JPH075576B2

JPH075576B2 - 光学活性アミノ化合物の製法

Info

Publication number: JPH075576B2
Application number: JP1179492A
Authority: JP
Inventors: 喜和竹平
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH0344380A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性オキサゾリジノン誘導体を製造する際
の中間体の製法に関する。この誘導体は抗不整脈，血圧
降下，白内障の治療薬として有用な光学活性βブロッカ
ーの原料として有用な化合物である。

（従来技術と発明が解決しようとする課題）従来、一般式（４）（式（４）中R¹は水素，C₁〜C₁₂のアルキル基，又はア
ラルキル基を表わし、＊は不斉炭素を表わす。）で示さ
れる光学活性オキサゾリジノン誘導体は下記反応経路
（Ｉ）で示される光学活性グリセルアルデヒドを経由す
る方法（Ａ）（Chem.Pharm.Bull.,29,3593（1981）．津
田喜典等）やラセミ体の微生物による不斉水解（Ｂ）
（特開昭60−36471等）,3−アミノ−1,2−オキシプロパ
ン誘導体を経由する方法（Ｃ）（特開昭60−67470）等
が知られている。

しかしながら（Ａ）では原料の光学活性グリセルアルデ
ヒドが、Ｄ−マンニトールから多段階で合成せねばなら
ず、しかもラセミ化をしやすい為取扱いが難しいし、
（Ｂ）では基質濃度をあまり高くできず、反対の立体配
置の未反応エステルとの分離が必要である等の問題があ
り、（Ｃ）では３−アミノ−1,2−オキシプロパン誘導
体を合成するのに副反応をともなう数段階の反応を要
し、しかも３−アミノ−1,2−オキシプロパン誘導体自
体不安定で取扱いが難しい化合物であるという欠点をか
かえている。

（課題を解決するための手段）本発明者は上記の方法にかわる光学活性オキサゾリジノ
ン誘導体の製法を見出すべく鋭意検討した結果下記反応
経路（II）に従い、光学活性ベンジルグリシジルエーテ
ル（Ｏ）から光学純度の高い光学活性オキサゾリジノン
誘導体（４）が容易に得られることを見出した。

本発明はこの反応経路において得られる中間体の製法を
提供するものである。

すなわち、本発明は一般式（３）（式中phはフェニル基を、R¹は水素，C₁〜C₁₂のアルキ
ル基，アリール基若しくはアラルキル基を表わし、＊は
不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性５−ベンジ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オール誘導体を製
造するに際し、一般式（２）（式中ph,R¹，＊は上記と同じ。R²は低級アルキル基を
表わす。）で表わされる光学活性１−（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２
−オール誘導体を高沸点極性溶媒中塩基存在下で140〜2
00℃の温度で加熱反応させることを特徴とする方法であ
る。

一般式（３）で表わされる誘導体（３）のR¹としては水
素，炭素数１〜12の直鎖状，分岐状のアルキル基，アリ
ール基又はアラルキル基が挙げられる。具体的には水
素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル,n−ブチ
ル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプ
チル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシ
ル；フェニル,2−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル,
R−１−メチル−３−フェニルプロピル等が挙げられ
る。

本発明の誘導体（３）は一般式（２）（式中ph,R¹，＊は上記と同じ。R²は低級アルキル基を
表わす。）で表わされる光学活性１−（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２
−オール誘導体（２）を高沸点極性溶媒中塩基存在下で
140〜200℃の温度で加熱反応させることにより得ること
ができる。

以下反応経路（II）に従って化合物（Ｏ）より出発して
誘導体（２）より本発明誘導体（３）を合成する方法を
説明する。

ａ）光学活性ベンジルグリシジルエーテル（Ｏ）若しく
は光学活性１−ベンジルオキシ−３−クロロ−プロパン
−２−オールの合成ここで原料として用いるベンジルグリシジルエーテル
（Ｏ）は光学純度の高いものが要求されるが、これは光
学純度98％ee以上のエピクロルヒドリンをトリフルオロ
ボロンエーテル錯体などのルイス酸触媒の存在下でベン
ジルアルコールと反応させて得られる光学活性な１−ベ
ンジルオキシ−３−クロロ−プロパン−２−オールを苛
性ソーダなどで処理して得ることができる。

ｂ）光学活性１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン
−２−オール誘導体（１）の合成光学活性ベンジルグリシジルエーテル（Ｏ）と、アミン
の反応はアミン量が少いと生成した光学活性１−アミノ
−３−ベンジルオキシプロパン−２−オール誘導体
（１）へ更に光学活性ベンジルグリシジルエーテルが反
応するため、５倍当量以上，より好ましくは10倍当量以
上のアミンと反応させる必要がある。またアミンがイソ
プロピルアミンなどの様に沸点の低い場合は水，メタノ
ール，エタノールなどの溶媒を混合して沸点を上げてや
ることが好ましい。

