VIIIaおよびVIIIbの化合物を50と120℃の間、好
ましくは70と110℃の間の温度で加熱し、水溶液または
懸濁液あるいは低級アルコールの混合液中で、少なくと
も当量の塩酸または臭化水素酸、硫酸またはリン酸、ま
たはシュウ酸のような強有機酸を開裂が完成するまで加
える。
アルカリ触媒開裂（エステル交換）： 一般式VIIIaおよびVIIIbの低級無水アルコール、好まし
くはメタノールまたはエタノール中の溶液または懸濁液
を、無水炭酸アルカリ、好ましくは炭酸リチウムと混合
し、−20と＋40℃の間、好ましくは０と20℃の間の温度
で、開裂が完全になるまで撹拌する。
工程（Ｆ）： 工程（Ｅ）において得られる一般式IIaおよびIIbのエナ
ンチオマーと、アミノ酸誘導体との間で工程（Ａ）に類
似の反応を行ない、一般式VIIaおよびVIIbのそれぞれの
化合物を得る。そのアミノ酸誘導体は、グリシン、β−
アラニン、２−メチルアラニン、４−アミノブチル酸ま
たは１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸のアミ
ノ基をラジカルR5によって置換された一般式IIIのアミ
ノ酸誘導体である。それぞれのVIIaおよびVIIbは、光学
的対掌体である。
工程（Ｇ）： 必要ならば、工程（Ｆ）で得られる化合物VIIaおよびVI
Ibは、工程（Ｃ）に類似の方法で開裂され、同様に光学
的対掌体である式VIIIaおよびVIIIbの遊離のアミノ酸エ
ステルが得られる。この反応条件は類似している。一般
式VIIIaまたはVIIIbの化合物も、好ましくはそれらの酸
付加塩の形で分離される。
工程（Ｈ）： いくつかの場合において、一般式Ｉ、IaまたはIbの化合
物の調製のためには、まず最初に、一般式VIIIaおよび
／またはVIIIbの化合物の合成することが好ましい。一
般式Ｉ、IaまたはIbの化合物において、R1、R2、R3、
R4、R5およびＡは、一般式Ｉの説明に関して示される意
味を有する。ただし、R5だけは２ないし５個の炭素原子
を有する低級アルカノイルだけを示す一般式VIIIaおよ
び／またはVIIIbの化合物において、R5は、例えば、BO
C,Z,FocまたはBpocのような、低級アルカノイルとは違
った意味を有する。その後、工程（Ｃ）または（Ｇ）に
類似の方法で保護基が開裂分離された後に、存在する一
般式VIII、VIIIaおよびVIIIbの化合物を反応性の低級ア
ルカノイル誘導体でアシル化することによって、一般式
Ｉ、IaまたはIbの望ましい化合物が得られる。ここでア
シル化に用いる低級アルカノイル誘導体は、一般式R5−
ＹまたはR5−Ｏ−R5で表される。R5は２ないし５個の炭
素原子を有するアルカノイル、好ましくはアセチルであ
り、Ｙは塩素または臭素原子である。
アシル化は、非プロトン性溶媒中、好ましくは、例えば
ジクロロメタンまたはクロロホルムのような低級ハロゲ
ン炭化水素、、または脂肪族または脂環式エーテル中
で、補助の塩基、好ましくは、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンの存在下で、あるいは、アシル化触媒、好まし
くは４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノ
ピリジンの存在で、−30と＋50℃の間、好ましくは０と
30℃の間の温度で反応させる。しかしながら、専門家に
精通されているその他のアシル化の方法も使用される。
例えば、一般式R7＝Ｃ＝Ｏ（R7は１ないし４個の炭素原
子を有するアルキルインデン）で示されるケテンによる
アシル化である。
すでに言及したように、本発明の対象には、薬学的に不
活性な賦形剤と共に、ひとつまたはそれ以上の一般式Ｉ
の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。それらの薬お
よび薬学的処方は、人間のおよび獣医学の鎮痙剤および
人間の医薬での抗てんかん剤として使用し得る。化合物
を投与することができる有効量は、人間の医薬および獣
医学の医薬の両者において、約0.05と10mg/kgの間であ
る。５ないし500mgの活性物が、一日一度または数度投
与される。薬学的に不活性な担体および賦形剤として、
例えば、水、ベジタブルオイル、ポリエチレングリコー
ル、グリセリンエステル、ゼラチン、ショ糖またはデン
プンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、湿潤剤、乳化剤、生理的に無害な塩、緩衝物質、
染料、香料物質および香料のようなものが使用できる。
薬学的に不活性な賦形剤の選択は、活性物質が経腸的、
非経腸的または局所的のいずれで投与されるかに依存し
ている。化合物は、その他の活性物とともに混合するこ
ともできる。例えば、ビタミンおよびその他の公知の鎮
痙剤および抗てんかん剤である。
次の実施例によって詳述する本発明の化合物は、薬学的
製剤の調製ために特に適した医薬を示す。
以下は、実施例に関して述べられる。
温度は０℃で与えられており、修正されない。圧力は、
mbarで与えられる。1mbar＝102Paである。光学旋光性
は、特定の旋光度［α］として与えられ、波長λ＝489n
mのナトリウムスペクトルのＤ線および、もし他に述べ
られていなければ、20℃で測定される。括弧書きで、粘
度ｃ［g/100ml］および使用された溶媒は示される。1Ｈ
および13Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、他に述べられなけ
ればDMSO−D6中で、測定される。ケミカルシフトδは、
テトラメチルシランシグナル（内標準）に関して与えら
れる。
カップリング定数Ｊは、ヘツル（Hz）である。次の略号
は、多重線を示すために使われる。:s＝シングレット、
ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、
ｍ＝マルチプレット、br.＝ブロードまたはブロード
化。さらに、次の略号が使用される:b.p.＝沸点、m.p.
＝融点。
ジアステレオマーの分離において、光学的右旋性のトレ
オ−５−アリルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノン
のＬ−アミノ酸エステルおよび左旋性の−２（5H）−フ
ラノンのＤ−アミノ酸エステルは、ジアステレオマーＡ
と示され、一方で、左旋性の−２（5H）−フラノンのＬ
−アミノ酸エステルおよび右旋性の−２（5H）−フラノ
ンのＤ−アミノ酸エステルはジアステレオマーＢと示さ
れる。
薄層クロマトグラフ（TLC）のRf値は、シリカ（予製さ
れた薄層板）上において、溶離液の展開高さ10cmで測定
したものある。物質のスポットは、254nmでの蛍光の消
滅、ヨウ素蒸気またはニンヒドリンスプレー試薬をもち
いた発色によって可視化される。
出発物質として必要な一般式IIで示されるトレオ−４−
アルコキシ−５−アリルヒドロキシメチル−２（5H）−
フラノンのラセミ体は例えば、ドイツ特許公開p36 15 1
57.によって公知の方法またはそれに類似した方法によ
って調製し得る。ドイツ特許公開の全体の内容は、それ
らの参照によって本件明細書中に組み込まれる。
次の実施例１ないし101は、一般式IIの反応開始物の調
製のための参照例である。実施例30ないし32、36、62、
63、90および91による化合物は、新規である。実施例10
2ないし141および150ないし157は、本発明によるアミノ
酸エステルに関する。実施例142ないし149は、一般式II
aおよびIIbの光学活性トレオ−５−アリルヒドロキシメ
チル−４−メトキシ−２−（5H）−フラノンに関する。
それは、本発明によるアミノ酸エステルの調製のための
反応中間体として使用できる。
実施例１ エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート： アセト酢酸エチル520g（４モル），メタノール400mlお
よび36％塩酸2ml（または濃硫酸1g）の混合物を50℃ま
で加熱する。撹拌しながら、オイルぎ酸トリメチルエス
テル425gを約50℃に保たれた混合物に滴下する。その
後、ぎ酸メチルエステルが生成し、過剰なエタノールを
留去し、その残渣がビグレック（Vigreux）カラム上で
分別される。純エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテ
ノエート548g（3.8モル）が184℃と186℃の間で蒸溜さ
れる。
収率:95％ 実施例２ エチル−３−エトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート 実施例１に類似した方法で、触媒として塩酸を用いて、
エタノール中でオルトぎ酸トリエチルエステルとともに
酢酸エチルを反応させ調製する。
収率:84.5％ b.p.＝191°−195℃.m.p.＝31°−33℃． 実施例３ エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート 実施例１に類似した方法で、メタノールおよび硫酸触媒
中で、オルトぎ酸トリエチルエステルともにメチル−３
−オキソペンタノエートを反応させて調製する。収率:8
7.7％.b.p.＝76−78℃（20mbar）． 実施例４ ３−メトキシ−５−フェニル−２（Ｅ）−ペンタジエン
酸 方法a: ベンズアルデヒド53g（0.5モル），ジメチルスルホオキ
シド100mlおよびエチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブ
タノエートの混合物に、撹拌しながら、窒素大気圧中で
ベンジルトリエチル塩化アンモニウム11.6g（0.05モ
ル）を加え、その後水酸化カリウム33.6g（0.6モル）を
水35mlに溶解した溶液を滴下する。100℃で16時間以上
加熱を行い、溶媒を蒸発させる。その残渣を400mlの水
に溶解し、反応開始物および副産物を100mlのジクロロ
メタンを用いて抽出する。粗生成物が10M塩酸70mlで酸
性とした後、水層に析出する。これを吸引ろ過によって
ろ別した後、遊離酸を水で洗浄し、エタノールから再結
晶し、減圧下100℃で乾燥して、m.p.＝154−155℃、収
率34.2％を有する純品34.9g（0.171モル）が得られる。
文献値m.p.＝157.5−158℃［E.E.Smissman and A.N.Vol
eng,J.Org.Chem.29,3161（1964）］分析；C12H12O3（20
4.23） 計算値;C（70.57）,H（5.92） 実測値;C（70.49）,H（6.16） 方法ｂ エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート3785g
（26.25モル）をジメチルルホオキシド６リットル中に
溶解した溶液に撹拌しながら、窒素大気圧下でベンズア
ルデヒド2653g（25モル）および40％水酸化テトラエチ
ルアンモニウム水溶液926ml（2.5モル）を連続的に滴下
する。100℃まで加熱したのち、1500mlの水に水酸化カ
リウム1470g（26.25モル）を溶解した溶液を滴下して加
え、100℃で４時間撹拌し続ける。約20℃に冷却後、そ
の混合物を約50リットルの水に注ぎ入れ、不純物をジク
ロロメタン10リットルで抽出する。その水層は、33％塩
酸約３リットルでpH2まで激しく撹拌しながら酸性に
し、沈澱した粗生成物を圧力ろ過器を経てろ別する。遊
離の塩素を水で洗浄し、窒素で送風乾燥する。このろ塊
をエタノールに懸濁され、再びろ過し、その後、減圧下
で送風乾燥し、最終温度85℃まで乾燥する。純品3071g
（15.04モル）はm.p.159°−160℃で得られる。収率:6
0.1％ 実施例５ ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸： エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンタジエノエート
