JPS6259207A - 薬物が、非晶化及び／又は結晶化状態で分散する微細球状粒体の簡易な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔イ〕発明の目的 本発明は、主薬物をアクリル酸系高分子物質を用いて、
噴霧乾燥して形成される、固体分散体化又はマイクロカ
プセル化する新規袷な方法に関する。

〔産業上の利用分野〕

本発明による固体分散体化又はマイクロカプセル化法に
よれば、その工程中で有機溶媒を一切用いないために、
危険性もなく効率的な大量生産が可能となり、医薬品を
はじめ、その他の用途の各種の薬物の球形微粉体化に利
用出来る。

とくに、本発明による固体分散体又はマイクロカプセル
の用途としては、徐放性効果や腸溶性効果があり、経口
投与における薬物の血中濃度の長時間持続を向上さぜる
必要な場合の製剤化において利用出来る。

〔従来の技術〕

アクリル酸系の高分子物質を用い、マイクロカプセルや
固体分散体を、噴霧乾燥法により製造した例は他に見当
らない。

アクリル酸系の高分子物質は、錠剤のコーテング膜剤と
して従来利用されできている。本発明における固体分散
体とは、最終的に形成された球形粒子状粉体物中の主薬
物が、非晶質化した状態にあることを言う。つまり、マ
イクロカプセルの場合では、その主薬物が結晶状態で皮
膜剤（担体）の膜に内包されているのに対して、固体分
散体では、主薬物が担体中に分子レベルに分散した状態
で形成された球形粒子状粉体物のことである。

アクリル酸系の高分子を担体とする、固体分散体を得る
方法としては、主薬物が粉末物質であるとき、これと担
体を有機溶媒からなる溶液をエバボレートして得る方法
が、′薬学Ｈ誌　第１０４巻　４８５Ｆ、（１９８４年
）」に開示されている。この方法で得られる固体分散体
は、塊状であり粒状（粉末）にするには、粉砕工程を必
要とする。また球形粒子化することは容易でない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

マイクロカプセルや固体分散体は、主薬物を経口投与す
るに当ってその剤形を小型化し、服用を容易にするため
に、簡易な大量生産化技術が望まれてきている。しかし
残念ながら、従来法による大量生産における手段として
は、そのいずれの担体も、有機溶媒を用いなければなら
ず、このために乾燥Ｊ：程などの最終工程にあっては、
工程中で用いた有機溶媒の完全除去操作を必要とし、又
、用いる有機溶媒の量も多くなり、そのために危険性も
多かった。したがって、有機溶媒を除去するための設備
、保管のための設備などが大型化するなどの欠点があっ
た。

一３＝ すなわち、マイクロカプセルや固体分散体を得るには、
噴霧乾燥法を採用することが一つの量産化における手段
であっても、これまでの公知な担体が大量の有機溶媒を
必要とすることから、いきなり噴霧乾燥機へ供給すれば
、残留する有機溶媒の爆発の危険性があって、その完全
除去操作を必須条件となし、このためコスト高をまねい
ていた〔発明が解決した問題点〕 航記した欠点を解決するための手段の一つきしては、当
然噴霧乾燥法を条件とする時、有機溶媒を一切用いない
で製造可能な担体を発見することである。本発明者は、
あらゆる高分子材料をもとに研究を統げてきた結果、以
下の実施例に示すごとく、アクリル酸系高分子物質を用
いる、新規なマイクロカプセル化、又は、固体分散体化
法を完成するに至った。

