JPH0714912B2 - １α−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼の製造方法 - Google Patents

１α−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼の製造方法

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JPH0714912B2
JPH0714912B2 JP27338887A JP27338887A JPH0714912B2 JP H0714912 B2 JPH0714912 B2 JP H0714912B2 JP 27338887 A JP27338887 A JP 27338887A JP 27338887 A JP27338887 A JP 27338887A JP H0714912 B2 JPH0714912 B2 JP H0714912B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、強力なビタミンＤ活性を有する１α−ヒドロ
キシビタミンD2を、中間体として新規なステロイド誘導
体である式（III） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３−オ
ールを経由して製造する方法に関する。
［従来の技術］ １α−ヒドロキシビタミンD2は強力なビタミンＤ活性を
持つ化合物であって米国特許第3907843号明細書中にそ
の製造方法と共に開示されている。この１α−ヒドロキ
シビタミンD2の製造方法は、次の反応工程図表Ｉに示さ
れるように、エルゴステロールから得られたイソエルゴ
ステロン（化合物１）をエルゴスタ−1,4,6,22−テトラ
エン−３−オン（化合物２）とし、過酸化水素で１α,2
α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエン−３−オ
ン（化合物３）とし、この物質を金属リチウムと液体ア
ンモニアとにより１α−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロエ
ルゴステロール（化合物４）とした後、アセチル化して
１α−アセトキシ−7,8−ジヒドロエルゴステリルアセ
テート（化合物５）とし、脱水素して１α−ヒドロキシ
エルゴステリルジアセテート（１α,3β−ジアセトキシ
−エルゴスタ−5,7,22−トリエン）（化合物６）とす
る。この物質を光で照射して環を開裂させて１α,3β−
ジアセトキシプレビタミンD2（化合物７）とし、次いで
熱異性化と脱アセチル化により１α−ヒドロキシビタミ
ンD2（化合物８）に導く方法である。しかしながらこの
製造方法では化合物３から化合物５への反応収率が16
％、化合物５から化合物６への反応収率が10％と反応収
率が低いために化合物１から化合物６までの工程の全収
率は0.4％以下である。また化合物３から化合物４への
反応では液体アンモニアと金属リチウムとを使用するの
で危険性が高い。さらに化合物５から化合物６への反応
では分離が困難で目的とする１α−ヒドロキシビタミン
D2の純度を低下させる原因となる異性体の化合物９が副
生するなどの工業的な１α−ヒドロキシビタミンD2の製
造方法として必ずしもすぐれたものではない。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記した従来法による１α−ヒドロキシビタミンD2の製
造方法による限り上記した目的化合物の低収率、反応操
作の困難性および製品純度の低さという欠点を回避する
ことができないことから、従来法とは別異の反応工程に
よって、光反応によってプレビタミンD2へと導かれる１
α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテート（化合物
６）を収率よく合成する方法が望まれる。
そして本発明者らは、従来法で使用するエルゴスタ−1,
4,6,22−テトラエン−３−オン（化合物２）からエルゴ
スタ−1,3,5,7,22−ペンタエンアセテートを合成し、こ
れを還元してエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β
−オールとし、この物質を中間体として反応収率の高い
数工程を経て１α−ヒドロキシ−エルゴステリルジアセ
テート（化合物６）を生成させ、この物質を前記公知方
法に従い光照射に付して１α,3β−ジアセトキシプレビ
タミンD2に転換させ、次いで熱異性化と脱アセチル化を
行って１α−ヒドロキシビタミンD2を得る方法について
研究した結果、上記の従来法と比較してきわめて好収率
であって反応操作が容易な上に高い製品純度で目的の１
α−ヒドロキシビタミンD2を得る方法を見出したのであ
る。
すなわち、本発明は新規な中間体化合物としてのエルゴ
スタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オールを経由し
て、新規な工程により１α−ヒドロキシ−エルゴステリ
ルジアセテートを製造し、次いで最終目的化合物である
１α−ヒドロキシビタミンD2を容易にかつ高収率で得よ
うとするものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の新規な中間体化合物であるエルゴスタ−1,5,7,
22−テトラエン−３β−オールを経由して１α−ヒドロ
キシ−エルゴステリルジアセテートを製造し、この化合
物に光を照射して環を開裂させて１α,3β−ジアセトキ
シプレビタミンD2とし、次いで熱異性化と脱アセチル化
により１α−ヒドロキシビタミンD2を製造する方法は、
例えば次の反応工程図表IIに示される。この反応工程図
表IIから明瞭なように本発明では目的生成物が反応工程
図表Ｉのそれと同一であるが中間体生成物と反応経路を
異にするので、反応工程図表II中の化合物の番号は反応
工程図表Ｉのそれとは異なった番号を採用した。そして
この反応工程図表IIでは出発原料物質のエルゴスタ−1,
4,6,22−テトラエン−３−オンを式（Ｉ）で（反応工程
図表Ｉでは化合物２）、中間生成物の１α−ヒドロキシ
エルゴステリルジアセテートを式（Ｘ）で（反応工程図
表Ｉでは化合物６）また目的化合物の１α−ヒドロキシ
ビタミンD2を式（XII）（反応工程図表Ｉでは化合物
８）で表示してある。
この発明の方法の第１の段階は、式（Ｉ）で示されるエ
ルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オンと酢酸イソ
プロペニルとを反応させて式（II）で示されるエルゴス
タ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートを
生成させることから成る。
この段階の反応は好ましくは有機溶媒、例えばｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒、酢酸エ
チル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒の存在下に、
常温〜還流温度好ましくは80〜150℃のような温度にお
いて、酸触媒の存在下に行われる。酸触媒としてｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩
酸、硫酸、酸性硫酸カリウムなどの無機酸が用いられ
る。これらの酸触媒は一般に式（Ｉ）の化合物に対して
0.1ないし10倍モルの量で使用される。
酢酸イソプロペニルは化合物（Ｉ）に対して１〜100倍
モル、好ましくは10〜50倍モルの範囲で用いられる。酢
酸イソプロペニルが大過剰で用いられる場合にはそれ自
体が反応溶媒の作用を兼ねるので別途溶媒を加える必要
はない。
このようにして得られた式（II）のエルゴスタ−1,3,5,
7,22−ペンタエン−３−イル−アセテートは次いで還元
反応に付される。この段階の反応で使用される還元剤の
例としては、リチウムアルミニウムハイドライド（LiAl
H4）、水素化ほう素ナトリウム（NaBH4）、水素化ほい
素カルシウム（Ca(BH4)2）、水素化ほう素亜鉛（Zn(B
H4)2）などの金属水素化物が挙げられる。これらの金属
水素化物中、とりわけCa(BH4)2が好ましい。これらの金
属水素化物は通常理論量よりも過剰な量で用いられる。
一般に理論量の数倍〜数十倍の量が用いられる。この還
元反応は有機溶媒例えばエーテル中で−20℃〜室温の範
囲の温度、好ましくは−５℃〜５℃の温度で行われる。
このようにして式（III）のエルゴスタ−1,5,7,22−テ
トラエン−３β−オールが得られる。
このようにして得られた式（III）のエルゴスタ−1,5,
7,22−テトラエン−３β−オールを次いで４−フェニル
−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応せしめてデ
ィールスアルダー型付加反応生成化合物である式（IV）
の化合物に変換する。この場合の反応は通常の有機溶媒
例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化
水素、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系
溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒
の存在下に、０℃〜室温程度の温度で行われる。用いる
４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンは式
（III）の化合物の1.0〜1.5倍モルの量で充分である。
このディールスアルダー型付加反応生成物である式（I
V）の化合物を次いでその３位のヒドロキシル基が保護
された式（Ｖ）の化合物に変換する。このヒドロキシル