3785g（26.25モル）は、実施例4bに類似の方法で、ジメ
チルスルホオキシド中で、２−クロロベンズアルデヒド
3515g（25モル）、40％水酸化テトラエチルアンモニウ
ム水溶液926ml（2.5モル）および50％KOH溶液2940g（2
6.25モル）と反応させる。それから100℃で４時間撹拌
する。冷却後、水10リットルで稀釈し、副産物をジクロ
ロメタン10リットルで抽出する。その水層は、33％塩酸
３リットルおよび水５リットルの混合物に撹拌される。
その後、pHの値は3.5ないし４である。ろ過した後、遊
離の塩素を水で洗浄し、送風乾燥し、沈殿した組成生物
を20リットルのエタノールに懸濁する。再び、吸引ろ過
し、送風乾燥し、最終温度85℃まで20mbarで乾燥する。
m.p.202℃を有する純生産物5045g（21.14モル）が得ら
れる。
収率:84.55％ 分析：C12H11ClO3（238.67） 計算値:C（60.39）Ｈ（4.65）,Cl（14.85） 実測値:C（60.33）Ｈ（4.85）,Cl（14.72） 300MHz−1Ｈ−NMR:11.8−12.2（1H,br.m,COOH）， 8.08（1H,d,J5/4＝16Hz,H−５）， 7.54（1H,d,J4/5＝16Hz,H−４）， 5.29（1H,s,H−２）， 3.785（3H,s,OCH3）， 7.35−7.75（4H,m,aromant.protons） 実施例4a,bおよび５で使用される合成方法に類似の方法
で、実施例１ないし３で示されるベンズアルデヒドの濃
縮または３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケノエートに
よるベンズアルデヒドの置換によって、次の３−アルコ
キシ−５（置換）フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタ
ジエン酸を調製した。表１参照。
実施例33 ベンジル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ
−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート： 撹拌しながら、臭化ベンゼン34.2g（0.2モル）を、５−
（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエン酸48g（0.2モル），アセトン600m
lおよび炭酸カリウム60g（0.43モル）の混合物に滴下
し、16時間還流加熱する。無機残渣をろ別し、ろ液を蒸
発させ、ターシャリーブチルメチルエステルから再結晶
させた後、m.p.83−86℃を有する純ベンジルエステル5
6.1g（0.17モル）が得られる。収率:85％。
分析：C19H17ClO3（328.80） 計算値:C（69.41）,H（5.21）,Cl（10.78） 実測値:C（69.42）,H（5.08）,Cl（10.9） 実施例34 エチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート： ａ） ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸31g（0.13モル），ア
セトン400ml,炭酸カリウム36g（0.26モル）およびヨウ
化エチル20.8g（0.13モル）の混合物を18時間還流煮沸
する。冷却、ろ過、ろ液を蒸発させて後、油状粗生成物
をｎ−ペンタン100mlに溶解する。溶解しないヨウ化カ
リウムをろ別し、ろ液を蒸発させる。45℃および20mbar
で乾燥する。m.p.49−51℃を有する純エチルエステル3
3.3g（0.125モル）が得られる。収率96％。
分析：C14H15ClO3（266.73） 計算値:C（63.05）,H（5.67）,Cl（13.29） 実測値:C（63.37）,H（5.69）,Cl（13.3） ｂ） ブタノン35リットル、５−（２−クロロフェニ
ル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン
酸2386g（10モル）、炭酸カリウム2073g（15モル）およ
びヨウ化カリウム16.6g（0.1モル）の混合物に、56℃で
撹拌しながら、臭化エチル1635g（15モル）を加え、56
℃で24時間撹拌する。冷却し、無機化合物をろ別したの
ち、そのろ液を水10リトッルで２回洗浄し、ブタノン層
を蒸発させる。冷却によって結晶してエチルエステル23
48g（8.80モル）が得られる。TLC−クロマトグラフおよ
び赤外スペクトルは、先に示された生成物（34a）と同
一であることを示している。m.p.45℃、収率:88％。
実施例35 エチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート： ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸23.9g（0.1モル），ア
セトン500mlおよび炭酸カリウム30.4g（0.22モル）を撹
拌しながらジメチルサルフェイト9.5ml（0.1モル）と混
合し、４時間還流加熱する。冷却、ろ過した後、ろ液を
蒸発させる。粗生成物をクロロホルム100mlに溶解し、
水30mlで２度洗浄する。そのクロロホルム層を蒸発さ
せ、イソプロパノール／水から再結晶する。50℃/20mba
rで乾燥した後、純メチルエステル22.18g（87.8ミリモ
ル）がm.p.50−52℃で得られる。
収率87.8％。
分析：C13H13ClO3（252.69） 計算値:C（61.79）,H（5.18）,Cl（14.03） 実測値:C（61.30）,H（5.07）,Cl（13.7） 実施例33ないし35に示される方法と類似の方法で、表２
に説明された３−アルコキシ−５−フェニル−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸エステルを調製した。
実施例64 トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： この反応の出発物質の合成の助けとして、３−アルコキ
シ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸
誘導体を、酸化オシミウムの触媒で酸化し、トレオ−４
−アルコキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5
H）−フラノンを得る多様な実施例を示す。
変法a: ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸48.0g（201ミリモ
ル），水400mlおよび20％水酸化テトラアンモニウム水
溶液400ml（566ミリモル）の混合物に、撹拌および０℃
に冷却しながら、0.02M酸化オキシミウムアセトン溶液
またはターシャリーブタノール溶液50mlおよび70％過酸
化ターシャリーブチル水溶液56ml（403ミリモル）を加
える。０℃で６時間撹拌したのち、反応混合物を、０−
５℃で８日間放置する。そしてその後、過剰の過酸化物
を、10％硫酸ナトリウム水溶液とともに撹拌して、除去
する。1M硫酸の追加してpHを２に調節して未反応の反応
出発物を再結晶させる。この結晶を吸引ろ過する（0.1g
＝42.3ミリモル）。ろ液は、クロロホルム100mlで３回
抽出し、1M塩酸で抽出物の遊離のアンモニウム塩を洗浄
する。その抽出物は、トレオ−５−（２−クロロフェニ
ル）−4,5−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−
ペンテン酸およびトレオ−５−（２−クロロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
を含む。蒸発させることよって、その還化は完全に行わ
れ、酢酸エチルで再結晶させたのち、純トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノン18.12g（71.2ミリモル）をが得
られる。m.p.149−151℃。反応させた出発物質をもとに
した収率:45.1％ 分析：C12H11ClO3（254.67） 計算値:C（56.59）,H（4.35）,Cl（13.92） 実測値:C（56.27）,H（4.35）,Cl（14.00） 300MHz−1−NMR:7.3−7.7（4H,m,aromatic protons）,
5.96（1H,d,JOH/Hd＝5.5Hz,α−OH）,5.440（1H,d,J
H-3/H-5＝1.3Hz,H−３）,5.225（1H,dd,JHd/H-5＝2Hz,H
α）,5.008（1H,s,H−５） 3.923（3H,s,OCH3） 75.46MHz−13Ｃ−NMR（broad band decoupled）;C−２
（172.530）,C−３（90.268）,C−４（180.229） Ｃ−５（79.872）,C−α（66.721）,C−１′（138.40
9）， CAr−２′ないし６′（130.650,129.571,129.421,129.0
32および127.265），OCH3（60.071）13 Ｃ−シグナルの帰属は、SFORD試験と同様にオフ−レ
ゾナンス（off−resonanse）によって確認される。
変法b: エチル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸26.7g（100モリモル）
をアセトン50mlに溶解した溶液に酢酸テトラアンモニウ
ム４水和物6.5g（25ミリモル）を加える。連続して撹拌
および０℃に冷却して、0.02M酸化オキシミウムターシ
ャリーブタノール溶液25mlおよび70％過酸化ターシャリ
ーブチル水溶液23.6ml（170ミリモル）を滴下して加え
る。その反応混合物を、４℃で12時間放置し、ジクロロ
メタン200mlおよび10％硫酸ナトリウム水溶液を加え
る。これ以上過酸化物が見つけ出せなくなるまで撹拌す
る。有機層を分離して、水層をジクロロメタン100mlの
量で２回抽出する。合せた有機層を塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。その有機層は、トレオ−エチル５−（２
−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロキシ−３−メトキ
シ−２（Ｅ）−ペンテノエートおよびトレオ−５−（２
−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−
２（5H）−フラノンを含有している。蒸発することによ
って、閉環が完全に行われ、ターシャリーブチルメチル
エステルから再結晶させたのち、純品（m.p.149−151
℃）19.4gが得られる。薄層クロマトグラフおよびIRス
ペクトル的に実施例64aに示される生成物と同一であ
る。収率:72.6％ 変法c: 変法ｂの場合のようにしかし、エチルエステルのかわり
にベンジル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ
−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエートを使用する。
エタノールから再結晶した後のトレオ５−（２−クロロ
フェニルヒドロキシメチル））−４−メトキシ−２（5
H）−フラノンの収率:67.5％ m.p.149−151℃ 変法d: エチル−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエネート26.7gのアセトン3
60mlに溶解した溶液に、撹拌しながら、0.02モル酸化オ
キシウムターシャリーブタノール溶液10mlおよび水30ml
に溶解したＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物を
加え、周囲温度で４日間撹拌する。亜硫酸ナトリウム5.
