JPS6263584A - 置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類 - Google Patents

置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類

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JPS6263584A
JPS6263584A JP61211370A JP21137086A JPS6263584A JP S6263584 A JPS6263584 A JP S6263584A JP 61211370 A JP61211370 A JP 61211370A JP 21137086 A JP21137086 A JP 21137086A JP S6263584 A JPS6263584 A JP S6263584A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規を侯ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ）キ
ノキサリン１４体に関する。更には、本発明は、そのよ
うな化合物を含む製薬学的組成物、およびそのような化
合物並びに組成物の抗嫌気性菌剤としての用途に関する
。
〈発明の背景〉 バーササラシイ−（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ　）ら
、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉ
ｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）、２２Ｂ巻（１９８３年１２月）、ｐ、１２５０
−１２５には、置換１．２−ジヒドロイミダゾ［：１．
２−ａ〕キノキサリン−５−オキサイドが、腸および肝
臓テ のアメーバ症におけるエンタモエバ・ヒス）　ＩＪテー
バ活性を冶することが記載されている。パーササラシイ
−（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ　）ら、インディアン
・ジャーナル・オプ・ケミストリー（工ｎｄｉａｎＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　２２　Ｂ
　（１９８３年１２月）、ｐ−１２３３−１２３５には
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［２，１−ｈｌプテ
リジンのＮ−オキサイド、１，２−ジヒドロイミダゾＣ
２、１−ｈ　）ブチリジン、１０−アず−２゜６−ゾヒ
ドｏ　−１Ｈ−ピリミド（１，２−ｅ］キノキサリン、
９−アゾ−１，２−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ）キ
ノキサリン、および７−アデー１，２−ジヒドロイミダ
ゾし１．２−ａ：］キノキサリンが、特に、肝臓のアメ
ーバ症に対して抗アメーバ活注を有することが記載され
ている。ストラウス（５ｔｒａｕｓｓ　）ら、ジャーナ
ル・オブ・ず・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ　、　Ｃｈｅｍ、）４６巻、ｚｇｌ　０−　１９７
８ｐ、２０４１−２０４４には、キノキサリンおよびジ
ヒドロイミダ・７ギノキサリンＮ〜オキサイドが６己載
されている。
〈発明の要旨〉 本発明は下記式で表わされる新規化合物に関する。
ここで　Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、ベンシルＲ５−
Ｃ−（ここでＲ５はＣ１−０８アルキル基、アミノメチ
ル基、ピリジニル基、フェニル基、こでＲ６はＣ１−Ｃ
６アルキル基）〕であり；Ｒ２はフェニル基、またはハ
ロゲン原子およびＣニーＣ６アルコキシ基からなる群よ
り選ばれる１または２個の置換基金性する置換フェニル
基であり； １（３は水素原子、または・・ロケ°ン原子であり；Ｘ
は−ＣＨ２−１または−Ｎ−である。
更にまた本発明は、そのような化合物を含む製薬学的組
成物およびそのような化合物の、抗嫌気性菌剤としての
用途に関する。
〈発明の詳細な記述〉 本発明の”Ｃ１−Ｃ８アルキル基”および”Ｃ１−Ｃ６
アルキル基”は、それぞれ炭素数１〜８．１〜乙の、直
鎖または分岐鎖状炭化水素基を表わす、うそのようなア
ルキル基としでは、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、−ｆツブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ、−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、オクチルなどが挙げられる。
”Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基”は、炭素数１〜６の、直鎖
または分岐鎖状アルコキシ丞ヤ表わし、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキン、ｔ−ブトキン、
ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
置換フェニル基は、ハロゲン原子およびＣＩ　Ｃ６アル
コキシ基からなる群から選ばれる１または２個の置換基
を有する置換フェニル基を表わす。このような置換フェ
