JPH07551B2 - マイクロカプセル製剤の製造法 - Google Patents

マイクロカプセル製剤の製造法

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JPH07551B2
JPH07551B2 JP62006819A JP681987A JPH07551B2 JP H07551 B2 JPH07551 B2 JP H07551B2 JP 62006819 A JP62006819 A JP 62006819A JP 681987 A JP681987 A JP 681987A JP H07551 B2 JPH07551 B2 JP H07551B2
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microcapsules
steroidal anti
ketoprofen
inflammatory analgesic
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はpH感性または徐放性に優れた非ステロイド系消
炎鎮痛剤を含有するマイクロカプセル製剤及びその製造
法に関するものである。
〔従来の技術〕
従来より、アクリル系高分子共重合体を用いる徐放性マ
イクロカプセルの製造法としては、パンコーティング
法、スプレードライング法等の特殊な装置を必要とする
製造法又はコアセルベーション法、界面重縮合法、液中
硬化被覆法、液中乾燥法、融解分散冷却法等が公知であ
る。
〔発明が解決しようとする問題点〕
前記の公知の製造法においては、製造工程、効率性、両
現性および経済性、又はカプセル製剤の剤形等において
充分満足しうるものとは言い難いものである。また、芯
物質となる薬剤の種類に応じてマイクロカプセル化の方
法も異なり、そこで前記の問題点を解決すると共に、非
ステロイド系消炎鎮痛剤に適したマイクロカプセルの製
造法が強く望まれているのが現状である。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、そこで前記の問題点を解決しうる製造法
について鋭意研究を積ねた結果、本発明を完成するに至
った。
すなわち、本発明は有機溶媒中にアクリル系高分子共重
合体を溶解させ、かかる溶媒中に芯物質である薬効成分
を添加した溶液を、あらかじめ分散分離剤を添加した分
散媒中に分散させ、更に有機溶媒を蒸散させて得る新規
なpH感性又は徐放性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有
するマイクロカプセル製剤及びその製造法に関するもの
である。
以下に本発明のカプセル製剤の製造上、使用される各種
基剤について具体的に説明する。
まず有機溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合溶
媒等が望ましい。その中でも特にアセトン等の低沸点の
溶媒が好ましい。
アクリル系高分子共重合体としては、メタアクリル酸お
よび／またはそのエステル−メタアクリル酸エステル共
重合体、またはメタアクリル酸および／またはそのエス
テルとメタアクリル酸エステルおよびアミノアルキルメ
タアクリレート共重合体が望ましく、例えばオイドラギ
ットＥ〔アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
（メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチルおよび
メタアクリル酸ジメチルアミノエチルエチルの共重合
体）〕、オイドラギットRS〔アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーRS（アクリル酸エチルとメタアクリル
酸メチルおよびメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニ
ウムエチルの共重合体）〕、オイドラギットＬ〔メタア
クリル酸コポリマーＬ（メタアクリル酸とメタアクリル
酸メチルの共重合体）〕、オイドラギットLD〔メタアク
リル酸コポリマーLD（メタアクリル酸とアクリル酸エチ
ルをポリソルベート80の水溶液中で乳化重合して得られ
た共重合体）〕、オイドラギットＳ〔メタアクリル酸コ
ポリマーＳ（メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの
共重合体）〕、オイドラギットRL、その他グレードの種
類として、オイドラギットRS100 、オイドラギットRSP
M 、オイドラギットRL100 、オイドラギットRLPM 、
オイドラギットE100 、オイドラギットE30D 、オイド