2g（50ミリモル）と共に撹拌することによって、水50ml
に溶解し、過剰のＮ−オキシドを除去し、1M硫酸でpHを
４に調節する。アセトンを減圧下で分離し、残された水
混合物をジクロロメタン200mlの量で２回抽出する。そ
の抽出物は希硫酸および水でＮ−メチルモルフォリンか
ら遊離洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮する。トレオ５−（２−クロロフェニルヒド
ロキシメチル））−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
18.13gが析出する。溶液を蒸発させ、酢酸エチルから再
結晶して純品1.20gより多く得られる。
変法e: 変法ｄの場合のように、しかし反応はアセトン中のかわ
りにブタノン／水２層系で行う。そしてＮ−メチルモル
フォリンＮ−オキシドを110ミリモルにかわって、160ミ
リモルを使用する。収率:76.2％ 変法f: 変法ｄの場合のように、しかしジクロロメタン／水２層
系中で反応を行う。収率:66.7％ 変法g: セカンダリーブチル５−（２−クロロフェニル）−３−
メトキシ−３−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート
23.6g（80ミリモル）、ブタノン200ml、0.02M酸化オシ
ミウムターシャリーブタノール溶液15ml、Ｎ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド水和物17.6g（160ミリモル）およ
び水50mlは周囲温度で７日間撹拌する。ジクロロメタン
100mlを加えた後、反応溶液を２％亜硫酸ナトリウム100
mlとともに撹拌し、その有機層を分離して、0.5M塩酸10
0mlで２回洗浄し、、水100mlで５回洗浄する。その有機
層はトレオ−セカンダリーブチル５−（２クロロフェニ
ル）−4,5−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−
ペンタノエートおよびトレオ−５−（２−クロロフェニ
ルヒドエオキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノンの混合物を含んでいる。32％塩酸0.1mlを加え、
有機層を蒸発させることによって、閉環が完全に行わ
れ、エチルエステルから再結晶させた後、トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）フラノンが得られる。収率:52.3％ 同様にして、セカンダリーブチルエステルのかわりに、
メチル、イソプロピレンもしくはターシャリーブチルエ
ステルを使用することができる。
実施例64に示される変法ａないしｇと類似の方法で、実
施例４ないし63に示される３−アルコキシ−５−フェニ
ル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸誘導体の酸化に
よって、次のトレオ−４−アルコキシ−５−フェニルヒ
ドロキシメチル−２（5H）−フラノン誘導体を調製す
る。表３参照。
実施例110 トレオ−４−メトキシ−５−［フェニル−（Ｌ−プロピ
ルオキシ）−メチル］−２（5H）−フラノン臭化水素酸
塩；ジアステレオマーＡおよびB: HBr/無水酢酸によって実施例109のジアステレオマーＡ
およびＢから保護基を分離して調製する。
ジアステレオマーA: C17H19NO5X HBr（398.27）,m.p.185℃（酢酸エチルか
ら）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.58▲
［α］20 D▼＋18.2（Ｃ＝1;メタノール）収率:85.1％ ジアステレオマーB: C17H19NO5（398.27）,m.p.191−194℃（エタノールか
ら）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.54▲
［α］20 D▼−71.3（Ｃ＝1;メタノール）収率:85.4％ 実施例111 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキ
シ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン臭
化水素酸塩： トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシンでエステル化し、その後の保護
基を分裂して調製する。
C14H14ClNO5X HBr（392.65）,m.p.202−205℃（イソプ
ロパノール／エタノール 2/1から）TLC−Rf（クロロホ
ルム／メタノール6/4）＝0.58収率:62.6％ 実施例112 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（グリシルオキ
シ）−メチル］−４−メトキシ２（5H）−フラノン塩酸
塩： 実施例111の臭化水素塩から塩酸塩への変換によって得
られる。
C14H14ClNO5X HCl（348.20）,m.p.188−189℃（イソプ
ロパノール／メタノール）収率:89.3％ 実施例113 トレオ−５−［４−アミノブタノイルオキシ−（２−ク
ロロフェニル−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノン臭化水素酸塩： トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンを４−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−ブチル酸でエスエル化
し、その後保護基を分裂して、調製する。
C16H18ClNO5X HBr（420.70）,m.p.181−182℃（エタノ
ールから）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝
0.5収率:78.5％ 実施例114 トレオ−５−［４−アミノブタノイルオキシ−（２−ク
ロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−
フラノン塩酸塩： 実施例113の臭化水素塩から塩酸塩への変換によって調
製される。
C16H18ClNO5X HCl（376.25）,m.p.165−169℃（イソプ
ロパールから） 実施例115 トレオ−５−［４−（Ｎ−アセチルアミノ）−ブタノイ
ルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メ
トキシ−２（5H）−フラノン： 実施例113の物質をアセチル化して調製する。
C18H20ClNO6（381.82）．ガラス状生成物（イソプロパ
ノールから）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/
5）＝0.35.収率:91％ 実施例116 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルグリシルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチ
ル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンでアセチル化し
て調製する。
エタノールからの再結晶の後、二つのジアステレオマー
ＡおよびＢの混合物が得られる。
C28H24ClNO7（521.96）m.p.137−140℃▲［α］20 D▼＋
32.4（Ｃ＝1;メタノール）収率:74.6％． 実施例117 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−フェニルグ
リシルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−
フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例116の物質から保護基を分離し、分別結晶して調
製する。
ジアステレオマーA: C20H18ClNO5X HBr（468.74）m.p.215℃（分解；エタノ
ール／ペンタンから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタ
ノール9/1）＝0.64.▲［α］20 D▼＋47.3（Ｃ＝1;メタ
ノール）収率:22.8％ ジアステレオマーB: C20H18ClNO5X HBr（468.74）分解範囲138−180℃（イソ
プロパノールから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール9/1）＝0.54.▲［α］20 D▼＋0.9（Ｃ＝1;メタノー
ル）収率:9.9％． 実施例118 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フ
ェニルグリシルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチ
ル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： 実施例116に類似の方法でＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−フェニルグリシンでエステル化することのよっ
て調製する。二つのジアステレオマーＡおよびＢが、エ
タノールから再結晶した後得られる。
C28H24ClNO7（521.96）m.p.137−140℃▲［α］20 D▼−
32.0（Ｃ＝1;メタノール）収率:75.3％ 実施例119 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｄ−フェニルグ
リシルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−
フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例118の物質から保護基を分離し、分別結晶して調
製する。
ジアステレオマーA: C20H18ClNO5X HBr H2O（486.76）m.p.215℃（分解；エ
タノール／ペンタンから）、TLC−Rf（クロロホルム／
メタノール9/1）＝0.64.▲［α］20 D▼＋48.3（Ｃ＝1;
メタノール）収率:25.8％． ジアステレオマーB: C20H18ClNO5X HBr（468.74）分解範囲138−180℃（イソ
プロパノールから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール9/1）＝0.54.▲［α］20 D▼−0.9（Ｃ＝1;メタノー
ル）収率:16.4％． 実施例120 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−フェニルア
ラニルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−
フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーB: トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンでエステル化
し、その後、Hbr/氷酢酸で酢酸エチル中で保護基を分解
して調製する。最初の結晶として、ジアステレオマーＢ
