JPH0755960B2 - ステロイド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ステロイド誘導体およびその製造方法

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JPH0755960B2 JP61270951A JP27095186A JPH0755960B2 JP H0755960 B2 JPH0755960 B2 JP H0755960B2 JP 61270951 A JP61270951 A JP 61270951A JP 27095186 A JP27095186 A JP 27095186A JP H0755960 B2 JPH0755960 B2 JP H0755960B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、強力なビタミンＤ活性を有する１α−ヒドロ
キシビタミンD2製造のための中間体として有用な新規な
ステロイド誘導体である式（Ｉ） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−
オールとその製造方法とに関する。
さらに本発明は上記した式（Ｉ）のステロイド誘導体を
中間体として１α−ヒドロキシビタミンD2の前駆物質で
ある１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテートを製
造する方法にも関するものである。
［従来の技術］ １α−ヒドロキシビタミンD2は強力なビタミンＤ活性を
持つ化合物であって米国特許第3907843号明細書中にそ
の製造方法と共に開示されている。この１α−ヒドロキ
シビタミンD2の製造方法は、次の反応工程図表Ｉに示さ
れるように、エルゴステロールから得られたイソエルゴ
ステロン（化合物１）をエルゴスタ−1,4,6,22−テトラ
エン−３−オン（化合物２）とし、過酸化水素で１α,2
α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエン−３−オ
ン（化合物３）とし、この物質を金属リチウムと液体ア
ンモニアとにより１α−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロエ
ルゴステロール（化合物４）とした後、アセチル化して
１α−アセトキシ−7,8−ジヒドロエルゴステリルアセ
テート（化合物５）とし、脱水素して１α−ヒドロキシ
エルゴステリルジアセテート（１α,3β−ジアセトキシ
−エルゴスタ−5,7,22−トリエン）（化合物６）とす
る。この物質を光で照射して環を開裂させて１α,3β−
ジアセトキシプレビタミンD2（化合物７）とし、次いで
熱異性化と脱アセチル化により１α−ヒドロキシビタミ
ンD2（化合物８）に導く方法である。しかしながらこの
製造方法では化合物３から化合物５への反応収率が16
％、化合物５から化合物６への反応収率が10％と反応収
率が低いために化合物１から化合物６までの工程の全収
率は0.4％以下である。また化合物３から化合物４への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物５から化合物６への反応
では分離が困難で目的とする１α−ヒドロキシビタミン
D2の純度を低下させる原因となる異性体の化合物９が副
生するなどの工業的な１α−ヒドロキシビタミンD2の製
造方法として必ずしもすぐれたものではない。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記した従来法による１α−ヒドロキシビタミンD2の製
造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応操
作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避する
ことができないことから、従来法とは別異の反応工程に
よって光反応によってプレビタミンD2へと導かれる１α
−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート（化合物６）
を収率よく合成する方法が望まれる。
そして本発明者らは、従来法で使用するエルゴスタ−1,
4,6,22−テトラエン−３−オン（化合物２）からエルゴ
スタ−1,3,5,7,22−ペンタエンアセテートを合成し、こ
れを還元してエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β
−オールとし、この物質を中間体として反応収率の高い
数工程を経て１α−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセ
テート（化合物６）を得る方法について研究した結果、
上記の従来法と比較してきわめて好収率であって反応操
作が容易な上に製品純度の高い方法を見出したのであ
る。
すなわち、本発明は新規な中間体化合物としてのエルゴ
スタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オールとその製造
方法、およびこの化合物を経由して新規な工程による１
α−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセテートの製造方
法を提供し、もって１α−ヒドロキシビタミンD2を容易
にかつ高収率で得ようとするものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の新規な中間体化合物であるエルゴスタ−1,5,7,
22−テトラエン−３β−オールの製造方法と、この化合
物を経由して１α−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセ
テートを製造する方法は、例えば次の反応工程図表IIに
示される。この反応工程図表IIから明瞭なように本発明
では目的生成物が反応工程図表Ｉのそれと同一である
が、中間体生成物と反応経路を異にするので、反応工程
図表II中の化合物の番号は反応工程図表Ｉのそれとは異
なった番号を採用した。そしてこの反応工程図表IIでは
出発原料物質のエルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３