この光学活性な１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパ
ン−２−オール誘導体（１）は上記の光学活性な１−ベ
ンジルオキシ−３−クロロプロパン−２−オールをアミ
ン当量以上と加熱還流下に反応させることによっても得
られる。この場合生成物は光学活性な１−アミノ−３−
ベンジルオキシプロパン−２−オールの塩酸塩であるの
で、反応途中あるいは反応終了後炭酸ナトリウム，炭酸
カリウムなどの塩基１〜５モルを加えて後処理をし、遊
離のアミンを得ることができる。

ｃ）光学活性１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ
−３−ベンジルオキシプロパン−２−オール誘導体
（２）の合成光学活性１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２
−オール誘導体（１）とクロロ炭酸アルキルとの反応は
二級水酸基へのオキシカルボニル化を抑制するために−
25℃〜室温の範囲でクロロ炭酸アルキルを徐々に加える
ことが望ましい。クロロ炭酸アルキルエステルとしては
メチル，エチル，ベンジルなどのアルキルエステルを用
いることができる。量的には1.0〜1.4当量が望ましい。

受酸剤としての塩基は１〜10倍当量用いることができ、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸リチウム，炭酸バ
リウム，炭酸マグネシウム，炭酸水素ナトリウムなどの
炭酸塩が好ましい。溶媒はアセトン，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン，エチレングリコールジメチルエーテ
ル,N,N−ジメチルホルムアルデヒド，ジメチルスルホキ
シド，エタノール，メタノールなどの極性溶媒を用いる
ことができる。塩基として用いる炭酸塩を溶解するため
に、水を添加することもできる。

ｄ）光学活性オキサゾリジン−２−オン誘導体（３）の
製造本発明に用いる前記一般式（２）で表わされる光学活性
１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ−３−ベンジ
ルオキシプロパン−２−オール誘導体（２）のR¹として
は上記と同じものを挙げることができる。R²としては低
級アルキル基、すなわちC₁〜C₄の直鎖状，分岐状のアル
キル基又はC₇〜C₁₀のフェニル置換アルキル基が挙げら
れる。具体的にはメチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル等のアルキル基或いはベンジル，フェニル
エチル，フェニルプロピル，フェニルブチル等のフェニ
ル置換アルキル基等が挙げられる。

誘導体（２）から光学活性オキサゾリジン−２−オン誘
導体（３）への閉環反応は、N,N−ジメチルホルムアル
デヒド,N,N−ジメチルアセトアルデヒド，ジエチレング
リコールジエチルエーテル,N−メチルピロリドンなどの
高沸点極性溶媒中、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の
塩基存在下で加熱還流することにより達成できる。

本発明の誘導体（３）は反応経路（II）に従って誘導体
（４）とすることができる。以下順に説明する。

ｅ）光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２
−オン誘導体（４）の合成得られた光学活性５−ベンジルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オン誘導体（３）は常法によりパラジウム触
媒による水素化分解で光学活性５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジン−２−オン誘導体（４）に変換できる。こ
の水素化分解は１〜5atmの水素圧下で0.2〜10w/w％活性
炭に担持したパラジウム触媒を用いてメタノール，エタ
ノール，アセトン，酢酸エチル，酢酸などの極性溶媒中
で理論量の水素を吸収するまで反応させて行うことによ
り達成できる。

（発明の効果）本発明によれば、従来法と比べて、ラセミ化を起すこと
なく、簡単な反応経路で収率よく目的物質を容易に得る
ことができ、副反応を伴うことなく、反応させることが
できる。

以下実施例をあげて具体的に説明する。

実施例以下化合物（Ｏ）から本発明の方法により誘導体（３）
を経て誘導体（４）を得る実施例を示す。１）誘導体
（１）の合成Ｒ−（−）−ベンジルグリシジルエーテル（96％ee）4
9.2gをイソプロピルアミン140g,メタノール140g中で５
時間加熱還流し、ガスクロマトグラフで反応が終了して
いる事を確め、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して
Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−イソプロピルア
ミノプロパン−２−オール59.5gを得た。

収率 89％ bp 126〜127℃/0.9Torr ▲［α］²³ _D▼−8.31°（Ｃ＝1.06,メタノール） NMR（CDCl₃） δ:1.07 （6H,J＝7.0Hz,CH₃） 2.55〜2.70 （1H,m,CH） 2.72〜2.88 （2H,m,CH₂） 3.08 （2H,brs,CH₂） 3.47,3.49 （各々1H,brs,NH,OH） 3.90 （1H,m,CH） 4.54 （2H,s,CH₂） 7.32 （5H,s,Ph）このものの光学純度はキラルセルODを用い、ヘキサン:2
−プロパノール50:2（v/v）,1.5ml/min,λmax256nmで分
析し、保持時間（Rt）8.8,10.6分に各々溶出するＲ体,S
体の比より96％eeであることがわかった。