〔口〕発明の構成 本発明は、アルカリ性水溶液中に、主薬物、及びアクリ
ル酸又はメタアクリル酸と、アルキル基＝４〜 の炭素数が１〜４までのアクリル酸アルキルエステル又
は、アルキル基の炭素数が１〜４までのメタアクリル酸
アルキルエステルからなる共重合体物を加え、さらに可
塑剤を加えるか又は加えないで攪拌して、溶解液又は懸
濁液となし、この液を噴霧乾燥機に供給して形成される
固体分散体化又はマイクロカプセル化法。さらに、水中
に主薬物、及びアクリル酸又はメタアクリル酸とアルキ
ル基の炭素数が、１〜４までのアクリル酸アルキルユス
テルスは、アルキル基の炭素数が１〜４までのメタアク
リル酸アルキルエステルの乳化重合で得られた水分散性
の共重合体物か、又はアルキル基の炭素数が１〜４まで
のアクリル酸アルキルエステルと、アルキル基の炭素数
が１〜４までのメタアクリル酸アルキルエステルの乳化
重合で得られた水分散性の共重合体物で、固形物として
１０〜７０％を含有する懸濁液状、乳液状、ペースト状
となしたもののいずれかを加え、さらに可塑剤、及び必
要により乳化剤を加えて攪拌して懸濁液となし、この液
を噴霧乾燥機に供給して形成きれるマイクロカプセル化
法にある。

本発明を、きらに具合的に示せば、例えば次のごとくで
ある。

主薬物の固体分散体又はマイクロカプセルの担体として
、メタアクリル酸と、メタアクリル酸メチルエステルの
共重合体又は、メタアクリル酸とアクリル酸エチルエス
テルの共重合体、又はメタクリル酸とアクリル酸エチル
エステル、又はアクリル酸エチルエステルとメタアクリ
ル酸メチルエステルの乳化重合で得られた、水分散性の
共重合体を用い、噴霧乾燥して製造することが出来る。

尚、実施例においてはそれぞれの工程中で、特定した共
重合体を示し、これによって、有機溶媒を一切用いない
方法について限定して示したが、仮に、工程中で有機溶
媒を使用することを前提条件とすれば、実施例１〜２に
おいて用いたｉ−一傘尋すべての共重合体は勿論のこと
忰、例えば次表（第１表）の（イ）〜（ニ）の組合わせ
からなる共重合体は、固体分散体化、又はマイクロカプ
セル化のための担体として、いずれを用いても、固体分
散体又はマイクロカプセルが出来ることもわかった。

「第１表、有機溶媒を用いる場合の担体（実施例１） メタアクリル酸が１に対し、メタアクリル酸メチルエス
テルが１の割合からなる共重合体、又はメタアクリル酸
とアクリル酸エチルエステルの割合は、特定しない共重
合体（樋口商会発売：オイドラギットＬ−１００、又は
オイドラギットＬ−１００−５５）３０部、ポリエチレ
ングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）３部をとり、
２％アンモニア水１０００部に溶解させ、さらに、薬物
としてここではテオフィリン１０部、コロイダルシリカ
１．３部を加え、ホモミキサーで攪拌しなから噴霧乾燥
機に供給し、均一な球形微粒子（便宜上、サンプルＡと
称する）を得た。

尚、主薬物は、とくに限定する必要はないが、アルカリ
側で可溶な粉末状物質であることが望ましい。

（実施例２） メタアクリル酸が１に対し、メタアクリル酸メチルエス
テルが２の割合からなる共重合体（樋口商会発売：オイ
ドラギットＳ−１００）１５部、ＰＥＧ６０００を１．
５部とり、２％アンモニア水１０００部に溶解させ、次
に主薬物として、とくに規定することなく粉末状物質で
あればよいが、ここでは実施例１と同様にして、テオフ
ィリン１５部を溶解させ、コロイダルシリカ２部を加え
る。以下、実施例工と同様に操作を行い、均一な球形微
粒子（便宜上、サンプルＢと称する）を得た。

（実施例３） メタアクリル酸とアクリル酸エチルエステル、又はアク
リル酸エチルエステルとメタアクリル酸メチルエステル
の乳化重合で得られた、水分散性の共重合体で固形物と
して３０％を含む乳液（乳化剤として、ポリソルベート
８０が固形物に対して３％含有）（樋口商会発売二重イ
ドラギットＬ３０Ｄ−５５、又はオイドラギッドＥ３０
Ｄ）１００ｍｊ！にＰＥＧ６０００を３．０ｇ、蒸留水
９００ｍ！を加えた溶液を調製しておき、次に、テオフ
ィリン４０．０ｇ、コロイダルシリカ５．０ｇを取り、
水を加えて１０００ｍ１２となした液を調製した後、両
調製液を同時に、同量づつ噴霧乾燥機に供給して、均一
な球形微粒子（便宜上、サンプルＣと称する）を得た。

