JPS6335526A - ポリマ−処理イオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粒子被覆性を改良すべく少量の高分子量ポリ
マーで処理されたスルホン酸カチオン交換樹脂粒子と、
該粒子より製せられた長期連続放出性医薬品に関する。

米国特許筒４．２２１．７７８号に記載の如く、かかる
製剤には、表面に薬理学上活性な薬剤を吸着させて薬剤
−樹脂錯体粒子を形成しているイオン交換樹脂粒子が含
まれ、また該粒子の少くとも一部分は含浸剤で処理され
且つ拡散バリヤー被覆を付与されている。

米国特許第４．２２１．７７８号には、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、マンニット、ラクト
ースおよびメチルセルロースより選ばれる含浸剤で予め
処理されたイオン交換樹脂薬剤錯体粒子に拡散バリヤー
被覆を施すことＫより、消化管内で遭遇される如き条件
下薬理学上活性な薬剤の制御された（すなわち選択的長
期）連続放出性を達成しうろことが開示されている。

本発明の概要 本発明は、（ａ）スルホン酸カチオン交換樹脂粒子Ｋｌ
、−Ｃ１その被覆性を改良すべく、カルボキシポリメチ
レン、キサンタンガムおよびアルギン酸プロピレングリ
コールエステルより選ばれる、約１．１重量％（上記粒
子と本ポリマーとの総重量を基準とする）までの有効量
の高分子量ポリマーで処理された樹脂粒子、（ｂ）表面
に塩基性薬剤を吸着させて薬剤−樹脂錯体粒子を形成し
ている上記樹脂粒子、（ｃ）ポリマー処理に続いて透水
性拡散バリヤーで被覆された上記薬剤−樹脂錯体粒子お
よび（ｄ）かかる被覆された薬剤−樹脂錯体粒子よりな
る医薬品に関する。かかる製剤から、消化管内で遭遇さ
れる条件下薬剤の長期連続放出を達成することができる
。

被覆量を変化させまた（或は）、被覆薬剤−樹脂錯体粒
子と未被覆薬剤−樹脂錯体粒子とをブレンドすることに
より、製剤の薬剤溶解分布を所望通り選択的に調節する
ことができる。

イオン交換樹脂、薬剤および被覆並びに、薬剤樹脂錯体
の製造方法、該錯体の被覆方法および、ブレンドないし
被覆の程度による製剤溶解分布の選択的ｖ！４節方法に
ついては米国特許第４，２２１，７７８号に開示され且
つ例示されている。

詳細な説明 米国特許第４．２２．１，７７８号は、樹脂の被覆性を
改良するのに通常約１０〜２５重量％の処理剤が必要と
されると記しているが、本発明の上記ポリマー処理剤は
、樹脂およびポリマーの重量に対しわずか約１１重葉％
（薬剤−樹脂錯体とポリマーとの重量を基に約０．８重
量％に相当）以下の使用量で済むとわかった。カルボキ
シポリメチレン（例えば、分子量的ｔｏｏｎ、ｏｏｏの
高純度銘柄アクリル酸ポリマーと製造業者が述べている
Ｃａｒｂｏｐｏｌ■９５４Ｐ）は、通常約１１〜１１重
量Ｘ（好ましくは０．４〜１８％）量で用いられ、キサ
ンタンガムは通常約α０４〜１２０重量Ｘ（好ましくは
ＣＬＯ７〜０．１１５Ｘ）、−そしてアルギン酸プロピ
ルグリコールエステルは通常約（１４〜１９重量％（好
ましくは０．５〜［１７Ｘ）量で用いられる。なお、こ
れらの％は、樹脂とポリマーとの合計量（重量）を基準
とする。後記表ＩＫ示す如く、本発明のポリマーによる
樹脂処理（例１〜３）は、未処理樹脂（比較例）と較べ
樹脂の被覆性を高める。これは、処理樹脂から製せられ
る被覆薬剤−樹脂錯体の薬剤放出速度が有意に遅延する
ことから立証される。

一般に、全ての薬理学上活性な塩基性薬剤特に、生物半
減期が約８時間以下程度に短い薬剤は、本製剤に含ませ
られる候補物質である。非制限的例トシテ、フェニルグ
ロパノールアミン（ＰＰＡ）、デキストロメトルファン
、コデイン、ヒドロコドン、ヒドララジン、プロプラノ
ロル、ドキセビン、メタフロテレノル、モルフイン、ニ
アエトリン、プソイドフェトリンおよびベラパミルが挙
げられる。例示例で用いるモデル薬剤として、人体での
生物半減期が３．９時間、ｐＫａが９４の交感神経興奮
剤アミンＰＰＡを選定した。樹脂粒子に対する薬剤の使
用量は約１〜９０重量％としうるが、標準的実用節回は
１５〜５０％である。

