JPH0753729B2 - 置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類 - Google Patents

置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類

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JPH0753729B2
JPH0753729B2 JP61211370A JP21137086A JPH0753729B2 JP H0753729 B2 JPH0753729 B2 JP H0753729B2 JP 61211370 A JP61211370 A JP 61211370A JP 21137086 A JP21137086 A JP 21137086A JP H0753729 B2 JPH0753729 B2 JP H0753729B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規置換ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノ
キサリン誘導体に関する。更には、本発明は、そのよう
な化合物を含む製薬学的組成物、およびそのような化合
物並びに組成物の抗嫌気性菌剤としての用途に関する。
〈発明の背景〉 パーササラシイー（Parthasarathy）ら、インデイアン
・ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal o
f Chemistry）、22B巻（1983年12月）、p.1250-125に
は、置換1,2−ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリ
ン−５−オキサイドが、腸および肝臓のアメーバ症にお
けるエンテモエバ・ヒストリテイカ（Entemoeba histol
ytica）に対して抗アメーバ活性を有することが記載さ
れている。パーササラシイー（Parthasarathy）ら、イ
ンデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Indian
Journal of Chemistry）22B（1983年12月）、p.1233-1
235には2,3−ジヒドロ−1H−ピリミド〔2,1−ｈ〕プテ
リジンのＮ−オキサイド、1,2−ジヒドロイミダゾ〔2,1
−ｈ〕プテリジン、10−アザ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
リミド〔1,2−ｅ〕キノキサリン、９−アザ−1,2−ジヒ
ドロイミダゾ〔1,2−ｅ〕キノキサリン、および７−ア
ザ−1,2−ジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン
が、特に、肝臓のアメーバ症に対して抗アメーバ活性を
有することが記載されている。ストラウス（Strauss）
ら、ジヤーナル・オブ・ザ・オルガニツク・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）43巻、No.10、1978p.2041-2044に
は、キノキサリンおよびジヒドロイミダゾキノキサリン
Ｎ−オキサイドが記載されている。
〈発明の要旨〉 本発明は下記式で表わされる新規化合物に関する。
ここで、R1はC1−C6アルキル基、ベンジル基、フエニル
基、 （ここでR4はC1−C6アルキル基）、 または 〔ここでR5はC1−C8アルキル基、アミノメチル基、ピリ
ジニル基、フエニル基、ハロフエニル基、または （ここでR6はC1−C6アルキル基）〕であり； R2はフエニル基、またはハロゲン原子およびC1−C6アル
コキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基
を有する置換フエニル基であり； R3は水素原子、またはハロゲン原子であり； Ｘは−CH2−、または−Ｎ−である。
更にまた本発明は、そのような化合物を含む製薬学的組
成物およびそのような化合物の、抗嫌気性菌剤としての
用途に関する。
〈発明の詳細な記述〉 本発明の“C1−C8アルキル基”および“C1−C6アルキル
基”は、それぞれ炭素数１〜８、１〜６の、直鎖または
分岐鎖状炭化水素基を表わす。そのようなアルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert.−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、オクチルなどが挙げられる。
“C1−C6アルコキシ基”は、炭素数１〜６の、直鎖また
は分岐鎖状アルコキシ基を表わし、例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
置換フエニル基は、ハロゲン原子およびC1−C6アルコキ
シ基からなる群から選ばれる１または２個の置換基を有
する置換フエニル基を表わす。このような置換フエニル
基としては、例えば４−クロロフエニル、2,4−ジクロ
ロフエニル、３−ブロモフエニル、２−メトキシフエニ