基の保護基としては、立体的にもかさ高く、また容易に
温和な条件で除去できる基が好ましく、そのために保護
基導入のための化合物としてシリル化合物、例えばｔ−
ブチルジメチルシリルクロライドの使用が適している。
その他の保護基導入のための化合物としてはｔ−ブチル
ジフェニルシリルクロライドなどの使用も考慮されう
る。この保護基導入に当たっては、酸結合剤としての塩
基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ジエチル
シクロヘキシルアミンなどの存在下に反応を進行せしめ
るのが好ましい。
この３位のヒドロキシル基を保護した式（Ｖ）の化合物
を、次いで1,2位の二重結合および22,23位の二重結合を
エポキシ化した式（VI）の化合物に変換する。このエポ
キシ化には種々の試薬、例えば過酸または有機酸と過酸
化水素との混合物が用いられる。好適な試薬としては過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。こ
のエポキシ化は０℃〜室温の範囲の温度で行なわれ、式
（Ｖ）の化合物に対して理論量の1.5〜5.0倍の量の酸化
剤が用いられる。
このエポキシ化された式（VI）の化合物を次いでその３
−位置の脱保護基反応に付する。この反応は例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液を用いて行われる。この脱保護基反応はまたCH3C
OOH／H2Oを用いて行うこともできる。反応は０℃〜室温
の範囲で行われる。
このようにして得られた３位置が遊離のヒドロキシル基
である式（VII）の化合物を次いで還元反応に付して式
（VIII）の化合物に変換せしめる。この還元反応では、
上記した式（II）の化合物を還元して式（III）の化合
物としたときと同様の条件が採用されうる。ここで使用
する還元剤としては特にリチウムアルミニウムハイドラ
イドが好ましい。
次いでこの還元生成物の式（VIII）の化合物をアセチル
化反応に付し、式（IX）のジアセチル化生成物に変換せ
しめる。このアセチル化は公知のアセチル化剤例えばピ
リジン／無水酢酸かまたはアセチルクロライド／ピリジ
ンを用いて公知の方法で行うことができる。
このようにして得られたジアセチル化物である式（IX）
の化合物について、有機溶媒、例えばトリフルオロ無水
酢酸の存在下で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムと処理することによって式
（IX）の化合物中の22,23位上のエポキシ基をエチレン
基に変換して式（Ｘ）の化合物の１α−ヒドロキシエル
ゴステリルジアセテートを得た。この反応ではヨウ化物
は式（IX）の化合物の５〜40倍の量で用いられ、その反
応温度は０〜40℃の範囲であった。
このようにして得られた式（Ｘ）の化合物を次いで常法
によって光照射に付する。この光照射によってステロイ
ド環は開裂され式（XI）の１α,3β−ジアセトキシプレ
ビタミンD2が得られる。この光照射工程はステロイド環
を開裂させるのに充分なエネルギーの活性光線を用いて
行なわれるが、この活性光線としては、高圧水銀灯から
の紫外線を含む光線が好ましく用いられる。この光照射
工程は式（Ｘ）の化合物を適当な溶媒、例えばジエチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノー
ル等に溶解した溶液の形としたものについて行なわれ
る。この光照射は０℃から100℃の温度、好ましくは常
温から50℃温度の温度で行なわれる。
次いでこの１α,3β−ジアセトキシプレビタミンD2すな
わち式（XI）の化合物を熱異性化と脱アセチル化のため
の工程に付する。熱異性化は通常、溶媒、例えば、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール、トルエン、ベ
ンゼン等中で溶媒の沸騰温度に加熱することによって行
なわれる。また脱アセチル化は、アルカリ性の試剤、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下に
適当な反応溶媒中で式（XI）の化合物またはその熱異性
化物を加熱することによって行なわれる。
この熱異性化と脱アセチル化は上記の順序で別異の工程
として行っても良いし、また１つの工程中で行っても良
い。このようにして式（XI）の化合物から目的とする１
α−ヒドロキシビタミンD2すなわち式（XII）の化合物
が得られる。
以上のように、本発明では従来法で使用するエルゴスタ
−1,4,6,22−テトラエン−３−オンを出発物質として用
いるが従来法とは異なった反応経路と反応中間体を経由
することにより目的化合物の１α−ヒドロキシビタミン
D2をきわめて良好な収率〔従来法の総合収率0.20％程度
（化合物２基準）のものが、本発明では総合収率1.9％
程度（化合物Ｉ基準）となる〕で得ることができ、その