ラギットL100 、オイドラギットL100−55 、オイドラ
ギットL30D−55 、オイドラギットS100 等が挙げられ
る。
また分散分離剤としては、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸アルミニウ
ム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸ア
ルミニウムが使用される。また、この中でもトリステア
リン酸アルミニウムが特に好ましい。
尚、配合量としては0.1〜10重量％が望ましく、配合量
が少なかったり、全く配合しない場合には分散粒子同志
が付着、凝集しマイクロカプセルを全く得ることはでき
ない。また配合量が多いと分散粒子の分散が促進され、
品質にバラツキのあるマイクロカプセルが得られて好ま
しくない製剤となる。
分散媒としては、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセリン、流動パラフィン、メチルシリコン
オイル、ジメチルシリコンオイル、フェニルシリコンオ
イル、メチルフェニルシリコンオイル、植物油（アマニ
油、ヒマワリ油、綿実油、大豆油、ゴマ油、オリーブ
油、ツバキ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、菜種
油、ヤシ油等）等が使用される。また、この中でも特に
流動パラフィンが好ましい分散媒溶液である。
また、芯物質である非ステロイド系消炎鎮痛剤として
は、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、
イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナッ
クナトリウム、ピロキシカム、ロキソプロフェンナトリ
ウム、フェンブフェン、スリンダック、ジフルニサル、
スプロフェン、トルフェナム酸、オキサプロジン、アム
フェナック、フェノプロフェンカルシウム、メフェナム
酸等を挙げることができる。
以下に本発明の新規製造法について具体的に説明する。
まず、壁膜物質であるアクリル系共重合体（例えば、オ
イドラギットRS）３〜25重量％を有機溶媒（例えば、ア
セトン）に溶解し、これに芯物質である薬効成分（例え
ば、ケトプロフェン）を添加した混合溶液を、あらかじ
め分散分離剤（例えば、トリステアリン酸アルミニウ
ム）0.1〜10重量％を添加し、加熱下（約50〜200℃）で
完全に溶解後冷却した分散媒（例えば、流動パラフィ
ン）中（約０〜30℃）に投入し、均一に撹拌分散させ
る。次に、分散液を徐々に昇温させながら加温し、30〜
50℃（好ましい温度は、35〜40℃前後）付近で２〜４時
間撹拌することにより、分散液中の大部分の有機溶媒を
蒸発除去したのち、更に有機溶媒の沸点前後まで昇温
し、溶媒をほぼ完全に蒸発除去させるか、減圧下で留去
させることにより、皮膜物質と芯物質が析出し、皮膜物
質中に芯物質である薬効成分が微細均等に分散されたマ
トリックスタイプのマイクロカプセルが得られる。次
に、生成したマイクロカプセルをろ取し、壁膜物質の非
溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等）でよく
洗浄したのち、一夜減圧下のもとで乾燥すれば、粒子径
250〜1000μｍの範囲の良好な球状マイクロカプセルを
製造することができる。
尚、本発明の製造法では、使用する壁膜物質の種類に応
じて、２つの異なったタイプのマイクロカプセルの製造
が可能である。すなわち、オイドラギットRSおよびRLを
用いた場合には、胃腸管内のpHに全く依存しないで芯物
質の薬効成分を放出する徐放性マイクロカプセルが得ら
れるのに対し、オイドラギットＥまたはＬまたはＳを用
いた場合には、胃腸管内のpH変化に鋭敏に反応し溶解す
るpH感性マイクロカプセルを製造することができる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する
が、これらの実施例のみに限定されるものではない。
〔実施例１〕 オイドラギットＳ（ローム・ファーマ社製）4.34gをア
セトン40mlに溶解し、これにケトプロフェン2.66gを添
加し、10℃の温度で回転速度130rpmで５分間撹拌する。
得られた溶液を、あらかじめトリステアリン酸アルミニ
ウム0.2gを135℃で溶解後冷却した流動パラフィン中に
投入し、回転速度200rpmで撹拌し均一な分散液を得る。
この分散液を10℃から35℃に徐々に昇温させ、35℃で３
時間撹拌したのち、再び57℃まで徐々に加温し、57℃で
４時間撹拌する。得られたマイクロカプセルをろ取し、
ｎ−ヘキサン50mlで５回洗浄したのち、減圧下で12時間