ル、４−メトキシフエニル、３−メトキシフエニル、3,
5−ジメトキシフエニル、２−クロロ−４−メトキシフ
エニルなどが挙げられる。
ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロ
モ原子を表わす。
R1が水素原子、C1−C6アルキル基、ベンジル基、または
フエニル基である本発明の化合物は、次のようにして製
造される。
下記式 ここでR2は前記定義に同じである、 で表わされるジヒドロイミダゾールと下記式 ここでＺはハロゲン原子であり;XおよびR3は前記定義に
同じである、 で表わされるニトロ芳香族化合物とを、イソプロピルア
ルコール、アセトニトリルのような適当な溶媒中で酸性
条件下に反応せしめて下記式 で表わされるジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリ
ンを得る。
次いで式（IV）のジヒドロイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキ
サリンを、下記式 ここでR7は水素原子、C1−C6アルキル基、ベンジル基、
またはフエニル基である、 で表わされるＮ−置換ピペラジンと、適当な溶媒中で70
℃〜100℃の温度で反応せしめて下記式 で表わされる化合物を得る。次いでこの生成物をそのま
ま用いることもでき、また適当な溶媒で常法により再結
晶してもよい。
R1が である式（Ｉ）の化合物は、R7が水素原子である式（V
I）の化合物と下記式 ここでＹはハロゲン原子であり、R4は前記定義に同じで
ある、 で表わされるスルホニルハライドとを、適当な溶媒中で
反応せしめることにより得られる。
R1が である式（Ｉ）の化合物は、R7が水素原子である式（V
I）の化合物と下記式 ここでR5は前記定義に同じである、 で表わされる酸とを、ジフエニルホスホリルアジドの存
在下に反応せしめることにより得られる。
下記式 ここでＸおよびR1は前記定義に同じである、 で表わされる化合物が好ましい態様である。R1がC1−C6
アルキル基またはベンジル基、Ｘは前記定義と同じであ
る式（IX）の化合物が更に好ましく、R1がメチル基、Ｘ
が−Ｎ−である式（IX）の化合物が最も好ましい。
前記反応で用いられる適当な溶媒は、反応試薬が溶解
し、しかも反応試薬と反応しないものであり、好ましい
溶媒は反応により異なるが、当業者に容易に想到し得る
ものである。
本発明の化合物は、適当な投与ルートにより投与するこ
とができるが、製薬学的組成物の形態で治療に有効な投
与量で投与するのが好ましい。病態の進行を阻止するの
に必要な、本発明の化合物の治療学的に有効な投与量
は、当業者にとつて用意に想到し得るものである。
しかして本発明では、１種以上の無毒性で製薬学的に許
容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤（これ
らをまとめて担体という）、そして必要に応じて他の活
性成分とともに、本発明の１種以上の化合物からなる新
規製薬学的組成物が提供される。本発明の化合物あるい
は組成物は、例えば欠陥、腹腔、皮下、筋肉あるいは局
所に投与することができる。
経口投与のためには、製薬学的組成物は、例えば、錠
剤、カプセル剤、懸濁剤あるいは液剤の形態で投与する
ことができる。製薬学的組成物は、好ましくは特定量の
活性成分を含む単位投与形態の形に製剤化する。そのよ
うな単位投与形態としては、錠剤またはカプセル剤があ
る。これらは１〜250mg、好ましくは25〜150mgの活性成
分を有利には含むことができる。ヒトを含む哺乳動物へ
の適当な１日の投与量は、病気の状態および他の要素に
よつて広く変わる。しかしながら、0.1〜300mg/kg体
重、特に１〜100mg/kg体重の投与量が適当である。
活性成分は、適当な担体として生理食塩水、デキストロ
ースあるいは水を用いた組成物として、注射によつても
投与することができる。１日の適当な投与量は、0.1〜1
00mg/kg体重であり、病気の状態によつてこれらは多数
回に分けて投与することができる。好ましい１日の投与
量は１〜30mg/kg体重である。
本発明の化合物及び／又は組成物を用いた感染症治療の
ための投与方法は、患者のタイプ、年令、体重、性別、
病態等の種々の要素、感染の程度、投与ルート、用いる
化合物によつて選択され、広く変わるものである。
治療の目的のために、本発明の化合物は、通常、意図す
る投与ルートで、適当な１種以上の補助剤とともに投与
される。経口投与の場合には、本発明の化合物は、ラク
トース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロ
ースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、リン酸あるいは硫酸のナトリウムあるいはカル
シウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアル
コール等と共に混合され、便利な投与のために、錠剤化
あるいはカプセル剤化される。他方、本発明の化合物
は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落下生油、
ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩水及び／又は種々の
緩衝液に溶解される。他の補助剤、投与法は製薬学にお
いて広くよく知られたものが適用できる。いずれの場合
においても、適当な投与量は、対象とする病態の本質、
重症度、投与ルート、ヒトを含む哺乳動物の種（その大
きさ、個々の体質を含む）によつている。
代表的な担体、希釈剤、補助剤は、例えば水、ラクトー
ス、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコール、石
油、ゼリー等である。本発明の製薬学的組成物は、顆粒
剤、粉剤、坐剤等の固型剤の形態に製剤化することもで
き、また溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態に製剤化
することもできる。本発明の製薬学的組成物は、滅菌等
の慣用的な製薬学的処方に付してもよく、及び／又は、
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の慣用的な
製薬学的補助剤を含んでいてもよい。
前述した如く、本発明の化合物及び組成物は、嫌気性菌
に関連した感染症の治療のための抗嫌気性菌剤として有
効である。本発明の化合物及び組成物が対象とする感染
症の代表的なものとしては、例えば胃腸の外科手術ある
いは女性の尿生殖器の外科手術後の術後感染症、腰部の
炎症疾患、潰瘍、壊疽、トリコモナス膣炎、通常の膣
炎、アメーバ症、ラムブル鞭毛虫症、歯根膜の疾患、
瘡等が挙げられる。
〈実施例〉 以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものであ
つて、発明の思想あるいは範囲を限定するものではな
い。実施例において、部は他に表現しない限り、重量部
を表わす。
実施例１ 1,2−ジヒドロ−８−フルオロ−４−フエニルイミダゾ
〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキサイド タラゾリン（40g、0.25mol）、2,4−ジフルオロニトロ
ベンゼン（39.75g、0.25mol）及び炭酸ナトリウム（17.
26g、0.125mol）の混合物のイソプロパノール溶液（500
ml）を、２日間加熱した。反応混合物から、溶媒を減圧
下に留去し、残渣をジクロルメタンに溶解した。得られ
る溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して黄色の固体を
得た。次いで２％メタノール／クロロホルムを溶出液と
してシリカゲルクロマトグラフィーに付し、オレンジ色
の固体として下記式の1,2−ジヒドロ−８−フルオロ−
４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オ
キサイド（38.5g）を得た。
融点（m.p.）188-193℃ 元素分析値（C16H12FN3O） 測定値 C68.07;H4.23;N14.82％ 計算値 C68.33;H4.27;N14.9 ％ 実施例２−３ 2,4−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに、適当なニ
トロ化芳香族化合物を用いて、実施例１と同様にして次
の化合物を得た。
実施例２ 1,2−ジヒドロ−7,8−ジフルオロ−４−フエニルイミダ
ゾ〔1,2−ａ〕キノキサリンオレンジ色の固体 融点（m.p.）212-213℃ 元素分析（C16H11F2N3O・0.2H2O） 測定値 C63.28;H3.65;N13.72％ 計算値 C63.45;H3.76;H13.88％ 実施例３ ８−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−フエニルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン５−オキサイド 黄色の針状結晶 融点（m.p.）170-171℃ 元素分析（C15H11ClN4O） 測定値 C60.14;H3.61;N18.52％ 計算値 C60.40;H3.69;H18.79％ 実施例４ 1,2−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジニル）−４
−フエルニイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキ
サイド 1,2−ジヒドロ−８−フルオロ−４−フエニルイミダゾ
〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキサイド（3.5g、0.012
mol）及びＮ−メチルピペラジン（15ml、0.13mol）を、
イソプロパノール（5ml）中で16時間加熱した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣をジクロルメタンに溶解した。得
られる溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、
黒い油状物を得た。これを、２％メタノール／クロロホ
ルムを溶出液としてクロマトグラフイーに付し、赤色固