が臭化水素酸塩の形で得られる。
C21H20ClNO5X HBr（482.77）m.p.＝139−143℃（酢酸エ
チルから３回）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール9
5/5）＝0.30.▲［α］20 D▼−3.2（Ｃ＝1;メタノール）
収率:11.3％．ジアステレオマーA:次の実施例参照。
実施例121 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｎ−イソプロピ
ルインデン−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−メチル］
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン臭化水素酸塩；ジ
アステレオマーＡおよびB: 実施例120からの最初の結晶のろ液を蒸発し、アセトン
に溶解し25時間、−６℃で放置する。ジアステレオマー
Ａは、Ｎ−イソプロピルインデン誘導体の臭化水素酸塩
として結晶形で調製される。
C24H24ClNO5X HBr（522.84）m.p.192−193℃（分解；メ
タノールから２回）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール95/5）＝0.43.▲［α］20 D▼−16（Ｃ＝1;メタノー
ル）収率:28.4％． 実施例120からのジアステレオマーＢをアセトン中で加
熱するならば、対応するＮ−イソプロピルインデン誘導
体Ｂが得られる。
C24H24ClNO5X HBr（522.84）m.p.180−183℃（分解；ア
セトンから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/
5）＝0.32.▲［α］20 D▼−31.9（Ｃ＝1;メタノール） 実施例122 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−グルタミニ
ルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーA: トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−グルタミンでエステル化し、その
後、Hbr/氷酢酸で保護基を分離して調製する。
ジアステレオマーＡ C17H19ClN2O6X HBr X H2O（481.74）m.p.186−188℃
（分解；イソプロパノール／エタノールから２回）、TL
C−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.35.▲
［α］20 D▼＋21.4（Ｃ＝0.5;メタノール） 収率:16.2％ ジアステレオマーＢは分離されない。
実施例123 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（α−Ｌ−グルタ
ミルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーA: トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−ターシャリー
ブチルエステルでエステル化し、その後、Hbr/氷酢酸で
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基およびターシャリ
ーブチルオキシ保護基を分離して調製する。
ジアステレオマーＡ C17H18ClNO7X HBr（464.71）m.p.190−194℃（分解；イ
ソプロパノールから２回）、TLC−Rf（クロロホルム／
メタノール6/4）＝0.16.▲［α］20 D▼＋11.1（Ｃ＝1;
メタノール）収率:25.2％ ジアステレオマーＢは分離されない。
実施例124 トレオ−５−［Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニルオキシ
（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２
（5H）−フラノン；ジアステレオマーA: トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−アセチル−
Ｌ−メチオニンでエステル化して調製する。
ジアステレオマーＡ C19H22ClNO6S（427.91）m.p.107−110℃（酢酸エチル／
ペンタンから２回）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール6/4）＝0.53.▲［α］20 D▼−0.7（Ｃ＝1;メタノー
ル）収率:12％ ジアステレオマーＢは分離されない。
実施例125 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（５−オキソ−Ｌ
−プロリルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5
H）−フラノン；ジアステレオマーＡおよびB: トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンを５−オキソ−Ｌ
−プロリンでエステル化し、クロロホルム／メタノール
98/2を溶媒として、シリカ上でカラムクロマトグラフに
よって、ジアステレオマーを分離して調製する。
ジアステレオマーA: C17H16ClNO6（365.78）分解範囲75−130℃（ターシャリ
ーブチルメチルエーテルから）、TLC−Rf（クロロホル
ム／メタノール95/5）＝0.37.▲［α］20 D▼＋4.0（Ｃ
＝1;メタノール） ジアステレオマーB: C17H16ClNO6（365.78）m.p.135−145℃（ジクロロメタ
ン／ペンタンから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール95/5）＝0.29.▲［α］20 D▼−2.7（Ｃ＝1;メタノ
ール） 実施例126 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロピルオキシ）−（２−ブロムフェニル）−メチル］−
４−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアステレオマー
ＡおよびB: トレオ−５−（２−ブロムフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル化して調製す
る。
ジアステレオマーA: C25H24BrNO7（530.39）m.p.136−137℃（イソプロパノ
ールから）、TLC−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.2
8.▲［α］20 D▼−26.2（Ｃ＝1;メタノール） 収率:37.2％ ジアステレオマーB: C25H24BrNO7（530.39）m.p.106−109℃（イソプロパノ
ール／タシャリーブチルメチルエーテルから）、TLC−R
f（トルエン／アセトン8/2）＝0.32.▲［α］20 D▼−4
6.0（Ｃ＝1;メタノール）収率:7.3％． さらに母液から、二つのジアステレオマーの混合物の47
％を得た。
実施例127 トレオ−５−［２−ブロモフェニル−（Ｌ−プロリルオ
キシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: HBr/氷酢酸によって、実施例126の物質から保護基を分
離して調製する。
ジアステレオマーA: C17H18BrNO5X HBr（477.17）m.p.222−224℃（酢酸エチ
ルから）、TLC−Rf（ブタノール；ポリグラム シリ
Ｇ（polygram Sil G））＝0.12.▲［α］20 D▼−12.3
（Ｃ＝1;メタノール） 収率:94.4％． ジアステレオマーB: C17H18BrNO5X HBr（477.17）m.p.191−193℃（酢酸エチ
ルから）、TLC−Rf（ブタノール;;ポリグラム シリ
Ｇ（polygram Sil G））＝0.09.▲［α］20 D▼−22.4
（Ｃ＝1;メタノール） 収率:60％． 実施例128 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロピルオキシ−（２−フルオロフェニル）−メチル］−
４−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアステレオマー
ＡおよびB: トレオ−５−（２−フルオロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル化して調
製する。
ジアステレオマーA: C25H24FNO7（469.48）m.p.169−171℃（エタノールか
ら）、TLC−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.25.▲
［α］20 D▼−2.0（Ｃ＝1;メタノール）収率:27.7％． ジアステレオマーB: C25H24FNO7（469.48）m.p.138−140℃（エタノールか
ら）、TLC−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.29.▲
［α］20 D▼−84.3（Ｃ＝1;メタノール）収率:30.2％． さらに母液から、二つのジアステレオマーの混合物の1
7.3％を得た。
実施例129 トレオ−５−［２−フルオロフェニル−（Ｌ−プロリル
オキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノ
ン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例128の物質から保護基を分離して調製する。
ジアステレオマーA: C17H18FNO5X HBr（416.26）m.p.208−210℃（分解；エ
タノールから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール9
/1）＝0.34.▲［α］20 D▼＋15.4（Ｃ＝0.57;メタノー
ル）収率:87.5％． ジアステレオマーB: C17H18FNO5X HBr（416.26）m.p.175−180℃（エタノー
ルから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール9/1）＝
0.31.▲［α］20 D▼−58.8（Ｃ＝0.57;メタノール）収
率:77.6％． 実施例130 トレオ−５−［2,4−ジクロロフェニル−（グリシルオ
キシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
臭化水素酸塩； トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルグリシンでエステル化し、その後、
HBr/氷酢酸によって保護基を分離して調製する。
C14H13Cl2NO5X HBr（427.10）m.p.222−223℃（エタノ
ールから）,TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）
＝0.57 収率:79.1％ 実施例131 トレオ−５−［2,4−ジクロロフェニル−（グリシルオ
キシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