ニル基としては、例えば４−クロロフェニル、２．４−
ジクロロフェニル、６−ブロモフェニル、２−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、３．５−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−メ
トキシフェニルなどが挙げられる。
ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロ
モ原子を表わす。
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ，アルキル基、ベンシル基、
またはフェニル基である不発明の化合物は、矢のように
して製造される。
下記式 ここでＲ２は前記定義に同じである、 で表わされるジヒドロイミダブールと下記式ここでＺは
ハロゲン原子であり；ＸおよびＲ３は前記定義に同じで
ある、 で表わされるニトロ芳香族化合吻とを、イソプロピルア
ルコール、アセトニトリルのような適当な冷媒中で酸性
条件下に反応せしめて下記式で表わされるジヒドロイミ
ダゾ（１，２−ａｌキノキサリンを得る。
次いで式（ＩＶ）のジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ：１
キノキサリンを、下記式 ここでＲ７は水素原子、Ｃ□−Ｃ，アルキル基、ベンシ
ル基、またはフェニル基である、で表わされるＮ−を換
ピペラジンと、適当な溶媒中で７０°Ｃ〜１００℃の温
度で反応せしめて下記式 で表わされる化合物を得る。欠いてこの生成物を七〇棟
ま用いることもでき、また適当な冷媒で常法により再結
晶してもよい。
Ｒ１がＲ’−８−である式（１）の化合物は、Ｒ７が水
素原子である式（Ｖｌ）の化合物と下記式Ｒ′−８−Ｙ
　　　　　　　（■） ここでＹはハロゲン原子であり　Ｈ４は前記定義に同じ
である、 で表わされるスルホニルハライドとを、適当な溶媒中で
反応せしめることにより得られる。
Ｒ１がＲ５−Ｃ−である式（１）の化合物は、Ｒ７が水
素原子である式（ｖｌ）の化合物と下記式Ｒ−Ｃ−○Ｈ
（ｖｌｌ） ここでＲ５は前記定義に同じである、 で表わされる酸とを、ジフェニルホスホリルアジドの存
在下に反応せしめることにより得られる。
下記式 ここでＸおよびＲ１は前記定義に同じである、で表わさ
れる化合物が好ましい態様である。ＲＬがＣ１−０６ア
ルキル基またはベンシル基、ＸがＩｖＪ記定義と同じで
ある式（ＩＸ）の化合物が更に好ましく、Ｒ１がメチル
基、Ｘが−Ｎ−である式（ＩＫ）の化合物が最も好まし
い。
前記反応で用いられる適当な浴媒は、反応試薬が浴解し
、しかも反応試薬と反応しないものであり、好ましい浴
媒は反応により異なるが、当業者に容易に想到し得るも
のである。
本発明の化合物は、適当な投与ルートにより投与するこ
とができるが、製梁学的組成物の形態で治療に有効な投
与量で投与するのが好ましい。病態の進行を阻止するの
に必要な、本発明の化合物の治療学的に有効な投与量は
、当業者にとって容易に想到し２得るものである。
しかして本発明では、１種以上の無毒性で製薬学ＦＩ　
ＶＣ訂谷（〜得る担体及び／又：・よ希釈剤及び／又は
補助剤（これらをまとめて担体という）、そして必要に
応じて他の活性成分とともに、本発明の１橿以上の化合
物からなる新規製薬学的組成物が提供される。本発明の
化合物あるいけ組成物は、例えば血管、腹腔、皮下、筋
肉あるいは局所に投与することができる。
経口投与のためには、製梁学的組成物は、例えば、縦剤
、カプセル剤、懸濁剤あるいは成剤の形態で投与するこ
とができる。製梁学的組成物は、好ましくは特定量の活
性成分を會む単位投与形態の形に製剤化する。そのよう
な単位投与形態としては、錠剤−ｉたはカデセｊｌｚ剤
がある。、これらは１〜２５０〜、好１しくけ２５〜１
５０〜の活性成分全有利には含むことかでさる。ヒトを
言む１１１■乳動物への適当な１日の投与−；ｉｋは、
病気の状態および他の要素によって広く変わる１、シか
り、Ｚから、０．１〜６００〜／ｋｇ体重、特に１〜１
００〜／ｋｇ体重の投与量が適当である。
活性成分は、適当な坦体として生理食塩水、デキストロ
ースあるいは水を用いた組成物として、注射によっても
投与することができる。１日の適当な投与量は、０．１
〜１０Ｏｍｑ／ｋｇ体厘であり、病気の状態によってこ
れらは多叙回に分けて投与することができる。好ましい
１日の投与量は１〜６０〜／ゆ体重である。
本発明の化合物及び／又は組成物を用いた感染症治療の
ための投与方法は、患者のタイプ、年令、体重、江別、
病態等の種々の要素、感染の程度、投与ルート、用いる
化合物によって選択され、広く変わるものである。
治療の目的のために、本発明の化合物は、３Ｉ！Ｘ洛、
意図する投与ルートで、適当な１橿以上の補助剤ととも
に投与される。経口投与の場合には、本発明の化合物は
、ラクトース、スクロース、テンフン粉、アルカン酸の
セルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、峻化
マグネシウム、リン酸あるいは硫酸のナトリウムあるい
はカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン０
−１トリウム、ポリビニルピロリドン反び／又はポリビ
ニルアルコール等と共に混合され、便利な投与のために
、錠剤化あるいはカプセル剤化される。
他方、本発明の化合物は、水、ポリエチレングリコール
、フロピレンクリコール、エタノール、トウモロコシ油
、綿実油、落下牛油、ゴマ曲、ベンシルアルコール、食