体を得た。この固体を酢酸エチルで再結晶して、下記式
の1,2−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジニル）−
４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オ
キサイド（0.75g）を、濃赤色結晶として得た。
融点（m.p.）179-183℃ MNR（δ（CDCl3）2.38（3H,s）2.58（4H,m）3.37（4H,
m）3.95-4,24（4H,m）6.08（1H,d,J＝3.5Hz）、6.62（1
H,dd,J＝９及び3.5Hz）、7.38-7.5（3H,m）,7.84（2H,
m）、及び8.11（1H,d,J＝9Hz）） 実施例５−10 適当な出発物質を用いて、実施例４で用いた反応条件と
同様にして反応を行ない次の化合物を得た。
実施例５ 1,2−ジヒドロ−７−フルオロ−４−フエニル−８−
（４−フエニルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕キ
ノキサリン５−オキサイド 濃赤色結晶 融点（m.p.）201-205℃ 元素分析（C26H24FN5O） 測定値 C70.99;H5.30;N15.8％ 計算値 C70.75;H5.44;N15.87％ 実施例５の化合物は、実施例４において100℃で反応を
行なう代わりに70℃で反応を行なつて得られた。
実施例６ 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−（４−フエニルメ
チルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン
５−オキサイド 赤色針状結晶 融点（m.p.）205-210℃ 元素分析（C27H27N5O） 測定値 C73.80;H6.30;N15.59％ 計算値 C74.14;H6.18;N16.02％ 実施例６の化合物は、実施例４において、16時間反応さ
せる代わりに、３日間反応せしめて、得られた。
実施例７ ８−（４−アセチルピペラジニル）−1,2−ジヒドロ−
４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オ
キサイド 赤色結晶 融点（m.p.）145-147℃ 元素分析（C22H23N5O2） 測定値 C67.67;H5.91;N17.90％ 計算値 C67.87;H5.91;N17.99％ 実施例７の化合物は、実施例４において、16時間反応さ
せる代わりに、４日間反応を行なつて得られた。
実施例８ 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−（４−フエニルピ
ペラジニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オ
キサイド 黄色固体 融点（m.p.）243-244℃ 元素分析（C26H25N5O・0.2H2O） 測定値 C73.15;H5.86;N16.31％ 計算値 C73.13;H5.86;N16.40％ 実施例８の化合物は、イソプロパノール中のＮ−メチル
ピペラジンの代わりにＮ−フエニルピペラジンを用い、
120℃で３時間反応せしめて得られた。
実施例９ 1,2−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジニル）−４
−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラ
ジン５−オキサイド オレンジ色−赤色の固体 融点（m.p.）138-142℃ 元素分析（C20H22N6O） 測定値 C66.04;H6.07;N22.95％ 計算値 C66.30;H6.08;N23.20％ 実施例９の化合物は、100℃で16時間反応せしめる代わ
りに、60℃で30分間反応せしめて得られた。
実施例10 ８−（４−アセチルピペラジニル）−1,2−ジヒドロ−
４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｃ〕ピ
ラジン５−オキサイド オレンジ色の固体 融点（m.p.）252-254℃ 元素分析（C21H22N6O2・0.3H2O） 測定値 C63.80;H5.62;N20.95％ 計算値 C63.75;H5.71;N21.24％ 実施例10の化合物は、100℃で16時間反応を行なう代わ
りに、85℃で３日間反応を行ない、加熱を始める前に１
当量のトリエチルアミンを加えて反応を行ない得られ
た。
実施例11 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−ピペラジニルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキサイド 窒素雰囲気下に、1,2−ジヒドロ−８−フルオロ−４−
フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキサ
イド（40g、0.142mol）及びピペラジン（122g、1.419mo
l）を、90℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下に留去