〔実施例に対する注解〕

（Ａ）前記各実施例中に示す噴霧乾燥機の条件は次の通
りである。

（イ）アトマイザ−回転数　　２０００Ｏｒ　ｐ　ｍ（
ロ）液供給速度　　　　　　１０００ｍ　ｌ　／　ｈ　
ｒ（ハ）熱風入口温度　　　　　１７０℃（ニ）熱風出
口温度　　　　　１０５〜１１０℃ＣＢ）コロイダルシ
リカの工程中における使用は、流動性を向上し、均一な
球形の粉体化を促進して、出来上がった製品の粉体物性
を向上させることが出来るために用いた。（コロイダル
シリカニ日本エアロジル社製：アエロジル２００）〔Ｃ
〕ポリエチレングリコール６０００　（ＰＥＧ６０００
）は、可塑剤として使用したが、これを用いなくても出
来る。又、他の可塑剤を用いても良い。可塑剤の使用は
、前記ＣＢ）と同様の効果と共に、溶液の分散性又は均
一性を向上し、生産性を高めるのに有効である。

〔Ｄ〕実施例３では、その工程中において、乳化剤を含
有するアクリル酸系の水分散性の共重合体を用いたため
に、あえて乳化剤を添加しないで可塑剤のみを加えたが
、噴霧乾燥機に供給するに当り、乳化剤の添加は、懸濁
状態を均一するのに有効であり、必要に応じて用いるこ
とが望ましい。

又、その適量の使用は、前記〔Ｂ〕や〔Ｃ〕の薬剤の添
加と同様にして、生産性を高める場合が多い。

次に、実施例１〜３で得られたサンプルＡ−Ｃについて
、その物性（作用又は効果）を示すと次のごとくである
。

〔物性の確認〕

（１）サンプルＡ−Ｃのいずれの場合も、その組成は、
各実施例における原液中の組成に等しかった。

（２）サンプルＡ−Ｃは共に、その形状は球形を有し、
均質であった。

（３）サンプルＡ−Ｃの内、サンプルＡとＢは、そのい
ずれもがＸ線分析の結果、主薬物であるテオフィリンの
一部あるいは全部が完全に非晶質化していることが明ら
かとなった。第１図は、サンプルＡ、第２図はサンプル
Ａに用いたと同じ配合組成により、主薬物テオフィリン
と、膜質剤であるオイドラギットＬの単なる混合物の粉
末が示すそれぞれのＸ線解析図形である。

（４）サンプルＡ−Ｃは共に、直打して錠剤とすること
が出来る。すなわち、サンプルＡ−Ｃを用いれば、結合
剤や他の賦形剤を用いないで、そのまま直接、単独で高
圧打錠機にかけて、錠剤とすることが出来ることである
。

（５）腸溶性及び徐放性作用については、例えば、第２
表はサンプルＡ−Ｂをもとに、直打して得られた錠剤を
もとに、日周「１０」に定められた溶出試験法によるパ
ドル法を採用して、その第１液（ｐＨ１，２）、第２液
（ｐＨ６，８）について行ったときの溶出状態を測定し
た結果である。

又、第３図はサンプルＡについて、第４図はサンプルＢ
について、主薬物であるテオフィリンの溶出時間の経過
に対応させて、分光光度計を用いてその溶出濃度を測定
し、溶出率を算出した結果をグラフに示したものである
が、これらの測定結果が示すごとく、第１液中ではテオ
フィリンの溶出は極めて少なく、優れた腸溶性を有し、
きらにサンプルＢによる錠剤は、第１液、第２液、いず
れにおいても徐放性機能を示していることがわかる。一
方、サンプルＣによる直接打錠したものは、サンプルＡ
による直接打錠が示す溶出パターンに類似し、いずれも
良好な腸溶性作用を有している。