塩水及び／又は種々の緩衝液Ｖ−浴解される。他の補助
剤、投与法は製薬学Ｖこおいて広くよく知られたものが
適用できる。いずれの場・汗においても、適当な投与量
は、対象とする病態の本質、■症度、投与ルート、ヒト
を営むＬｌｉｌｆ乳動物の種（その大きさ、個々の体質
を會む）シてよっている。
代表的な担体、希釈剤、補助剤は、５）」えは水、ラク
ト−ス、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコール
、石油、ゼリー等である。不発明の製薬学的組成物は、
顆粒剤、粉剤、坐剤等の固型剤の形態に製剤化すること
もでき、また溶液剤、ａ４剤、乳剤等の液剤の形、四に
製剤化することもできる。本発明の製薬学的組成物は、
滅菌等の慣用的な製薬学的処方に付してもよく、及び／
又は、保存剤、安定剤、湿膚剤、乳化剤、緩衝液号の慣
用的な製薬学的補助剤を含んでいてもよい。
前述した如く、本発明の化合物及び組成物は、嫌気性菌
に関連した感染症の治療のための抗嫌気性菌剤として儒
幼である。本発明の化合物及び組成物が対象とする感染
症の代表的なものとしては、例えば胃腸の外科手術ある
いは女性の尿生瑣器の外科手＃後の術後感染症、腰部の
炎症疾患、潰瘍、壊痕、トリコモナス腟炎、通常の膣炎
、アメーバ症、ラムプル鞭毛虫症、歯根膜の疾患、座倫
等が挙げられる。
〈実施例〉 以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものであ
って、発明の思想あるいは範囲を限定するものではない
。実施例において、部は他に表現しないス限り、重量部
を表わす。
実施例１ サイド タラゾリン（４０ｇ、０−２５　ｍａり、２，４−ジフ
ルオロニトロベンゼン（６９，７５ｇ、０．２５ｍ０〕
）及び炭酸ナトリウム（１７，２６ｇ、０．１２５ｍｏ
ｂ　）の混合物のインプロパツール溶ａ　＜　ｓ　ｏ　
。
ｍｅ）ｋ、２日間加熱した。反応混合物から、溶媒を減
圧下に留去し、ｌＡ直をジクロルメタンに溶解した。得
られる溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して黄色の固
体を得た。次いで２％メタノール／クロロホルムを溶出
嵌としてシリカケ９ルクロマトグラフイーに付し、オレ
ンジ色の固体として下記式（Ｄ　１　、２−　ジヒドロ
−８−フルオロ−４−フェニルイミダゾ［Ｔ、２−ａ）
キノキサリン５−オキサイド（３８，５Ｆ　）を得た。
融点（ｉｎ、ｐ、）　１８８−１９５°Ｃ元素分析値（
０１６Ｈ１２ＦＮ３０　）測定値　ｃ　６８．０７　；
　Ｈ４，２５；　Ｎ　１４．８２％計算１直　　　Ｃ６
８，３５；　　Ｈ４，２７；　　Ｎ　　１　４．９　　
　　％実施例２−３ ２．４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに、適轟な
ニトロ化芳香秩化合物を用いて、実施例１と同僚にして
次の化合物を得た。
実施例２ １．２−ジヒドロ−７，８−ジフルオロ−４−フェニル
イミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンオレンジ色の固体 融点（ｃｎｉ、　）　２１２−２１６°Ｃ元素分析（Ｃ
０６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３０・０−２　Ｈ２Ｏ）測定値　Ｃ６
５，２８；　Ｈ３，６５；　Ｎ　１６．７２％計算値　
Ｃ６３，４５；　Ｈ５，７６；　Ｎ　１３．８８％実施
例６ ８−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−フェニルイミダゾ
［１，２−ａ）ピリド［５，２−ｅ：］ビラジン５−オ
キサイド 黄色の針状結晶 融点（ｍ、ｐ、　）　１７０−１７１℃元素分析（Ｃ１
５Ｈ１１Ｃｌ！　Ｎ４０　）測定値　Ｃ６０，１４；　
Ｈ５，６１；　Ｎ　１８．５２％汀十　Ｊｆ直　　　　
Ｃ６０，４０；　　Ｈ３，６９；　　Ｎ　　１　　８．
７　９　　％実施例４ １．２〜ジヒ戸ロー８−（４−メチルピペラジノキサリ
ン５−オキサイド １．２−ジヒドロ−８−フルオロ−４−フェニルイミダ
ゾ（１，２−ａ）キノキサリン５−オキサイド（３，５
ｇ、ｆ］、０１２　ｍｏｉ　）及びＮ−メチルビペラジ
ン（１５＋＋＋ｌ、０．１３　ｍ０７　）’ｔ、インプ
ロパツールＣ５ｍ１）中で１６時間加熱した。各課ど減
圧下に留去し、ＩＡ直金ジクロルメタンに浴アイした。
侍らｎる耐液を、飽和欠１設水系ナトリウム水浴液で抗
争し、無水蝕酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に開動し
、黒いγｍ状物？金侍。こ扛を、２％メタノール／クロ
ロホルム全溶出７ｋ　トしてクロマトグラフィーに付し
、赤色固体分前だ。この固体を酢酸エチルで再結晶して
、下ｄピ式の１，２−ジヒドロ−８−（４−メチルピペ
ラジニル）−４−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノ
キサリン５−オキサイド（０，７５ｇ）を、濃ｌ示色結
晶として得々。
融点（ｍ、ｐ、）　１７９−１８３°ＣＮＭＲ（δＣｃ
Ｔ：）ｃｔ３）　２−５８　（３Ｈ９ｓ　）　２−５８
　（４Ｈ。
ｒｎ）３．３７（４Ｈ，ｍ）３．９５−４．２４（４Ｈ
。
ｍ　　）　　６．０　８　　（１王Ｈ、ｄ　　、　　Ｊ
　　−６−５Ｈｚ　　）　　、　６．６　２（ｉ　Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝９及び５．５　Ｈｚ　）、７．３８−７−５