効果はきわめて大きい。しかして本発明で使用する反応
試薬は従来法のそれに比較して取扱いが容易であり、か
つ目的生成物の純度も高い。従って本発明は工業的に大
きい意味を有するものである。
また、１α−ヒドロキシビタミンD2の毒性は１α−ヒド
ロキシビタミンD3よりも低く、例えば、G.Sjden等
“１α−Hydroxyvitamin D2 is less Toxic than 1α−
Hydroxyvitamin D3 in the Rat",Proceedings of the S
ociety for Experimental Biology and Medicine,178,4
32−436（1985）に記載されている（D3の場合のLD50:0.
2mg/kg、D2の場合のLD50:3.5〜6.5mg/kg） 次に本発明を実施例によって説明することにするが、本
発明の範囲はこれに限定されるものではない。
実施例１ エルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセ
テート（II）の製造 エルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オン（Ｉ）1
0.0g、ｐ−トルエンスルホン酸10.0gおよび酢酸イソプ
ロペニル100mlを酢酸ブチル100mlに加えた。16時間還流
加熱後、反応液を中性になるまで水洗し、乾燥（Na2S
O4）した後、溶媒を留去した。残留物をアセトンから結
晶化するとエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−
イル−アセテート（II）が7.6g（収率69％）得られた。
融点154〜156℃。
UV:λmax（エタノール）252nm（ε＝9,200）： マススペクトルm/e 434（Ｍ＋）： NMR（δ，CDCl3）， 5.64〜5.98（m,5H）、5.21（m,2H,H−22,H−23）、 2.20（s,3H,COCH3） 実施例２ エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール（II
I）の製造 塩化カルシウム（15.0g）をメタノール（150ml）に溶解
し、−10℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（7.5
g）のエチルアルコール（150ml）溶液を−10℃に保ちな
がら滴下した。30分間同温度で攪拌した。エルゴスタ−
1,3,5,7,22−ペンタエン−３−イル−アセテート（II）
（5.0g）のジエチルエーテル溶液（100ml）を−５〜−1
0℃で滴下した。０〜−５℃で３時間、室温で３時間攪
拌した。50％酢酸を加え均一溶液にした後、酢酸エチル
で抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
乾燥した。酢酸エチルを濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）後、
アセトンで結晶化を行い、エルゴスタ−1,5,7,22−テト
ラエン−３β−オール（III）を4.2g（収率90％）得
た。融点156〜157℃。
UV:λmax282nm（ε＝11,000）： マススペクトルm/e 394（Ｍ＋）： NMR（δ，CDCl3）， 5.47〜5.78（m,4H）、5.21（m,2H,H−22,H−23）、 4.31（1H,m,H−３） 実施例３ ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）の製造 エルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−オール（II
I）（3.2g）を酢酸エチル（30ml）に溶解し、４−フェ
ニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（1.6g）を徐
々に加えた。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した（クロロホルムで溶出）。収量4.2g
（90g）。
融点169〜170℃（メタノールで結晶化）。１ H NMRδ（CDCl3）： 7.40（5H,m,C6H5）、6.36（2H,q,H−6,H−７）、6.04
（2H,m,H−1,H−２）、5.20（2H,m,H−22,H−23）、5.0
6（1H,m,H−３）。
元素分析値（C36H47N3O3）： 計算値 C75.87％ H8.33％ N7.37％ 実測値 C75.74％ H8.34％ N7.29％ 実施例４ ディールスアルダー型付加反応生成物のシリル誘導体
（Ｖ）の製造 ディールスアルダー型付加反応生成物（IV）（1.4g）を
ジメチルホルムアミド（3.0ml）に溶かし、イミダゾー
ル（0.6g）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（0.