尚、試験におけるパドル回転数は、１１００ｒｐ、温度
３７．０℃で実施した。

（６）実施例１で示す担体であるメタアクリル酸１に対
して、メタアクリル酸メチルエステルが２の割合からな
る共重合体は、これを主薬物としてテオフィリン１に対
して３の割合で用いると、はぼ完全に非晶質化状態とな
ることがわかったが、主薬物と非晶質化の度合は、担体
の割合が主薬物に比べ大きくなる程、大きくなることが
わかった（７）実施例２で示す担体であるメタアクリル
酸１に対して、メタアクリル酸メチルエステルが２の割
合からなる共重合体を用いるときでは、これによって得
られた固体分散体又はマイクロカプセルは、第１液中で
も第２液中でも、徐放性作用が得られる特徴がある。こ
れは、この担体がｐＨ７，０より溶解する性質をもって
いるためと言える＝１５− 「第２表Ｊ　ｍ出試験結果　（溶出率：％）〔ハ〕発明
の効果 本発明は、実施例に示すごとく、アクリル酸系高分子物
質を用いて、初めて噴霧乾燥法により、球形粒状の固体
分散体の製造、又はマイクロカプセル化に成功したこと
である。末法によれば、今後の医薬品の製剤化法及び治
療分野に大きく貢献出来るものと考えられる。すなわち
、従来の一般的な固体分散体やマイクロカプセル化法に
あって、噴霧乾燥法を採用して、アクリル酸系高分子物
質を担体として用いた例は他に見当らず、しかも末法に
よる工程では、有機溶媒を一切用いないで出来る様にな
ったことは大きな利点である。

本発明による効果をまとめてみると次に示すごとくであ
る。

（１）工程中で有機溶媒を使用しないために安全である
こと。さらに設備的に場所をとらず、操作が簡易であり
工程が単純であることから、工業化が容易であり、生産
コストが安くなること。

（２）末法によれば、得られた固体分散体もマイクロカ
プセルも、結合剤や賦形剤などを用いないで、そのまま
単独で直接、高圧打錠機にかけて錠剤が出来ること。も
ちろん、日周に定めるゼラチンカプセル中にも、そのま
ま自動充填が出来ること。

（３）工程中で噴霧乾燥機に注入前の原液（系）の主薬
物と担体の組成比率を変化させれば、これによって、固
体分散体をなした細粒剤やマイクロカプセルが簡易に製
造出来ること。又、同時に、その組成比率を変化させる
ことにより、腸溶性能や徐放性能を自由にコントロール
出来ること。

などとなる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、サンプルＡによるＸ線解析図形。 第２図は、テオフィリンとオイドラリキッドＬ−１００
との単なる混合物によるＸ線解析図形。 第３図は、サンプルＡの溶出試験による、溶出量をグラ
フに示したものである。 第３図及び第４図中、（イ）は第１液中、（ロ）は第２
液中における溶出量を示す。 第１図 年２図　　　　　　　　　　　回折角（２θ）第３図　
　　　　　第４図 手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１） アルカリ性水溶液中に、主薬物、及びアクリル酸又はメ
   タアクリル酸と、アルキル基の炭素数が１〜４までのア
   クリル酸アルキルエステル又は、アルキル基の炭素数が
   １〜４までのメタアクリル酸アルキルエステルからなる
   共重合体物を加え、さらに可塑剤を加えるか又は加えな
   いで攪拌して、溶解液又は懸濁液となし、この液を噴霧
   乾燥機に供給して形成される固体分散体化又はマイクロ
   カプセル化法。
2. （２） 水中に主薬物、及びアクリル酸又はメタアクリル酸とア
   ルキル基の炭素数が、１〜４までのアクリル酸アルキル
   エステル又は、アルキル基の炭素数が１〜４までのメタ
   アクリル酸アルキルエステルの乳化重合で得られた水分
   散性の共重合体物か、又はアルキル基の炭素数が１〜４
   までのアクリル酸アルキルエステルと、アルキル基の炭
   素数が１〜４までのメタアクリル酸アルキルエステルの
   乳化重合で得られた水分散性の共重合体物で、固形物と
   して１０〜７０％を含有する懸濁液状、乳液状、ペース
   ト状となしたもののいずれかを加え、さらに可塑剤、及
   び必要により乳化剤を加えて攪拌して懸濁液となし、こ
   の液を噴霧乾燥機に供給して形成されるマイクロカプセ
   ル化法。