し、得られる残渣をジクロルメタンに溶解した。得られ
る溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮し、オレンジ色の固体を得た。次いでクロロホ
ルム−酢酸エチルで再結晶し、下記式の1,2−ジヒドロ
−４−フエニル−８−ピペラジニルイミダゾ〔1,2−
ａ〕キノキサリン５−オキサイド（45g）をオレンジ色
結晶として得た。
融点（m.p.）209-211℃ 元素分析（C20H21N5O・0.2H2O） 測定値 C68.56;H6.06;N19.99％ 計算値 C68.43;H6.14;N19.95％ 実施例12 1,2−ジヒドロ−８−（４−オクタノイルピペラジニ
ル）−４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン
５−オキサイド 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−ピペラジニルイミ
ダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキサイド（1.5g、
0.0043mol）のジメチルホルムアミド懸濁液（20ml）
を、窒素雰囲気下に攪拌し、アイスバス中で氷冷し、次
いでオクタン酸（0.67g、0.0043mol）及びジフエニルホ
スホリルアジド（1.29g、0.0047mol）を加えた。反応混
合物を15分間放置し、次いでトリエチルアミン（0.95
g、0.0047mol）を加え、得られる混合物を１時間放置し
た。次いで更に１時間かけて室温まで暖めた。溶媒を減
圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、オレン
ジ色の固体を得た。次いでクロロホルム−酢酸エチルで
再結晶し、1,2−ジヒドロ−８−（４−オクタノイルピ
ペラジニル）−４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノ
キサリン５−オキサイド（1.6g）を、黄色結晶として得
た。
融点（m.p.）212-213℃ 元素分析（C28H35N5O2） 測定値 C70.72;H7.44;N14.77％ 計算値 C71.01;H7.45;N14.78％ 実施例13-16 次の化合物を、適当な出発物質を用いて、実施例12と同
様にして反応せしめて得た。
実施例13 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−〔４−（２−フエ
ニルアセチル）ピペラジニル〕イミダゾ〔1,2−ａ〕キ
ノキサリン５−オキサイド オレンジ色の結晶 融点（m.p.）144-146℃ 元素分析（C28H27N5O2） 測定値 C69.36;H5.64;N14.11％ 計算値 C69.55;H6.04;N14.48％ 実施例14 1,2−ジヒドロ−８−〔４−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕グリシニル〕ピペラジニル〕−４
−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−オキ
サイド オレンジ色の結晶 元素分析（C27H32N6O4） 測定値 C64.09;H6.37;N16.37％ 計算値 C64.40;H6.20;N16.69％ 実施例15 ８−（４−ベンゾイルピペラジニル）−1,2−ジヒドロ
−４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−
オキサイド オレンジ色の結晶 融点（m.p.）225-230℃ 元素分析（C27H25N5O2・0.3H2O） 測定値 C71.09;H5.54;N15.36％ 計算値 C70.97;H5.65;N15.33％ 実施例16 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−〔４−（２−ピリ
ジンカルボニル）ピペラジニル〕イミダゾ〔1,2−ａ〕
キノキサリン５−オキサイド オレンジ色の結晶 融点（m.p.）230-235℃ 元素分析（C26H24N6O2・0.3H2O） 測定値 C68.27;H5.28;N18.41％ 計算値 C68.20;H5.41;N18.35％ 実施例17 1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−（４−フエニルメ
チルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−
ｅ〕ピラジン５−オキサイド ８−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−フエニルイミダゾ
〔1,2−ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン５−オキサイド
（3g、0.01mol）及びベンジルピペラジン（3.6g、0.02m
ol）を、窒素雰囲気下、80℃で16時間、イソプロパノー
ル（100ml）中で加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、黄色の固体の沈澱物を得た。これを濾別し、冷却し