（３Ｈ，ｍ）、７−８４（２Ｈ，ｍ）、及び８−１１　
（ｌ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ　））通商な出発物置を
用いて、実施例４で用いた反応粂件と同様にして反応を
行ない次の化合物を得た。
実施例５ 績赤色結晶 融点（ｍ−ｐ、）２０１　２０５°Ｃ 元素分析（Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５０　） 測定値　Ｃ７０，９９；　Ｈ５，３０；　Ｎ　１５．８
％ｈ士算１直　　０７０．７　５　　；　　Ｈ５，４４
；　　Ｎ　　１　５．８　７　　％実施例５の化合物は
、実施１＋ｌＪ４にる・いて１０００Ｃで反応全ｆｒな
う代わりに７０°Ｃで反応を行なって得られた。
実施例６ 赤色針状結晶 融点（ｍ−ｐ、）　２０５−２１０℃ 元素分析（Ｃ２ヮｇ２．Ｎ５ｏ　） １１＋１定１直Ｃ７，５−８０；　　Ｈ３，３０；　　
Ｎ　　１　５．５　９　　％ｉｆ算値Ｃ７４，１４；　
ＩＮ６．１８　；　Ｎ　１６．０２チ実施例６の化合物
は、実施例４において、１６時間反応させる代わジに、
３日間反応せしめて、得らｎた。
実施例７ 赤色結晶 融点（ｍ−ｐ、少１４５−１４７°Ｃ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＮｓＯ２） １１１１１定値　Ｃ６７，６７；　Ｈ５，９１；　Ｎ　
１７．９０％計算値　Ｃ６７，８７；Ｈ５，９１；Ｎ１
７．９９％実施例７の化合物は、実施例４において、１
６時間反応させる代わりに、４日間反応を行なって得ら
扛た。
実施例８ １．２−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４−フェニル
ビペラゾニル）イミダゾ［１，２−ａ〕キノキサリン５
−オキサイド 黄色固体 融点（ｃｎ−ｐ、）　２４６−２４４°Ｃ元素分析（Ｃ
２６Ｈ２５Ｎ５０・０−２　Ｈ２０）引１ｊ定イ直　　
ｃ　　７　６．１　５　　；　　Ｈ５，８６；　　Ｎ　
　１　６．５　１　　％計算値　Ｃ７５，１３；　Ｈ５
，８６；　Ｎ　１６．４０％実施例８の化合物は、イソ
プロ、パノール中のＮ−メチルビペラシンの代わりにＮ
−フェニルヒヘラジンを用い、１２０℃で６時間反応せ
しめて得らｎた。
実施例９ オレンジ色−赤色の固体 融点（山、ｐ、）　１６８−１４２℃ 元素分析（０２０Ｈ２２Ｎ６０　） ｉｌｌり定１直　　Ｃ６６０口４；Ｈ３，口　７　　；
　　Ｎ　　２２．９　５　％さ士算１直　Ｃ６３，５０
；　Ｈ３，０８；　Ｎ　２６．２０％実施例９の化合物
は、１００°Ｃで１６時間反応せしめる代わりに、６０
℃で６０分間反比重せしめて得らｎた。
実施例１０ オレンジ色の固体 融点（ｍ−ｐ、＞　２５２−２５４°Ｃ元素分析（Ｃ２
１Ｈ２２Ｎ６０２・ｏ、６Ｈ２０）測定値　Ｃ６５，８
０；　Ｈ５，６２；　Ｎ　２０．９５％計算値　Ｃ６５
，７６；Ｈ５，７１；Ｎ２１．２４％実施例１０の化合
物は、１００　’Ｃで１６時１！４」反応を行なう代わ
りに、８５℃で６１間反応をイＪない、加熱を始める前
に１蟲匍のト・リエチルアミンを力Ｕえて反応を・行な
い傅らｎた。
実施例１１ オキサイド 窒素専囲気下Ｋ、１．２−ジヒドロ−８−フルオロ−４
−フェニルイミダｙ”［１，２−ａｌキノキサリン５−
オキｔ−ｉ’ｌ’（４Ｃ１ｇ、０−１４２　ｍａｒ）及
びピペラジン（１２２！！、１．４１９　ｍａｒ　）と
、９０′Ｃで６．５時間加熱した。溶媒を波圧下に留去
し、得られる残渣をジクロルメタンに溶解した。
侍らｎ、７）溶液？水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮し、オレンジ色の同体を鍔た。次い
でクロロホルム−酢酸エチルで再ボｅｉ晶し、下ａｔ　
＜０１，２−ジヒドロ−４−ツエニルー８−ビペラゾニ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン５−オキサイド
（４５ｇ）をオレンジ色結晶として得た〔。
１・課点（ｍ、ｐ、）　２　ｆＪ　９−２１１°Ｃノし
　Ａ弓　分　析　　（Ｃ’２　ｏＨ２１Ｎ５０−　　ｆ
Ｊ　、２　１Ｉ（２０）測定１１η　Ｃ６８，５６；　
）Ｔ　６．ＩＪ　６；　Ｎ　＋　　９．９９％３十　毅
、値　　　　Ｃ６８，４，５；　　Ｈ３，１４；　　　
Ｎ　　１　　９．９　５　　％実施例１２ １．２−ジヒドロ−４−フェニＡ、−８−ピペラジニル
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン５＝オキサイド（
１，５ｇ、０−００４３　ｍｏｉ　）　ノシｙ’　チル
ホルムアミド懸濁液（２（］７ＩＩＡ）を、窄累雰囲気
下に攪拌１−、アイスバス中て゛水冷し、次いでオクタ
ン酸（０，６７、Ｓ？、　　０．０ロ４６叱）／）及び
ジフェニルホスホリルアジド（１，２９Ｆ、０．００４
７ｍｏｌ）　ｆ加えた。反応混合物を１５分間放置し、
次いでトリエチルアミン（０，９５ｇ、０．００４７［
１１０））を加え、得られる混合物を１１＃間放置した
。
次いで更に７時間かけて室扇まで暖めた。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。
浴を夜を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
、オレンジ色の同体を得た。次いでクロロホルム−酢酸
エチルで再結晶し、１，２−ジヒドロ−８−（４−オク
タノイルピペラジニル）−４−フェニルイミダゾＣ１，
２−ａ）キノキサリン５−オキサイド（１，６５’）ｋ
、黄色結晶として得た。