6g）を加え、40℃に加温し30分間保った。エーテルで抽
出し、水洗、乾燥後（Na2SO4）、エーテルを留去した。
残渣をメタノール−エーテルから結晶化を行った。融点
186〜188℃。収量1.5g（90％）。１ H NMRδ（CDCl3）： 7.40（5H,m,C6H5）、6.37（2H,q,H−6,H−７）、5.69
（2H,m,H−1,H−２）、5.18（2H,m,H−22,H−23）、4.9
9（1H,m,H−３）。
元素分析値（C42H61N3O3Si）： 計算値 C73.73％ H9.01％ N6.14％ 実測値 C73.71％ H9.08％ N6.15％ 実施例５ 1,2−22,23−ジエポキサイド（VI）の製造 シリル誘導体（Ｖ）（1.5g）をクロロホルム（50ml）に
溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（1.5g）を加え、室温で
24時間反応させた。反応液を10％炭酸カリウム水溶液、
水で洗浄、乾燥（Na2SO4）した後、メタノールで結晶化
を行った。融点194〜195℃。収量1.4g（90％）。１ H NMRδ（CDCl3）： 7.32（5H,m,C6H5）、6.19（2H,q,H−6,H−７）、4.81
（1H,m,H−３） 元素分析値C42H61N3O5Si： 計算値 C70.43％ H8.60％ N5.87％ 実測値 C70.34％ H8.61％ N5.85％ 実施例６ 1,3−ジオール（VIII）の製造 ジエポキサイド（VI）（1.4g）をテトラヒドロフラン
（10ml）に溶解し、０〜５℃でテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの1Mテトラヒドロフラン溶液（3ml）を
加え、同温度で18時間反応した。酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後（Na2SO4）、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトで精製した（クロロホルムで溶出）。溶出
物（VII,0.9g）（収率79％）をテトラヒドロフラン（20
ml）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（2.0g）の
テトラヒドロフラン溶液（40ml）に滴下した後、1.5時
間還流した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水で
分解、希塩酸でpH1〜２にした。
酢酸エチルで抽出、水洗後、乾燥（Na2SO4）した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した（クロ
ロホルム／酢酸エチル＝4/1で溶出）。収量0.4g（62
％）、融点157〜158℃（アセトンから結晶化）。１ H NMRδ（CDCl3）： 5.70,5.38（2H,m,H−6,H−７）、4.05（1H,m,H−３）、
3.73（1H,bs,H−１） 元素分析値（C28H44O3）： 計算値 C78.44％ H10.37％ 実測値 C77.16％ H10.01％ 実施例７ １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トリエ
ン（Ｘ）の製造 ジオール（VIII）（0.6g）にピリジン（2ml）、無水酢
酸（0.5ml）を加え、80〜85℃で１時間反応した。ヘキ
サンで抽出し、重そう水、水で洗浄後、乾燥（Na2SO4）
した。溶媒を留去し化合物（IX）を0.7g得た。ヨウ化ナ
トリウム（3.5g）をテトラヒドロフラン／アセトニトリ
ル（1/1、30ml）に溶かし、トリフルオロ無水酢酸（1m
l）を加えた。０〜５℃で（IX）（0.7g）のテトラヒド
ロフラン／アセトニトリル（1/1、10ml）溶液を滴下
し、同温度に40時間保った。反応後、ヘキサンで抽出、
５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥
（Na2SO4）した。ヘキサンを留去後、残渣をシリカゲル
クロマトを行い精製した（ヘキサン／酢酸エチル＝95/5