塩酸塩： 実施例130の臭化水素塩を塩酸塩に転換して調製する。
C14H13Cl2NO5X HCl（382.64）m.p.206−208℃（メタノ
ール／イソプロパノールから） 実施例132 トレオ−５−［Ｎ−アセチルグルコキシ−（2,4−ジク
ロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−
フラノン： トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−アセチ
ルグリシンでエステル化し調製する。
C16H15Cl2NO6（388.22）m.p.197−198℃（エタノールか
ら２回）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/5）＝
0.27 収率:49.7％ 実施例133 トレオ−５−［Ｌ−アラニルオキシ−（2,4−ジクロロ
フェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩： トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンでエステル化し、そ
の後、保護基を分離して調製する。酢酸エチルから再結
晶した後、ジアステレオマーＡおよびＢの混合物が得ら
れたが、それ以上分離できなかった。
C15H15Cl2NO5X HBr（441.19）m.p.173−175℃.TLC−Rf
（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.6▲［α］20 D▼
＋0.9（Ｃ＝1;メタノール）収率:79.8％． 実施例134 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ−（2,4−ジクロロフェニル）−メチル］
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアステレオマ
ーＡおよびB: トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル化し調製
された。
ジアステレオマーA: C25H23Cl2NO7（520.38）m.p.111−113℃（エタノールか
ら）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.74
▲［α］20 D▼＋19.9（Ｃ＝1;メタノール）収率:33％． ジアステレオマーＢ C25H23Cl2NO7（520.38）m.p.117−119℃（エタノールか
ら）、TLC−Rf（トルエン／ターシャリーブチルメチル
エーテル7/3）＝0.16▲［α］20 D▼−83.9（Ｃ＝1;メタ
ノール）収率:28.4％． 実施例135 トレオ−５−［2,4−ジクロロフェニル−（Ｌ−プロリ
ルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例134の物質から保護基をHBr/氷酢酸によって、分
離し調製する。
ジアステレオマーA: C17H17Cl2NO5X HBr（467.16）m.p.198−200℃（酢酸エ
チルから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/
5）＝0.26▲［α］20 D▼＋20.2（Ｃ＝1;メタノール）収
率:87.7％． ジアステレオマーＢ C17H17Cl2NO5X HBr（467.16）m.p.179−180℃（酢酸エ
チル/n−ヘキサンから）、TLC−Rf（クロロホルム／メ
タノール95/5）＝0.26.▲［α］20 D▼−55.8（Ｃ＝1;メ
タノール）収率:90.8％． 実施例136 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ−（2,5−ジクロロフェニル）−メチル］
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアステレオマ
ーＡおよびB: トレオ−５−（2,5−ジクロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル化し調製
する。
ジアステレオマーA: C25H23Cl2NO7（520.38）m.p.90−94℃（イソプロパノー
ル/n−ヘキサンから２回）、TLC−Rf（ｎ−ブタノー
ル）＝0.55▲［α］20 D▼＋7.9（Ｃ＝0.5;メタノール） ジアステレオマーＢ C25H23Cl2NO7（520.38）m.p.90−95℃（イソプロパノー
ル/n−ヘキサンから二回）、TLC−Rf（ｎ−ブタノー
ル）＝0.60▲［α］20 D▼−55.8（Ｃ＝0.5;メタノー
ル） 実施例137 トレオ−５−［2,4−ジクロロフェニル−（Ｌ−プロリ
ルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例136の物質から保護基をHBr/氷酢酸によって、分
離し調製する。
ジアステレオマーA: C17H17Cl2NO5X HBr（467.16）m.p.200−202℃（エタノ
ールから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）
＝0.68▲［α］20 D▼＋16.3（Ｃ＝1;メタノール）収率:
91.4％． ジアステレオマーＢ C17H17Cl2NO5X HBr（467.16）m.p.171−173℃（酢酸エ
チルから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/
5）＝0.3▲［α］20 D▼−56.7（Ｃ＝1;メタノール） 実施例138 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアス
テレオマーＡおよびB: トレオ−４−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル
フェニルヒドロキシメチル）−２（5H）−フラノンをＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル
化し調製する。
ジアステレオマーA: C26H24F3NO7（519.49）m.p.136−138℃（イソプロパノ
ールから）、TLC−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.33
▲［α］20 D▼＋10.2（Ｃ＝0.5;メタノール）収率:27.7
％． ジアステレオマーB: C26H24F3NO7（519.49） 画分1: m.p.95−100℃（イソプロパノール／ペンタンから）TLC
−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.35▲［α］20 D▼−
53.0（Ｃ＝0.5;メタノール）収率:20.8％（ジアステレ
オマーＡをまだ含んでいる） 画分2: m.p.108−113℃▲［α］20 D▼−79.4（Ｃ＝0.5;メタノ
ール）収率:0.4％（TLC:ジアステレオマーＡは純粋） 画分3: m.p.114−121℃▲［α］20 D▼−60.4（Ｃ＝0.5;メタノ
ール）収率:9.6％（ジアステレオマーＡをまだ含んでい
る） 画分4: 油、収率:33.9％ジアステレオマーＡおよびＢの混合
物。
実施例139 トレオ−４−メトキシ−５−［Ｌ−プロリルオキシ−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡお
よびB: 実施例138の物質の保護基を、HBr/氷酢酸によって分離
し調製する。
ジアステレオマーA: C18H18F3NO5X HBr（466.27）m.p.210−211℃（酢酸エチ
ルから）、TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）＝
0.58▲［α］20 D▼＋24.2（Ｃ＝0.5;メタノール）収率:
90.2％．純ジアステレオマー＞97％ （1Ｈ−NMRスペクトルによって決定される。） ジアステレオマーB: C18H18F3NO5X HBr（466.27） 画分１（実施例138Bの画分４の酸分解）： m.p.192−194℃（酢酸エチルから）、TLC−Rf（クロロ
ホルム／メタノール6/4）＝0.60▲［α］20 D▼−72.8
（Ｃ＝0.5;メタノール）収率:19.4％．純ジアステレオ
マー純度＞99％（1Ｈ−NMRスペクトルによって決定され
る。） 画分２（実施例138Bの画分１の酸分解）： m.p.185−189℃；▲［α］20 D▼−56.4（Ｃ＝0.5;メタ
ノール）収率:10.6％．ジアステレオマー純度＝77.5％
（1Ｈ−NMRスペクトルによってジアステレオマーA22.5
％を含むと決定される。） 画分３（実施例138Bの画分３の酸分解）： m.p.189−190℃；▲［α］20 D▼−48.6（Ｃ＝0.5;メタ
ノール）収率:87.9％（ジアステレオマーＡをまだ含ん
でいる） 実施例140 トレオ−５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリルオキシ−（２−メチルフェニル）−メチル］−４
−メトキシ−２（5H）−フラノン；ジアステレオマーＡ
およびB: トレオ−４−メトキシ−５−（２−メチルフェニルヒド
ロキシメチル）−２（5H）−フラノンをＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリンでエステル化して調製す
る。
ジアステレオマーA: C26H27NO7（465.52）m.p.132−134℃（イソプロパノー
ルから）TLC−Rf（トルエン／アセトン8/2）＝0.31▲
［α］20 D▼＋13.8（Ｃ＝0.5;メタノール）収率:32.2
％． ジアステレオマーB: C26H27NO7（465.52）m.p.114−116℃（イソプロパノー
ル／エタノール1/1から）TLC−Rf（トルエン／アセトン
8/2）＝0.41▲［α］20 D▼−85.8（Ｃ＝0.5;メタノー
ル）収率:22.0％．母液から、二つのジアステレオマー
ＡおよびＢの混合物が、38.1％の収率で得られる。
実施例141 トレオ−４−メトキシ−５−［２−メチルフェニル−
（Ｌ−プロリルオキシ）−メチル］−２（5H）−フラノ
ン臭化水素酸塩；ジアステレオマーＡおよびB: 実施例140の物質の保護基を、HBr/氷酢酸によって分離
し調製する。
ジアステレオマーA: C18H21NO5X HBr（412.30）m.p.222−225℃（分解：酢酸
エチルから）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）
＝0.58▲［α］20 D▼＋5.8（Ｃ＝0.5;メタノール）収
率:70.6％． 母液からさらにジアステレオマーＡを収率25.1％で得ら
れる。それは、m.p.221−223℃（分解）および▲［α］
20 D▼＋5.0（Ｃ＝0.5;メタノール）を有する。
ジアステレオマーB: C18H21NO5X HBr（412.30）m.p.195−196℃（分解：酢酸
エチルから）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール6/4）
＝0.55▲［α］20 D▼−58.0（Ｃ＝0.5;メタノール）ジ
アステレオマー純度＞98％収率:92.7％． 実施例140の母液からのジアステレオマー混合物の酸分
解は、ジアステレオマーＡをm.p.219−220℃（分解；エ