旭川　点　（ｍ、ｐ、）　　　２　　１　　２　　−　
　２　　１　　３　　℃元素分析（Ｃ２８Ｉ（３５Ｎ５
０２） 測定値　Ｃ７０，７２；　Ｈ７，４４；　Ｎ　１４．７
７％計算値　ｃ　７１．０１　；　Ｈ７，４５；　Ｎ　
１４．７８％次の化合物を、適当な出発物質？用いて、
実施例１２と同様にして反応せしめてｉｎ　ｉｃ　。
実施例１６ オレンジ色の結晶 融点（ｍ、ｐ−）　１４４−１４６°Ｃ元素分析（Ｃ２
８Ｈ２７Ｎ５０２） 測定値　ｃ　６９．３６　；　Ｈ５，６４；　Ｎ　１４
．１１％、ｉｔ算値　Ｃ６９，５５；　Ｈ３，ｔ）　４
　；　Ｎ　７４．４８粥実施例１４ オレンジ色の結晶 元素分析（Ｃ２７Ｈ３゜ＮＡＯ４） 測定値　Ｃ６４，０９；　Ｈ３，，５７；　Ｎ　１６．
６７％計算値　Ｃ６４，４０；　Ｈ３，２０；　Ｎ　１
６．６９％実施例１５ オレンジ色の結晶 融点（ｍ、ｐ、）　２２５−２５０°Ｃ元素分析（Ｃ２
７Ｈ２５Ｎ５０２・０−６Ｈ２０）演１ｊ定イ直　　Ｃ
７１，０９；　　Ｈ５，５４；　　Ｎ　　１　５．３　
６　　％計算値　ｃ　７０．９７　：Ｎ５．６５　；　
Ｎ１５．３５％実施例１６ オレンジ色の結晶 融点（ｍ、ｐ−）　２５０−２６５°Ｃ元素分析（０２
ｐＨ２４Ｎ６０□・０．３　Ｈ２Ｏ）唄１ｊ定１直　　
Ｃ６８，２７；　　Ｈ５，２８；　　Ｎ　　１　８．４
　１　　％ｔＦ算値　Ｃ６８，２υ；Ｎ５．４ｉ　；Ｎ
ｌ　Ｂ、５５％実施例１フ イト ８−りｏｏ−１，２−ジヒドロ−４−フェニルイミダ・
戸（１，２−ａ）ピリド（３，２−８）ピラジン５−オ
キサイド（３ｇ、Ｑ、Ｏｉ　ｍｏｔ）及びベンジルピペ
ラジ７　（３−６１１０−０２ｍｏｔ）を、窒素雰囲気
下、８０°Ｃで１６時間、イソプロパツール（１００／
Ｊ）中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、黄色の
固体の沈澱物を得た。こｎを濾別し、冷却したイソプロ
パツールで洗浄し、インプロパツールで再結晶して、下
記式の１，２−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４−フ
ェニルメチルピペラジニル）イミダゾ（１，２−ａ）ピ
リド（３，２−８）ピラゾン５−オキサイド（３，７ｇ
）をオレンジ色の針状結晶として得た。
融点（ｍ−ｐ−）　１８４−１８７°Ｃ元素分析（Ｃ２
６Ｈ２４Ｎ６０−０．１Ｈ２０）ｆｉｌｌ　定値　ｃ　
７１．０３　；　Ｈ３，０２；　Ｎ　１９．３０　％計
Ｋｆ直　　ｃ　　７　０．９　２　　；　　Ｈ３，００
；　　Ｎ　　１　９．０　９　　％実施例１８ メタンスルホニルクロライド（０，３３，＠。
０−００３　ｍｏｌ　）のジクｏｏｙｔタン（２０ｍ１
）　ｆｒＩｆｌをアイスバスで冷却した。この溶液に、
攪拌下に、１．２−ジヒドロ−４−フェニル−８−ピペ
ラジニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン５−オキ
サイド（１ｊ！　％　　０−００３　ｍｏｔ）　ノア　
りｏＯｙ’　タン（１０ｍＡり溶液を滴下した。反応混
合物を更に１５分間攪拌し、次いで放置して室温まで昇
温した。反Ｌｌ；混合物全水洗し７、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで減圧下Ｃて蒸留して乾燥し、黄色
の固体を得た。酢酸エチルで再結晶して、下記式０式％ （０゜８．！ｉ’）を黄色結晶として得た。
融点（ｍ−ｐ−）　２５２−２５３　”Ｃ元素分析（Ｃ
ｚｌｌｌ（ｚ３Ｎｓｏ３ｓ　）測定イル　　Ｃ５９−１
９；　　Ｈ５−３５；　　Ｎ　　１　６−３　５　　％
計算イｉ　　　Ｃ５９，２９；Ｎ５．４ｊ；Ｎ１６．４
７　　ラう実施例１９ ２−［４−（１，２−ジヒドロ−５−オキシド−４−ツ
エニルイミダ１戸　１．２−ａ　　キノキサヨードアセ
トアミド（０，５９ｇ、０．００３２ｍｏｔ、）及び１
，２−ゾヒＶロー４−７エニルー８−ピペラジニルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン５−オキサイド（１，
０ｇ、０−００２９　ｍｏｔ、）のエタノール溶液（５
０ｉｎに、トリエチルアミン（０，７５，９，Ｏ，Ｏｆ
］　７２　Ｎｏｔ、）を加え、反応混合物を室温で一夜
攪拌した。得られた沈澱物を濾別し、エタノール次いで
エーテルで洗浄し、エタノールで再結晶して下記式の２
−（４−（１，２−ジヒドロ−５−オキシド−４−フェ
ニルイミダゾ［１，２−ａ）キノキサリン−８−イル）
ピペラゾニル〕アセトアミドＣＤ、６６９）ｆｒ：明る
め黄色の結晶として得た。
融点（ｍ、ｐ、）　２２５−２２７℃ 元菓分析（ＣｚｚＨｚｔＮａＯｅ・０．７５　Ｎ２０　
）測定値　Ｃ６３，５０；　Ｈ５，８９；　Ｎ　１９．
７２係計算値　０６３．２３；　Ｔ（３，１１；Ｎ２０
．１２チ実施例２０ 本実施例で用（ハたスクリーニング・パネルはバクテロ
イデス・フラゼリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａ
ｇｉ−１１日）の５種の菌株である。すべてのアッセイ
は、すぐに、ウイルキンズーチャルグレン（Ｗｉｌｋ１
ｎθ−Ｃｈａｌ　ｇｒｅｕ　）培養基（０ｘｏｉｄ　）
に接種し７．８５係窒素、１０俤炭酸ガス及び５％水素
の雰囲気下に、嫌気性チャンバー中で４８時間、６７℃
でインキュベートした。インキュベートの終りでの、生
育菌数μ約１Ｑ１２閑数／　ｍｌ培養基であった。それ
ぞれの培養物の一部の試料１ｍ１ｆアンプル中に設置し
、すぐにアセトン−ドライアイスで凍結し、液体窒素中
で放置した。接種物をアッセイに用いるときには、アン