たイソプロパノールで洗浄し、イソプロパノールで再結
晶して、下記式の1,2−ジヒドロ−４−フエニル−８−
（４−フエニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン５−オキサイド（3.7
g）をオレンジ色の針状結晶として得た。
融点（m.p.）184-187℃ 元素分析（C26H24N6O・0.1H2O） 測定値 C71.03;H6.02;N19.30％ 計算値 C70.92;H6.00;N19.09％ 実施例18 1,2−ジヒドロ−８−（４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジニル）−４−フエニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキ
サリン５−オキサイド メタンスルホニルクロライド（0.33g、0.003mol）のジ
クロロメタン（20ml）溶液をアイスバスで冷却した。こ
の溶液に、攪拌下に、1,2−ジヒドロ−４−フエニル−
８−ピペラジニルイミダ〔1,2−ａ〕キノキサリン５−
オキサイド（1g、0.003mol）のジクロロメタン（10ml）
溶液を滴下した。反応混合物を更に15分間攪拌し、次い
で放置して室温まで昇温した。反応混合物を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸留して
乾燥し、黄色の固体を得た。酢酸エチルで再結晶して、
下記式の1,2−ジヒドロ−８−（４−（メチルスルホニ
ル）ピペラジニル）−４−フエニルイミダゾ〔1,2−
ａ〕キノキサリン５−オキサイド（0.8g）を黄色結晶と
して得た。
融点（m.p.）252-253℃ 元素分析（C21H23N5O3S） 測定値 C59.19;H5.35;N16.33％ 計算値 C59.29;H5.41;N16.47％ 実施例19 ２−〔４−（1,2−ジヒドロ−５−オキシド−４−フエ
ニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン−８−イル）ピ
ペラジニル〕アセトアミド ヨードアセトアミド（0.59g、0.0032mol.）及び1,2−ジ
ヒドロ−４−フエニル−８−ピペラジニルイミダ〔1,2
−ａ〕キノキサリン５−オキサイド（1.0g、0.0029mo
l.）のエタノール溶液（50ml）に、トリエチルアミン
（0.75g、0.0072mol.）を加え、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。得られた沈澱物を濾別し、エタノール次い
でエーテルで洗浄し、エタノールで再結晶して下記式の
２−〔４−（1,2−ジヒドロ−５−オキシド−４−フエ
ニルイミダゾ〔1,2−ａ〕キノキサリン−８−イル）ピ
ペラジニル〕アセトアミド（0.63g）を明るい黄色の結
晶として得た。
融点（m.p.）225-227℃ 元素分析（C22H24N6O6・0.75H2O） 測定値 C63.50;H5.89;N19.72％ 計算値 C63.23;H6.11;N20.12％ 実施例20 本実施例で用いたスクリーニング・パネルはバクテロイ
デス・フラギリス（Bacteroides fragilis）の５種の菌
株である。すべてのアツセイは、96ウエルの微量滴定板
で行なつた。培養集収物あるいは臨床用物から抽出物が
得られたら、抽出物をすぐに、ウイルキンズ−チヤルグ
レン（Wilkins-Chalgren）培養基（Oxoid）に接種し、8
5％窒素、10％炭酸ガス及び５％水素の雰囲気下に、嫌
気性チヤンバー中で48時間、37℃でインキユベートし
た。インキユベートの終りでの、生育菌数は約1012菌数
/ml培養基であつた。それぞれの培養物の一部の試料1ml
をアンプル中に設置し、すぐにアセトン−ドライアイス
で凍結し、液体窒素中で放置した。接種物をアツセイに
用いるときには、アンプル中のカルチヤーを溶かし、新
鮮な培養基で希釈し、５×105菌数/mlのカウント数を有
するサスペンジヨンを得た。サスペンジヨンの一部の試
料100μｌを微量滴定板のそれぞれのウエル中に接種し
た。
テスト化合物2mgを、ジメチルスルホキシド、ポリエチ
レングリコール200、メタノールなどの溶媒0.2mlに溶解
した。溶液を水4.8mlで希釈し、濃度400mg/Lの溶液を得
た。この試料から２倍希釈により、1.6-200mg/Lの濃度
範囲の試料を得た。それぞれの濃度の試料を、接種物を
含む微量滴定板のウエル中に入れ、終濃度0.8-100mg/L
の混合物を得た。メトロニダゾールをポジテイブ・コン
トロールとして、溶媒／水の混合物をネガテイブ・コン
トロールとして用いた。テスト溶液を添加後の接種物の
レベルは105cell/mlであつた。
微量滴定板は嫌気性チヤンバー中で、37℃、48時間イン
キユベートした。最小阻止濃度（MIC）を目で読んだ。M
ICは、菌の生育が検出できない最小の濃度として定義さ
れる。最小菌濃度（MBC）は、それぞれの微量滴定板か
ら50μｌの試料を取り、新鮮な培地に設置して測定し
た。MBCは、48時間インキユベーシヨン後の５コロニー
以下（すなわち、99.9％のカウント数の減少）となる最