タノールから）および▲［α］20 D▼＋5.0（Ｃ＝0.5;メ
タノール）収率14.2％で得られ、と同様にジアステレオ
マーＢが、m.p.205−207℃（分解；エタノールから）お
よび▲［α］20 D▼−50.2（Ｃ＝0.5;メタノール）収率3
6.2％で得られる。
実施例142 （＋）−トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： 方法a: トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｌ−プロリルオ
キシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
臭化水素塩ジアステレオマーＡ（実施例103の調製参
照）17.3g（40ミリモル）、無水メタノール１リットル
および無水炭酸リチウム5.9g（80ミリモル）の混合物を
０℃で４時間撹拌する。そして、1M塩酸80mlを混合し、
約150mlまで減圧下で濃縮する。クロロホルム300mlを加
え、そのクロロホルム層を1M塩酸50mlで１回、水50mlで
２回抽出し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し蒸発させる。
減圧下100℃で乾燥した後、酢酸エチル/n−ペンタンか
ら再結晶して、表題化合物4.98g（19.6ミリモル）を得
る。m.p.127℃−128℃および▲［α］20 D▼＋98.0（Ｃ
＝0.2;アセトン）を有する。C12H11ClO4（254.67）元素
分析および1Ｈ−NMRスペクトル分析は、それが実施例64
のラセミ体と一致することを示している。収率:49％ 方法b: トレオ−５−［２−クロロフェニル（Ｌ−プロリルオキ
シ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン臭
化水素塩ジアステレオマーA750mg（1.73ミリモル）を、
50ml中で還流煮沸して16時間加熱する。冷却後、結晶さ
れた生成物を、吸引ろ過する。テトラクロロメタンから
再結晶して、標題化合物251mg（0.99ミリモル）を得
た。それは、m.p.123℃および▲［α］20 D▼＋99.0（Ｃ
＝0.25;アセトン）を有する。収率:57％ 実施例143 （−）−トレオ−５−（２−フルオロフェニルヒドロキ
シメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン：トレ
オ−［２−フルオロフェニル−（Ｌ−プロリルオキシ）
−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン臭化水
素塩ジアステレオマーＢ（実施例129から）12.5g（30ミ
リモル）および水400mlの混合物を85℃で20時間、100℃
で２時間撹拌する。冷却後、生成物をジクロロメタン20
0mlで抽出し、抽出液を水およびジクロロメタン100mlで
抽出された精製洗浄水70mlで３回抽出する。精製された
ジクロロメタン抽出物は蒸発され、ターシャリーブチル
メチルエーテルから再結晶される。減圧下で、70℃で乾
燥した後、表題化合物6.513g（27.3ミリモル）を得る。
それは、m.p.152℃−154℃および▲［α］20 D▼−111.8
（Ｃ＝0.51;アセトン）を有する。収率:91％ 分析：C12H11FO4（238.22） 計算値:C（60.50）,H（4,66）,F（7.98） 実測値:C（60.32）,H（4.60）,F（8.0） 実施例142および143で述べられている類似した方法で、
対応するアミノ酸エステルを酸または塩基を触媒として
開裂して、光学活性なトレオ−４−メトキシ−５−フェ
ニルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノン誘導体を得
る。
実施例144 （−）−トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン：実施例
103のジアステレオマーＢから調製する。
C12H11ClO4（254.67）m.p.125−126℃（水から） ▲［α］20 D▼−96.6（Ｃ＝0.5;アセトン）収率:85.6％ 実施例145 （＋）−トレオ−４−メトキシ−５−フェニルヒドロキ
シメチル−２（5H）−フラノン： 実施例110のジアステレオマーＡから調製する。
C12H12O4（220.28）m.p.160−163℃（エタノール／水か
ら２回）▲［α］20 D▼＋101.2（Ｃ＝0.5;アセトン）収
率:75.9％ 実施例146 （−）−トレオ−４−メトキシ−５−フェニルヒドロキ
シメチル−２（5H）−フラノン： 実施例110のジアステレオマーＢから調製する。
C12H12O4（220.28）▲［α］20 D▼−103.6（Ｃ＝0.5;ア
セトン）収率:64.4％ 実施例147 （＋）−トレオ−５−（２−ブロモフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： 実施例127のジアステレオマーＡから調製する。
C12H11BrO4（299.13）m.p.134−138℃（80％エタノール
から）▲［α］20 D▼＋73.6（Ｃ＝0.5;アセトン）収率:
74.3％ 実施例148 （＋）−トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロ
キシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： 実施例135のジアステレオマーＡから調製する。
C12H10Cl2O4（289.12）m.p.140−143℃（イソプロパノ
ールから）▲［α］20 D▼＋118.5（Ｃ＝0.2;アセトン）
収率:69.9％ 実施例149 （−）−トレオ−５−（2,4−ジクロロフェニルヒドロ
キシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： 実施例135のジアステレオマーＢから調製する。
C12H12Cl2O4（289.12）m.p.138−141℃（イソプロパノ
ールから）▲［α］20 D▼−119.5（Ｃ＝0.2;アセトン）
収率:77.5％ 実施例150 （＋）−トレオ−５−［Ｎ−アセチルグリシルオキシ−
（２−クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２
（5H）−フラノン： 実施例106に類似した方法で、（＋）−トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノン（実施例142の調製参照）をＮ
−アセチルグリシンとエステル化して調製する。
C16H16ClNO6（353.77）m.p.170−171℃（イソプロパノ
ール／メタノール1/1から）TLC−Rf（クロロホルム／メ
タノール95/5）＝0.45▲［α］20 D▼＋4.8（Ｃ＝0.5;メ
タノールp.a.）収率:65.3％ 実施例151 （＋）−トレオ−５−［２−クロロフェニル−（クリシ
ルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩： （＋）−トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン（実施例
142の調製参照）7.64g（30ミリモル）、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシン6.28g（30ミリモル）および無
水ジクロロメタン150mlの混合物を、撹拌、−５℃に冷
却して、４−ピロリジノピリジン0.3g（30ミリモル）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド6.8g（33ミリモ
ル）の無水ジクロロメタン30mlに溶解した溶液を連続的
に加える。−５℃で４時間撹拌した後、沈殿したN,N′
ジクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を蒸発させる。これ
をアセトン100mlに溶解し、−８℃で一昼夜放置して、
残ったN,N′ジクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液を蒸
発させて、油状の（＋）−トレオ−５−［Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルグリシルオキシ−（２−クロロフェニ
ル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン1
4.1gを得た。
後者を酢酸エチル300mlに溶解し、氷で冷却しながら、3
3％臭化水素酸氷酢酸溶液30mlを混合し、24時間放置す
る。結晶を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で
105℃で乾燥した後、表題化合物を臭化水素酸塩の形で1
0.29g（26.2ミリモル）を得る。それは、m.p.215−216
℃（分解）およびTLC−Rf（クロロホルム／メタノール9
5/5）＝0.18を有する。収率:87.4％▲［α］20 D▼＋17.
4（Ｃ＝0.5;メタノール） 分析：C14H14ClNO5X HBr（392.65） 計算値:C（42.83）,H（3.58）,N（3.57） 実測値:C（43.20）,H（4.01）,N（3.41） 実施例152 （＋）−トレオ−５−［２−クロロフェニル−（Ｎ−ピ
バロイルグリシルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−
２（5H）−フラノン： ４−ピロリジノピリジン2.22g（15ミリモリ）およびピ
リジン4.0ml（50ミリモル）を無水ジクロロメタン100ml
に溶解した溶液に、撹拌し、０℃で冷却して、（＋）−
トレオ−５［２−クロロフェニル−（グリシルオキシ）
−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン臭化水
素酸塩5.89g（15ミリモル）（実施例151の調製参照）お
よび塩化ピバル酸2.0ml（16ミリモル）を連続的に加え
る。その後、０℃で４時間撹拌する。その後、これを遊
離のピリジンおよび４−ピロリジノピリジンを氷水およ
び0.1M塩酸で洗浄し、ジクロメタン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて、ターシャリーブチルメチル
エステル/n−ペンタンから再結晶する。減圧下70℃乾燥
した後、ターシャリーブチルメチルエステルから再結晶
して、表題化合物を4.3g（10.9ミリモル）を得る。それ
は、m.p.100−102℃（分解）およびTLC−Rf（クロロホ
ルム／メタノール95/5）＝0.42を有する。収率:72％▲
［α］20 D▼＋22.6（Ｃ＝0.5;メタノール） 分析：C19H22ClNO6（395.85） 計算値:C（57.65）,H（5.60）,N（3.54）,Cl（8.96） 実測値:C（57.85）,H（5.81）,N（3.58）,Cl（9.3） 実施例153 （−）−トレオ−５−［２−クロロフェニル−（グリシ
ルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン臭化水素酸塩： 実施例151に類似した方法で、（−）−トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシルメチル）−４−メト