またＲ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−クロロプロ
パン−２−オール（96％ee）18.55gをイソプロピルアミ
ン30g,メタノール30g中で５時間加熱還流し、炭酸カリ
ウム7.5gを加え更に２時間撹拌下に加熱還流し、反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留して
Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−イソプロピルア
ミノプロパン−２−オール16.4gを得た。収率79％２）
誘導体（２）の合成Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−イソプロピルア
ミノプロパン−２−オール30.0gをアセトン28g,水20gに
とかし、炭酸カリウム10.19gと水15gからなる溶液をこ
れに加え、氷水浴で冷却して反応液温を10℃以下に保つ
ように撹拌下でクロロ炭酸エチル16.09gを滴下した。滴
下後更に１時間10℃以下で撹拌したのち、酢酸エチルを
加えて抽出し、Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−
（Ｎ−エトキシカルボニル）イソプロピルアミノプロパ
ン−２−オール39.8gをほぼ定量的収率で得た。

▲［α］²³ _D▼−9.96°（Ｃ＝1.09,メタノール） IR（neat）3452,1696cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.15 （6H,J＝7.0Hz,CH₃） 1.29 （3H,t,J＝7.0Hz,CH₃） 3.30 （2H,brs,CH₂） 3.48 （2H,brs,CH₂） 3.92 （1H,m,CH） 4.15 （2H,q,J＝7.0Hz,CH₂） 4.07〜4.25 （1H,m,CH） 4.2〜4.5 （1H,brs,OH） 4.56 （2H,s,CH₂） 7.34 （5H,s,Ph）このものの光学純度はキラルセルODを用い、ヘキサン:2
−プロパノール500:3（v/v）,1.5ml/min,λmax256nmでH
PLC分析を行いRt各々38,43分に溶出するＳ体,R体の比率
より95.8％eeであることがわかった。

３）誘導体（３）の製造Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル）イソプロピルアミノプロパン−２−オール
35gを炭酸ナトリウム20gとN,Nージメチルホルムアルデ
ヒド50ml中で２日間還流撹拌し、反応の終了をIRスペク
トルで確認し、無機塩をろ過して除去し、溶媒を減圧留
去してＳ−（＋）−５−ベンジルオキシメチル−３−イ
ソプロピルオキサゾリジン−２−オン29.4gをほぼ定量
的収率で得た。

▲［α］²³ _D▼＋36.23°（Ｃ＝1.06,メタノール） IR（neat）1746,1256,1050cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.14 （6H,d,J＝6.8Hz,CH₃） 3.33 （1H,dd,J＝6.0,8.8Hz,CH） 3.51 （1H,t,J＝8.8Hz,CH） 3.61 （2H,d,J＝6.0Hz,CH₂） 4.08 （1H,sept,J＝6.8Hz,CH） 4.50〜4.68 （1H,m,CH） 4.57 （2H,s,CH₂） 7.32 （5H,s,Ph）このものの光学純度はキラルセルODを用い、ヘキサン:2
−プロパノール50:2（v/v）,1.5ml/min,λmax256nmでHP
LC分析した。Rt各々36,48分に溶出するＲ体,S体の比よ
り95.7％eeであることがわかった。

合成例誘導体（４）の合成Ｓ−（＋）−５−ベンジルオキシメチル−３−イソプロ
ピルオキサゾリジン−２−オン26.67gを５％活性炭に担
持したPb触媒2.06gと酢酸10g,メタノール100ml中3kg/cm
²の水素圧下で水素を吸収しなくなるまで反応させた。
反応終了後触媒をろ過して除き、溶媒を減圧留去し、酢
酸エチルを加え、飽和NaHCO₃水溶液で中和し、溶媒を留
去し、エーテルで再結晶してＳ−（＋）−５−ヒドロキ
シメチル−３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
15.20gを得た。収率96.8％ mp55〜56℃ ▲［α］²¹ _D▼＋57.2°（Ｃ＝1.18,CHCl₃）（lit.mp55〜56℃，▲［α］²¹ _D▼＋57.1°（Ｃ＝1.17,
CHCl₃）,Chem.Pharm.Bull.,29（12）,3593（1981） NMR（CDCl₃） δ:1.18 （6H,d,J＝6.8Hz,CH₃） 3.43 （1H,dd,J＝8.8,6.6Hz,CH） 3.52 （1H,t,J＝8.8Hz,CH） 3.65 （1H,dd,J＝−12.5,4.2Hz,CH） 3.86 （1H,brdd,J＝−12.5,3.3Hz,CH） 4.08 （1H,sept,J＝6.8Hz,CH） 4.59（1H,m,CH）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（３）（式中phはフェニル基を、R¹は水素，C₁〜C₁₂のアルキ
ル基，アリール基若しくはアラルキル基を表わし、＊は
不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性５−ベンジ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オール誘導体を製
造するに際し、一般式（２）（式中ph,R¹，＊は上記と同じ。R²は低級アルキル基を
表わす。）で表わされる光学活性１−（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２
−オール誘導体を高沸点極性溶媒中塩基存在下で140〜2
00℃の温度で加熱反応させることを特徴とする光学活性
５−ベンジルオキシメチルオキサゾリジン−２−オール
誘導体の製法。