乾燥すると、ケトプロフェン含有の粒子径250〜1000μ
ｍの範囲のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例２〕 オイドラギットRS（ローム・ファーマ社製）4.35gをア
セトン30mlに完全に溶解し、これにケトプロフェン2.45
gを添加し、10℃の温度で回転速度130〜200rpmで５分間
撹拌する。得られた溶液を、あらかじめトリステアリン
酸アルミニウム1.0gを130〜140℃で溶解後冷却した流動
パラフィン中に投入し、回転速度130〜200rpmで撹拌し
均一な分散液を得る。この分散液を10℃から35℃に徐々
に昇温させ、35℃で３時間撹拌したのち、再び57℃まで
徐々に加温し、57℃で４時間撹拌する。得られたマイク
ロカプセルをろ取し、ｎ−ヘキサン50mlで５回洗浄した
のち、減圧下で12時間乾燥すると、粒子径250〜1000μ
ｍの範囲のケトプロフェン含有のマイクロカプセルが得
られた。
〔実施例３〕 オイドラギットRL（ローム・ファーマ社製）4.35gをア
セトン40mlに溶解し、これにインドメタシン3.57gを添
加し、10℃の温度で回転速度130〜200rpmで15分間撹拌
する。得られた溶液を、あらかじめトリステアリン酸ア
ルミニウム0.5gを130〜140℃で溶解後冷却した流動パラ
フィン中に投入し、回転速度200rpmで撹拌し均一な分散
液を得る。この分散液を10℃から35℃に徐々に昇温さ
せ、35℃で３時間撹拌したのち、再び57℃まで徐々に加
温し、57℃で３時間撹拌する。得られたマイクロカプセ
ルをろ取し、ｎ−ヘキサン50mlで５回洗浄したのち、減
圧下で12時間乾燥すると、粒子径250〜1000μｍの範囲
のインドメタシン含有のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例４〕 オイドラギットＥ（ローム・ファーマ社製）4.45gをア
セトン30mlに溶解し、これにケトプロフェン2.45gを添
加し、10℃の温度で回転速度130〜200rpmで20分間撹拌
する。得られた溶液を、あらかじめトリステアリン酸ア
ルミニウム0.8gを130〜140℃で溶解後冷却した流動パラ
フィン中に投入し、回転速度130〜200rpmで撹拌し均一
な分散液を得る。以下実施例１の方法に準じて操作を行
い、ケトプロフェン含有の粒子径250〜1000μｍの範囲
のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例５〕 オイドラギットＬ（ローム・ファーマ社製）3.69gをア
セトン30mlに溶解し、これにケトプロフェン2.31gを添
加し、10℃の温度で回転速度130〜200rpmで15分間撹拌
する。得られた溶液を、あらかじめトリステアリン酸ア
ルミニウム1.0gを120〜140℃で溶解後冷却した流動パラ
フィン中に投入し、回転速度130〜200rpmで撹拌し均一
な分散液を得る。以下実施例１の方法に準じて操作を行
い、ケトプロフェン含有の粒子径250〜1000μｍの範囲
のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例６〕 実施例１のケトプロフェン2.66gの代わりにフルルビプ
ロフェン2.44gを用い、実施例１の方法に準じて操作を
行い、フルルビプロフェン含有の粒子径250〜1000μｍ
の範囲のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例７〕 実施例２のケトプロフェン2.45gの代わりにイブプロフ
ェン2.1gを用い、実施例２の方法に準して操作を行い、
イブプロフェン含有の粒子径250〜1000μｍの範囲のマ
イクロカプセルが得られた。
〔実施例８〕 実施例１のケトプロフェン2.66gの代わりにナプロキセ
ン2.3gを用い、実施例１の方法に準じて操作を行い、ナ
プロキセンの含有の粒子径250〜1000μｍの範囲のマイ
クロカプセルが得られた。
〔実施例９〕 実施例１のケトプロフェン2.66gの代わりにジクロフェ
ナックナトリウム3.18gを用い、実施例１の方法に準じ
て操作を行い、ジクロフェナックナトリウム含有の粒子
径250〜1000μｍの範囲のマイクロカプセルが得られ
た。
〔実施例10〕 実施例１のケトプロフェン2.66gの代わりにピロキシカ
ム3.37gを用い、実施例１の方法に準じて操作を行い、
ピロキシカム含有の粒子径250〜1000μｍの範囲のマイ
クロカプセルが得られた。
〔実施例11〕 実施例１のケトプロフェン2.66gの代わりにロキソプロ
フェンナトリウム3.04gを用い、実施例１の方法に準じ
て操作を行い、ロキソプロフェンナトリウム含有の粒子