−オンを式（II）で（反応工程図表Ｉでは化合物２）、
また目的生成物の１α−ヒドロキシエルゴステリルジア
セテートを式（Ｘ）で（反応工程図表Ｉでは化合物６）
で表示してある。
この発明の方法の第１の段階は、式（II）で示されるエ
ルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オンと酢酸イソ
プロペニルとを反応させて式（III）で示されるエルゴ
スタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテート
を生成させることから成る。
この段階の反応は好ましくは有機溶媒、例えばｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エ
チル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、
常温〜還流温度好ましくは80〜150℃のような温度にお
いて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてはｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、
塩酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いられ
る。これらの酸触媒は一般に式（II）の化合物に対して
0.1ないし10倍モルの量で使用される。
酢酸イソプロペニルは化合物（II）に対して１〜100倍
モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲で用いられる。酢
酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合にはそれ自
体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加える必要
はない。
このようにして得られた式（III）のエルゴスタ−1,3,
5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートは次いで還
元反応に付される。この段階の反応で使用される還元剤
の例としては、リチウムアルミニウムハイドライド(LiA
lH4)、水素化ほう素ナトリウム(NaBH4)、水素化ほう素
カルシウム(Ca(BH4)2)、水素化ほう素亜鉛(Zn(BH4)2)な
どの金属水素化物が挙げられる。これらの金属水素化物
中、とりわけCa(BH4)2が好ましい。これらの金属水素化
物は通常理論量よりも過剰な量で用いられる。一般に理
論量の数倍〜数十倍の量が用いられる。この還元反応は
有機溶媒例えばエーテル中で−20℃〜室温の範囲の温
度、好ましくは−５℃〜５℃の温度で行われる。このよ
うにして式（Ｉ）のエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン
−３β−オールが得られる。
このようにして得られた式（Ｉ）のエルゴスタ−1,5,7,
22−テトラエン−３β−オールを次いで４−フェニル−
1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応せしめてディ
ールスアルダー型付加反応生成化合物である式（IV）の
化合物に変換する。こ場合の反応は通常の有機溶媒例え
ばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水
素、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の
存在下に、０℃〜室温程度の温度で行われる。用いる４
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンは式
（Ｉ）の化合物の1.0〜1.5倍モルの量で充分である。
このディールスアルダー型付加反応生成物である式（I
V）の化合物を次いでその３位のヒドロキシル基が保護
された式（Ｖ）の化合物に変換する。このヒドロキシル
基の保護基としては、立体的にもかさ高く、また容易に
温和な条件で除去できる基が好ましく、そのために保護
基導入のための化合物としてシリル化合物、例えばｔ−
ブチルジメチルシリルクロライドの使用が適している。
その他の保護基導入のための化合物としてはｔ−ブチル
ジフェニルシリルクロライドなどの使用も考慮されう
る。この保護基導入に当たっては、酸結合剤としての塩
基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ジエチル
シクロヘキシルアミンなどの存在下に反応を進行せしめ
るのが好ましい。
この３位のヒドロキシル基を保護した式（Ｖ）の化合物
を、次いで1,2位の二重結合および22,23位の二重結合を
エポキシ化した式（VI）の化合物に変換する。このエポ
キシ化には種々の過酸または有機酸と過酸化水素との混
合物が用いられる。好適な試剤としては過安息香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸などが挙げられる。このエポキシ化
は０℃〜室温の範囲の温度で行われ、式（Ｖ）の化合物
に対して理論量の1.5〜5.0倍の量の酸化剤が用いられ
る。
このエポキシ化された式（VI）の化合物を次いでその３
−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液を用いて行われる。この脱保護基反応はまたCH3C
OOH/H2Oを用いて行うこともできる。反応は０℃〜室温
の範囲で行われる。
このようにして得られた３位置が遊離のヒドロキシル基
である式（VII）の化合物を次いで還元反応に付して式
（VIII）の化合物に変換せしめる。この還元反応では、
上記した式（III）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合
物としたときと同様の条件が採用される。ここで使用す
る還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドライ
ドが好ましい。
次いでこの還元生成物の式（VIII）の化合物をアセチル