プル中のカルチャーを溶かし、新鮮な培養基で希釈し、
５Ｘ１０５菌数／　ｍｌのカウント数を有するサスペン
ションを得た。サスペンションの一部の試料１００μｌ
を微量滴定板のそれぞれのウェル中に接種した。
テスト化合物２ｍ９ｋ、ジメチルスルホキシド、ポリエ
チレングリコール２００、メタノールなどの溶媒０．２
ｍＪＫＩ解した。溶液を水４．８ｍｌで希釈し、濃度４
００■／Ｌの溶液を得た。この試料から２倍希釈によｆ
ｆ、１．＜５−２００１１１９／Ｔ−の濃度範囲の試料
を得た。それぞれの濃度の試料を、接種物を含む微量滴
定板のウェル中に入れ、終濃度０．８−１００ｍ９／Ｌ
の混合物を得た。メトロニダゾールをポジティブ・コン
トロールとして、溶媒／水の混合物をネガティブ・コン
トロールとして用いた。テスト浴液全添加後の接種物の
レベルは１０５０１１３１１　／ｍｌであった。
微量滴定板は嫌気性チャンバー中で、６７°Ｃ１４８時
間インキュベートした。最小阻止濃度（１１（ＩＣ）を
目で読んだ。ＭＩＣは、菌の生育が検出できない最小の
４度として定義さ詐る。最小菌濃度（ＭＢＣ）は、それ
ぞれの微量滴定板から５０μｌの試料を取り、新鮮な培
地に設置して測定した。
ＭＢＣｕ、４８　時間インキュベーション後の５コロニ
ー以下（すなわち、９９．９％のカウント数の減少）と
なる最小の濃度として定義される。それぞれの化合物の
ＭＩＣ及びＭＢＣ値、及びメトロニダゾールのＭ工Ｃ及
ＵＭＢＣ値を表−１に示した。それぞれのテスト化合物
でアッセイしたネガティブ・コントロールに対するＭＩ
Ｃ及びＭＢＣ値Ｆｌ、１００η／Ｌより大きかった。表
−１におけるＭＩＣ，ＭＢＣ値は、ｍ９／Ｌで示した。
１−”で表わされる表中のブランクは、アッセイを行な
わなかったことを示している。
上記方法で用いたバクテロイデス・フライリス（Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ　）の菌株は以下
の凡例で示した表示で表わされる。
Ａ　　　バクテロイデス・フライリスＮｃＴｃ　１０５
８１Ｂ　　　バクテロイデス・フライリスＮＣＴＣ９３
４３Ｃバクテロイデス・フライリスＮＣＴＣ９３４４Ｄ
　　　バクテロイデス・フライリスＭｚ−ＲＡＴＣＣ１
１２９５Ｅ　　　バクテロイデス・フライリスｗｓ−１
“”　Ｓｔ、Ｔｈｏｍａｓ’８　ＨＯ８ｐｉｔａ’ｌ　
Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃｈｏｏｌ＋Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｕｎ
ｊ−ｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍから得られた。
（イ）Ｆ？−０露−（イ）０−ワ００ ム　　　　Ｊ＋　　　　ム　　　　ム　　　　Ｊ＋４λ
　　　　　入　　　　　１　　　　　人　　　　　人　
　　　　＼実姉例２１ 実施例２０の方法と同様にして、本発明化合物の抗嫌気
性菌活性を、更に１０種の嫌気性菌株を用いて測定した
。
得られたＭ工ＣｆｌＩｆは、表−２に示した通りである
。
表中、“−”で表わされるブランクは、アッセイを行な
わなかったことを示す。
実施例２２ 塩基性の嫌気性菌培養基（ヌートリエント肉汁１６２　
（ＩＪＡＢ　Ｍ）　２８　ｇ／　Ｌｓ　ヘミン５ｒｎｇ
／Ｌ１ビタミンＫ　Ｏ−５Ｉｎ９／　Ｌｓ　システィン
塩酸塩０．５９／　Ｌ　）５００ｄを、もとの肉汁培養
物から接種したビー・フライリス（Ｂ、ｆｒａｇｉｌｉ
ａ　）　ＡＴＣＣ２３７４５の肉汁培養物から接種した
。すなわち二次培養を最小にした。培養物を嫌気性チャ
ンバー中で嫌気的にインキュベートした。肉汁培養基が
濃く濁った時に（２４−４８時間後）、それらを、小さ
なボトルに数多、２．３滴の中和されたアスコルベー）
（１００η／　ｍｌ　）ととも非活性の馬血清を１０チ
加え、凍結して一２０℃で放置した。生育菌は１０１Ｏ
菌数／　ｒｎｌ　Ｔ：あツタ。
ラット排泄物あるいはマウスの腸の内容物を少量の水と
混合し、オートクレーブにかけてホモジエネートした。
−夜放置後、再びオートクレーブにかけ、小さなパッチ
中で凍結乾燥した。
接種物を溶かし、新鮮な培養基で希釈してカウント数５
　Ｘ　１０Ｂ菌数７１ｎｌのものを得、次いで無菌化し
た糞便を加えて終濃度２％ｗ／ｖとした。動物（一群１
０匹の体重１８−２２．Ｆの雄性ＢＡＬＢＬｃマウス）
に、それぞれビー・アラブリス（、Ｅ３．ｆｒａｇｉｌ
ｉａ）の菌数が−１０８となるように接種物ｏ、２ｔｎ
ｌを腹腔内に投与した。
テスト化合物を、ポリエチレングリコール２００あるい
はジメチルスルホキシドに溶解し、水あるいく生理食塩
水で希釈して、適当な終濃度とした。
得られた溶液を用いて２＠希釈にまり、２．５−５−４
Ｏ／ｋｇのａ度の溶液２得た。感染後すぐに、得られた
溶液を経口投与し、その後１日２回、２日間投与した。
３日月に動物を、炭酸ガスあるｈは頚部の転位により、
殺した。コントロールトシての動物はビークルのみを投
与した。ボゾティプ・コントロールとしてメトロニダゾ
ールを用いた。
最後に、動物の肝ｍを、注意して腸を穿刺することなり
、無菌的に取り除き、ペプトン水を含むユニバーサル・
ボトルに移し、氷冷した。
肝臓を、泡立せないようにして注意しながら、ゆっくり
としたスピードでホモジネートし、再びボトルよりガス
を抜いた。ホモジネート０．１　ｍｌを１０ｍ１のペプ
トン水希釈液に移して希釈し、０．１ｍｅペトリ皿の塩
基性の嫌気性菌寒天培地に広げた。
培地は新鮮な状態で調整し、また嫌気性がス混合物で置
換したプラスティック震のバッグあるいは嫌気性のジャ