径250〜1000μｍの範囲のマイクロカプセルが得られ
た。
〔実施例12〕 実施例２のケトプロフェン2.45gの代わりにフェンブフ
ェン2.54gを用い、実施例２の方法に準じて操作を行
い、フェンブフェン含有の粒子径250〜1000μｍの範囲
のマイクロカプセルが得られた。
〔実施例13〕 実施例２のケトプロフェン2.66gの代わりにスリンダッ
ク3.56gを用い、実施例２の方法に準じて操作を行い、
スリンダック含有の粒子径250〜1000μｍの範囲のマイ
クロカプセルが得られた。
〔試験例〕
日本薬局方崩壊試験法第１液（pH1.2）及び第２液（pH
6.8）を用いた薬効成分の溶出試験を実施した結果、実
施例1,6,8,9および10はpH1.2〜6.8にほとんど影響され
ることなく、pH7以上で完全に溶出した。また実施例2,
3,7,12および13はpHに依存されることなく、溶出が遅い
傾向が見られた。また実施例４はpH変化に鋭敏に反応
し、pH5以下で完全に溶出した。また実施例５はpH変化
に鋭敏に反応し、pH6以上で完全に溶出した。
以上の試験結果で明らかなように、本発明の製造法中実
施例1,4,5,6,8,9及び10で得られたマイクロカプセルはp
H感性マイクロカプセルとしての可能性が、実施例2,3,
7,12及び13で得られたマイクロカプセルは徐放化を目的
としたマイクロカプセルとしての可能性が示唆されるも
のである。
〔作用・効果〕
本発明の製造法は、従来公知の方法で使用されていた分
散分離剤の量が６分の１乃至60分の１で済み、経済的な
面で大幅なコスト減につながるものであり、経済上有利
な製造法である。また本発明の製造法は、従来法でしば
しば生じる不定形なマイクロカプセルを生じることな
く、球状に近い粒子径250〜1000μｍの良好なマイクロ
カプセルが得られ、品質上、安定な製剤を得ることがで
きる。また、pH感性（胃溶性または腸溶性）または徐放
性を具備したマイクロカプセルを製造することが可能な
ため大変有用な製造法である。
以上の如く、本発明の製造法は医薬品を含有するpH感性
または徐放性マイクロカプセルの製造法として大変重要
であり、医薬品産業上において極めて有用な製造法を提
供するものである。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有機溶媒中に壁膜物質であるアクリル系高
    分子共重合体を溶解し、かかる溶液中に芯物質として非
    ステロイド系消炎鎮痛剤を添加した溶液を、あらかじめ
    分離分散剤としてトリステアリン酸アルミニウムを添加
    した分散媒中に分散したのち、有機溶媒を蒸散させるこ
    とを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤のマイクロカ
    プセル製剤の製造法。
  2. 【請求項２】芯物質である非ステロイド系消炎鎮痛剤
    が、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、
    イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナッ
    クナトリウム、ピロキシカム、ロキソプロフェンナトリ
    ウム、フェンブフェン、スリンダック、ジフルニサル、
    スプロフェン、トルフェナム酸、オキサプロジン、アム
    フェナック、フェノプロフェンカルシウム、メフェナム
    酸のいずれかから選ばれてなる特許請求の範囲第１項に
    記載のマイコロカプセル製剤の製造法。
  3. 【請求項３】壁膜物質としてアクリル系高分子共重合
    体、芯物質として非ステロイド系消炎鎮痛剤、及び、分
    離分散剤としてトリステアリン酸アルミニウムを含有し
    てなる非ステロイド系消炎鎮痛剤のマイクロカプセル製
    剤。
  4. 【請求項４】芯物質である非ステロイド系消炎鎮痛剤
    が、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、
    イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナッ
    クナトリウム、ピロキシカム、ロキソプロフェンナトリ
    ウム、フェンブフェン、スリンダック、ジフルニサル、
    スプロフェン、トルフェナム酸、オキサプロジン、アム
    フェナック、フェノプロフェンカルシウム、メフェナム
    酸のいずれかから選ばれてなる特許請求の範囲第３項に
    記載のマイクロカプセル製剤。
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