化反応に付し、式（IX）のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン／無水酢酸かまたはアセチルクロライド／ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。
このようにして得られたジアセチル化物である式（IX）
の化合物について、トリフルオロ無水酢酸の存在下でヨ
ウ化ナトリウムと処理することによって式（IX）の化合
物中の22,23位上のエポキシ基をエチレン基に変換して
式（Ｘ）の化合物の１α−ヒドロキシエルゴステリルジ
アセテートを得た。この反応ではヨウ化ナトリウムは式
（IX）の化合物の５〜40倍の量で用いられ、その反応温
度は０〜40℃の範囲であった。
このようにして得られた式（Ｘ）の化合物を常法によっ
て光照射に付する。この光照射によってステロイド環は
開裂され式（XI）の１α,3β−ジアセトキシプレビタミ
ンD2が得られる。
次いでこの１α,3β−ジアセトキシプレビタミンD2すな
わち式（XI）の化合物を熱異性化と脱アセチル化のため
の常法による工程に付する。このようにして式（XI）の
化合物から１α−ヒドロキシビタミンD2すなわち式（XI
I）の化合物が得られる。
以上のように、本発明では従来法で使用するエルゴスタ
−1,4,6,22−テトラエン−３−オンを出発物質として用
いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間体を経由
することにより目的化合物の１α−ヒドロキシ−エルゴ
ステリルジアセテートをきわめて良好な収率〔従来法の
総合収率1.2％程度（化合物２基準）のものが、本発明
では総合収率11.1％程度（化合物II基準）となる〕で得
ることができ、その効果はきわめて大きい。しかして本
発明で使用する反応試薬は従来法のそれに比較して取扱
いが容易であり、かつ目的生成物の純度も高い。従って
本発明は工業的に大きい意味を有するものである。
次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。
実施例１ エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセ
テート（III）の製造 エルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オン（II）1
0.0g、ｐ−トルエンスルホン酸10.0gおよび酢酸イソプ
ロペニル100mlを酢酸ブチル100mlに加えた。16時間還流
加熱後、反応液を中性になるまで水洗し、乾燥(Na2SO4)
した後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結晶化
するとエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル
−アセテート（III）が7.6g（収率69％）得られた。融
点154〜156℃。
UV:λmax（エタノール）252nm（ε＝9,200）： マススペクトルm/e 434(M+)： NMR（δ，CDCl3）， 5.64〜5.98（m,5H）、5.21（m,2H,H-22,H-23）、2.20
（s,3H,COCH3） 実施例２ エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール
（Ｉ）の製造 塩化カルシウム（15.0g）をメタノール（150ml）に溶解
し、−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（7.5
g）のエチルアルコール（150ml）溶液を−10℃に保ちな
がら滴下した。30分間同温度で攪拌した。エルゴスタ−
1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテート（II
I）（5.0g）のジエチルエーテル溶液（100ml）を−５〜
−10℃で滴下した。０〜−５℃で３時間、室温で３時間
攪拌した。50％酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）
後、アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−1,5,7,22−
テトラエン−３β−オール（Ｉ）を4.2g（90％）得た。
融点156〜157℃。
UV:λmax282nm（ε＝11,000）： マススペクトルm/e 394(M+)： NMR（δ，CDCl3）， 5.47〜5.78（m,4H）、5.21（m,2H,H-22,H-23）、4.31
（1H,m,H-3） 実施例３ ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）の製造 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール
（Ｉ）（3.2g）を酢酸エチル（30ml）に溶解し、４−フ
ェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（1.6g）を
徐々に加えた。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）。収量4.
2g（90g）。融点169〜170℃（メタノールで結晶化）。1 H NMRδ(CDCl3)： 7.40(5H,m,C6H5)、6.36（2H,q,H-6,H-7）、6.04（2H,m,
H-1,H-2）、5.20（2H,m,H-22,H-23）、5.06（1H,m,H-
3）。
元素分析値C36H47N3O3： 計算値 C75.87％ H8.33％ N7.37％ 実測値 C75.74％ H8.34％ N7.29％ 実施例４ ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体
（Ｖ）の製造 ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）（1.4g）を
ジメチルホルムアミド（3.0ml）に溶かし、イミダゾー
ル（0.6g）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（0.