ー中で保存した。ホモジネートをペトリ皿に広げた後、
ペトリ皿を数分間空気中にさらしく１５分金超えないよ
うに）、少数のバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓ　）が生育するようにした。
培地を１フオルマ（Ｆｏｒｍａ　）嫌気性チャン／マー
中で３７°Ｃ１４８時間、嫌気的にインキュベートした
。インキュベーションの終りに、得られるコロニーをＡ
ＭＳ　４０−１０メメージアナライデーを用いて数えた
。菌の数を計算し、二個のサンプルｔ−テストヲ用いて
データを分析した。結果は、未処理コントロールと比較
して、化合物処理したものの、肝臓ホモジネート１　ｍ
ｌに対する形成コロニーユニットの減少数音ムｇで表わ
した。ドーズ・レスボ；／ス・カーブから、それぞれの
処理化合物に対する％　　１　ｌｏｇ（９Ｑチ）減少を
与える投与量を計算し、メトロニダゾールに対するテス
ト化合物の効果を測定した。
メトロニダゾールは、４ｏダ／に９（ｐ−ｏ−）で、３
−３．５　Ｌｏｇｌｏの減少（ビー・フラギリス）を与
えた。得られた結果は表−６に示した。
表　　３ （１）　　　　７．５７　（２３，９）　　　　１．６
４　Ｃ９，６）（２）　　　　　　　　　＜４０　　　
　　　　　２．８　　（１２，７）（３）　　　　　　
　　　＜４０　　　　　　　　１．７９　　（１０，４
６）’（４）　　　　７．７３　（２２，０）　　　　
２．４９　（１５，０）（５）　　　　１１．７３　（
２３，６）　　　１．８９　（１１，０６）（６）　　
　　６．２７　（１４，３４）　　　２．２９　（１５
，４１）（７）　　　　　　　　１１．３　　（２９，
１）　　　　　　　　２．１８　　（１２，７ン（９）
　　　　４．４８　（１２，４）　　　　１．９５　（
１１，４）（１７）　　　３．５９　（８，１９）　　
　　２．９４　（１７，２）本発明を、特定の改良につ
いて記述したが、そ几らの詳細に、これらに限定される
ものではない。
各種の均等物、変換あるいは改良も行なうことができ、
改良は本発明の精神あるいは範囲内で行なうことができ
る。そしてこれらの均等物も本発明に包含される。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記式で表わされる化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、ベンジル
    基、フェニル基、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾４は Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基）、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
    〔ここでＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基、アミノメ
    チル基、ピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、
    または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基）〕であり
    ；Ｒ＾２はフェニル基、またはハロゲン原子およびＣ＿
    １−Ｃ＿６アルコキシ基からなる群から選ばれる１また
    は２個の置換基を有する置換フェニル基であり； Ｒ＾３は水素原子またはハロゲン原子であり；Ｘは−Ｃ
    Ｈ＿２−または−Ｎ−である。
  2. （２）Ｒ＾２がフェニル基でＲ＾３が水素原子である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基またはベンジ
    ル基である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. （４）Ｘが−Ｎ−である、特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。
  5. （５）１，２−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジニ
    ル）−４−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリド〔３
    ，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。
  6. （６）１，２−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４−フ
    ェニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
    リド〔３，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、
    特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  7. （７）下記式で表わされる化合物の治療学的有効量から
    なる製薬学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、ベンジル
    基、フェニル基、▲数式、化学式、表等があります▼（
    ここでＲ＾４は Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基）、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