キシ−２（5H）−フラノン（実施例144の調製参照）を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンでエステル化
し、その後保護基をHBr/氷酢酸によって酢酸エチル中で
分離して調製する。エアノールから再結晶して、表題化
合物を得る。それは、m.p.225−226℃（分解）およびTL
C−Rf（クロロホルム／メタノール95/5）＝0.18を有す
る。収率:69％▲［α］20 D▼−17.8（Ｃ＝1;メタノー
ル） 分析：C14H14ClNO5X HBr（392.65） 計算値:C（42.83）,H（3.85）,N（3.57）,Br（20.35）,
Cl（9.03） 実測値:C（42.68）,H（3.78）,N（3.48）,Br（19.8）,C
l（9,1） 実施例154 トレオ−５−［Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニ
ル）−２−メチルアラニルオキシ−（２−クロロフェニ
ル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フラノン： トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンをＮ−（ターシャ
リーブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンでエス
エル化して調製する。m.p.192−195℃（エタノールか
ら）TLC−Rf（クロロホルム／メタノール95/5）＝0.58 分析：C21H26ClNO7（439.90） 計算値:C（57.34）,H（5.96）,N（3.18）,Cl（8.06） 実測値:C（57.24）,H（5.72）,N（3.15）,Cl（8.0） 実施例155 トレオ−５−［２−クロロフェニル−（２−メチルアラ
ニルオキシ）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノン臭化水素酸塩： 実施例154の物質から保護基をHBr/氷酢酸によって分離
して調製する。m.p.177−181℃（アセトンから）TLC−R
f（クロロホルム／メタノール6/4）＝0.6収率:65％ 分析：C16H18ClNO5X HBr（420.70） 計算値:C（45.68）,H（4.55）,N（3.33）,Br（18.99）,
Cl（8.43） 実測値:C（44.65）,H（4.42）,N（3.18）,Br（18.9）,C
l（9.0） 実施例156 トレオ−５−［１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−１−シクロヘキシルカルボニルオキシ−（２−
クロロフェニル）−メチル］−４−メトキシ−２（5H）
−フラノン： トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノンを、１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシル
カルボン酸でエステル化して得る。m.p.151−153℃（イ
ソプロパノールから）TLC−Rf（クロロホルム／メタノ
ール9/1）＝0.6収率:54.6％ 分析：C27H28ClNO7（513.98） 計算値:C（63.10）,H（5.49）,N（2.73）,Cl（6.90） 実測値:C（63.11）,H（5.49）,N（2.72）,Cl（7.1） エステル化に使用される１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−１−シクロヘキシルカルボン酸は、Na
OH−溶液の存在下で、１−アミノ−１−シクロヘキシル
カルボン酸をクロロぎ酸ベンジルエステルと反応させる
ことにより得られる。m.p.151−154℃（トリクロロエチ
レンから） 実施例157 トレオ−５−［１−アミノ−１−シクロヘキシルカルボ
ニルオキシ−（２−クロロフェニル）−メチル］−４−
メトキシ−２（5H）−フラノン臭化水素酸塩： 実施例156の物質から保護基を、HBr/氷酢酸によって酢
酸エチル中で分離し、イソプロパノールから再結晶して
調製する。
m.p.196−197℃ TLC−Rf（クロロホルム／メタノール98
/2）＝0.45収率:71.9％ 分析：C19H22ClNO5X HBr（460.76） 計算値:C（49.53）,H（5.03）,N（3.04）,Br（17.34）,
Cl（7.69） 実測値:C（49.45）,H（5.05）,N（3.03）,Br（16.9）,C
l（7.9） 本発明に従った物質の薬学的製剤の調製の実施例 A.錠剤： 活性物５ないし100mgを含有するそれぞれの個々の重量
が250mgである錠剤の製造のために、活性強度に依存し
て、以下ことが要望される。
本発明の物質 200ないし400g セルロース粉末 2000g トウモロコシ澱粉 1200g コロイド状ケイ酸 80g ステアリン酸マグネシウム 20g 乳糖 全量10000g 活性物および補助物質は、均一に混合され、通常の方法
でそれぞれ250mgおよび直径9mmの錠剤に打錠する。
B.カプセル： 必要とされる強度にしたがって５ないし100mgを含有す
るカプセルを製造するために、以下のことが要望され
る。
本発明の物質 500ないし1000g とうもろこし澱粉 2000g コロイド状ケイ酸 300g ステアリン酸マグネシウム 50g セルロース粉末 全量20000g 微細に粉末にされた物質が均一に混合され、１カプセル
200mgの量でサイズ２の固形ゼラチンカプセルに充填さ
れる。
C.液剤： 0.035ないし0.7重量％の活性物を含有する液剤の製造の
ために、活性強度に依存して、次のことが要望される。
本発明の物質 35ないし700g プロピレングリコール 20000g メチルセルロース 1000g サイクラミン酸ナトリウム 500g サッカリンナトリウム 50g 純水 全量100000g 活性物質は、微細に粉にされ、補助物質の溶液に均一に
撹拌される。
D.坐剤： 個々の重量が3g、坐剤一個につき活性物を５ないし100m
gを含有する坐剤を製造するために、必要とされる活性
強度に依存して、次のことが要望される。
本発明の物質 50ないし1000g コロイド状ケイ酸 60g レシチン 150g 固形脂肪 全量30000g 微細に粉にされた活性物を溶解した補助物質に均一に混
入し、個々の重量が3gの坐剤に注型する。
本発明の物質の鎮痙／抗てんかん性の活性の決定のため
に、E.A.SwiyarらのJ.Pharmacol.exp.Therapeut.106,31
9−330（1952）およびL.A.WoodburyraらのArch.int.Pha
rmacodyn.,92,97−107（1952）によって示される方法が
使用された。体重20−25gの雄のマウス（NMRI）に、角
膜電極を介して、50Hzおよび50mAの交流を0.2秒加えた
（HSE−ショック刺激装置;207型）。最大電気ショック
発作（MES）は、後肢の緊張性伸展、間代性単収縮およ
び意識の喪失から成る。活性の基準は、本発明の物質に
よる伸筋発作の阻害として得られる。実験前、マウスは
食物および水が自由に手に入れることができた。試験物
質は、マトマックチューブにより0.2％寒天懸濁剤とし
て経口投与された。コントロールの動物は、同量の寒天
が与えられた。投与後１時間および３時間で、MESに対
する保護作用試験を行った。
次の表４に、本発明の物質の体重kgあたり50ないし100m
gの投与量でのMES試験の結果が従来の抗てんかん剤と比
較されている。作用の百分率として、NES試験において
伸筋発作に対して100％保護される動物の割合の百分率
が与えられる。１試験に対して10匹の動物が使用され
た。
表４において、ED50の値として本発明の物質および従来
の抗てんかん剤の投与量が示されている。この投与量
は、MES試験において、投与後１時間の伸筋発作から動
物の50％を完全に保護できる量である。そのED50の値
は、LichfielおよびWilcoxon J.Parmacol.exp.Therapeu
ut.96,99（1949）に従い、それぞれの場合において、各
段階の投与量ごとにそれぞれが８−10匹の動物からなる
４〜５の集団で決定された。* 印のED50の値は、異なる投与量によるそれぞれの試験
から導き出される推測の値である。
上記の試験の間中、試験の全期間にわたって（４時間ま
で）、物質によって引き起こされる動物の行動の変化お
よび神経毒性（運動性、筋緊張、呼吸頻度、体温および
通常の行動）を観察した。100mg/kgの投与量までは、す
べての試験した化合物において、神経毒性の症候群は確
かめられなかった。これに比較して、表５に記載したよ
うに、従来の抗てんかん剤は低い限界投与量で、経口投
与後のマウスに神経毒性の症候群を引き起こす。
本発明の全ての混合物において、経口投与された300mg/
kgまでの投与量では、マウスはいずれも神経毒性は観察
されなかった。
本研究は、本発明の化合物の良好な鎮痙活性および優れ
た治療法の範囲を効果的に示している。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式Ｉのアミノ酸エステルおよびそ
    れらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 一般式Ｉ、 但し、式中Ｃ−５およびＣ−αで酸素原子は互いに対応
    してトレオ位置を呈し、 R1は、メチルまたはエチル基、 R2は、水素原子またはメチル基、 R3およびR4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素ま
    たは臭素原子、１ないし３個の炭素原子を有する低級ア
    ルキル基、１ないし３個の炭素原子を有するパーフルオ
    ロ低級アルキル基、ジフルオロメトキシ基またはニトロ
    基、 Ａは、次ぎの列記するうちの一つのアミノ酸のアシルラ
    ジカル： アラニン、ロイシン、イソロシン、ノルロイシン、バリ
    ン、ノルバリン、フェニルグリシン、フェニルアラニ
    ン、プロリン、５−オキソプロリン、グルタミン酸、グ
    ルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、メチオニ
    ン、グリシン、β−アラニン、４−アミノ−酪酸、２−
    メチルアラニンまたは、３−７員シクロアルカンラジカ
    ルを有する１−アミノ−１−シクロアルカンカルボン酸
    （それぞれ場合において、前記アミノ酸のアミノ基の水
    素原子は、ラジカルR5によって置換されている）、およ
    び R5は、水素原子、２ないし５個の炭素原子を有する低級
    アルカノイルラジカル、ベンゾイルオキシカルボニルラ
    ジカル（Ｚ）またはタシャリ−ブチルカルボニルラジカ
    ル（BOC）である。
  2. 【請求項２】ラセミ体の形である請求の範囲第１項記載
    のアミノ酸エステル。
  3. 【請求項３】エナンチオマーまたはエナンチオマーの混
    合物の形である請求の範囲第１項記載のアミノ酸エステ
    ル。
  4. 【請求項４】ジアステレオマーまたはジアステレオマー
    の混合物の形である請求の範囲第１項記載のアミノ酸エ
    ステル。
  5. 【請求項５】ラジカルR3およびR4のうちひとつが水素原
    子であり、他方が、２′−位にあるフッ素原子、塩素原