6g）を加え、40℃に加温し30分間保った。エーテルで抽
出し、水洗、乾燥後(Na2SO4)、エーテルを留去した。残
渣をメタノール−エーテルから結晶化を行った。融点18
6〜188℃。収量1.5g（90％）。1 H NMRδ(CDCl3)： 7.40(5H,m,C6H5)、6.37（2H,q,H-6,H-7）、5.69（2H,m,
H-1,H-2）、5.18（2H,m,H-22,H-23）、4.99（1H,m,H-
3）。
元素分析値C42H61N3O3Si： 計算値 C73.73％ H9.01％ N6.14％ 実測値 C73.71％ H9.08％ N6.15％ 実施例５ 1,2-22,23−ジエポキサイド（VI）の製造 シリル誘導体（Ｖ）（1.5g）をクロロホルム（50ml）に
溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（1.5g）を加え、室温で
24時間反応させた。反応液を10％炭酸カリウム水溶液、
水で洗浄、乾燥(Na2SO4)した後、メタノールで結晶化を
行った。融点194〜195℃。収量1.4g（90％）。1 H NMRδ(CDCl3)： 7.32(5H,m,C6H5)、6.19（2H,q,H-6,H-7）、4.81（1H,m,
H-3） 元素分析値C42H61N3O5Si： 計算値 C70.43％ H8.60％ N5.87％ 実測値 C70.34％ H8.61％ N5.85％ 実施例６ 1,3−ジオール（VIII）の製造 ジエポキサイド（VI）（1.4g）をテトラヒドロフラン
（10ml）に溶解し、０〜５℃でテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン溶液（3ml）を
加え、同温度で18時間反応した。酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後(Na2SO4)、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトで精製した（クロロホルムで溶出）。溶出物
（VII,0,9g）（収率79％）をテトラヒドロフラン（20m
l）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（2.0g）の
テトラヒドロフラン溶液（40ml）に滴下した後、1.5時
間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水で
分解、希塩酸でpH1〜２にした。
酢酸エチルで抽出、水洗後、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した（クロロ
ホルム／酢酸エチル＝4/1で溶出）。収量0.4g（62
％）、融点157〜158℃（アセトンから結晶化）。1 H NMRδ(CDCl3)： 5.70,5.38（2H,m,H-6,H-7）、4.05（1H,m,H-3）、3.73
（1H,bs,H-1）。
元素分析値C28H44O3： 計算値 C78.44％ H10.37％ 実測値 C77.16％ H10.01％ 実施例７ １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン（Ｘ）の製造 ジオール（VIII）（0.6g）にピリジン（2ml）、無水酢
酸（0.5ml）を加え、80〜85℃で１時間反応した。ヘキ
サンで抽出し、重そう水、水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)し
た。溶媒を留去し化合物（IX）を0.7g得た。ヨウ化ナト
リウム（3.5g）をテトラヒドロフラン／アセトニトリル
（1/1、30ml）に溶かし、トリフルオロ無水酢酸（1ml）
を加えた。０〜５℃で（IX）（0.7g）のテトラヒドロフ
ラン／アセトニトリル（1/1、10ml）溶液を滴下し、同
温度に40時間保った。反応後、ヘキサンで抽出、５％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)
した。ヘキサンを留去後、残渣をシリカゲルクロマトを
行い精製した（ヘキサン／酢酸エチル＝95/5で溶出）。
留出物をエタノールから結晶化を行った。収量0.33g（5
0％）、融点128〜130℃。1 H NMRδ(CDCl3)： 5.68,5.40（2H,m,H-6,H-7）、5.19（2H,m,H-22,H-2
3）、5.01（2H,m,H-1,H-3）、2.08,2.03（6H,s,COCH3） 元素分析値C32H48O4： 計算値 C77.36％ H9.76％ 実測値 C77.14％ H9.78％ 実施例８ １α−ヒドロキシビタミンD2（XII）の製造 １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン（Ｘ）（200mg）をエーテル（400ml）に溶解し、高圧
水銀灯（ウシオ UM-452）を10分間照射した。エーテル
を減圧下に留去し、エタノール（50ml）を加えて１時間
加熱還流した。ついで水酸化カリウムのエタノール溶液
（水酸化カリウム1gを10mlのエタノールに溶解）を加
え、さらに10分間、加熱還流した（反応はすべて窒素気
流中で行なった）。冷却後エーテル（200ml）を用いて
抽出した。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウムによ
る）後、エーテルを減圧下に留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム中でクロロホルム／酢酸エチル＝95/5を溶出
液とするクロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗
１α−ヒドロキシビタミンD2（XI）を55mg得た。この粗
生成物をヘキサン／アセトンから結晶化させ、１α−ヒ
ドロキシビタミンD2（XI）を結晶として35mg（17.5％）
の収量で得た。
融点146〜147℃。λmax265nm（ε＝18,500、エタノー
ル）▲〔α〕20 D▼＋47°（ｃ＝0.25、エタノール）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−
    オール。
  2. 【請求項２】酸触媒の存在下に、式（II） で示されるエルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オ
    ンと、式 で示される酢酸イソプロペニルとを反応させ、得られた
    式（III） （式中、AcはCH3CO-を表わす）で示されるエルゴスタ−
    1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートを還元
    することを特徴とする、式（Ｉ） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−
    オールの製造方法。
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