樹脂は、粒度において通常約２５〜１０００μｍ範囲の
スルホン酸カチオン交換樹脂である。例示例では、アム
パーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ■）ＩＲＰ−７０樹脂
を用いた。これは、アムバーライ）ＩＲ−１２０を１０
０〜２００メツシユ（７５〜１５０μｍ）に破砕した粒
状カチオン交換樹脂である。

アムバーライ）ＩＲＰ−７０および親樹脂のアムバーラ
イ）ＩＲ−１２０については、製造業者が、ｐＨ範囲０
〜１４の水中で膨潤するゲルタイプのジビニルベンゼン
スルホン酸カチオン交ｍ　ｍＪ　脂と説示している。樹
脂は先天的な薬理学的性質若しくは毒性を有すべきでな
い。

イオン交換樹脂粒子に薬剤を吸着させて薬剤樹脂錯体を
形成することは、米国特許第２，９９０．！１３２号お
よび第４，２２ｔ７７８号に示されるように周知技法で
ある。一般的には、薬剤に樹脂の水性懸濁物を混合し、
次いで形成せる錯体を洗浄し、乾燥する。樹脂への薬剤
吸着は、反応媒体のｐＨ変化によって検知しうる。

透水性拡散バリヤー被覆材料は一般に拡散バリヤー性を
有ししかも先天的な薬理学的性質若しくは毒性をもたな
いものであれば慣用の合成若しくは天然フィルム形成性
物質のどれでもよい。例示例では、モデル拡散バリヤー
膜材料として、水不溶性フィルム形成剤エチルセルロー
スを用いた。

エチルセルロースの皮膜形成特性を改善するのに１可塑
剤Ｄｕｒｋｅｘ”　ｓ　ｏ　ｏ植物油を用いた。被覆の
使用量は、所望の薬剤放出遅延度により異なる。

粒子を被覆するのに慣用の被覆溶剤（例　エタノール若
しくは、塩化メチレン／アセトン混液又は塗料用エマル
ジョ／）および被覆方法（例　流動層被覆）を用いるこ
とができる。流動Ｊ−被被覆技法については、米国特許
第４０１３９．８２４号、同第４１１７．０２７号およ
び同第５．２５５．９４４号に教示されている。被覆は
通常、薬剤樹脂錯体に施されるが、別法として薬剤との
錯生成前の樹脂に施すこともできる。

後記例では、薬剤−樹脂錯体粒子は１６重量％量（塗料
の不揮発性固体と錯体とそして、在れば処理剤の乾量と
して）で、約５重量％のエチルセルロース（５０ｃｐｓ
　）、約２］ｉ量％の精製植物油Ｄｕｒｋｅｘ　５００
　、約１０重量％のアセトンおよび残り％の塩化メチレ
ンを含む塗料溶液と一緒に被覆される。塗料溶液は、ア
セトンおよび塩化メチレンにＤｕｒｋｅｘ　　とエチル
セルロースを溶かすことにより製造される。錯体粒子の
被覆は、流動層被覆装置において１分当たり１６〜１７
−の塗料溶液量で実施される。装置入口の空気温度は約
５３℃で、出口空気温度は約２２〜２５℃である。

後記の対照試験（対照）に示す如（、未処理未被覆樹脂
−薬剤錯体は＊似胃液（０，ＩＮ塩酸）中でその薬剤を
迅速に放出した（６０分で８６．５　Ｘ）。

被覆されている未処理の錯体粒子（比較例）はこの放出
速度を部分遅延させる（３０分で５０．９’）ｌ；の薬
剤放出）が；この放出速度は、被覆前錯体粒子をポリマ
ー剤で処理するとき（例１〜３）、更に遅延される（３
０分で１＆１〜２ｔＯＸの放出鬼ポリマーは通常、錯体
に施されるが、樹脂粒子が薬剤との錯生成前被覆されて
いる場合の如（錯生成前の樹脂粒子に施すこともできる
。後記例では、十分な脱イオン水に溶解せるポリマー剤
をＰＰＡ樹脂錯体九加え、約１０分間（適当な遊星形ミ
キサー内で）混合し、次いで流動層を５Ｘ未膚の水分に
まで乾燥した。

被覆Ｊ＠および（又は）被覆／未被機錯体混合物使用に
おける変化を用いて溶解分布を所望通り選択的に修正す
ることができる。経口投与に加えて、本発明の製剤は局
所投与又は直腸ないし膣投与にも適し、用量は薬剤の種
類およびその意図せる用途によって広範囲に変動し、例
えば約ｏ、ｉ〜約１０００！ｎ９である。組成物は錠剤
、粉末、カプセル若しくは液状懸濁物形態又は他の慣用
投与形態を取りうる。