    〔ここでＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基、アミノメ
    チル基、ピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、
    または▲数式、化学式、表等があります▼（こ こでＲ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基）〕であり；Ｒ
    ＾２はフェニル基、またはハロゲン原子 およびＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基からなる群から選ば
    れる１または２個の置換基を有する置換フェニル基であ
    り； Ｒ＾３は水素原子、またはハロゲン原子であり； Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｎ−である。
  8. （８）Ｒ＾２がフェニル基、Ｒ＾３が水素原子である、
    特許請求の範囲第７項記載の製薬学的組成物。
  9. （９）Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、またはベン
    ジル基である特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組成
    物。
  10. （１０）Ｘが−Ｎ−である、特許請求の範囲第９項記載
    の製薬学的組成物。
  11. （１１）１，２−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジ
    ニル）−４−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕−ピリド
    〔３，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、特許
    請求の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。
  12. （１２）１，２−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４−
    フェニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔１，２−ａ〕
    ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである
    、特許請求の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。
  13. （１３）哺乳動物に、下記式の化合物の治療学的に有効
    な量を投与することからなる、嫌気性菌に関連した感染
    症の治療方法、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、ベンジル基
    、フェニル基、▲数式、化学式、表等があります▼（こ
    こでＲ＾４はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基）、▲数式、化
    学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等
    があります▼ 〔ここでＲ＾５はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基、アミノメ
    チル基、ピリジニル基、フェニル基、ハロフェニル基、
    または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基）〕であり；Ｒ＾２
    はフェニル基、またはハロゲン原子およびＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルコキシ基からなる群より選ばれた１または２個の
    置換基を有する置換フェニル基であり； Ｒ＾３は水素原子、またはハロゲン原子であり； Ｘは−ＣＨ＿２−、または−Ｎ−である。
  14. （１４）Ｒ＾２がフェニル基、Ｒ＾３が水素原子である
    、特許請求の範囲第１３項記載の治療方法。
  15. （１５）Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、またはベ
    ンジル基である、特許請求の範囲第１４項記載の治療方
    法。
  16. （１６）Ｘが−Ｎ−である、特許請求の範囲第１５項記
    載の治療方法。
  17. （１７）１，２−ジヒドロ−８−（４−メチルピペラジ
    ニル）−４−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕−ピリド
    〔３，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである、特許
    請求の範囲第１６項記載の治療方法。
  18. （１８）１，２−ジヒドロ−４−フェニル−８−（４−
    フェニルメチルピペラジニル）イミダゾ〔１，２−ａ〕
    ピリド〔３，２−ｅ〕ピラジン−５−オキサイドである
    、特許請求の範囲第１６項記載の治療方法。
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