小の濃度として定義される。それぞれの化合物のMIC及
びMBC値、及びメトロニダゾールのMIC及びMBC値を表−
１に示した。それぞれのテスト化合物でアツセイしたネ
ガテイブ・コントロールに対するMIC及びMBC値は、100m
g/Lより大きかつた。表−１におけるMIC,MBC値は、mg/L
で示した。“−”で表わされる表中のブランクは、アツ
セイを行なわなかつたことを示している。
上記方法で用いたバクテロイデス・フラギリス（Bacter
oides fragilis）の菌株は以下の凡例で示した表示で表
わされる。表示 菌株 Ａ バクテロイデス・フラギリス MCTC 10581 Ｂ バクテロイデス・フラギリス NCTC 9343 Ｃ バクテロイデス・フラギリス NCTC 9344 Ｄ バクテロイデス・フラギリスMZ-RATCC11295 Ｅ バクテロイデス・フラギリス WS−1* ＊ St.Thomas'S Hospital Medical School,London,Unite
d Kingdomから得られた。
実施例21 実施例20の方法と同様にして、本発明化合物の抗嫌気性
菌活性を、更に10種の嫌気性菌株を用いて測定した。
得られたMIC値は、表−２に示した通りである。表中、
“−”で表わされるブランクは、アツセイを行なわなか
つたことを示す。
実施例22 in vivoにおける、抗嫌気性菌活性の測定−マウス肝臓
壊死 塩基性の嫌気性菌培養基（ヌートリエント肉汁No.2（LA
B M）28g/L、ヘミン5mg/L、ビタミンK0.5mg/L、システ
イン塩酸塩0.5g/L）500mlを、もとの肉汁培養物から接
種したビー・フラギリス（B.fragilis）ATCC23745の肉
汁培養物から接種した。すなわち二次培養を最小にし
た。培養物を嫌気性チヤンバー中で嫌気的にインキユベ
ートした。肉汁培養基が濃く濁つた時に（24-48時間
後）、それらを、小さなボトルに取り、2,3滴の中和さ
れたアスコルベート（100mg/ml）ととも非活性の馬血清
を10％加え、凍結して−20℃で放置した。生育菌は1010
菌数/mlであつた。
ラツト排泄物あるいはマウスの腸の内容物を少量の水と
混合し、オートクレーブにかけてホモジエネートした。
一夜放置後、再びオートクレーブにかけ、小さなバツチ
中で凍結乾燥した。
接種物を溶かし、新鮮な培養基で希釈してカウント数５
×108菌数/mlのものを得、次いで無菌化した糞便を加え
て終濃度２％w/vとした。動物（一群10匹の体重18-22g
の雄性BALBLcマウス）に、それぞれビー・フラギリス
（B.fragilis）の菌数が108となるように接種物0.2mlを
腹腔内に投与した。
テスト化合物を、ポリエチレングリコール200あるいは
ジメチルスルホキシドに溶解し、水あるいは生理食塩水
で希釈して、適当な終濃度とした。得られた溶液を用い
て２倍希釈により、2.5−40mg/kgの濃度の溶液を得た。
感染後すぐに、得られた溶液を経口投与し、その後１日
２回、２日間投与した。３日目に動物を、炭酸ガスある
いは頸部の転位により、殺した。コントロールとしての
動物はビークルのみを投与した。ポジテイブ・コントロ
ールとしてメトロニダゾールを用いた。
最後に、動物の肝臓を、注意して腸を穿刺することな
く、無菌的に取り除き、ペプトン水を含むユニバーサル
・ボトルに移し、氷冷した。
肝臓を、泡立せないようにして注意しながら、ゆつくり
としたスピードでホモジネートし、再びボルトよりガス
を抜いた。ホモジネート0.1mlを10mlのペプトン水希釈
液に移して希釈し、0.1mlペトリ皿の塩基性の嫌気性菌
寒天培地に広げた。培地は新鮮な状態で調整し、また嫌
気性ガス混合物で置換したプラステイツク製のバツグあ
るいは嫌気性のジヤー中で保存した。ホモジエネートを
ペトリ皿に広げた後、ペトリ皿を数分間空気中にさらし
（15分を超えないように）、少数のバクテロイデス（Ba
cteroides）が生育するようにした。
培地を、フオルマ（Forma）嫌気性チヤンバー中37℃、4
8時間、嫌気的にインキユベートした。インキユベーシ
ヨンの終りに、得られるコロニーをAMS40-10メメ−ジア
ナライザーを用いて数えた。菌の数を計算し、二個のサ
ンプルｔ−テストを用いてデータを分析した。結果は、
未処理コントロールと比較して、化合物処理したもの
の、肝臓ホモジエネート1mlに対する形成コロニーユニ
ツトの減少数をlogで表わした。ドーズ・レスポンス・
カーブから、それぞれの処理化合物に対する、１og
（90％）減少を与える投与量を計算し、メトロニダゾー
ルに対するテスト化合物の効果を測定した。
メトロニダゾールは、40mg/kg（p.o.）で、３−3.5log
10の減少（ビー・フラギリス）を与えた。得られた結果
は表−３に示した。
表 ３ １ogの減少を与える投与量 実施例の化合物 mg/kg(mM/kg) メトロニダゾール （１） 7.57（26.9） 1.64（9.6） （２） ＜40 2.8（12.7） （３） ＜40 1.79（10.46） （４） 7.73（22.0） 2.49（15.0） （５） 11.73（26.6） 1.89（11.06） （６） 6.27（14.34） 2.29（13.41） （７） 11.3（29.1） 2.18（12.7） （９） 4.48（12.4） 1.95（11.4） （17） 3.59（8.19） 2.94（17.2） 本発明を、特定の改良について記述したが、それらの詳