例では、胃腸管内で遭遇される条件に似せるために下記
の如き溶解試験装置および手順を用いた：適当な水浴中
に浸漬した丸底フラスコに５００ｄの溶解媒体（Ｑ、Ｉ
Ｎ塩酸）を入れ、温度を３７±０．５℃に上げる。フラ
スコには、１００　ｒｐｍで可動する櫂が備えられてい
る。溶解媒体はその容器からコツトンフィルターを経て
ボング給送され、濾過された該媒体は、ポリエチレン管
により、ぜん動運動ポンプを介しペックマン式３５記録
型分光光度計（セルチェンジャー付き）の１ＣＷＬ流れ
セルに搬送され、そして容器に移される。流量は１６　
＋ＩＩＡ’　／　ｍｌｎに刺部される。このようにして
、六つの容器の各々と一つの標準を１５分毎に或は他の
適当な時間間隔でモニターすることができる。

六つの樹脂錯体試料と一つのＰＰＡ塩酸塩標準をモニタ
ーするのに、分光光度計を単一ビームモードにおける２
　５７　ｎｍで作動させた。各溶解溶器には、ＰＰＡ塩
基９０．６１ｎ９に相当する樹脂錯体試料が入っている
。標準ＰＰＡ溶液には、α１Ｎ塩酸５００ゴ中ＰＰＡ塩
基９［Ｌ６〜が入っている。

放出された薬剤を、錯体粒子中に存在する全薬剤の百分
率として表わす。

例示例 対照−未被覆、未処理錯体ニ ガラスライニングせる混合用かま内の脱イオン水８５０
１にＰＰＡ塩酸塩（９４８４ｋｇ）を溶かした。攪拌下
のＰＰＡ塩峻塩溶塩溶液脂アムパー２イトＩＲＰ−７０
（２４五７７ｋｇ）と洗浄水素サイクルを加えた。混合
を２時間続けた。次いで、ＰＰＡ樹脂スラリーを収容槽
に移し、そのあと遠心器に移した。樹脂コアを、塩化物
イオンが無くなるまで少なくとも１０分間脱イオン水で
洗浄した。次いで、入口空気温度７０℃の流動層乾燥機
内において水分が５％未満になるまで樹脂コアを乾燥し
た。この乾燥樹脂錯体は２五〇Ｘの７二二ルプロパノー
ルアミンを含むとわかった。溶解結果を表１に示す。

比較例−被覆、未処理錯体 上記の如く被覆したＰＰＡ−樹脂錯体粒子に関する溶解
結果を表１に示す。

例１〜３−子備処理、被覆錯体： 被ＮＰＰＡ−樹脂錯体粒子のバッチ三種を用意した。そ
の一つは約（１８Ｘ　ｆ）　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４
　Ｆ（例１）で予備処理したもの、もう一つは約Ｑ、０
７％のキサンタンガム（例２）で、他は約０．７％のア
ルギン酸フロピレンゲリコールエステル（例５　）で予
備処理したものである。全ての％は、樹脂およびポリマ
ーの重量を基にした重量による。溶解結果を表１に示す
。

表　１ 下記時間でのＰＰＡ放出、％ 対照　　８６．４　　　８４５　　　８６．４　　９五
〇比較例　２１０　　　３０．９　　　４１７　　５８
．１例１　　１５．９　　　２ｔ０　　２９．４　　４
ｔ２例２　　１４．２　　　２α９　　２５．５　　４
３．７例３　　１ｔ４　　　１４１　　２０．９　　３
７．７上記発見を応用するとき、被覆錯体粒子と未被覆
錯体粒子との適当な混合物を含むよう、ヒト若しくは獣
医用に制御された放出投与形態を処方して、所望される
薬物の制御された放出分布を得ることができる。投与形
態は固体（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）又は液
体（例えば口にあうベヒクル中の錯体粒子懸濁物）であ
りうる。

・：・　□・ 代理人の氏名　　倉　内　基　弘　−・１−−−ソ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、スルホン酸カチオン交換樹脂粒子にして、その被覆
   性を改良すべく、カルボキシポリメチレン、キサンタン
   ガムおよびアルギン酸プロピレングリコールエステルよ
   りなる群から選ばれる高分子ポリマー約１．１重量％（
   該ポリマーと前記粒子との総重量を基準とする）以下で
   処理された樹脂粒子。 ２、表面に塩基性薬剤を吸着させて薬剤−樹脂錯体粒子
   を形成している、特許請求の範囲第１項記載の樹脂粒子
   。 ３、ポリマー処理に続いて透水性拡散バリヤーで被覆さ
   れた、特許請求の範囲第２項記載の薬剤−樹脂錯体粒子
   。 ４、特許請求の範囲第３項記載の、被覆された薬剤−樹
   脂錯体粒子よりなる医薬品。 ５、ポリマーがカルボキシポリメチレンである特許請求
   の範囲第４項記載の医薬品。 ６、ポリマーがキサンタンガムである、特許請求の範囲
   第４項記載の医薬品。 ７、ポリマーがアルギン酸プロピレングリコールエステ
   ルである、特許請求の範囲第４項記載の医薬品。