で溶出）。留出物をエタノールから結晶化を行った。
収量0.33g（50％）、融点128〜130℃。１ H NMRδ（CDCl3）： 5.68,5.40（2H,m,H−6,H−７）、5.19（2H,m,H−22,H−
23）、5.01（2H,m,H−1,H−３）、2.08,2.03（6H,s,COC
H3） 元素分析値（C32H48O4）： 計算値 C77.36％ H9.76％ 実測値 C77.14％ H9.78％ 実施例８ １α−ヒドロキシビタミンD2（XII）の製造 １α,3β−ジアセトキシ−エルゴスタ−5,7,22−トルエ
ン（Ｘ）（200mg）をエーテル（400ml）に溶解し、高圧
水銀灯（ウシオ UM−452）を10分間照射した。エーテ
ルを減圧下に留去し、エタノール（50ml）を加えて１時
間加熱還流した。ついで水酸化カリウムのエタノール溶
液（水酸化カリウム1gを10mlのエタノールに溶解）を加
え、さらに10分間、加熱還流した（反応はすべて窒素気
流中で行なった）。冷却後エーテル（200ml）を用いて
抽出した。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウムによ
る）後、エーテルを減圧下に留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム中でクロロホルム／酢酸エチル＝95/5を溶出
液とするクロマトグラフィーによる分離操作を行ない粗
１α−ヒドロキシビタミンD2（XII）を55mg得た。この
粗生成物をヘキサン／アセトンから結晶化させ、１α−
ヒドロキシビタミンD2（XII）を結晶として35mg（17.5
％）の収量で得た。
融点146〜147℃。λmax265nm（ε＝18,500、エタノー
ル）▲〔α〕20 D▼＋47°（ｃ＝0.25、エタノール）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ） で示されるエルゴスタ−1,4,6,22−テトラエン−３−オ
    ンと酢酸イソプロペニルとを反応させて次の式（II） で示されるエルゴスタ−1,3,5,7,22−ペンタエン−３−
    イル−アセテートを生成させ、この式（II）の化合物を
    還元反応に付して次の式（III） で示されるエルゴスタ−1,5,7,22−テトラエン−３β−
    オールを生成させ、この式（III）の化合物と４−フェ
    ニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンとを反応させ
    て次の式（IV） で示されるディールスアルダー型付加反応生成物を生成
    させ、この式（IV）の化合物の３−位のヒドロキシル基
    に保護基を導入して次の式（Ｖ） （式中、Ａは保護されたヒドロキシル基を意味する） で示される３−位のヒドロキシル基が保護された化合物
    を生成させ、この式（Ｖ）の1,2位の化合物の二重結合
    および22,23位の二重結合をエポキシ化して次の式（V
    I） で示されるエポキシ化された化合物を生成させ、この式
    （VI）の化合物をその３−位置の保護基についての脱保
    護反応に付して次の式（VII） で示される３位が遊離のヒドロキシル基である化合物に
    変換させ、この式（VII）の化合物を還元反応に付して
    次の式（VIII） で示される1,3−ジオール化合物を生成させ、この式（V
    III）の化合物をアセチル化反応に付して次の式（IX） で示されるジアセチル化化合物を生成させ、この式（I
    X）の化合物の22,23位上のエポキシ基をエチレン基に変
    換して次の式（Ｘ） で示される１α−ヒドロキシエルゴステリルジアセテー
    トを生成させ、この式（Ｘ）の化合物を光照射に付して
    次の式（XI） で示される１α,3β−ジアセトキシプレビタミンD2を生
    成させ、次いでこの式（XI）の化合物を熱異性化反応お
    よび脱アセチル化反応に付して次の式（XII） で示される１α−ヒドロキシビタミンD2を製造する方
    法。
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