細は、これらに限定されるものではない。各種の均等
物、変換あるいは改良も行なうことができ、改良は本発
明の精神あるいは範囲内で行なうことができる。そして
これらの均等物も本発明に包含される。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式で表わされる化合物、 ここで、R1はC1−C6アルキル基、ベンジル基、フェニル
    基、 ここでR4はC1−C6アルキル基）、 〔ここでR5はC1−C8アルキル基、アミノメチル基、ピリ
    ジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、または （ここでR6はC1−C6アルキル基）〕であり； R2はフェニル基、またはハロゲン原子およびC1−C6アル
    コキシ基からなる群から選ばれる１または２個の置換基
    を有する置換フェニル基であり； R3は水素原子またはハロゲン原子であり； Ｘは−CH2−または−Ｎ−である。
  2. 【請求項２】R2がフェニル基でR3が水素原子である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がC1−C6アルキル基またはベンジル基で
    ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが−Ｎ−である、特許請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】1,2−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラ
    ジニル）−４−フェニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,2−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、特許請
    求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】1,2−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４
    −フェニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−ａ〕
    ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、
    特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】下記式で表わされる化合物の治療学的有効
    量からなる嫌気性菌に関連した感染症の治療用製薬学的
    組成物。 ここで、R1はC1−C6アルキル基、ベンジル基、フェニル
    基、 または 〔ここでR5はC1−C8アルキル基、アミノメチル基、ピリ
    ジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、または （ここでR6はC1−C6アルキル基）〕であり； R2はフェニル基、またはハロゲン原子およびC1−C6アル
    コキシ基からなる群から選ばれる１または２個の置換基
    を有する置換フェニル基であり； R3は水素原子、またはハロゲン原子であり； Ｘは−CH2−または−Ｎ−である。
  8. 【請求項８】R2がフェニル基、R3が水素原子である、特
    許請求の範囲第７項記載の製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】R1がC1−C6アルキル基、またはベンジル基
    である特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】Ｘが−Ｎ−である、特許請求の範囲第９
    項記載の製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】1,2−ジヒドロ−８−（４−メチルピペ
    ラジニル）−４−フェニルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリド
    〔3,2−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、特許請
    求の範囲第10項記載の製薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】1,2−ジヒドロ−４−フェニル−８−
    （４−フェニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔1,2−
    ａ〕ピリド〔3,2−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドであ
    る、特許請求の範囲第10項記載の製薬学的組成物。
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