    子、臭素原子、または２′−位にあるメチル基もしくは
    トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求の範
    囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載のアミノ酸エ
    ステル。
  6. 【請求項６】ラジカルR3およびR4のうちひとつが２′−
    位にあるフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子または
    トリフルオロメチル基であり、他方が、それぞれ４′,
    5′または６′−位にある塩素原子、臭素原子またはト
    リフルオロメチル基であることを特徴とする請求の範囲
    第１項ないし第４項のいずれか１項記載のアミノ酸エス
    テル。
  7. 【請求項７】トレオ−５−アリルヒドロキシメチル−２
    （5H）−フラノンラジカルにより形成されるアルコール
    成分が、それ自体を考慮すれば光学的右旋性であること
    を特徴とする請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか
    １項記載のアミノ酸エステル。
  8. 【請求項８】下記一般式IIのトレオ−４−アルコキシ−
    ５−アリルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノンのラ
    セミ体を、下記一般式IIIの反応性アミノ酸誘導体と反
    応させて、下記一般式Ｉの対応するアミノ酸エステルの
    ジアステレオマー混合物を形成する工程（Ａ）を特徴と
    する一般式Ｉのアミノ酸エステルの調製方法。 一般式Ｉ 但し、式中でＣ−５およびＣ−αの酸素原子が互いに相
    対的なトレオ位置を呈し、R1、R2、R3、R4、ＡおよびR5
    が請求項１記載の意味を有するが、R5≠Ｈである。 一般式II 但し、上式のR1、R2、R3およびR4は、一般式Ｉの説明に
    関連して定義された意味を有する。 一般式III R5−Ａ−Ｘ （III） 但し、上式のＡは、一般式Ｉの説明に関連して定義され
    た意味を有し、R5は２ないし５個の炭素原子を有する低
    級アルカノイルラジカル、ベンジルオキシカルボニルラ
    ジカル（Ｚ）またはターシャリーブトキシカルボニルラ
    ジカル（BOC）であり、また、Ｘは、OH,Cl,BrまたはＯ
    −Ａ−R5基のいずれかである。
  9. 【請求項９】工程（Ａ）において一般式IIIの反応性ア
    ミノ酸誘導体を使用することを特徴とする請求の範囲第
    ８項記載の方法。 一般式III R5−Ａ−Ｘ （III） ただし、式中のR5およびＸは請求の範囲第８項記載の意
    味を有し、Ａは請求の範囲第１項で列記したキラルなア
    ミノ酸のうち一つのアシルラジカルである。
  10. 【請求項１０】前記工程（Ａ）で得られるジアステレオ
    マー混合物を、それ自体は公知の方法で下記一般式VIIa
    およびVIIbのジアステレオマーに分離する工程（Ｂ）を
    特徴とする、R5≠Ｈである一般式Ｉのアミノ酸エステル
    の調製のための請求の範囲第９項記載の方法。 一般式VIIaおよびVIIb 但し、上式においてR1、R2、R3、R4、ＡおよびR5は、請
    求の範囲第１項の記載の意味を有するが、R5≠Ｈであ
    る。
  11. 【請求項１１】前記工程（Ａ）および／または工程
    （Ｂ）で得られたアミノ酸エステルにおけるアミノ基の
    窒素原子に結合したラジカルR5は、酸分解または水素添
    加分解的に開裂分離され、水素原子で置換されて、一般
    式VIIIおよび／または一般式VIIIaおよびVIIIbの遊離の
    アミノ基を有するアミノ酸エステルを得る工程（Ｃ）を
    特徴とする、R5＝Ｈである一般式Ｉのアミノ酸エステル
    の調製のための請求の範囲第９項または第10項記載の方
    法。 一般式VIII、VIIIaおよびVIIIb 但し、R1、R2、R3およびR4は請求項１記載の意味を有
    し、Ａは請求の範囲第９項記載の意味を有する。
  12. 【請求項１２】前記工程（Ｃ）で得られるジアステレオ
    マーの混合物を、それ自体は公知の方法で、一般式VIII
    aおよびVIIIbのジアステレオマーに分離される工程
    （Ｄ）を特徴とする請求の範囲第11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記工程（Ｃ）および／または（Ｄ）か
    ら分離される一般式VIIIaおよびVIIIbのエステルのジア
    ステレオマーを別々にけん化し、一般式IIaおよびIIbの
    フラノンのエナンチオマーを形成する工程（Ｅ）、およ
    び こうして得られた一般式IIaおよびIIbの個々のエナンチ
    オマーを前記工程（Ａ）に類似の方法で、一般式IIIの
    反応性アミノ酸誘導体と反応させ、一般式VIIaおよびVI
    Ibの対応するアミノ酸エステルのエナンチオマーを形成
    する工程（Ｆ）を特徴とする一般式Ｉの化合物のエナン
    チオマーの調製のための請求の範囲第12項記載の方法。 一般式IIaおよびIIb 一般式III R5−Ａ−Ｘ （III） 但し、R5およびＸは請求の範囲第８項記載の意味を有
    し、Ａは、アキラルなアミノ酸である。グリシン、α−
    アラニン、２−メチルアラニン、４−アミノ−酪酸また
    は３−７員環のシクロアルカンラジカルを有する１−ア
    ミノ−１−シクロアルカンカルボン酸のアシルラジカル
    であり、R5≠Ｈである。
  14. 【請求項１４】一般式VIIaおよびVIIbのアミノ酸エステ
    エルのエナンチオマーのラジカルR5は、前記工程（Ｃ）
    に類した方法で酸分解または水素添加分解的に開裂分離
    され、水素原子で置換され、遊離のアミノ基を有する一
    般式VIIIaおよびVIIIbの対応するアミノ酸エステルを得
    る工程（Ｇ）を特徴とする、R5＝Ｈである一般式Ｉの化
    合物のエナンチオマーの調製のための請求の範囲第13項
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】遊離のアミノ基を有する一般式VIII、VI
    IIaおよびVIIIbの化合物を、式R5−ＹまたはR5−Ｙ−R5
    で表される反応性アシル誘導体、または式R7＝Ｃ＝Ｏケ
    テンと反応させる工程（Ｈ）を特徴とする一般式Ｉ、Ia
    またはIbの化合物のジアステレオマーまたはエナンチオ
    マーの調製のための請求の範囲第11項、第12項または第
    14項記載のいずれか一つに従う方法。 但し、一般式Ｉ、IaまたはIbのR5は、２ないし５個の炭
    素原子を有する低級アルカノイルラジカルである。 また、上記アシル誘導体の式において、Ｙは塩素原子お
    よび臭素原子、R5は２ないし５個の炭素を有する低級ア
    ルカノイルラジカルを示す反応性アシル誘導体である。
    また上記ケテンの式において、R7は１ないし４の炭素原
    子を有するアルキルイデンラジカルである。
  16. 【請求項１６】前記工程（Ａ）または（Ｆ）において一
    般式IIIのアミノ酸誘導体を使用することを特徴とする
    請求の範囲第８項ないし第15項記載のいずれか一つに従
    う方法。 一般式III R5−Ａ−Ｘ （III） 但し、式中で、ＡおよびＸは、請求の範囲第８項記載の
    意味を有する。また、R5は（Ｚ）および（BOC）とは異
    なった、ペプチド化学で通常用いられる他の保護基であ
    って、酸分解または水素添加分解的に開裂分離できるア
    ミノ酸のアミノ基のための保護基を示す。他の保護基
    は、前記工程（Ｃ）または（Ｇ）において再び開裂分離
    され、水素によって置換される。
  17. 【請求項１７】前記工程（Ｃ）または（Ｇ）における保
    護基の開裂分離に続いて工程（Ｈ）に類した方法で別の
    ラジカルR5が導入されることを特徴とする請求の範囲第
    16項記載の方法。
  18. 【請求項１８】下記一般式IIのトレオ−４−アルコキシ
    −５−アリルヒドロキシ−２（5H）−フラノンを、下記
    一般式IIIの反応性アミノ酸誘導体と反応させることに
    より、下記一般式Ｉのアミノ酸エステルに対応するジア
    ステレオマー混合物を形成する工程（Ａ）を特徴とする
    方法。 一般式Ｉ 但し、式中でＣ−５およびＣ−αの炭素原子が、互いに
    対応してトレオ位置を呈し、R1、R2、R3、R4、Ａおよび
    R5が、請求の範囲第１項記載の意味を有する。 一般式II 但し、式中でR1、R2、R3およびR4が請求の範囲第１項記
    載の意味を有する。 一般式 R5−Ａ−Ｘ （III） 但し、式中でＡおよびR5が請求の範囲第１項記載の意味
    を有し、ＸがOH、Cl、BrまたはＯ−Ａ−R5である。
  19. 【請求項１９】R5≠Ｈならば、工程（Ａ）において得ら
    れるアミノ酸エステルのアミノ基の窒素原子に結合した
    ラジカルR5は、酸分解または水素添加分解され、水素に
    置換され、遊離のアミノ基を有する一般式VIIIの対応す
    るアミノ酸エステルを得ることを特徴とする請求の範囲
    第18項記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記工程（Ａ）において得られた、R5＝
    Ｈである一般式Ｉを有するアミノ酸エステルのジアステ
    レオマー混合物または工程（Ｃ）において得られた一般
    式VIIIを有するアミノ酸エステルのジアステレオマー混
    合物を、式R5−ＹまたはR5−Ｏ−R5で示される反応性ア
    シル誘導体と、または式R7＝Ｃ＝Ｏのケテンと反応させ
    ることを特徴とする請求の範囲第18項または第19項記載
    の方法。 但し、アシル誘導体の式において、Ｙは塩素原子、臭素
    原子であり、R5は２ないし５個の炭素原子を有する低級
    アルカノイルラジカルである。またケテンの式におい
    て、R7は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルイ
    デンラジカルである。
  21. 【請求項２１】前記工程（Ａ）におけるエステル化が、
    クロロホルム、ジクロロメタン、低級脂肪族または脂環
    式エーテル、ジメチルホルマミドおよびアセトニトリル
    から選択される無水非プロトン性溶媒中において、縮合
    剤としてカルボジイミドの存在下およびピリジン、４−
    ジメチルアミノピリジンおよび／または４−ピロリジノ
    ピリジンの存在下で、−30°および＋30℃の間の温度で
    行われることを特徴とする請求の範囲第８項ないし第20
    項記載のいずれか１項記載の方法。
  22. 【請求項２２】請求の範囲第１項ないし第７項のうちい
    ずれか一つに記載される化合物の一つまたはそれ以上を
    含む、温血動物およびヒトにおけるけいれんまたはてん
    かん性疾患の治療のための薬学的製剤。
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